ES2600876T3

ES2600876T3 - Procedimiento y aparato de detección de adaptación a oscuridad deteriorada

Info

Publication number: ES2600876T3
Application number: ES11186355.1T
Authority: ES
Inventors: Gregory R. Jackson; Cynthia A. Owsley
Original assignee: UAB Research Foundation
Current assignee: UAB Research Foundation
Priority date: 2003-09-04
Filing date: 2004-09-03
Publication date: 2017-02-13
Anticipated expiration: 2024-09-03
Also published as: CA2536825C; US7798646B2; EP2412304A3; US20150238077A1; US20110141437A1; US9050021B2; US9504379B2; CA2689971C; US20150305616A1; CA2863230C; CA2863230A1; US20090153802A1; EP1662979A4; EP2412304B1; US20110007276A1; EP2412304A2; US7494222B2; EP2412303A1; EP2412303B1; CA2689971A1

Abstract

Un procedimiento de medida psicofísica de la adaptación a la oscuridad en un sujeto, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de: a. proporcionar dicho sujeto; b. blanquear una parte de las moléculas de rodopsina en un ojo de prueba de dicho sujeto con una intensidad de luz blanqueadora de 7,48 log Td escot/s o menor; c. presentar un estímulo objetivo a dicho ojo de prueba de dicho sujeto; d. determinar una respuesta de dicho sujeto a dicho estímulo objetivo obteniendo al menos una medida umbral; en la que dicha al menos una medida umbral se obtiene predominantemente a partir de recuperación de sensibilidad mediada por bastones y dicha al menos un medida umbral se usa para determinar el estado de adaptación a la oscuridad de dicho sujeto; y e. comparar dicha al menos una medida umbral con medidas umbral correspondientes a partir de una base de datos comparativa apropiadamente seleccionada usando un medio de comparación para determinar un estado de adaptación a la oscuridad de dicho sujeto; y f. opcionalmente en el que dicha al menos una medida umbral se somete a un protocolo de reducción de ruido.

Description

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estímulo objetivo se incrementa en una cantidad predeterminada hasta que el sujeto responda que el estímulo objetivo es visible una vez más. Por ejemplo, en una escalera de 3-abajo 1-arriba, la intensidad del estímulo objetivo se incrementa en incrementos de 1 "unidad", tal como 0,1 unidades log, en medidas sucesivas. Esta intensidad del estímulo objetivo a la que el sujeto informa que el estímulo objetivo es visible de nuevo se define como el umbral y se registra como la medida umbral. Se registran el tiempo y el nivel de intensidad del estímulo objetivo (de forma bien manual o bien automática por un medio para el control en el aparato de prueba). No se registra ningún valor umbral hasta que se complete la escalera. Se inician medidas umbral sucesivas con una intensidad del estímulo objetivo una cantidad predeterminada más brillante que la medida umbral determinada anterior. Por ejemplo, en una escalera de 3-abajo 1-arriba, la intensidad del estímulo objetivo se incrementa en incrementos de 3 "unidades", tal como 0,3 unidades log, para la siguiente secuencia de medidas umbral. De forma alternativa, es posible el uso de una técnica de escalera tradicional en la que solo se registran las reversiones, o el registro de la totalidad de las respuestas del sujeto para el estímulo objetivo (es decir, todas las entradas de datos de partida usadas para obtener los valores umbral). Se registran las respuestas del sujeto así como el momento en que se determinó la respuesta. Se pueden usar las respuestas del sujeto directamente en la etapa de comparación como se analiza a continuación. También se pueden usar las respuestas del sujeto para generar una pluralidad de medidas umbral como se describe en el presente documento y se pueden usar dichas medidas umbral en la etapa de comparación como se analiza a continuación. Se pueden usar las respuestas del sujeto junto con un modelo de adaptación a la oscuridad apropiado (bien con o bien sin generar medidas umbral) para generar uno o más de los factores indicadores y se pueden usar dichos factores indicadores en la etapa de comparación como se analiza a continuación. Las respuestas del sujeto o las medidas umbral se pueden someter a determinados protocolos de reducción de ruido para incrementar la calidad de las medidas umbral y para eliminar artefactos que se pueden deber a una distracción del sujeto o error del sujeto. Después del procesamiento para la reducción de ruido, las respuestas o medidas umbral se pueden usar como se describe. Los protocolos de reducción de ruido se pueden aplicar a medida que se generan las respuestas o medidas umbral, después de que adquieran todas las respuestas o medidas, o en cualquier punto temporal intermedio.

Se puede usar una variedad de protocolos de reducción de ruido. Un ejemplo preferente es una reducción de ruido no destructiva, en la que se eliminan los valores atípicos sin alterar los datos retenidos. Este enfoque tiene la ventaja de preservar el contenido de la información absoluta y relativa de la curva umbral sujeta a la reducción de ruido, en contraposición a los algoritmos de suavizado o funciones de transformación que alteran el contenido de información de los datos retenidos. Uno de estos protocolos de reducción de ruido no destructivo se denomina "orientación umbral". Con la orientación umbral, cada medida umbral obtenida después de la medida umbral inicial (denominada "medida umbral presunta") se compara con al menos una medida umbral anterior (denominada "medida umbral base"). Por ejemplo, la décima medida umbral obtenida (la medida umbral presunta) se puede comparar con la novena medida umbral obtenida (la medida umbral base). De forma alternativa, se puede comparar la décima medida umbral obtenida (la medida umbral presunta) con más de una medida umbral anterior, tal como de la séptima a la novena medida umbral (en conjunto, la medida umbral base). En base a las restricciones fisiológicas de la adaptación de la retina entre el primer nivel de luminancia y el segundo nivel de luminancia y el tiempo entre la medida umbral base y la medida umbral presunta, se puede estimar con precisión un cambio máximo en la medida umbral presunta usando la medida umbral base. Se establece un intervalo (denominado "ventana") dado el cambio máximo posible y se aplica este intervalo a la medida umbral base. La medida umbral presunta se examina a continuación para determinar si la medida umbral presunta entra en la ventana establecida. Si la medida umbral presunta entra dentro de la ventana, la medida umbral presunta se considera una medida umbral válida y se puede usar como se describe. Si la medida umbral presunta queda fuera de la ventana, la medida umbral se considera inválida y no se considera adicionalmente. En un ejemplo alternativo de orientación umbral, cada medida umbral presunta se compara con un ajuste de modelo de la totalidad o de una parte de la medida umbral base para determinar si la medida umbral presunta entra dentro de una ventana establecida anclada al ajuste de modelo. Para cualquier ejemplo de orientación umbral, se puede automatizar el procedimiento creando un algoritmo que capture los criterios deseados y aplicando el algoritmo a las medidas umbral. Se puede aplicar un algoritmo de este tipo por los medios para el control como se describe en el presente documento. Se puede aplicar la técnica de orientación umbral a medida que se adquieren las medidas umbral o se puede aplicar después de que se adquiera la totalidad o una parte de las medidas umbral.

Otra estrategia de reducción de ruido no destructiva se denomina "orientación de curvas". En la orientación de curvas, se filtran las medidas umbral usando una función estadística de una anchura definida anclada a las medidas umbral o un ajuste de modelo de las medidas umbral. Cualquier medida umbral que queda fuera de la anchura definida se desecha y se elimina de consideración adicional. A continuación se puede reaplicar el filtro a las medidas umbral (bien con la anchura inicial o bien con una anchura modificada). De nuevo, cualquier medida umbral que queda fuera de la anchura se desecha y se elimina de consideración adicional. Este procedimiento se puede repetir según se desee de manera iterativa para refinar adicionalmente las medidas umbral. En un ejemplo preferente, la función estadística es un filtro de paso de banda o su equivalente que tiene una anchura definida por un primer parámetro estadístico de la función umbral y anclado a una función de medio de movimiento de las medidas umbral. Se pueden usar otros medios para definir la anchura de filtro, tales como puntos de corte, funciones límite o ventanas. Como anclaje se pueden usar otras funciones de las medidas umbral, tales como autorregresiones y promedios de movimiento ponderados. En otro ejemplo, la función estadística que define la anchura de filtro se puede anclar a un ajuste de modelo de adaptación a la oscuridad aplicado a las medidas umbral.

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la constante de tiempo de bastón, un parámetro de interés adicional. Se pueden analizar otros parámetros como se discute a continuación. Se ha demostrado que este modelo estima objetivamente la rotura de conos y bastones y la constante de tiempo de la recuperación de la sensibilidad de los bastones. Aunque se sabe que la recuperación mediada por bastones exponencial en realidad está compuesta de los componentes segundo y tercero de los bastones, un modelado más detallado no da como resultado necesariamente una mejora en el análisis de adaptación a la oscuridad. Sin embargo, se pueden analizar los componentes de los bastones segundo y tercero por sus propios componentes de modelado si se desea. Para algunos pacientes con DMS tardía, este modelo de dos componentes puede que no proporcione un ajuste satisfactorio porque una recuperación de la sensibilidad insuficiente después de la rotura de conos y bastones provocará que la parte exponencial del modelo se ajuste mal. Por ejemplo, la FIG. 2 muestra una comparación de las curvas de adaptación a la oscuridad generadas por el procedimiento divulgado de un sujeto normal (círculos en negro), un paciente con DMS temprana (triángulos en blanco) y un paciente con DMS tardía (círculos en blanco). Como se puede observar, el componente mediado por bastones de la curva generada del paciente con DMS tardía usando la función uni-exponencial, uni-lineal podría no proporcionar una determinación clara de la rotura de conos y bastones. Para los casos tales como estos en los que se prueba que el modelo de dos componentes es inadecuado (R2 < 0,9), se puede aplicar un modelo bilineal a los datos para estimar con precisión la rotura de conos y bastones y los otros parámetros de interés. La flexibilidad de emplear múltiples modelos permitirá el seguimiento de la progresión de la enfermedad más allá de la estricta adherencia a un único modelo.

Las medidas umbral se pueden aplicar a un ajuste de modelo apropiado a medida que se generan las medidas umbral, después de que se obtengan todas las medidas umbral o después de que se obtenga un número determinado de medidas umbral. Por ejemplo, cada vez que se obtenga una medida umbral válida, las medidas umbral se pueden aplicar a un modelo de adaptación a la oscuridad apropiado para determinar si se puede lograr un ajuste de modelo umbral. Usando este enfoque, el modelo se puede generar instantáneamente a medida que avanza la prueba. Además, si no se logra un ajuste de modelo en un periodo de tiempo predeterminado (tal como 510 minutos, el punto temporal en el que debe aparecer la rotura de conos y bastones en un individuo sano), se pueden finalizar las medidas umbral y se considera que el sujeto tiene adaptación a oscuridad deteriorada. De forma alternativa, todas las medidas umbral se pueden obtener antes de que se apliquen las medidas umbral a un modelo apropiado.

A partir de las medidas umbral y los datos generados durante la etapa de modelado, se puede extraer un "factor indicador". El factor indicador puede ser una curva umbral generada por el modelo apropiado a partir de las medidas umbral, una curva umbral parcial generada por el modelo apropiado a partir de las medidas umbral, medidas umbral individuales seleccionadas a partir del modelo apropiado, medidas umbral individuales seleccionadas antes del modelado, un parámetro de adaptación a la oscuridad determinado a partir del modelo apropiado, o cualquier combinación de los anteriores. A continuación se pueden comparar uno o más factores indicadores con los factores indicadores correspondientes determinados a partir de individuos sanos para determinar el estado de adaptación a la oscuridad del sujeto.

Los parámetros de adaptación a la oscuridad incluyen, pero no se limitan a, la constante de tiempo de la recuperación de la sensibilidad mediada por conos, la constante de tiempo de la recuperación de la sensibilidad mediada por bastones, la meseta de conos, la meseta de bastones, la rotura de conos y bastones, la intersección de los bastones, la pendiente y/o la constante de tiempo del 2o componente de la recuperación mediada por bastones, la pendiente y/o la constante de tiempo del 3er componente de la recuperación mediada por bastones, el tiempo de transición entre los componentes mediados por bastones segundo y tercero y la duración desde el blanqueamiento hasta la medida umbral final.

Los parámetros de adaptación a la oscuridad anteriores, con la excepción de la intersección de los bastones, se describen y se conocen en la técnica y tienen los significados conocidos por un experto en la técnica. La intersección de los bastones es un parámetro novedoso. En cualquier prueba de adaptación a la oscuridad, los fotorreceptores de los conos contribuyen a la recuperación de la adaptación a la oscuridad. Aunque la rotura de conos y bastones es un indicador sensible del deterioro en la adaptación a la oscuridad, la rotura de conos y bastones depende, en parte, de la función de los fotorreceptores de los conos. La contribución de los fotorreceptores de los conos no es uniforme entre individuos y repercute en el momento adecuado de la rotura de conos y bastones. La contribución de los fotorreceptores de los conos también puede cambiar con el tiempo, lo que puede repercutir en los datos obtenidos durante un periodo de tiempo, tal como se puede producir cuando se controla a un sujeto. Sería deseable eliminar la contribución de los fotorreceptores de los conos (que se puede denominar contaminación de los conos) a los parámetros de adaptación a la oscuridad. La intersección de los bastones aborda esta necesidad. La intersección de los bastones es el tiempo en el que se podría recuperar (o “intersecar”) la función de los bastones para un nivel de sensibilidad de referencia en ausencia de ninguna función de los conos. Una vez que se ha aislado o identificado el componente de los bastones de la adaptación a la oscuridad, se ajusta un modelo exponencial al componente. El parámetro de intersección de los bastones es el tiempo en el que la exponencial cruza el valor de sensibilidad de referencia. El valor de sensibilidad puede ser cualquier valor, pero es más útil cuando el valor es mayor que la meseta de conos. Con fines de ejemplo, el nivel de sensibilidad de referencia puede ser el nivel de sensibilidad cero, ya que este nivel de sensibilidad está por encima de la meseta de conos en todos los individuos. El parámetro de intersección de los bastones es completamente independiente de la salud y la función de los fotorreceptores de los conos y es ideal para el seguimiento de la progresión del deterioro en la adaptación a la oscuridad de los bastones.

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respondía al estímulo objetivo (lo que indica que el estímulo objetivo era visible), la intensidad del estímulo objetivo se mantuvo a 4,85 cd/m2 hasta que el sujeto respondió. Si el sujeto indicó que el estímulo objetivo era visible, la intensidad del estímulo objetivo disminuyó en tramos de 0,3 unidades log en medidas umbral sucesivas hasta que el sujeto dejó de responder que el estímulo objetivo estaba presente. Después de que el sujeto respondiera que el estímulo objetivo era invisible (porque no responde a la presencia del estímulo objetivo), la intensidad del estímulo objetivo se incrementó en 0,1 unidades log hasta que el sujeto respondió que el estímulo objetivo era visible una vez más. Se definió esta intensidad de estímulo objetivo como el umbral y se registró la medida umbral. No se registró ningún umbral hasta que se completó la escalera. Se iniciaron medidas umbral sucesivas con una intensidad del estímulo objetivo 0,3 unidades log más brillante que la medida umbral determinada anterior. Se obtuvieron medidas umbral sucesivas como se describe anteriormente. Se obtuvieron estimaciones de umbral dos veces cada minuto durante los primeros 25 minutos y dos veces cada 2 minutos a continuación hasta su finalización. Se finalizaron las medidas umbral cuando las medidas umbral del sujeto (que son una indicación de la sensibilidad de los bastones) estaban dentro de las 0,3 unidades log de la sensibilidad de referencia medida previamente del sujeto.

Para interpretar los datos de adaptación a la oscuridad (es decir, las medidas umbral) los umbrales se expresaron como log de sensibilidad en función del tiempo (minutos) después del blanqueamiento. Se ajustó la función mediada por bastones de cada sujeto usando una técnica de regresión no lineal con un modelo de componente uniexponencial, bi-lineal (McGwin y Jackson 1999, Behavior Research Methods. Instruments, and Computers 31: 712). En este ejemplo, los factores indicadores fueron los parámetros de adaptación a la oscuridad descritos anteriormente. A continuación se compararon uno o más de estos parámetros de adaptación a la oscuridad con los intervalos de referencia de los parámetros de adaptación a la oscuridad correspondientes obtenidos a partir de una población seleccionada apropiadamente de sujetos sanos en una base de datos comparativa. A partir de esta comparación, se realizó una determinación de si se deteriora el procedimiento de adaptación a la oscuridad mediada por bastones del sujeto (es decir; fuera del intervalo de referencia). Una determinación de que se deterioró la adaptación a la oscuridad mediada por bastones de un sujeto sugiere que el individuo está en riesgo de DMS o padece DMS.

El criterio de decisión para determinar si un parámetro de adaptación a la oscuridad es anómalo se basó en la comparación del/de los parámetro(s) de adaptación a la oscuridad del sujeto con los parámetros de adaptación a la oscuridad correspondientes en una base de datos comparativa bien definida. En los ejemplos dados a continuación, la base de datos comparativa estaba compuresta de adultos con salud retiniana normal en el intervalo de edad de 20 años de edad a 45 años de edad. Se realizó la comparación para el intervalo de referencia de la base de datos comparativa para el parámetro de adaptación a la oscuridad seleccionado. El intervalo de referencia fue la media de los valores para el parámetro de adaptación a la oscuridad seleccionado de la base de datos comparativa ± dos desviaciones estándar de la media. Si el parámetro de adaptación a la oscuridad del sujeto quedaba fuera del intervalo de referencia para el parámetro de adaptación a la oscuridad correspondiente de la base de datos comparativa, la adaptación a la oscuridad se considera deteriorada y el sujeto se considera en riesgo de DMS. Si se estimaron varios parámetros de adaptación a la oscuridad y uno cualquiera de los parámetros de adaptación a la oscuridad determinados del sujeto quedaba fuera del intervalo de referencia para el parámetro de adaptación a la oscuridad correspondiente de la base de datos comparativa para cualquier parámetro individual, la adaptación a la oscuridad se considera deteriorada y el sujeto se considera en riesgo de DMS.

Optimización de los parámetros de prueba

Como se analiza previamente, una desventaja para los procedimientos actuales para analizar el deterioro en la adaptación a la oscuridad es la duración de los tiempos que requieren los procedimientos actuales. Las metodologías actuales pueden requerir 90 minutos o más para su finalización. Con el uso de los procedimientos de la presente divulgación, se puede determinar la determinación del deterioro en la adaptación a la oscuridad en menos de 20 minutos. Al menos dos variables influencian el tiempo que lleva analizar el deterioro en la adaptación a la oscuridad: 1) la intensidad de la luz de blanqueamiento; 2) y la posición en la que se presenta el estímulo objetivo. Cuanto menor sea la intensidad de luz de blanqueamiento, más rápidamente se recuperará la sensibilidad escotópica. De forma similar, el movimiento de la posición en la que se presenta el estímulo objetivo en la mácula justo fuera de la mácula acortará el tiempo de recuperación en pacientes normales.

Los estudios anteriores indicaron que protocolos de blanqueamiento más débiles pueden proporcionar resultados menos sensibles para estudios de adaptación a la oscuridad. Sin embargo, de forma sorprendente, un protocolo de blanqueamiento más débil usando un destello insensibilizante de 5,36 log Td escot/s redujo el tiempo requerido para determinar la rotura de conos y bastones e incrementó la capacidad para discriminar entre sujetos con DMS temprana y adultos normales. En un estudio, las curvas de adaptación a la oscuridad se generaron a partir de un sujeto con DMS temprana y un sujeto con salud retiniana normal (usando el procedimiento de prueba de referencia descrito anteriormente) usando parámetros idénticos, con la excepción de que la intensidad del destello de blanqueamiento se varió entre 7,48 log Td escot/s (procedimiento de blanqueamiento de alta intensidad, inactivando aproximadamente un 98 % de las moléculas de rodopsina) y 5,36 log Td escot/s (procedimiento de blanqueamiento de baja intensidad, inactivando aproximadamente un 50 % de las moléculas de rodopsina). Se generaron curvas de adaptación a la oscuridad como se describe en el presente documento y se analizaron los parámetros de rotura de conos y bastones y adaptación a la oscuridad constante en el tiempo de bastones para cada paciente en cada afección. Los resultados del estudio se muestran en la tabla 1 y la FIG. 4.

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La tabla 1 muestra que el tiempo para la rotura de conos y bastones se acorta en más de 8 minutos tanto para el sujeto normal como para el sujeto con DMS temprana (por debajo de 14 minutos en ambos casos). Para el sujeto normal, el tiempo para alcanzar la rotura de conos y bastones usando el protocolo de blanqueamiento de alta intensidad fue de 15,41 minutos, mientras que el tiempo para alcanzar la rotura de conos y bastones en el sujeto con DMS temprana fue de 23,42 minutos. Usando el procedimiento de blanqueamiento de baja intensidad, se redujeron los tiempos a 7,15 minutos y 13,56 minutos, respectivamente. A pesar de la disminución en la escala de tiempo para determinar el parámetro de rotura de conos y bastones, la capacidad para discriminar entre los que presentan DMS temprana y los sujetos normales se incrementó usando el procedimiento de blanqueamiento de baja intensidad. Como se muestra en la tabla 1, usando el procedimiento de blanqueamiento de alta intensidad, el paciente con DMS temprana mostró un deterioro de un 52 %. Por el contrario, cuando se usó el procedimiento de blanqueamiento de baja intensidad, el paciente con DMS temprana mostró un deterioro de un 90 %. Además, los sujetos presentaron funciones de adaptación a la oscuridad bien definidas en respuesta al procedimiento de blanqueamiento de baja intensidad. Dichas funciones de adaptación a la oscuridad bien definidas con un parámetro de rotura de conos y bastones prominente ayudan en el análisis de los datos y potencian la repetibilidad y la facilidad de uso. La FIG. 4 muestra que las curvas de adaptación a la oscuridad se generaron usando los parámetros de blanqueamiento diferentes. En la FIG. 4, los cuadrados representan un adulto normal de 66 años de edad mientras que los círculos representan un paciente con DMS de 79 años de edad. El cuadrado y círculos en negro indican que se usó el procedimiento de blanqueamiento de baja intensidad, mientras que los cuadrados y círculos en blanco indican que se usó el protocolo de blanqueamiento de alta intensidad. Como se puede observar, el procedimiento de blanqueamiento de baja intensidad dio como resultado una respuesta de adaptación a la oscuridad más rápida, que como se analiza anteriormente, en realidad incrementó la sensibilidad de la discriminación entre los sujetos con DMS temprana y los sujetos con la salud retiniana normal.

También se evaluó la repercusión de cambiar la posición en la que se presenta el estímulo objetivo. El protocolo de investigación estándar descrito anteriormente prueba la adaptación a la oscuridad con el estímulo objetivo presentado a 12° en el campo visual inferior sobre el meridiano vertical, correspondiente a una posición periférica justo adyacente a la mácula. Debido a que el deterioro relacionado con DMS de los fotorreceptores de los bastones es mayor cerca de la fóvea y disminuye en función de la excentricidad hacia la retina periférica, las pruebas de adaptación a la oscuridad en una posición más central dentro de la fóvea deben presentar un deterioro mayor que en una posición periférica. Se midieron las curvas de adaptación a la oscuridad para una cohorte de 10 pacientes con DMS (media de 73 años de edad) y una cohorte de 11 adultos de edad avanzada normales (media de 70 años de edad). Se midió dos veces la adaptación a la oscuridad de cada sujeto: una vez usando un estímulo objetivo presentado a 12° en el meridiano vertical inferior y una usando un estímulo objetivo presentado a 5° en el meridiano vertical inferior. Todos los demás parámetros de prueba se mantuvieron invariables del procedimiento de referencia descrito anteriormente. Se compensaron las dos medidas y se llevaron a cabo en días separados para evitar efectos prácticos o efectos residuales. Varios parámetros de adaptación a la oscuridad generados a partir de las curvas de adaptación a la oscuridad usando el modelo de adaptación a la oscuridad de dos componentes se enumeran en la tabla 2.

Como se puede observar en la tabla 2, los tiempos para la rotura de conos y bastones cambiaron en sentidos opuestos para las dos cohortes. Disminuyó (como se esperaba) en 0,78 minutos para los adultos de edad avanzada normales, pero se incrementó en 3,55 minutos para los pacientes con DMS. Estos desplazamientos opuestos incrementaron adicionalmente la capacidad para discriminar los pacientes con DMS de adultos de edad avanzada normales. Específicamente, la cohorte de DMS mostró un deterioro de adaptación a la oscuridad de un 31 % con relación a los adultos de edad avanzada normales cuando se presentó el estímulo objetivo a 12° en el meridiano vertical inferior (20,48 minutos de rotura de conos y bastones frente a 15,61 minutos para adultos de edad avanzada normales), pero el deterioro se incrementó a un 62 % cuando se presentó el estímulo objetivo a 5° de la posición del campo inferior más central (20,48 minutos de rotura de conos y bastones frente a 15,61 minutos para adultos de edad avanzada normales).

Estas modificaciones se pueden incorporar en el procedimiento descrito anteriormente para disminuir adicionalmente el tiempo para implementar el procedimiento y para incrementar adicionalmente la capacidad del procedimiento para discriminar entre pacientes con adaptación a oscuridad deteriorada y los pacientes con adaptación a oscuridad normal.

Descripción general del aparato de prueba

La forma exacta y la naturaleza del aparato para realizar el procedimiento descrito en el presente documento pueden variar, como es conocido por un experto en la técnica. A continuación se proporciona una disposición ejemplar de un aparato que puede aplicar el procedimiento descrito en el presente documento. El aparato se puede modificar y alterar como es obvio para un experto en la técnica sin desviarse de las enseñanzas divulgadas en el presente documento.

En su forma más básica, el aparato comprende un medio para generar un estímulo objetivo, medios para visualizar un estímulo objetivo (que se usa para medir la recuperación de sensibilidad visual) y un medio para entrada para permitir que el sujeto transmita al profesional sanitario información relacionada con el estímulo objetivo (tal como que el estímulo objetivo es visible o el estímulo objetivo no es visible). Se pueden incorporar otras funciones en el

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aparato, tales como un medio para el blanqueamiento del ojo de prueba, un medio para alinear el ojo de prueba, un medio para confirmar la alineación y puntos similares. En un ejemplo, el medio para visualizar puede ser un sistema óptico. En dicho ejemplo, una fuente de luz produce una luz que se acciona por uno o más elementos ópticos para producir el estímulo objetivo y proyecta el estímulo objetivo sobre una pantalla u otro visualizador o a través de un difusor para su visualización por el sujeto. En un ejemplo alternativo, el medio para visualizar puede ser un sistema electrónico. En dicho ejemplo, el estímulo objetivo se produce por un medio electrónico y se presenta en una pantalla CRT, una pantalla de cristal líquido, una pantalla de plasma o una pantalla LED para la visualización por el sujeto. Cada uno de estos modos de realización se describe a continuación.

En el ejemplo en el que el medio para generar es un sistema óptico, el sistema óptico comprende los elementos para generar y actuar sobre el estímulo objetivo de modo que el estímulo objetivo tiene las características deseadas. El medio para generar comprende al menos uno de una fuente de luz, uno o más elementos ópticos y una pantalla u otro visualizador. La fuente de luz se usará para generar un haz de luz que será el estímulo objetivo, denominado punto objetivo. Puede haber fuentes de luz múltiples o individuales para generar el haz de luz. En un ejemplo, la fuente de luz es un banco de diodos emisores de luz (LED). La fuente de luz también puede ser una lámpara de volframio o cualquier otra fuente de luz apropiada. La fuente de luz puede emitir luz blanca y el haz de luz (en este caso luz blanca) producido puede actuar sobre varios elementos ópticos para producir un haz de luz de un espectro deseado, o puede haber múltiples fuentes de luz para generar luz de diversas longitudes de onda directamente de modo que el haz de luz tenga un espectro particular de longitudes de onda determinado por la luz emitida de la fuente de luz seleccionada. Dichas fuentes de luz se pueden situar en un medio para rotación de modo que se pueda seleccionar la fuente de luz apropiada como se desee.

El haz de luz generado por la fuente de luz puede actuar sobre una serie de elementos ópticos para producir el punto objetivo. Se puede usar una variedad de elementos ópticos en varias combinaciones para determinar las propiedades del haz de luz. Estos incluyen medios de dirección para dirigir el haz de luz, medios de refinado para colimar y conformar el haz de luz, medios de selección para seleccionar el espectro deseado del haz de luz y medios de modulación para controlar la intensidad del haz de luz. En un ejemplo, los medios de dirección son espejos, el medio de refinado son componentes ópticos de conformación, el medio de selección es un filtro óptico y el medio de modulación es un filtro de densidad neutra o modulador electrónico. También se pueden incorporar elementos ópticos adicionales, tales como un divisor óptico para dirigir una parte del haz de luz a un detector de calibrado para registrar las características del haz de luz y para garantizar que las características del haz de luz son como se desean. A continuación el punto objetivo se dirige a un medio para su visualización, que puede ser una pantalla u otro visualizador visual.

Como alternativa, el medio para la generación puede ser de naturaleza electrónica. El estímulo objetivo se puede generar por medios electrónicos en lugar de medios ópticos como se ha descrito anteriormente. En este ejemplo, el estímulo objetivo se genera electrónicamente. Los medios electrónicos producen la longitud de onda de luz apropiada para el estímulo objetivo. De forma alternativa, se puede insertar un filtro sobre la pantalla CRT, la pantalla de cristal líquido, la pantalla de plasma o una pantalla LED, u otro visualizador apropiado para impartir al estímulo objetivo la longitud de onda apropiada. A continuación, el estímulo objetivo se presenta en un medio para visualización, que puede ser una pantalla CRT o LED, u otro visualizador apropiado.

El aparato puede ser portátil o fijo en una posición permanente. En un ejemplo, el sujeto se puede confinar en una cabina de prueba y el aparato puede ser una parte de la cabina de prueba o puede estar situado en la cabina de prueba. El profesional sanitario se puede ubicar fuera de la cabina de prueba para supervisar el funcionamiento del aparato. Una ventaja de este ejemplo es que el profesional sanitario estará en la luz normal durante la implementación del procedimiento y podrá controlar mejor el procedimiento.

Aparato de prueba ejemplar

Un ejemplo del aparato se muestra en las FIGS. 5A y 5B. Este ejemplo ilustra el medio para la generación como un sistema óptico. El aparato 1 comprende un alojamiento 10 que tiene un lado frontal 12 y un lado posterior 14 unidos por paredes laterales y paredes superior e inferior. El alojamiento 10 tiene una abertura de visión 50 para recibir la cabeza del sujeto y permitir que el sujeto vea el medio de visualización, tal como una pantalla 34. La abertura de visión 50 se puede adaptar para eliminar o reducir la luz ambiental que entra en la abertura de visión y aparato. El alojamiento 10 está adaptado con medios para la alineación para alinear el ojo sujeto del sujeto según se desee. En un ejemplo, el medio para la alineación comprende una mentonera 52 para recibir la barbilla del sujeto. La mentonera 52 es ajustable para ayudar en la alineación de los ojos del sujeto con el punto objetivo 16 (como se analiza a continuación). El alojamiento 10 también contiene un reposacabezas 54A y 54B para apoyar la frente del sujeto mientras se usa la máquina. Los reposacabezas 54A y 54B se seleccionan para su uso dependiendo de qué ojo del sujeto está sometiéndose a prueba.

El alojamiento 10 contiene los componentes básicos del aparato. Se proporciona una fuente de luz de blanqueamiento 40 dentro del alojamiento 10 para generar la luz de blanqueamiento 42. La función de la fuente de luz de blanqueamiento 40 es como se analiza anteriormente. La fuente de luz de blanqueamiento 40 se puede ajustar para proporcionar un blanqueamiento de alta intensidad o de baja intensidad. De forma alternativa, el aparato 1 puede omitir la fuente de luz de blanqueamiento 40 y la etapa de blanqueamiento se puede llevar a cabo

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procedimiento de escalera modificado 3-abajo/1-arriba. Al empezar a una primera intensidad (tal como 4,85 cd m-2), se presentan al sujeto puntos objetivo 16 en la pantalla 34 cada de 2 a 3 s durante una duración definida (tal como un pulso de 200 ms). Si el sujeto no responde al punto objetivo 16 (tal como activando el medio de entrada), la intensidad de luz del punto objetivo 16 permanece sin cambios hasta que el sujeto responda. Si el sujeto indica que el punto objetivo 16 es visible (tal como activando el medio de entrada), la intensidad de luz del punto objetivo 16 disminuye para cada pulso sucesivo en 0,3 unidades log ("3-abajo") hasta que el sujeto deja de responder que el punto objetivo 16 está presente. Después de que el sujeto indique que el punto objetivo 16 es invisible, la intensidad de luz del punto objetivo 16 se incrementa para cada pulso sucesivo en las etapas de 0,1 unidades log ("1-arriba") hasta que el sujeto responde que el punto objetivo 16 es una vez más visible. Esta intensidad de luz del punto objetivo 16 en la finalización de esta secuencia se define como la medida umbral. Las medidas umbral sucesivas comienzan con una intensidad de luz del punto objetivo 16 de 0,3 unidades log más brillantes que la medida umbral anterior. Las medidas umbral se realizan una vez o dos veces cada minuto durante la duración del protocolo de medida. Durante este procedimiento, las medidas umbral se someten a un protocolo de reducción de ruido como se ha analizado anteriormente. También se pueden usar otras implementaciones del protocolo de escalera como se describe anteriormente y también se pueden emplear procedimientos distintos al procedimiento de escalera como debe conocerse por un experto en la técnica.

Para centrarse en la función mediada por bastones, se usa un estímulo objetivo 16 con una longitud de onda cerca de la sensibilidad de bastón máxima (~ 500 nm). Se pueden introducir lentes correctoras entre el ojo de prueba y el punto objetivo 16 según sea apropiado por medio de un soporte de lente dentro de la máquina (no mostrado). La duración del protocolo de medida se puede variar y se puede finalizar de acuerdo con los criterios de decisión como se ha analizado anteriormente.

En un ejemplo, a continuación se ajustan las medidas umbral a un modelo deseado de adaptación a la oscuridad. El modelo deseado se puede usar para generar uno o más factores indicadores. Como se analiza anteriormente, los factores indicadores pueden ser una pluralidad de medidas umbral, una curva umbral total o parcial o un parámetro de adaptación a la oscuridad. Se puede usar cualquiera de los modelos de adaptación a la oscuridad descritos en el presente documento o conocidos por los expertos en la técnica, tales como el modelo uni-exponencial uni-lineal, de dos componentes. Como se describe previamente, se modela la parte mediada por conos inicial (fotópica) de la curva umbral con un componente lineal y se modela la parte mediada por bastones posterior (escotópica) de la curva con un componente exponencial. El medio de comparación se puede programar para registrar los parámetros apropiados, para ajustar los datos al modelo deseado y para extraer automáticamente dichos factores indicadores del modelo. Para algunos sujetos con DMS tardía, este modelo de dos componentes puede que no proporcione un ajuste satisfactorio. Una recuperación de la sensibilidad insuficiente después de la rotura de conos y bastones provocará que la parte exponencial del modelo se ajuste mal. Para los casos donde se demuestra que el modelo de dos componentes es inadecuado (R2 < 0,9), se puede aplicar un ajuste bilineal a los datos para estimar con precisión los parámetros de adaptación a la oscuridad deseados, tales como la rotura de conos y bastones y se registrará la pendiente de la recuperación de los bastones. La flexibilidad del empleo de múltiples modelos permitirá el seguimiento de la progresión de la enfermedad con más precisión que la estricta adherencia a un único modelo. De forma alternativa, las medidas umbral se pueden emitir al profesional sanitario (en forma de una curva umbral parcial o completa, un ajuste de modelo de adaptación a la oscuridad o tabla que describe los factores indicadores) y el profesional sanitario puede extraer los parámetros de adaptación a la oscuridad manualmente.

Después de que se determinan los factores indicadores deseados, se comparan uno o más de los factores indicadores del sujeto con los factores indicadores correspondientes de los individuos en una base de datos comparativa. En un ejemplo, se comparan los parámetros de adaptación a la oscuridad del sujeto con un intervalo de referencia de los parámetros correspondientes en la base de datos comparativa. El intervalo de referencia puede ser un parámetro estadístico por encima o por debajo del factor indicador en la base de datos comparativa, tal como la media del factor indicador seleccionado en la base de datos comparativa ± dos desviaciones estándar de la media. Si el parámetro de adaptación a la oscuridad del sujeto queda fuera del intervalo de referencia, la adaptación a la oscuridad se considera deteriorada y el sujeto se considera en riesgo de DMS u otros estados de enfermedad como se describe en el presente documento. Si se estiman varios factores indicadores y el sujeto se considera anómalo en uno cualquiera de los factores indicadores estimados, la adaptación a la oscuridad se considera deteriorada y el sujeto se considera en riesgo de DMS u otros estados de enfermedad como se describe en el presente documento. La base de datos comparativa es como se describe anteriormente. De acuerdo con la invención, las medidas umbral se pueden comparar directamente con las medidas umbral correspondientes en la base de datos comparativa para determinar el estado de adaptación a la oscuridad o el estado de enfermedad sin pasar por el ajuste del modelo intermedio y la determinación del factor indicador.

Conclusión

En resumen, se demostró que la determinación de la adaptación a la oscuridad realizada por los procedimientos descritos anteriormente es un indicador sensible de las fases más tempranas de DMS. Por lo tanto, se puede usar la adaptación a la oscuridad para identificar a los individuos que están en riesgo de DMS y los otros estados de enfermedad descritos en el presente documento o cualquier otro estado de enfermedad que repercuta en la función de los fotorreceptores de los bastones. Además, se puede usar la adaptación a la oscuridad para indicar la gravedad y/o progresión del estado de enfermedad.

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Ejemplos

Ejemplo 1

Usando el procedimiento de referencia de la presente divulgación, se demostró que la adaptación a oscuridad mediada por bastones deteriorada predice con precisión la DMS y es un marcador funcional temprano de DMS. Se estudiaron veinte pacientes (de 65 a 79 años de edad) que tenían como valor de referencia la salud retiniana normal. La salud retiniana normal se basó en una graduación de la apariencia del fondo de ojo fotografiado usando el Sistema de Clasificación Internacional estandarizado. Durante la consulta de referencia inicial, se midió la adaptación a la oscuridad mediada por bastones usando el procedimiento descrito en el presente documento. Se clasificaron los pacientes como teniendo adaptación a la oscuridad normal o deteriorada en la consulta de referencia. Se definió la adaptación a oscuridad deteriorada usando el parámetro de rotura de conos y bastones como el parámetro de adaptación a la oscuridad, diagnosticándose la adaptación a oscuridad deteriorada cuando el parámetro de rotura de conos y bastones quedaba fuera del intervalo de referencia (±2 desviación estándar de la media) de sujetos sanos normales en la base de datos comparativa de los autores de la invención. Se midió el estado de salud ocular en los 4 años posteriores después de la consulta de referencia. Se examinaron los registros médicos para determinar los cambios en la salud retiniana del paciente. Al final de los 4 años, un 86 % (12/14) de los pacientes con adaptación a oscuridad deteriorada en el valor de referencia recibieron un diagnóstico de DMS, mientras que menos de un 17 % (1/6) de los pacientes con adaptación a la oscuridad normal en el valor de referencia recibieron un diagnóstico de DMS. Estos descubrimientos indican que la adaptación a oscuridad mediada por bastones deteriorada es un factor de riesgo para DMS y que se puede usar un procedimiento que identifica con precisión la adaptación a oscuridad mediada por bastones deteriorada para identificar los individuos que están en riesgo de DMS temprana incidente.

Ejemplo 2

Además, la cinética de la adaptación a la oscuridad mediada por bastones se ralentizó notablemente en los pacientes con DMS temprana en comparación con los sujetos de edad coincidente normal. Se obtuvieron los parámetros de adaptación a la oscuridad de 20 pacientes con DMS temprana (edades de 66-88) y 16 sujetos sanos (edades de 62-79) como se describe en la presente divulgación. Se asignó el estado de DMS usando un sistema de graduación con fotografía de fondo de ojo estandarizado. Como promedio, la constante de tiempo de la recuperación de la sensibilidad mediada por bastones de la adaptación a la oscuridad se ralentizó notablemente en los pacientes con DMS. En este estudio, el tiempo para finalizar la prueba fue de promedio 16 minutos más largo para los pacientes con DMS en comparación con individuos sanos. Otro análisis de los datos reveló que un 85 % de los pacientes con DMS presentó adaptación a la oscuridad mediada por bastones deteriorada según se define por al menos un parámetro de adaptación a la oscuridad que queda fuera ± 2 desviaciones estándar del valor normal medio (véase la tabla 3). Por el contrario, solo un 20 % de los sujetos sanos se clasificaron como que presentaban adaptación a oscuridad mediada por bastones deteriorada. Significativamente, la sensibilidad visual mediada por conos, la agudeza visual y la sensibilidad de contraste se clasificaron como deterioradas solo en un 25 % de los pacientes con DMS, lo que indica que la adaptación a oscuridad mediada por bastones deteriorada es un indicador más sensible de DMS temprana que la sensibilidad visual, la agudeza visual y la sensibilidad de contraste.

Ejemplo 3

Además de la identificación de los individuos en riesgo de DMS, también se puede usar el procedimiento descrito en el presente documento para detectar y determinar las diferencias en la gravedad de la enfermedad de DMS. Se enviaron fotografías del fondo de ojo para un subconjunto de pacientes con DMS y pacientes normales al Wisconsin Reading Center para su graduación de acuerdo con el sistema Wisconsin Aging-Related Maculopathy Grading System (WARMDGS). En base a los resultados de la graduación de las fotografías del fondo de ojo, se seleccionaron tres pacientes con DMS (cuadrado, triángulo y rombo en blanco) y un paciente normal (círculo en negro) para su examen usando el procedimiento descrito en el presente documento. Los tres pacientes con DMS presentaron fases diferentes de progresión de DMS. El paciente N.º 1 (cuadrado en blanco) y el N.º 2 (triángulo en blanco) presentaron drusas mal definidas blandas con un tamaño máximo de aproximadamente 250 μm y un área de cobertura de aproximadamente 1500 μm. Sin embargo, el paciente N.º 2 presentó 2 veces el número de drusas blandas con distribución más allá de la fóvea, lo que indica una progresión de la enfermedad de DMS. El paciente n.º 3 (rombo en blanco) tenía un número de drusas duras y un desprendimiento de epitelio pigmentario, lo que indica una progresión adicional de la enfermedad de DMS sobre los pacientes N.º 1 y N.º 2. A continuación se compararon las curvas y parámetros de la adaptación a la oscuridad seleccionados generados a partir de las medidas umbral para los pacientes 1-3 y el paciente normal. Como se puede observar de la FIG. 6, los tiempos para la recuperación de la sensibilidad mediada por bastones de la adaptación a la oscuridad para los pacientes N.ºs 1-3 fueron significativamente mayores que para el control normal. Además, el tiempo requerido para la recuperación de la sensibilidad mediada por bastones de la adaptación a la oscuridad fue mayor a medida que se incrementaba la gravedad de la enfermedad de DMS (con el tiempo incrementándose del paciente N.º 1 al paciente N.º 3). Este estudio indica que se puede usar la adaptación a la oscuridad mediada por bastones deteriorada no solo para determinar los individuos en riesgo de DMS, sino para calibrar la gravedad y/o progresión de la enfermedad de DMS.

Tabla 1 -Diferencias de parámetros de adaptación a la oscuridad para intensidad de blanqueamiento alta frente a intensidad de blanqueamiento baja

Intensidad de blanqueamiento alta (~ 98 % blanqueamiento): Intensidad de blanqueamiento baja (~ 50 % blanqueamiento)

Parámetro: normal de edad avanzada DMS temprana deterioro normal de edad avanzada DMS temprana deterioro

rotura de conos y bastones: 15,41 min 23,42 min 52 % 7,15 min 13,56 min 90 %

constante de tiempo de bastones: 5,32 min 13,86 min 161 % 5,74 min 7,72 min 34 %

Tabla 2 -Diferencias de parámetros de adaptación a la oscuridad para posición del punto objetivo periférico frente a central

12° campo inferior: 5° campo inferior

rotura de conos y bastones: 15,61 min 20,48 min 31 % 14,82 min 24,03 min 62 %

constante de tiempo de bastones: 10,11 min 12,49 min 24 % 9,96 min 16,80 min 69 %

Tabla 3: porcentaje de pacientes con DMS que presentan la adaptación a oscuridad mediada por bastones deteriorada (cualquier parámetro que queda fuera ± 2 desviaciones estándar del valor medio normal)

Variables: Porcentaje

Variable cinética:

Rotura de conos y bastones: 75 %

Recuperación de 2º componente: 56 %

Recuperación de 3º componente: 0 %

Tiempo hasta el valor de referencia: 55 %

Constante de tiempo mediada por bastones: 65 %

Cualquier cinética de adaptación a la oscuridad: 85 %

Variables del estado estacionario:

Escotópica (preblanqueamiento) de referencia: 25 %

Sensibilidad fotópica sobre 18° de radio: 25 %

Sensibilidad escotópica sobre 18° de radio: 20 %

Sensibilidad de contraste: 35 %

Claims

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