ES2600467T3 - Derivados de indolin-2-ona como inhibidores de proteína cinasa - Google Patents

Derivados de indolin-2-ona como inhibidores de proteína cinasa Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula A:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (I) en la que: R3 es hidrógeno, arilo (C6-C18), halo-arilo (C6-C18), o alcoxi (C1-C6)-arilo (C6-C18); Rb es hidrógeno, heteroarilo (C3-C18), alcoxi (C1-C6)-heteroarilo (C3-C18); alquil (C1-C6)-heteroarilo (C3-C18), alquil (C1-C6)-alcoxi (C1-C6)-heteroarilo (C3-C18), alquil (C1-C6)-carboxialquil (C1-C6)-heteroarilo (C3-C18); alquil (C1-C6)-(alquilamino (C1-C6)-alquilcarbamoil (C1-C6))-heteroarilo (C3-C18), alquil (C1-C6)-aril (C6-C18)- heteroarilo (C3-C18), alquil (C1-C6)-alcoxicarbonil (C1-C6)-heteroarilo (C3-C18), alquil (C1-C6)-alcoxi (C1-C6)- oxialquil (C1-C6)-heteroarilo (C3-C18), alquil (C1-C6)-heterociclilcarbonil (C3-C6)-heteroarilo (C3-C18), alquil (C1- C6)-heterociclil (C3-C6)-oxialquil (C1-C6)-heteroarilo (C3-C18), o alquil (C1-C6)-(heterociclil (C3-C6)- alquilcarbamoil (C1-C6))-heteroarilo (C3-C18); Rc es hidrógeno, alcoxibenzoilureido (C1-C6), o halo-aril (C6-C18)-heteroarilamido (C3-C18); Rd es hidrógeno, halógeno, alcoxibenzoilureido (C1-C6), o halo-aril (C6-C18)-heteroarilamido (C3-C18); Re es benzoilureido, halobenzoilureido, halo-alcoxibenzoilureido (C1-C6), alcoxibenzoilureido (C1-C6), alquilaminobenzoilureido (C1-C6), alquilbenzoilureido (C1-C6), nitrobenzoilureido, haloalquilbenzoilureido (C1- C6), haloalquilhalobenzoilureido (C1-C6), halo-arilcarbamoilacetamido (C6-C18), alcoxi (C1-C6)- arilcarbamoilacetamido (C6-C18), alcoxi (C1-C6)-arilcarbamoil (C6-C18)-cicloalquilamido (C3-C6), halo-aril (C6- C18)-heteroarilcarbonilamino (C3-C18), cicloalquil (C3-C6)-heteroarilcarbonilamino (C3-C18), alquilamino (C1-C6)- aril (C6-C18)-heteroarilcarbonilamino (C3-C18), halo-alcoxi (C1-C6)-aril (C6-C18)-heteroarilcarbonilamino (C6- C18), alcoxi (C1-C6)-aril (C6-C18)-heteroarilcarbonilamino (C3-C18), alquil (C1-C6)-heteroarilcarbonilamino (C3- C18), aril-heteroarilcarbonilamino (C3-C18), haloalquil (C1-C6)halo-aril (C6-C18)-heterociclilcarbonilamino (C3- C6), haloalquil (C1-C6)-aril (C6-C18)-heteroarilcarbonilamino (C3-C18), halo-aril (C6-C18)-heteroarilamido (C3- C18), oxialquil (C1-C6)-heterociclilamido (C3-C6), alcoxi (C1-C6)-alquil (C1-C6)-heteroarilamido (C3-C6), aril (C6- C18)-heteroarilamido (C3-C18), alquil (C1-C6)-aril (C6-C18)-heteroarilamido (C3-C18), haloalquil (C1-C6)-aril (C6- C18)-heteroarilamido (C3-C18), alquil (C1-C6)-heteroarilamido (C3-C18), o alcoxi (C1-C6)-aril (C6-C18)- heteroarilamido (C3-C18); y Rf es hidrógeno, alcoxibenzoilureido (C1-C6), o halo-aril (C6-C18)-heteroarilamido (C3-C18); o (II) en la que: cada uno de Ra, Rb, Rd y Rf es como se ha definido en el punto (I) anterior; Rc es alcoxibenzoilureido (C1-C6), o halo-aril (C6-C18)-heteroarilamido (C3-C18); y Re es hidrógeno, benzoilureido, halobenzoilureido, halo-alcoxibenzoilureido (C1-C6), alcoxibenzoilureido (C1- C6), alquilaminobenzoilureido (C1-C6), alquilbenzoilureido (C1-C6), nitrobenzoilureido, haloalquilbenzoilureido (C1-C6), haloalquilhalobenzoilureido (C1-C6), halo-arilcarbamoilacetamido (C6-C18), alcoxi (C1-C6)- arilcarbamoilacetamido (C6-C18), alcoxi (C1-C6)-arilcarbamoil (C6-C18)-cicloalquilamido (C3-C6), halo-aril (C6- C18)-heteroarilcarbonilamino (C3-C18), cicloalquil (C3-C6)-heteroarilcarbonilamino (C3-C18), alquilamino (C1-C6)- aril (C6-C18)-heteroarilcarbonilamino (C3-C18), halo-alcoxi (C1-C6)-aril (C6-C18)-heteroarilcarbonilamino (C6- C18), alcoxi (C1-C6)-aril (C6-C18)-heteroarilcarbonilamino (C6-C18), alquil (C1-C6)-heteroarilcarbonilamino (C3- C18), aril-heteroarilcarbonilamino (C3-18), haloalquil (C1-C6)halo-aril (C6-C18)-heterociclilcarbonilamino (C3-C6), haloalquil (C1-C6)-aril (C6-C18)-heteroarilcarbonilamino (C3-C18), halo-aril (C6-C18)-heteroarilamido (C3-C18), oxialquil (C1-C6)-heterociclilamido (C3-C6), alcoxi (C1-C6)alquil (C1-C6)-heteroarilamido (C3-C18), aril (C6-C18)- heteroarilamido (C3-C18), alquil (C1-C6)-aril (C6-C18)-heteroarilamido (C3-C18), haloalquil (C1-C6)-aril (C6-C18)- heteroarilamido (C3-C18), alquil (C1-C6)-heteroarilamido (C3-C18), o alcoxi (C1-C6)-aril (C6-C18)-heteroarilamido (C3-C18); Rf es hidrógeno, alcoxibenzoilureido (C1-C6), o halo-aril (C6-C18)-heteroarilamido (C3-C18); o (III) en la que: cada uno de Ra, Rb, Rc y Rf es como se ha definido en el punto (I) anterior; Rd es alcoxibenzoilureido (C1-C6), o halo-aril (C6-C18)-heteroarilamido (C3-C18); y Re es como se ha definido en el punto (II) anterior; Rf es hidrógeno, alcoxibenzoilureido (C1-C6), o halo-aril (C6-C18)-heteroarilamido (C3-C18); o (IV) en la que: cada uno de Ra, Rb, Rc y Rd es como se ha definido en el punto (I) anterior; Re es como se ha definido en el punto (II) anterior; y Rf es alcoxibenzoilureido (C1-C6), o halo-aril (C6-C18)-heteroarilamido (C3-C18); y en la que acetamido, amido, amino, benzoilureido, carbamoílo, alquilo (C1-C6), alquilamino (C1-C6), alcoxi (C1- C6), arilo (C6-C18), carboxialquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), heteroarilo (C3-C18), heterociclilcarbonilo (C3- C6), o oxialquilo (C1-C6) están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente sobre carbono o nitrógeno con uno o más alquilo, hidroxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heterociclilo, oxo, hidroxi, halógeno, nitro, alcoxi o trifluorometilo.

Description

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oxoimidazolidin-1-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)propanoico, ácido (Z)-3-((6-(3-(2fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico, y ácido (Z)-5-((6-(3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxoimidazolidin-1-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1Hpirrol-3-carboxílico.
En otra realización de la invención, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2il)metilen)-2-oxoindolin-4-il)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)2-oxoindolin-5-il)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2oxoindolin-6-il)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-1-(4metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-1-(4fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-1-(4-clorofenil)2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-1-(4-cloro-(3trifluorometil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-1-(3,4diclorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-2-oxo-1-(ptolil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-2oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-1-(3-(trifluorometil)fenil-2oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-1-(3-clorofenil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-1-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-1,2-hidroxietil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-7-il)-3-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxamida, (Z)-N-(3-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxamida, ácido (Z)-5-((6-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico, ácido (Z)-2-(5-((6-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-hidropiridin-3-carboxamido)-2oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)acético, ácido (Z)-3-(5-((6-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin3-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)propanoico, 3-(5-((6-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)propanoato de (Z)-metilo, y ácido (Z)-2,4-dimetil-5-((6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-1H-pirrol-3carboxílico.
En otra realización de la invención, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-4-oxo-5-fenil-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2oxoindolin-6-il)-5-(4-metoxifenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2oxoindolin-6-il)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin6-il)-5-(4-clorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-5-ptolil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-5-(3-clorofenil)-4-oxo1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-4-oxo-5-(4-(trifluoro-metil)fenil)1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-4-oxo-5-(2-fluorofenil)-1,4dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-4-oxo-5-(2,4-difluorofenil)-1,4dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-4-oxo-5-(3,5-difluorofenil)-1,4dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-5-fluoro-2-oxoindolin-6-il)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-1-oxoindolin-6-il)-5-(4-fluorofenil)-1-metil-4-oxo-1,4dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-5-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3carboxamida, (Z)-N-3-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3carboxamida, ácido (Z)-5-((6-(5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico, ácido (Z)-5-((6-(5-(4-metoxifenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamido)-2oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico, ácido (Z)-2,4-dimetil-5-((6-(5-metil-4-oxo-1,4dihidropiridin-3-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-1H-pirrol-3-carboxílico, ácido (Z)-2-(5-(6-(5-(4-fluorofenil)-4oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)acético, ácido (Z)-3-(5-((6(5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3il)propanoico, ácido (Z)-5-((6-(5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-4metil-1H-pirrol-2-carboxílico, ácido (Z)-3-(5-((6-(5-(2,4-difluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamido)-2oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)propanoico, ácido (Z)-3-(5-((6-(5-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-1,4dihidropiridin-3-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)propanoico, (Z)-N-(3-((3,5-dimetil4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3carboxamida, (Z)-N-(3-((3,5-dimetil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil)-1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-5-(4fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((3,5-dimetil-4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil)-1Hpirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((3,5-dimetil-4(morfolin-4-carbonil)-1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((3,5-dimetil-4-(2-morfolino-2-oxoetil)-1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((3,5-dimetil-4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-1H-pirrol-2-il)-metilen)-2oxoindolin-6-il)-5-(4-metoxifenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((3,5-dimetil-4-(morfolin-4-carbonil)1H-pirrol-2-il)-metilen)-2-oxoindolin-6-il)-5-(4-metoxifenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, y (Z)-N-(3-((3,5dimetil-4-((2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamoil)-1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-5-(4-metoxifenil)-4-oxo-1,4dihidropiridin-3-carboxamida.
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El término "alcoxi" se refiere al grupo alquil-O-, donde alquilo se define en el presente documento. Los grupos alcoxi preferidos incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, nhexoxi, 1,2-dimetilbutoxi, y similares.
El alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halo, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo, amino, imino, alquilamino, acilamino, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, carboxialquilo, ceto, tioxo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, acetamido, acetoxi, acetilo, benzamido, bencenosulfinilo, bencenosulfonamido, bencenosulfonilo, bencenosulfonilamino, benzoílo, benzoilamino, benzoíloxi, bencilo, benciloxi, benciloxicarbonilo, benciltio, carbamoílo, carbamato, isocianato, sulfamoílo, sulfinamoílo, sulfino, sulfo, sulfoamino, tiosulfo, NRxRy y/o COORx, en las que cada Rx y Ry es independientemente H, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, o hidroxi.
El término "alcoxicarbonilo" se refiere a -C(=O)OR (o "COOR"), en la que R es un grupo alquilo como se ha definido previamente.
Las expresiones "amida" (o "amido") se refiere a grupos C y N-amida, es decir, -C(O)NR2, y grupos -NRC(O)R, respectivamente. Por lo tanto, los grupos amida incluyen, pero sin limitación, grupos carbamoílo (-C(O)NH2) y grupos formamida (-NHC(O)H).
Las expresiones "amidina" o "amidino" se refieren a grupos de la fórmula -C(NR)NR2. Típicamente, un grupo amidino es -C(NH)NH2.
El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico insaturado aromático de 6 a 20 átomos de carbono que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados), en el que al menos un anillo es aromático (por ejemplo, naftilo, dihidrofenantrenilo, fluorenilo o antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y similares. El arilo puede ser opcionalmente un radical divalente, proporcionando de esta manera un arileno.
El arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilo, alquenilo, alcoxi, halo, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo, amino, imino, alquilamino, acilamino, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, carboxialquilo, ceto, tioxo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo. ciano, acetamido, acetoxi, acetilo, benzamido, bencenosulfinilo, bencenosulfonamido, bencenosulfonilo, bencenosulfonilamino, benzoílo, benzoilamino, benzoíloxi, bencilo, benciloxi, benciloxicarbonilo, benciltio, carbamoílo, carbamato, isocianato, sulfamoílo, sulfamoílo, sulfino, sulfo, sulfoamino, tiosulfo, NRxRy y/o COORx, en las que cada Rx y Ry son independientemente H, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo o hidroxi.
Las expresiones "ariloxi" y "arilalcoxi" se refieren a, respectivamente, un grupo arilo unido a un átomo de oxígeno y un grupo aralquilo unido al átomo de oxígeno en el resto alquilo. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, fenoxi, naftiloxi y benciloxi.
El término "carbociclo" se refiere a un anillo saturado, insaturado o aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono como un monociclo, de 7 a 12 átomos de carbono como un biciclo, y hasta aproximadamente 30 átomos de carbono como un policiclo. Los carbociclos monocíclicos tienen típicamente de 3 a 6 átomos en el anillo, aún más típicamente 5 o 6 átomos en el anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 átomos en el anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 o 10 átomos en el anillo dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6,6]. Los ejemplos de carbociclos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, fenilo, espirilo y naftilo. El carbociclo puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente por grupos alquilo.
El término "carboxilo" se refiere a -COOH.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un anillo cíclico sencillo o múltiples anillos condensados. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo sencillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, y similares, o múltiples estructuras anulares tales como adamantanilo, y similares.
El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilo, alquenilo, alcoxi, halo, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo, amino, amino, alquilamino, acilamino, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, carboxialquilo, ceto, tioxo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, acetamido, acetoxi, acetilo, benzamido, bencenosulfinilo, bencenosulfonamido, bencenosulfonilo, bencenosulfonilamino, benzoílo, benzoilamino, benzoíloxi, bencilo, benciloxi, benciloxicarbonilo, benciltio, carbamoílo, carbamato, isocianato, sulfamoílo, sulfinamoílo, sulfino, sulfo, sulfoamino, tiosulfo, NRxRy y/o COORx, en las que Rx y Ry son independientemente H, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo o hidroxi.
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El cicloalquilo puede estar opcionalmente al menos parcialmente insaturado, proporcionando de esta manera un cicloalquenilo. Además, el cicloalquilo puede ser opcionalmente un radical divalente, proporcionando de esta manera un cicloalquileno.
La expresión "una cantidad eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para realizar resultados beneficiosos o deseados. Una cantidad eficaz puede administrarse en una o más administraciones, aplicaciones o dosificaciones. La determinación de una cantidad eficaz para una administración dada está ya dentro de la capacidad en las técnicas farmacéuticas.
El término "intercambiado" pretende indicar que entre dos o más átomos de carbono adyacentes, y los átomos de hidrógeno a los que están unidos (por ejemplo, metilo (CH3), metileno (CH2), o metino (CH)), indicados en la expresión usando "interrumpido" se inserta con una selección del grupo o grupos indicados, con la condición de que cada una de la valencia normal de los átomos indicados no se exceda, y que la interrupción dé como resultado un compuesto estable. Dichos grupos indicados adecuados incluyen, por ejemplo, con uno o más oxi no peróxido (-O-), tio (-S-), amino (-N(H)-), metileno dioxi (-OCH2O-), carbonilo (-C(=O)-), carboxi (-C(=O)O-), carbonildioxi (-OC(=O)O), carboxilato (-OC(=O)-), imino (C=NH), sulfinilo (SO) y sulfonilo (SO2).
El término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo. El término "haloalquilo" se refiere a alquilo como se define en el presente documento sustituido por 1-4 grupos halo como se define en el presente documento, que pueden ser iguales o diferentes. Los grupos haloalquilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, trifluorometilo, 3-fluorododecilo, 12,12,12-trifluorododecilo, 2bromooctilo, 3-bromo-6-cloroheptilo, y similares.
El término "heteroarilo" se define en el presente documento como un sistema anular monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene uno, dos o tres anillos aromáticos y que contiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en un anillo aromático, y que puede estar sin sustituir o sustituido. El heteroarilo puede ser opcionalmente un radical divalente, proporcionando así un heteroarileno. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, 2Hpirrolilo, 3H-indolilo, 4H-quinolizinilo, 4H-carbazolilo, acridinilo, benzo[b]tienilo, benzotiazolilo, -carbolinilo, carbazolilo, cromenilo, cinnaolinilo, dibenzo[b,d]furanilo, furazanilo, furilo, imidazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolisinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, nafto[2,3-b], oxazolilo, perimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo y xantenilo. En una realización, el término "heteroarilo" representa un anillo aromático monocíclico que contiene cinco o seis átomos en el anillo que contienen carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo oxígeno no peróxido, azufre, y N(Z), en el que Z está ausente o es H, O, alquilo, fenilo o bencilo. En otra realización, heteroarilo representa un heterociclo bicíclico orto-condensado de aproximadamente ocho a diez átomos en el anillo derivados del mismo, particularmente un derivado benz o un derivado fusionando un diradical propileno o tetrametileno al mismo.
El heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilo alquenilo, alcoxi, halo, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo, amino, amino, alquilamino, acilamino, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, carboxialquilo, ceto, tioxo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, acetamido, acetoxi, acetilo, benzamido, bencenosulfinilo, bencenosulfonamido, bencenosulfonilo, bencenosulfonilamino, benzoílo, benzoilamino, benzoíloxi, bencilo, benciloxi, benxiloxicarbonilo, benciltio, carbamoílo, carbamato, isocianato, sulfamoílo, sulfinamoílo, sulfino, sulfo, sulfoamino, tiosulfo, NRxRy y/o COORx, en las que cada Rx y Ry son independientemente H, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, o hidroxi.
El término "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un sistema anular saturado o parcialmente insaturado, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido con alquilo, o C(=O)ORb, en la que Rb es hidrógeno o alquilo. Típicamente, el heterociclo es un grupo monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo oxígeno, nitrógeno y azufre. Un grupo heterociclo también puede contener un grupo oxo (=O) unido al anillo. Los ejemplos no limitantes de grupos heterociclo incluyen 1,3-dihidrobenzofurano, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxano, 1,4-ditiano, 2H-pirano, 2-pirazolina, 4H-pirano, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isocromanilo, isoindolinilo, morfolina, piperazinilo, piperidina, piperidilo, pirazolidina, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidina, pirrolina, quinuclidina y tiomorfolina. El heterociclo puede ser opcionalmente un radical divalente, proporcionando de esta manera un heterocicleno.
El heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilo, alquenilo, alcoxi, halo, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo, amino, imino, alquilamino, acilamino. nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, carboxialquilo, ceto, tioxo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciano, acetamido, acetoxi, acetilo, benzamido, bencenosulfinilo, bencenosulfonamido, bencenosulfonilo, bencenosulfonilamino, benzoílo, benzoilamino, benzoíloxi, bencilo, benciloxi, benciloxicarbonilo, benciltio, carbamoílo, carbamato, isocianato, sulfamoílo, sulfinamoílo, sulfino, sulfo, sulfoamino, tiosulfo, NRxRy y/o COORx, en las que cada Rx y Ry son independientemente H, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo,
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aldehído de arilo/heteroarilo de fórmula (VI): R1R2C=O, en la que, R1 es hidrógeno y R2 es arilo/heteroarilo opcionalmente sustituido.
Las condiciones adecuadas para el proceso incluyen la agitación de los compuestos de fórmula (V) y fórmula (VI) en un disolvente adecuado tal como etanol, a una temperatura adecuada, tal como la temperatura de reflujo del disolvente en presencia de una base adecuada, tal como pirrolidina, durante 4-72 h.
Como alternativa, el proceso puede realizarse en irradiación por microondas (CEM, Discover), a 100 ºC, durante 1015 minutos.
Los compuestos de fórmula (V), en la que R3 es arilo opcionalmente sustituido y R4 es hidrógeno o flúor, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (VIII): imagen9
en la que, R4 es hidrógeno o flúor, por tratamiento con compuestos de isocianato de arilo de fórmula (VII): R3CONCO, en la que R3 es arilo opcionalmente sustituido.
Las condiciones adecuadas para el proceso incluyen la agitación de los compuestos de fórmula (VIII) y fórmula (VII) en una atmósfera de argón, en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, a una temperatura adecuada, tal como 70-80 ºC durante 3-12 h.
Los compuestos de fórmula (VI), en la que R1 es hidrógeno y R2 es arilo/heteroarilo opcionalmente sustituido, se sabe que son compuestos que están disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por un experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula (VIII), en la que R4 es hidrógeno o flúor, se sabe que son compuestos que están disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por un experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula (VII), en la que R3 es arilo opcionalmente sustituido, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (IX): R3CONH2, en la que R3 es arilo opcionalmente sustituido, por tratamiento con cloruro de oxalilo.
Las condiciones adecuadas para el proceso incluyen la agitación de los compuestos de fórmula (IX) y cloruro de oxalilo en un disolvente adecuado tal como diclorometano en una atmósfera de argón, a una temperatura adecuada, tal como 40 ºC durante 20-40 h.
Los compuestos de fórmula (IX), en la que R3 es arilo opcionalmente sustituido se sabe que son compuestos que están disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por un experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I), en la que Y es oxígeno, Z es -CR5R6-, V es -NH-, y R1 es hidrógeno, R2 es arilo/heteroarilo opcionalmente sustituido, R3 es arilo opcionalmente sustituido y R4 es hidrógeno o flúor, R5 y R6 son hidrógeno o se toman juntos para formar un anillo de ciclopropano, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (X):
en la que, R3 es arilo opcionalmente sustituido, Rimagen104 es hidrógeno o flúor y R5 y R6 son hidrógeno o se toman juntos para formar un anillo de ciclopropano, por tratamiento con compuestos de aldehído de arilo/heteroarilo de fórmula (VI): R1R2C=O, en la que, R1 es hidrógeno y R2 es arilo/heteroarilo opcionalmente sustituido.
Las condiciones adecuadas para el proceso incluyen la agitación de los compuestos de fórmula (V) y fórmula (VI) en un disolvente adecuado tal como etanol, a una temperatura adecuada, tal como la temperatura de reflujo del disolvente en presencia de a una base adecuada, tal como pirrolidona, durante 4-72 h.
Como alternativa, el proceso puede realizarse en irradiación por microondas (CEM, Discover), a 100 ºC, durante 1015 minutos.
Los compuestos de fórmula (X), en la que R3 es arilo opcionalmente sustituido, R4 es hidrógeno o flúor y R5 y R6 son hidrógeno o se toman juntos para formar un anillo de ciclopropano, pueden prepararse a partir de compuestos de
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disolvente en presencia de una base adecuada, tal como pirrolidona, durante 4-72 h.
Como alternativa, el proceso puede realizarse en irradiación por microondas (CEM, Discover), a 100 ºC, durante 1015 minutos.
5 Los compuestos de fórmula (XXI), en la que R3 es arilo opcionalmente sustituido y R4 es hidrógeno o flúor, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (VIII) en la que R4 es hidrógeno o flúor, por tratamiento con compuestos de fórmula (XXII):
10 en la que R3 es arilo opcionalmente sustituido.
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Las condiciones adecuadas para el proceso incluyen la agitación de los compuestos de fórmula (VIII) y fórmula
(XXII) en una atmósfera de argón, en un disolvente adecuado tal como mezcla de N,N-dimetilformamida y acetonitrilo, a una temperatura adecuada, tal como la temperatura ambiente en presencia de un reactivo de
15 acoplamiento tal como tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilaronio) y trietilamina durante 412 h.
Los compuestos de fórmula (XXII), en la que R3 es arilo opcionalmente sustituido, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXIII):
20 por tratamiento con compuestos aril amina disponibles en el mercado de fórmula (XV): Rimagen143NH2, en la que R3 es arilo opcionalmente sustituido.
Las condiciones adecuadas para el proceso incluyen la agitación de los compuestos de fórmula (XXIII) y
25 compuestos de fórmula (XV) en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida en una atmósfera de argón, a una temperatura adecuada, tal como la temperatura ambiente durante 6-12 h. seguido de la adición de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) y después la agitación de la mezcla de reacción durante una noche para dar el compuesto del intermedio éster que se somete adicionalmente a saponificación.
30 En un procedimiento alternativo, el compuesto de fórmula (XXII) puede prepararse por reacción de ácido 2hidroxinicotínico y los compuestos de haluros aromáticos de fórmula, donde el halógeno es un grupo saliente tal como bromo o yodo.
35 Los compuestos de fórmula (IV), en la que Y es oxígeno, X es NM8, R1 es hidrógeno, R2 es arilo/heteroarilo opcionalmente sustituido, R3 es arilo opcionalmente sustituido y R4 es hidrógeno o flúor, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXIV):
en la que, R3
40 es hidrógeno y R2 es arilo/heteroarilo opcionalmente sustituido.
Las condiciones adecuadas para el proceso incluyen la agitación de los compuestos de fórmula (XXIV) y fórmula (VI) en un disolvente adecuado tal como etanol, a una temperatura adecuada, tal como la temperatura de reflujo del
45 disolvente en presencia de una base adecuada, tal como pirrolidina, durante 4-72 h.
Como alternativa, el proceso puede realizarse en irradiación por microondas (CEM, Discover), a 100 ºC, durante 1015 minutos.
50 Los compuestos de fórmula (XXIV), en la que R3 es arilo opcionalmente sustituido y R4 es hidrógeno o flúor, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (VIII) en la que, R4 es hidrógeno o flúor, por tratamiento con compuestos de fórmula (XXV):
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4-Amino-3-(metiltio)indolin-2-ona (D2): Una mezcla del compuesto D1 (1 g), cloruro estannoso dihidrato (5,03 g) en 36 ml de etanol y ácido acético (EtOH:AcOH:5:1) se calentó a 70 ºC en una atmósfera de argón. La reacción se controló usando TLC y terminó después de 7 h con la desaparición del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió, el disolvente se evaporó para dar un sólido pegajoso, se añadió agua, después se extrajo con cloroformo. Se añadió en etapas bicarbonato sódico saturado a la capa de agua, y se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron para dar el producto en bruto, que se lavó con tolueno para dar el compuesto del título D2, RD; 95,85 %. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 1,888 (s, 3H), 4,303 (s, 1H), 5,121 (s, 2H), 6,050 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,250 (d, J = 8,4, 1H), 6,889 (dd, J = 7,6 y 8,0 Hz, 1H). 10,231 (s, 1H). MS (ESI): m/z 217,0 [M + Na]+.
4-aminoindolin-2-ona (D3): En una atmósfera de N2, el Compuesto D2 (0,8 g) se disolvió en etanol (10 ml), y se trató con un exceso de níquel Raney. La suspensión se calentó a reflujo durante 2 h. El análisis (TLC) mostró la finalización de la reacción. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró para dar el compuesto del título en bruto D3 RD: 39,35 %. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ 3,152 (s, 2H), 5,011 (s, 2H), 6,052 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,211 (d, J = 8,0, 1H), 6,831 (dd, J = 7,6 y 8,0 Hz, 1H), 10,088 (s, 1H). MS (ESI): m/z 146,8 [M -H]-.
B. Síntesis de 6-aminoindolin-2-ona (D4)
A ácido 2,4-dinitrofenilacético (1,2 g) en metanol (60 ml) le añadió Pd/C (80 mg, 10 % en peso). El entorno de gas H2 se mantuvo con presión usando un globo de gas hidrógeno y la solución se agitó durante 6 horas a TA. El catalizador se retiró por filtración sobre celite. El filtrado se concentró al vacío para dar ácido 2,4-diaminofenilacético sin purificación adicional y se calentó a reflujo inmediatamente con 16 ml de HCl 1 N durante 6 h. La reacción se controló con TLC. La solución se neutralizó con hidróxido sódico al 1 %, se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro o sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío para obtener el compuesto del título D4; RD: 67,85 %; p.f.: 193-195 ºC; Fr 0,358 (AE:Hx: 7,0:3,0). 1H RMN (DMSO-d6) 200 MHz, δ: 3,227 (s, 2H), 5,004 (s, 2H)-NH2, 6,094 (dd, J = 2,2 y 6,2 Hz, 1H), 6,098 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 6,786 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,088 (s, 1H). MS (ESI): m/z 146,8 [M -H]-.
C. Síntesis de 7-aminoindolin-2-ona (D5)
A una solución de 7-nitroindolin-2-ona en metanol (1,0 g/60 ml), se le añadió Pd/C (300 mg, 30 % en peso). El gas H2 se mantuvo con presión usando un globo de gas hidrógeno, la solución se agitó durante 4 horas a TA. El catalizador se retiró por filtración sobre celite. El filtrado se concentró al vacío para dar el producto en bruto, que se lavó con éter dietílico para proporcionar el compuesto 7-aminoindolin-2-ona; RD: 76,77 %; p.f.: 248-251 ºC; Fr. 0,6 (CHCl3:MeOH: 9,0:1,0) 1H RMN (DMSO-d6) 200 MHz, δ: 3,382 (s, 2H), 4,794 (s, 2H), 6,453-6,498 (m, 2H), 6,673 (t, J = 8,0 Hz, 1H) 9,906 (s, 1H). MS (ESI): m/z 146,8 [M -H]-.
D. Síntesis de 6-amino-5-fluoroindolin-2-ona (D7)
(5-Fluoro-2,4-dinitrofenil)acetato de metilo (D6): Síntesis de 2-(5-fluoro-2,4-dinitrofenil)acetato de metilo: Se disolvió ácido m-fluorofenilo acético (15,00 g) en ácido sulfúrico concentrado (30 ml). Se añadió gota a gota una solución que consistía en ácido nítrico al 90 % (18 ml) y ácido sulfúrico concentrado (22,5 ml) durante 1 hora mientras se mantuvo la temperatura interna entre 20-35 ºC. Después de la adición, la solución se agitó durante 20 horas más a 35 ºC y la suspensión de color amarillo resultante se vertió sobre hielo y se filtró para dar 21 g de un sólido de color blanquecino. Este sólido obtenido (mezcla de ácidos nitro) se disolvió en metanol (250 ml). Se añadió ácido sulfúrico (1 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 5 horas y después se enfrió en un baño de hielo. El pH se llevó a aprox. 5 mediante la adición gota a gota de hidróxido sódico 2,5 N. La mayor parte del metanol se retiró mediante un evaporador rotatorio y la solución restante se repartió con acetato de etilo y agua. Después de eliminar la fase acuosa, la capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro o sulfato de magnesio, se filtró sobre celite y se concentró para dar un aceite de color pardo claro compuesto por los tres compuestos siguientes (enumerados en orden de polaridad creciente por tlc): (3-fluoro-2,6-dinitrofenil) acetato de metilo, (5-fluoro-2,4-dinitrofenil) acetato de metilo y (5-metoxi-2,4-dinitrofenil) acetato de metilo. Los compuestos se separaron por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexano al 15-50 %). (1) (3-Fluoro-2,6-dinitrofenil) acetato de metilo; 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3,645 (s, 3H), 4,056 (s, 2H), 7,909 (dd, J = 8,8 y 9,2 Hz, 1H), 8,490 (dd, J = 7,6 y 8,0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 256,8 [M -H]-. (2) (5-Fluoro-2,4-dinitrofenil) acetato de metilo; RD: 32 %, Fr: 0,39 (AE:Hx: 3,0:7,0). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3,637 (s, 3H), 4,223 (s, 2H), 7,923 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 8,832 (d, J = 6,8 Hz, 1H). (C9H7FN2O6 ˙ 1/9 CH3COOC2H5) C, H, N. MS (ESI): m/z 256,8 [M-H]-. (3) (5-Metoxi-2,4-dinitrofenil) acetato de metilo; 1H RMN (DMSOd6) 400 MHz, δ: 3,635 (s, 3H), 4,051 (s, 3H), 4,214 (s, 2H), 7,628 (s, 1H), 8,714 (s, 1H). MS (ESI): m/z 268,9 [M -H]-.
6-amino-5-fluoroindolin-2-ona (D7): Se disolvió (5-fluoro-2,4-dinitrofenil) acetato de metilo (6,0 g, 23,25 mmol) en etanol (200 ml) y a éste se le añadió Pd al 10 %/C (500 mg, 10 % en peso). La reacción se hidrogenó a temperatura ambiente usando un globo de gas hidrógeno hasta que la captación de hidrógeno se detuvo. Además, la mezcla de reacción en bruto se filtró para retirar el catalizador. El disolvente se concentró para dar el diamino éster saliente en forma de un aceite. El aceite se recogió en HCl 1 M (50 ml) y se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de un periodo de refrigeración, la solución se neutralizó con hidróxido sódico 2,5 M (aproximadamente 20 ml) y se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sulfato sódico anhidro o
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sulfato de magnesio y se concentraron para producir un sólido de color verduzco pardo (3,075 g) de 6-amino-5fluoroindolin-2-ona. RD: 78,94 %; p.f.: 185-187 ºC; Fr: 0,45(CHCl3:MeOH: 9,0:1,0). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3,269 (s, 2H), 5,023 (s, 2H), 6,282 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,837 (d, J = 10,8 Hz, 1H). (C8H7FN2O ˙ 1/7 CH3COOC2H5) C, H, N. MS (ESI): m/z 164,8 [M -H]-.
Síntesis de los compuestos de Fórmula (IX)
4-(dimetilamino)benzamida (D8)
A ácido 4-(dimetilamino)benzoico (30 mmol) en diclorometano seco (50 ml) a 0 ºC en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo (50 mmol) seguido de dimetilformamida (2-3 gotas). El baño de hielo se eliminó, la reacción se calentó a reflujo durante 4-5 h, se enfrió, y el disolvente se retiró al vacío para proporcionar un aceite de color pardo claro. Se puso a presión reducida para retirar cloruro de oxalilo. residual El cloruro de ácido se recogió en acetato de etilo seco (50 ml), se añadió gota a gota a acetato de etilo enfriado con hielo (250 ml) que contenía hidróxido de amonio concentrado al 30 % (50 ml). La mezcla de reacción se agitó fría durante 30 min y las capas se separaron. La capa de acetato de etilo se lavó dos veces con agua (100 ml), dos veces con salmuera (75 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro o sulfato de magnesio, y se evaporó para proporcionar el compuesto del título D8; RD: 59,09 %. p.f.: 218-220 ºC; Fr: 0,34 (AE:Hx: 7,0:3,0). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz. δ: 2,942 (s, 6H), 6,665 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,906 (s, 1H). 7,612 (s, 1H), 7,725 (d, J = 8,0 Hz, 2H). (C9H12N2O) C, H, N. MS (ESI): m/z 165,0 [M + H]+.
2-Fluoro-4-metoxibenzamida (D9): RD: 50,30 %; p.f.: 152-155 ºC. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3,762 (s, 3H), 6,792-6,819 (m, 2H), 7,414 (s, 1H), 7,455 (s, 1H), 7,657 (dd, J = 8,4 y 8,8 Hz, 1H). (C9H12N2O) C, H, N. MS (ESI): m/z 170,0 [M + H]+.
2,6-difluoro-4-metoxibenzamida (D10): RD: 56,34 %; p.f.: 165-168 ºC. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3,787 (s, 3H), 6,728-6,782 (m, 2H), 7,672 (s, 1H), 7,930 (s, 1H). (C9H12N2O) C, H, N. MS (ESI): m/z 188,0 [M + H]+.
Síntesis de los compuestos de Fórmula (I)
Isocianato de 4-metoxibenzoílo (D11): A 4-metoxibenzamida (2,6 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo al 98 % (6,61 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 20 h. La finalización de la reacción se controló por TLC. El disolvente se retiró al vacío (40 ºC, 760 mmHg) para obtener el compuesto del título D11, que se usó inmediatamente sin purificación.
Otros compuestos intermedios se hicieron usando materiales de partida apropiados y un proceso similar que se ha descrito anteriormente.
4-Metitoxi-N-(2-oxoindolin-4-ilcarbamoil)benzamida (D12): A 4-aminoindolin-2-ona (D3) (2,8 mmol) en acetonitrilo seco (10 ml) se le añadió el compuesto D11 (2,8 mmol). La mezcla se calentó a 70-80 ºC durante 2-3 h. El precipitado sólido del compuesto del título D12 se eliminó por separación, se filtró, se lavó con acetonitrilo y se secó al aire. RD: 75,90 %; p.f.: 276-279 ºC. 1H RMN (DMSO-d6) 200 MHz, δ: 3,450 (s, 2H), 3,838 (s, 3H), 6,609 (d, J = 7,6 Hz,1H), 7,055 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,172 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,540 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,054 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,442 (s, 1H), 10,840 (s, 1H), 10,928 (s, 1H). (C17H15N3O4 1/2 H2O) C, H, N. MS (ESI): m/z 324,0 [M -H]-.
(Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-4-ilcarbamoil)-4-metoxibenzamida (D13): Se añadió una cantidad catalítica de pirrolidina (0,001 mmol) a una solución de 4-metoxi-N-(2-oxoindolin-4-ilcarbamoil)benzamida (1 mmol) y pirrol-2-carbaldehído (1,2 mmol) en etanol (5 ml). La reacción se realizó usando microondas (CEM, Discover) a 100 ºC (200 W: Modo estándar) durante 15 min. El producto en bruto se precipitó después del enfriamiento a TA, que se recogió por filtración, se lavó con etanol y se secó al aire. RD: 63,57 %; p.f.: Carbonizado a 290-295 ºC. 1H RMN (DMSO-d6) 200 MHz, δ: 3,859 (s, 3H), 6,342-6,363 (m, 1H), 6,722-6,731 (m, 1H). 6,748 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,101 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,160 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,3,54 (a, 1H), 7,436 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,043 (s, 1H), 8,126 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,894 (s, 1H), 11,028 (s, 2H), 13,376 (s, 1H). (C22H18N4O4 1/2 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 400,9 [M -H]-.
(Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-5-ilcarbamoil)-4-metoxibenzamida (D14): RD: 74,37 %: p.f.: 285-290 ºC (carbonización). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3,S40 (s, 3H), 6,356 (a, 1H), 6,869 (a, 1H), 6,858 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,059 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,357 (a, 1H), 7,405 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,769 (s, 1H), 7,794 (a, 1H), 8,056 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,827 (s, 1H), 10,856 (s, 1H), 10,885 (s, 1H), 1,3,433 (s, 1H). (C22H18N4O4 · 1/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 401,0 [M -H]-.
(Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2oxoindolin-6-ilcarbamoil)-4-metoxibenzamida (D15): RD: 79,78 %; p.f.: 278-283 ºC (carbonización). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3,830 (s, 3H), 6,320-6,340 (m, 1H), 6,782-6,791 (m, 1H), 6,994 (dd, J = 1,6 y 8,2 Hz, 1H), 7,046 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,316 (a, 1H), 7,450 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,564 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,629 (s, 1H), 8,043 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,866 (s, 1H), 10,894 (s, 1H), 11,029 (s, 1H), 13,227 (s, 1H). (C22H18N4O4) C, R, N. ESI-MS: m/z 401,0 [M -H]-.
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(Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-7-ilcarbamoil)-4-metoxibenzamida (D16): RD: 54,16 %; p.f.: 253-258 ºC (Carbonización). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3,845 (s, 3H), 6,361 (a, 1H), 6,857 (a, 1H), 7,005 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,069 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,165 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,358 (a, 1H), 7,533 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,782 (s, 1H), 8,065
(d. J = 8,8 Hz, 2H), 10,286 (s, 1H), 10,826 (s, 1H), 10,892 (s, 1H), 13,323 (s, 1H). (C22H18N4O4 · 1/8 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 401,0 [M -H]-.
(E)-N-(3-benciliden-2-oxoindolin-6-ilcarbamoil)-4-metoxibenzamida (D17): RD: 70 82 %; p.f.: 277-282 ºC (Carbonización). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3,834 (s, 3H), 6,826 (dd, J = 1,6 y 8,4 Hz, 1H), 7,048 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,439-7,535 (m, 6H), 7,691 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,032 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,617 (s, 1H), 10,879 (s, 1H), 11,045 (s, 1H). (C24H19N3O4 · 1/3H2O) C, H, N, ESI-MS: m/z 412,0 [M -H]-.
(E)-N-(3-(4-clorobencilideno)-2-oxoindolin-6-ilcarbamoil)-4-metoxibenzamida (D18): RD: 48,00 %; p.f.: 278-283 ºC (Carbonización). 1H RMN. (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3,838 (s, 3H), 6,842 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,055 (d, J = 84 Hz, 2H), 7,457-774 (m, 3H), 7,574 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,721 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,035 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,640 (s, 1H), 10,916 (s, 1H), 11,050 (s, 1H). (C24H18ClN3O4 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 445,9 [M -H]-.
(E)-4-metoxi-N-(3-(4-metoxibencilideno)-2-oxoindolin-6-il-carbamoil)benzamida (D19): RD: 68,48 %; p.f.: 274-279 ºC (Carbonización). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3,811 (s, 6H), 7,055 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,669 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,585 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,829 (dd, J = 2,0 y 8,6 Hz, 1H), 7,443 (s, 2H), 7,028 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,011 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,543 (s, 1H), 10,860 (s, 1H), 11,016 (s, 1H). (C25H21N3O5 1/2 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 442,0 [M -H].
(Z)-4-metoxi-N-(2-oxo-3-(piridin-2-ilmetileno)indolin-6-ilcarbamoil)benzamida (D20): RD: 73,27 %; p.f.: 268-273 ºC (Carbonización). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3,842, (s, 3H), 6,948 (dd, J = 1,6 y 8,8 Hz, 1H), 7,061 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,425-7,444 (m, 1H), 7,455 (s, 1H), 7,481 (s, 1H), 7,831 (d, j = 8,0 Hz, 1H), 7,910-7,948 (m, 1H), 8,050 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,873 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,984 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,630 (s, 1H), 10,922 (s, 1H), 11,108 (s, 1H). (C23H18N4O4 ˙ 1/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 413,1 [M -H]-.
(Z)-4-metoxi-N-(2-oxo-3-(piridin-4-ilmetileno)indolin-6-ilcarbamoil)benzamida (D21): RD: 69,47 %: p.f.: 270-275 ºC (Carbonización), 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3,835 (s, 3H), 6,836 (dd, J = 1,6 y 8,4 Hz, 1H), 7,051 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,375 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,424 (s, 1H), 7,478 (a, 1H), 7,618 (d, J = 5,6 Hz. 2H), 8,028 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,704 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 10,702 (s, 1H), 10,871 (s, 1H), 11,058 (s, 1H). (C23H18N4O4 4/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 413,1 [M -H]-.
(Z)-4-metoxi-N-(2-oxo-3-(tiofen-2-ilmetileno)indolin-6-ilcairbamoil)benzamida (D22): RD: 44,96 %; p.f.: 262-267 ºC (carbonización). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3,847 (s, 3H), 7,011 (dd, J = 2,0 y 8,4 Hz, 1H), 7,067 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,296 (m, 1H), 7,522 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,684 (s, 1H), 7,775 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,952 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,054 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,118 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,636 (s, 1H), 10,932 (s, 1H), 11,109 (s, 1H). ESI-MS: m/z 417,9 [M -H]-.
(E)-N-(3-(furan-2-ilmetilen)-2-oxoindolin-6-ilcarbamoil)-4-metoxibenzamida (D23): RD: 89,25 %; p.f.: 278-283 ºC (carbonización). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3,838 (s, 3H), 6,775 (dd, J = 2,0 y 3,2 Hz, 1H), 6,983 (dd, J = 2,0 y 8,6 Hz, 1H), 7,056 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,194 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,231 (s, 1H), 7,476 (d. J = 2 Hz, 1H), 8,047 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,121 (a, 1H), 8,293 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,574 (s, 1H), 10,912 (s, 1H), 11,081 (s, 1H). (C22H17N3O5 · H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 402,0 [M -H]-.
(Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindoilin-6-ilcarbamoil)benzamida (D24); RD: 78,24 %, p.f.: 290-295 ºC (Carbonización). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 6,334 (a, 1H), 6,792 (a, 1H), 7,016 (dd, J = 1,6 y 8,4 Hz, 1H), 7,320 (a, 1H), 7,452 (a, 1H), 7,533 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,579 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,646 (m, 2H), 8,022 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 10,902 (s, 1H), 10,921 (s, 1H), 11,037 (s, 1H), 13,226 (s, 1H). (C21H16N4O3 · 1/5 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-pirrolo-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-ilcarbamoil)-4-clorobenzamida (D25): RD: 81,00 %; p.f.: 280-285 ºC (Carbonización). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 6,332 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,791 (s, 1H), 7,006 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,320 (s, 1H), 7,437 (s, 1H), 7,576 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,609 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,647 (s, 1H), 8,022 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 10,822 (s, 1H), 10,896 (s, 1H), 11,107 (s, 1H), 13,217 (s, 1H). (C21H15ClN4O3) C, H, N. ESI-MS: m/z 405,1 [M -H]-.
(Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-ilcarbamoil)-3,4-diclorobenzamida (D26): RD: 73,45 %; p.f.: 295300 ºC (Carbonización). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 6,334 (a, 1H), 6,787 (a, 1H), 6,998 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,318 (a, 1H), 7,426 (s. 1H), 7,571 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,639 (a, 1H), 7,808 (d. J = 8,4 Hz, 1H), 7,951 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,253 (s, 1H), 10,717 (s, 1H), 10,890 (s, 1H), 13,227 (s, 1H). ESI-MS: m/z 438,9 [M -H]-.
(Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-ilcarbamoil)-4-(trifluorometil)-benzamida (D27): RD: 66,00 %; p.f.: >300 ºC. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 6,334 (a, 1H), 6,792 (a, 1H), 7,021 (dd, J = 1,2 y 8,4 Hz, 1H), 7,323 (a, 1H), 7,446 (s, 1H), 7,582 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,649 (s, 1H), 7,907 (d, J = 8,4 Hz 2H), 5,177 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 10,760 (s, 1H), 10,902 (s, 1H), 11,264 (s, 1H), 13,224 (s, 1H). (C22H15F3N4O3)C, H, N.
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(Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-ilcarbamoil)-4-cloro-3-(trifluorometil)benzamida (D28): RD: 50,26 %; p.f.: 280-285 ºC (Carbonización). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 6,320-6,340 (m, 1H), 6,789 (a, 1H), 7,007 (dd, J = 1,6 y 8,0 Hz, 1H), 7,317 (a, 1H), 7,429 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,573 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,904 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,255 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,447 (s, 1H), 10,721 (s, 1H), 10,891 (s, 1H), 11,347 (s, 1H), 13,211 (s, 1H). (C22H14ClF3N4O3) C, H, N. ESI-MS: m/z 472,9 [M -H].
(Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-ilcarbamoil)-4-metilbenzamida (D29): RD: 90,75 %; p.f.: 290-295 ºC (Carbonización). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2,376 (s, 3H), 6,322-6,343 (m, 1H), 6,785-6,794 (m, 1H), 7,004 (dd, J = 2,0 y 8,6 Hz, 1H), 7,322 (a, 1H), 7,333 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,447 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,573 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,640 (s, 1H), 7,936 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 10,892 (s, 1H), 10,943 (s, 1H), 10,958 (s, 1H), 13,223 (s, 1H). (C22H18N4O3 1/3 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-ilcarbamoil)-3,5-dimetoxi-benzamida, (D30): RD: 72,32 %, p.f.: 276281 ºC (Carbonización). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3,812 (s, 6H), 6,334 (a, 1H), 7,648 (s, 1H), 6,751 (s, 1H), 6,792 (a, 1H), 7,008 (dd, J = 1,2 y 8,4 Hz, 1H), 7,203 (d, J = 2 Hz, 2H), 7,332 (a, 1H), 7,445 (a, 1H), 7,579 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,897 (s, 1H), 10,914 (s, 1H), 13,220 (s, 1H). (C23H20N4O5 · 1/3 H2O) C, H, N.
(Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-ilcarbamoil)-4-(dimetilamino)-benzamida, (D34): RD: 80,25 %; p.f.: 285-290 ºC, (Carbonización). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 3,021 (s, 6H), 6,336 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,750 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,796 (a, 1H), 7,222 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,326 (a, 1H), 7,504 (s, 1H), 7,795 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,841 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,739 (s, 1H), 10,928 (s, 1H), 11,288 (s, 1H), 13,232 (s, 1H). (C23H21N5O3 · 5/4 H2O) C, H, N.
Ácido (Z)-5-((6-(3-benzoilureido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico (D32): RD: 69,54 %; p.f.: 270-275 ºC (carbonización). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2,474 (s, 3H), 2,517 (s, 3H), 6,999 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,462 (a, 1H), 7,532 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,578 (s, 1H), 7,645 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,749 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,018 (d, J = 80 Hz, 2H), 10,919 (s, 1H), 10,951 (s, 1H), 11,028 (s, 1H), 13,698 (s, 1H). (C24H20N4O5 · H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 443,0 [M -H]-.
Ácido (Z)-5-((6-(3-(4-clorobenzoil)ureido)-2-oxoindolin-3-iliden)-metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico (D33): RD: 61,98 %; p.f.: >300 ºC. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2,473 (s, 3H), 2,516 (s, 3H), 6,994 (dd, J = 1,2 y 8,6 Hz, 1H), 7,451 (a, 1H), 7,573 (s, 1H), 7,603 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,742 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,018 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 10,837 (s, 1H), 10,943 (s, 1H), 13,688 (s, 1H). (C24H19ClN4O5 · 1/4 H2O) C, H, N. ESI-MS m/z 477,0 [M -H]-.
Ácido (Z)-5-((6-(3-(3,4-diclorobenzoil)ureido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico (D34): RD: 63,85 %; p.f.: 295-300 ºC (Carbonización). (C24H19Cl2N4O5) C, H, N. ESI-MS: m/z 510,9 [M -H]-.
Ácido (Z)-2,4-dimetil-5-((2-oxo-6-(3-(4-(trifluorometil)benzoil)ureido)indolin-3-iliden)metil)-1H-pirrol-3-carboxílico (D35): RD: 67,35 %, p.f.: >300 ºC. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz. δ: 2,477 (s, 3H) -CH3, 2,519 (s, 3H) -CH3, 7,012 (dd, J = 1,6 y 8,2 Hz, 1H) H5-indol, 7,457 (d, J = 1,6 Hz, 1H) H7-indol, 7,588 (s, 1H) vinil H, 7,758 (d, J = 8,4 Hz, 1H) H4-indol, 7,912 (d, J = 8,0 Hz, 2H) H3&5-benzoílo, 8,176 (d, J = 8,4 Hz, 2H) H2&6-benzoílo, 10,757 (s, 1H) indolo-6-NH, 10,952 (s, 1H) indolo-1-NH, 11,257 (s, 1H) benzoil-NH, 13,700 (s, 1H) pirrol-1'-NH. Calc. para (C25H19F3N4O5) C, 58,60; H, 3,74; N, 10,93; observado C, 58,30; H, 4,03; N, 10,89, ESI-MS: m/z 511,0 [M -H]-.
Ácido (Z)-5-((6-(3-(4-cloro-3-(trifluorometil)benzoil)ureido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3carboxílico (D36): RD: 70,56 %; p.f.: 270-275 ºC. 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2,470 (s, 3H), 2,513 (s, 3H), 6,991 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,443 (a, 1H), 7,569 (s, 1H), 7,742 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,908 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,253 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,447 (a, 1H), 10,716 (s, 1H), 10,938 (s, 1H), 11,343 (s, 1H), 13,682 (pirrol-1'-NH). (C25H18ClF3N4O5 3/4 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 545,0 [M -H]-.
Ácido (Z)-3-(5-((6-(3-(4-cloro-3-(trifluorometil)benzoil)ureido)-2-oxo-indolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3il)propanoico (D37); RD: 40,28 %, p.f.: 270-275 ºC (Carbonización). (C27H22ClF3N4O5 · 1/4 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 573,0 [M -H]-.
Ácido (Z)-2,4-dimetil-5-((6-(3-(4-nitrobenzoil)ureido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-1H-pirrol-3-carboxílico (D38): RD: 73,17 %; p.f.: 293-298 ºC (Carbonización). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2,464 (s, 3H), 2,508 (s, 3H), 6,986 (dd, J = 1,6 y 8,4 Hz, 1H), 7,439 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,547 (s, 1H), 7,728 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,185 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,318 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 10,757 (s, 1H), 10,932 (s, 1H), 11,312 (s, 1H), 13,670 (s, 1H). (C24H19N5O7 · 1/3 H2O) C, H,
N. ESI-MS: m/z 488,0 [M -H]-.
Ácido (Z)-2,4-dimetil-5-((6-(3-(4-metilbezoil)ureido)-2-oxoindolin-3-iliden)-metil)-1H-pirrol-3-carboxílico (D39): RD: 76,46 %, p.f.: 295-300 ºC (Carbonización). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2,380 (s, 3H), 2,519 (s, 3H), 6,994 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,337 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,464 (a, 1H), 7,583 (s, 1H), 7,752 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,935 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 10,946 (s, 2H), 12,083 (a, 1H), 13,702 (s, 1H). (C25H22N4O5 · 2/3 H2O) C, H, N. ESI-MS: m/z 457,0 [M -H]-.
Ácido (Z)-3-(2,4-dimetil-5-((6-(3-(3-metilbenzoil)ureido)-2-oxoindolin-3-iliden)-metil)-1H-pirrol-3-il)propanoico (D40): RD: 32,82 %: p.f.: 240-245 ºC (Carbonización). 1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 2,239 (s, 3H), 2,280 (s, 3H), 2,341
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    ácido (Z)-5-((6-(3-(2-fluorobenzoil)ureido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico, ácido (Z)-3-(5-((6-(3-(2-fluorobenzoil)ureido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)propanoico, ácido (Z)-3-(5-((6-(3-(4-fluorobenzoil)ureido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)propanoico, ácido (Z)-3-(5-((6-(3-(2,4-difluorobenzoil)ureido]-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)propanoico, ácido (Z)-5-((6-(3-(2-fluoro-4-metoxibenzoil)ureido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico, ácido (Z)-3-(5-((6-(3-(2-fluoro-4-metoxibenzoil)ureido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3il)propanoico, ácido (Z)-5-((5-fluoro-6-(3-(2-fluoro-4-metoxibenzoil)ureido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3carboxílico, ácido (Z)-3-(5-((5-fluoro-6-(3-(2-fluoro-4-metoxibenzoil)ureido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3il)propanoico, ácido (Z)-5-((6-(3-(2,6-difluoro-4-metoxibenzoil)ureido)-5-fluoro-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3carboxílico, 5-((6-(3-(2-fluoro-4-metoxibenzoil)ureido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de (Z)etilo, 3-(5-((6-(3-(2-fluoro-4-metoxibenzoil)ureido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-il)propanoato de (Z)-etilo, (Z)-N-(3-((3,5-dimetil-4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-ilcarbamoil)-2-fluoro-4metoxibenzamida, (Z)-N-(3-((3,5-dimetil-4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil)-1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-ilcarbamoil)-2fluoro-4-metoxibenzamida, (Z)-N-(3-((3,5-dimetil-4-(morfolin-4-carbonil)-1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-ilcarbamoil)-2-fluoro-4metoxibenzamida, (Z)-N-(3-((3,5-dimetil-4-(3-morfolino-3-oxopropil)-1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-ilcarbamoil)-2-fluoro-4metoxibenzamida, (Z)-N-(2-(dimetilamino)etil)-5-((6-(3-(2-fluoro-4-metoxibenzoil)-ureido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1Hpirrol-3-carboxamida, (Z)-N-(2-(dietilamino)etil)-5-((6-(3-(2-fluoro-4-metoxibenzoil)ureido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1Hpirrol-3-carboxamida, (Z)-5-((6-(3-(2-fluoro-4-metoxibenzoil)ureido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1Hpirrol-3-carboxamida, y sal del ácido málico de (Z)-5-((6-(3-(2-fluoro-4-metoxibenzoil)ureido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-N-(2(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
  2. 9.
    El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en
    (Z)-N1-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-N3(4-fluorofenil)malonamida, (Z)-N1(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-N3-(4-metoxifenil)malonamida, y (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-N-(4-metoxifenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida.
  3. 10.
    El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en
    (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-3-metil-2-oxoimidazolidin-1-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-3-ciclopropil-2-oxoimidazolidin-1-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-5-fluoro-2-oxoindolin-6-il)-3-ciclopropil-2-oxoimidazolidin-1-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-2-oxo-3-fenilimidazolidin-1-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-3-(4-clorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-3-(3-clorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-3-(3,4-diclorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-3-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-2-oxoimidazolidin-1carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-2-oxo-3-(4-(trifluorometil)fenil)imidazolidin-1-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-3-(4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-3-(2-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-3-(4-metoxifenil)-2-oxoimidazolidin-1-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il-2-oxo-3-p-tolilimidazolidin-1-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-3-(4-(dimetilamino)-fenil)-2-oxoimidazolidin-1-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxoimidazolidin-1-carboxamida, ácido (Z)-5-((6-(3-(4-metoxifenil)-2-oxoimidazolidin-1-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1Hpirrol-3-carboxílico, ácido (Z)-5-((6-(3-ciclopropil-2-oxoimidazolidin-1-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3carboxílico, ácido (Z)-2-(5-((6-(3-ciclopropil-2-oxoimidazolidin-1-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1Hpirrol-3-il)acético, ácido (Z)-3-(5-((6-(3-ciclopropil-2-oxoimidazolidin-1-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1Hpirrol-3-il)propanoico,
    50 5
    15
    25
    35
    45
    55
    65
    ácido (Z)-5-((6-(3-(2-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1Hpirrol-3-carboxílico, y ácido (Z)-5-((6-(3-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxoimidazolidin-1-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico.
  4. 11.
    El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en
    (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-4-il)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-5-il)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-1-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-1-(4-cloro-(3-trifluorometil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-1-(3,4-diclorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-2-oxo-1-(p-tolil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-1-(3-(trifluorometil)fenil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-1-(3-clorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-1-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-1-(2-hidroxietil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-indolin-7-il)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxamida, ácido (Z)-5-((6-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil1H-pirrol-3-carboxílico, ácido (Z)-2-(5-((6-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil1H-pirrol-3-il)acético, ácido (Z)-3-(5-((6-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil1H-pirrol-3-il)propanoico, 3-(5-((6-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil-1H-pirrol3-il)propanoato de (Z)-metilo, y ácido (Z)-2,4-dimetil-5-((6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-1H-pirrol-3carboxílico.
  5. 12.
    El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en
    (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-4-oxo-5-fenil-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-5-(4-metoxifenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-5-(4-clorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-5-p-tolil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-5-(3-clorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-4-oxo-5-(4-(trifluorometil)fenil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-4-oxo-5-(2-fluorofenil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-4-oxo-5-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-4-oxo-5-(3,5-difluorofenil)-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-5-fluoro-2-oxoindolin-6-il)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-5-(4-fluorofenil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-5-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, (Z)-N-(3-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metilen)-2-oxoindolin-6-il)-5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3carboxamida, ácido (Z)-5-((6-(5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil1H-pirrol-3-carboxílico, ácido (Z)-5-((6-(5-(4-metoxifenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil1H-pirrol-3-carboxílico, ácido (Z)-2,4-dimetil-5-((6-(5-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-1H-pirrol-3carboxílico, ácido (Z)-2-(5-((6-(5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil1H-pirrol-3-il)acético, ácido (Z)-3-(5-((6-(5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-2,4-dimetil1H-pirrol-3-il)propanoico, ácido (Z)-5-((6-(5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamido)-2-oxoindolin-3-iliden)metil)-4-metil-1Hpirrol-2-carboxílico,
    51
    imagen6
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