ES2601855T3 - Comprimido de liberación rápida con núcleo recubierto que contiene el fármaco y capa circundante de enmascaramiento del sabor - Google Patents
Comprimido de liberación rápida con núcleo recubierto que contiene el fármaco y capa circundante de enmascaramiento del sabor Download PDFInfo
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Abstract
Un comprimido que comprende partículas, cada partícula que comprende: un núcleo que contiene el fármaco; una capa de enmascaramiento del sabor compuesta por un material que es insoluble en la saliva a un pH de neutro a básico y completamente soluble en la saliva a un pH de menos de 6.5; y una capa de separación que rodea dicho núcleo, en el que dicha capa de separación aumenta el peso del núcleo entre 5 y 100 por ciento en peso y que aísla dicho núcleo de dicha capa de enmascaramiento del sabor; en el que dicha capa de enmascaramiento del sabor se proporciona en una cantidad de entre 5 y 100 por ciento de ganancia de peso en base al peso del núcleo y la capa de separación; en el que el comprimido contiene un agente de desintegración y se desintegra en la boca de un paciente en menos de 90 segundos para formar una suspensión de partículas; y en el que las partículas tienen un diámetro de no más de 1.500 micrómetros.
Description
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DESCRIPCION
Comprimido de liberacion rapida con nucleo recubierto que contiene el farmaco y capa circundante de enmascaramiento del sabor
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a los campos de la medicina y la farmacia y en particular para proporcionar formas de dosificacion de sabor enmascarado eficaz que faciliten la conformidad por los pacientes.
Antecedentes de la tecnica
Los pacientes que no quieren o no pueden tragar, tales como los ninos pequenos, los pacientes de edad muy avanzada y pacientes con disfagia constituyen un reto importante para la industria farmaceutica. La industria ha respondido a ese reto mediante el desarrollo de una serie de protocolos de administracion de farmacos, incluyendo comprimidos que se desintegran rapidamente en la boca, comprimidos que se desintegran en un lfquido antes de la ingestion, lfquidos y jarabes, gomas e incluso parches transdermicos. Desafortunadamente, cada uno de estos metodos puede plantear sus propios problemas.
Los parches transdermicos pueden ser inconvenientes o incomodos. Tambien pueden ser bastante caros de producir. El flujo del farmaco a traves de la piel tambien puede plantear cuestiones de dosificacion muy complejos. Los lfquidos son particularmente utiles para los ninos. Sin embargo, los lfquidos pueden ser inconvenientes para los adultos y pueden ser relativamente caros de formular, envasar y transportar. Los comprimidos que se pueden disolver en un lfquido antes de la ingestion tambien pueden ser utiles. Sin embargo, tambien pueden ser bastante inconvenientes porque requieren que se proporcione un recipiente de lfquido y para beber. Se necesita tiempo para la desintegracion o disolucion, incluso cuando se utilizan comprimidos efervescentes. Por ultimo, estos materiales pueden ser un verdadero problema, ya que pueden dejar partfculas y/o espuma en el vaso. Las formas de dosificacion desintegrables en la boca tales como comprimidos masticables y comprimidos de auto desintegracion ofrecen una gran comodidad. Los comprimidos auto desintegrantes y/o masticables, sin embargo, presentan problemas de enmascaramiento del sabor autentico como el acto de masticar puede interrumpir recubrimientos protectores. A menudo son muy suaves, por lo que es diffcil y costoso de formular, envasar y almacenar. Ademas, particularmente en comparacion con los comprimidos que se tragan, el enmascaramiento del sabor se puede convertir en un obstaculo importante debido a la duracion de la exposicion en la boca del paciente.
Por supuesto, hay una variedad de maneras de enmascarar el sabor de diversos farmacos. Estos incluyen el uso de aromatizantes, edulcorantes, sistemas efervescentes y diversas estrategias de recubrimiento. Sin embargo, para ciertos farmacos y, en particular antibioticos, tales como gatifloxacina, enmascaramiento del sabor tradicional no ha demostrado ser suficientemente eficaz. Ademas, algunas de estas estrategias para enmascarar el sabor no se adaptan bien a las exigencias de las formas de dosificacion que se disuelven rapidamente y/o pueden ser bastante costosas.
Las celulosas modificadas tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etilcelulosas y mezclas de tales celulosas se han utilizado para producir recubrimientos entericos, asf como recubrimientos que puedan proporcionar una liberacion de farmacos controlada. Los medios de liberacion controlada, ya sea una liberacion prolongada o una liberacion rapida en el intestino delgado. Tales recubrimientos tambien se pueden utilizar en el enmascaramiento del sabor. Para muchos farmacos que son aceptables no solo para enmascarar el sabor, sino tambien para proporcionar una liberacion deseada. Sin embargo, se comprobo que tales recubrimientos no son eficaces cuando se trataba de comprimidos de desintegracion oral que contiene gatifloxacina. Sin desear estar unido por una teona particular de operacion, se cree que, cuando se expone a la saliva en la boca durante la desintegracion del comprimido, al menos una parte del recubrimiento se disuelve o hincha, exponiendo de esta manera el farmaco molesto a las papilas gustativas del paciente. Otro producto, Eudragit E100 que es una mezcla de metacrilato de metilaminoetilo y ester de acido metacnlico neutro tambien se ha conocido para uso en el enmascaramiento del sabor, en particular en combinacion con celulosas tales como esteres de celulosa. Sin embargo, estas mezclas, asf como Eudragit E100 solo, se comprobo que eran ineficaces para proporcionar el enmascaramiento del sabor cuando se utilizan ciertos farmacos de sabor desagradable. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de estrategias eficaces para enmascarar el sabor, sobre todo para su uso con farmacos de sabor obstinadamente malo, que se prestan a formas de dosificacion de disolucion rapida en la boca.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere al descubrimiento de un sistema de recubrimiento util para enmascarar el sabor completamente del sabor desagradable del farmaco. En una realizacion preferida, el enmascaramiento del sabor se lleva a cabo sin alterar significativamente la liberacion y la disponibilidad del farmaco.
De acuerdo con la presente invencion, se proporciona un comprimido que comprende partfculas, cada partfcula que comprende: un nucleo que contiene el farmaco; una capa de enmascaramiento del sabor compuesto por un material que es insoluble en la saliva a un pH de neutro a basico y completamente soluble en la saliva a un pH de menos de
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6.5; y una capa de separacion que rodea dicho nucleo, en donde dicha capa de separacion aumenta el peso del nucleo por entre 5 y 100 por ciento en peso y que afsla dicho nucleo de dicha capa de enmascaramiento del sabor; en donde dicha capa de enmascaramiento del sabor se proporciona en una cantidad de entre 5 y 100 por ciento de ganancia de peso en base al peso del nucleo y la capa de separacion; en donde el comprimido contiene un agente de desintegracion y se desintegra en la boca de un paciente en menos de 90 segundos para formar una suspension de partfculas; y, en donde las partfculas tienen un diametro de no mas de 1.500 micrometros.
La capa de enmascaramiento del sabor debe ser capaz de exponer rapidamente la capa de separacion cuando la formulacion alcanza el estomago del paciente. En una realizacion particularmente preferida, la formulacion de enmascaramiento de sabor es una formulacion de liberacion rapida capaz de exponer rapidamente el contenido del nucleo cuando se introduce en el estomago del paciente.
La simple aplicacion de capas mas gruesas de materiales de recubrimiento puede ser un metodo ineficaz de enmascaramiento del sabor de ciertos farmacos desagradables. Los recubrimientos gruesos pueden causar problemas tanto en terminos de tamano como de coste. Tambien pueden plantear problemas en cuanto a que pueden interferir con el perfil de liberacion deseado del farmaco. Sin embargo, se ha comprobado, que, mediante la coordinacion de los tipos adecuados de materiales de recubrimiento, es posible enmascarar completamente el sabor de farmacos particularmente desagradables mientras que, al mismo tiempo, no afectan negativamente al perfil de liberacion del farmaco pretendido. Esto es particularmente cntico en el contexto de formas de dosificacion de liberacion rapida. Por "liberacion rapida", se entiende que el sistema de enmascaramiento del sabor debe proporcionar poca o ninguna interferencia con la solubilidad y la biodisponibilidad del farmaco en comparacion con el mismo farmaco administrado, por ejemplo, elixir o forma de solucion.
El uso de una capa de separacion en combinacion con una capa de enmascaramiento del sabor se ha comprobado que es particularmente eficaz. Sin desear estar unido por ninguna teona particular, se cree que los farmacos, incluso formulaciones granuladas, pueden interferir con los recubrimientos de enmascaramiento del sabor. Los espesores de recubrimiento finos, de abrasiones y variables pueden conducir a situaciones en las que se ve comprometida el recubrimiento de la mascara de sabor. Con ciertos farmacos de sabor obstinadamente malo, aunque sea un poco de exposicion es demasiado. Esto es particularmente problematico, donde el recubrimiento de la mascara sabor utilizado es uno que esta disenado para disolverse rapidamente a valores de pH acidos. Cuando estos recubrimientos se llevan a cabo en la boca de un paciente durante la desintegracion del comprimido, un pH neutro a ligeramente acido puede suficientemente socavar el enmascaramiento del sabor de manera que se expone al paciente a farmacos de sabor desagradable. El uso de una capa de separacion para aislar el farmaco de la capa de enmascaramiento del sabor ayuda a reducir o eliminar tales imperfecciones del recubrimiento. Tambien actua para retrasar el contacto entre el farmaco y las papilas gustativas de un paciente en caso de fallo parcial o total de la capa de enmascaramiento del sabor en la boca del paciente. Tambien se proporciona una forma de dosificacion que incluye una forma de dosificacion destinada a administracion oral directa, que comprende: una cantidad eficaz de al menos un farmaco, dicho farmaco presente en los nucleos de las partfculas recubiertas, dichos nucleos que incluyen una capa de enmascaramiento del sabor compuesta por un material que es insoluble en la saliva a un pH de neutro a basico y completamente soluble en la saliva a un pH de menos de 6.5 y una capa de separacion que rodea dicho nucleo y que sustancialmente afsla por completo dicho nucleo de dicha capa de enmascaramiento del sabor; dicha capa de enmascaramiento del sabor que previene la exposicion de dicha capa de separacion en la boca de un paciente por un penodo de al menos 20 segundos, despues de ser colocado en la boca; y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, siempre en una cantidad entre mayor de cero y 100%, en base al peso de la forma de dosificacion terminada.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 es una ilustracion de una partfcula recubierta de conformidad con la presente invencion.
Mejor modo de llevar a cabo la invencion
La presente invencion se puede utilizar para cualquier material ya sea de sabor desagradable o no. Sin embargo, cuando el material subyacente no es de sabor desagradable, puede que no haya necesidad de recurrir a los pasos adicionales de la aplicacion de los recubrimientos compuestos de la presente invencion. Para los farmacos particularmente repugnantes tales como, por ejemplo, gatifloxacina, dextrometorfano, acetaminofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, aspirina y pseudoefedrina, sin embargo, donde cualquier riesgo de exposicion del farmaco dentro de la boca del paciente es inaceptable, la presente invencion es indispensable.
La presente invencion se puede explicar mejor por referencia a la Figura 1. Un farmaco en polvo, granulado, matriz, adsorbato, o en forma lfquida se proporciona como el nucleo 11 de la formulacion 10 de sabor enmascarado. El nucleo 11 esta rodeado por una capa 12 de separacion. La propia capa de separacion esta rodeada por una capa 13 de enmascaramiento del sabor de tal manera que la capa 12 de separacion separa ffsicamente, preferiblemente completamente, el nucleo 11 de la capa 13 de enmascaramiento del sabor. Por supuesto, otras capas situadas entre el nucleo 11 y la capa 12 de separacion, entre la capa 12 de separacion y la capa 13 de enmascaramiento del sabor, o que rodea a la capa 13 de enmascaramiento del sabor tambien son posibles con tal de que no cambien las caractensticas basicas y nuevas de la invencion.
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"Farmaco(s)" de acuerdo con la presente invencion puede ser cualquier material activo farmaceuticamente y tambien pueden incluir vitaminas, minerales y suplementos nutricionales Estos pueden incluir materiales activos farmaceuticamente distributes sistematicamente, vitaminas, minerales, suplementos dieteticos, as^ como materiales activos farmaceuticamente no distributes sistematicamente. Los farmacos o materiales activos farmaceuticamente pueden incluir antiacidos, analgesicos, antiinflamatorios, antipireticos antibioticos, antimicrobianos, laxantes, anorexicos, antihistammicos, antiasmaticos, antidiureticos, antiflatulentos, agentes antimigrana, antiespasmodicos, sedantes, antihiperactivos, antihipertensivos, tranquilizantes, descongestivos, betabloqueantes y combinaciones de los mismos. Tambien se incluyen en el termino farmaco(s), los materiales activos farmaceuticamente descritos en Mantelle, Patente de los Estados Unidos No. 5,234,957, en las columnas 18 a 21.
Como se utiliza en esta divulgacion, el termino "vitamina" se refiere a sustancias trazas que son necesarias en la dieta. Para los fines de la presente invencion, el termino "vitamina(s)" incluye tiamina, riboflavina, acido nicotmico, acido pantotenico, piridoxina, biotina, acido folico, vitamina B12, acido lipoico, acido ascorbico, vitamina A, vitamina D, vitamina E y vitamina K. Tambien se incluyen dentro del termino "vitamina" son las coenzimas de las mismas. Las coenzimas son formas qmmicas espedficas de vitaminas. Las coenzimas incluyen pirofosfatos de tiamina (TPP), mononucleotido de flavina (FMN), flavina adenina dinucleotido (FAD), nicotinamida adenina dinucleotido (NAD), nicotinamida adenina dinucleotido fosfato (NADP) Coenzima A (CoA) de fosfato de piridoxal, biocitina, acido tetrahidrofolico, coenzima B12, lipoillisina, 11 -cis-retinal, y 1,2-S-dihidroxi-colecalciferol. El termino "vitamina(s)" tambien incluye colina, carnitina, y alfa, beta y gamma carotenos.
Como se utiliza en esta divulgacion, el termino "mineral" se refiere a sustancias inorganicas y metales requeridos en la dieta humana. Asf, el termino "mineral" como se utiliza en este documento incluye, sin limitacion, calcio, (carbonato de calcio), hierro, zinc, selenio, cobre, yodo, magnesio, fosforo, cromo y mezclas de los mismos.
El termino "suplemento dietetico" como se utiliza en este documento significa una sustancia que tiene un efecto nutricional apreciable cuando se administra en pequenas cantidades. Los suplementos dieteticos incluyen ingredientes tales como polen de abeja, salvado, germen de trigo, alga marina, aceite de hugado de bacalao, ginseng, y aceites de pescado, aminoacidos, protemas y mezclas de los mismos. Como se apreciara, los suplementos dieteticos pueden incorporar vitaminas y minerales.
En general, la cantidad del farmaco incorporado en la forma de dosificacion se puede seleccionar de acuerdo con principios conocidos de la farmacia. La forma de dosificacion significa un comprimido. Una cantidad eficaz del farmaco se contempla espedficamente. Por el termino cantidad eficaz, se entiende que, con respecto a, por ejemplo, productos farmaceuticos, una cantidad farmaceuticamente eficaz se contempla. Una cantidad farmaceuticamente eficaz es la cantidad o la cantidad de un farmaco o sustancia activa farmaceuticamente, que es suficiente para provocar la respuesta terapeutica deseada o requerida, o, en otras palabras, la cantidad que es suficiente para provocar una respuesta biologica apreciable cuando se administra a un paciente. Como se usa con referencia a una vitamina o mineral, el termino "cantidad eficaz" significa una cantidad de al menos aproximadamente 10% de la Tolerancia Diaria Recomendada ("RDA") de los Estados Unidos, de dicho ingrediente particular para un paciente. Por ejemplo, si un ingrediente pretendido es la vitamina C, entonces una cantidad eficaz de vitamina C incluina una cantidad de vitamina C suficiente para proporcionar 10% o mas de la RDA. Por lo general, donde el comprimido incluye un mineral o vitamina, incorporara cantidades mayores, preferiblemente 100% o mas de la RDA aplicable.
La cantidad del farmaco utilizado puede variar en gran medida. Por supuesto, el tamano de la forma de dosificacion, los requerimientos de otros ingredientes, el tamano, la edad, peso, sexo, estado del paciente, su estado de salud y el numero de comprimidos que constituyen una dosis unica pueden repercutir en el lfmite superior de la cantidad de ingrediente farmaceuticamente activo que se puede utilizar. Sin embargo, en general, el ingrediente activo se proporciona en una cantidad entre mayor de cero y 60% en peso del comprimido terminado y, mas preferiblemente, en un intervalo entre mayor de cero y 40% en peso del mismo. Dicho de otra manera, el ingrediente activo se puede incluir en una cantidad entre 1 microgramo a 2 gramos y mas preferiblemente entre 0,01 y 1000 miligramos por forma de dosificacion. La cantidad del farmaco se refiere solo a la cantidad real del farmaco en las formas de dosificacion que contienen nucleos de las formulaciones de sabor enmascarado, esto es, el nucleo de las partfculas recubiertas, asf como cualquier otro farmaco presente. No incluye el peso de cualquier recubrimiento. Por ejemplo, si una forma de dosificacion de acuerdo con la presente invencion incluye partfcuias recubiertas de acuerdo con la presente invencion, asf como algunos farmacos no recubiertos, el peso del farmaco incluye el peso del nucleo y el peso del farmaco no recubierto, pero no el peso del recubrimiento. Tampoco incluye el peso de cualquiera de los excipientes que pueden usarse en la produccion del nucleo. Tales excipientes pueden incluir aglutinantes, materiales de relleno, lubricantes, disgregantes, agentes de carga, colores, solventes, sabores adsorbatos (tales como esferas de azucar) o absorbatos. Estos excipientes, si estan presentes en absoluto, se pueden utilizar en cantidades convencionales, y por lo general vanan desde aproximadamente 0,5% a 95% por ciento en peso, en base al peso de la formulacion (excipiente, farmaco y recubrimiento). Mas preferiblemente 1%-50% de dichos excipientes pueden estar presentes.
El peso, espesor y composicion de la separacion y capas de enmascaramiento del sabor son secundarios a la funcion de capas. La capa de separacion se proporciona en una cantidad entre 5 y 100, y preferiblemente de 20 a 50
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por ciento de ganancia de peso, en base al peso de los nucleos. La capa de enmascaramiento del sabor se proporciona en una cantidad entre 5 y 100, y preferiblemente entre 20 y 70 por ciento de la ganancia de peso, en base al peso del nucleo y la capa de separacion. Preferiblemente, la capa de separacion tiene un espesor entre 5 micras y 75 micras y mas preferiblemente entre 5 micras y 30 micras.
El nucleo puede estar formado por metodos convencionales tales como, por ejemplo, granulacion, pulverizacion de capas, esferonizacion, microencapsulacion o densificacion (compactacion con rodillo o granulacion seca). El nucleo puede entonces recubrirse por metodos convencionales con la capa de separacion. La capa de separacion puede estar compuesta de cualquier material o combinacion de materiales, que puede revestir completamente el nucleo del farmaco y evitar que la migracion, perforacion o de otro modo interferir con la capa de enmascaramiento del sabor. La capa de separacion puede ser un recubrimiento de liberacion controlada. Tal recubrimiento incluye un recubrimiento enterico, un recubrimiento de liberacion prolongada (una que proporciona la liberacion de farmacos durante 12 a 24 horas o mas) o, un recubrimiento que proporciona una administracion pulsada (pulsatil) o dirigida.
En una realizacion particularmente preferida, la capa de separacion que rodea el nucleo se hara de un material que permite la liberacion rapida. La liberacion rapida significa que el material de recubrimiento presentara poco o ningun impedimento o la disolucion por lo demas normal y la biodisponibilidad del farmaco si se administra en forma a granel. En general, un recubrimiento de liberacion rapida no retrasara la disolucion por mas de una media hora. Mas preferiblemente, el retraso causado sera menos desde aproximadamente diez minutos. La capa de separacion puede estar hecha de cualquier material que pueda aislar el nucleo de la capa de enmascaramiento del sabor. Preferiblemente, el material dejara al descubierto rapidamente el nucleo cuando esta en el estomago de un paciente. Estos materiales incluyen celulosas modificadas tales como etil celulosa, metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxi propil metil celulosa, polialquilenglicoles, oxidos de polialquileno, azucares y alcoholes de azucar, ceras, lacas, acnlicos y mezclas de los mismos. Preferiblemente, estos materiales tambien pueden proporcionar una cierta medida de enmascaramiento del sabor. Muchos de estos materiales, solos o en combinacion, pueden proporcionar una liberacion controlada. Pero, cuando se utilizan para la liberacion rapida, estos mismos recubrimientos pueden necesitar ser aplicados en una capa delgada o en combinacion con agentes de hinchamiento y materiales solubles que permiten la formacion de poros.
La capa de enmascaramiento del sabor, que puede estar recubierta sobre la capa de separacion por metodos convencionales discutidos previamente, debe cumplir varios criterios. En primer lugar, debe ser capaz de disolverse rapidamente en el estomago de un paciente para dejar al descubierto rapidamente la capa de separacion. Esto es particularmente cntico cuando se pretende que las formas de dosificacion de liberacion rapida ambas sean recubrimientos, deben actuar en concierto con el fin de evitar el retardo no deseado en la administracion del farmaco. Al mismo tiempo, la capa de enmascaramiento del sabor debe, cuando afsla correctamente el nucleo, prevenir o retrasar la exposicion del nucleo, y tambien preferiblemente la capa de separacion, por un penodo de tiempo que es suficiente para permitir que la forma de dosificacion se desintegre en la boca del paciente y se pueda tragar. En general, el recubrimiento de enmascaramiento del sabor debe enmascarar el sabor (esto es, evitar la exposicion significativa de la capa de separacion) durante al menos aproximadamente 20 segundos, preferiblemente 30 segundos o mas, y mas preferiblemente mas de 45 segundos. Esto supone un recubrimiento bien formado y que el paciente tenga una saliva de pH mayor que 6.5, no masticar excesivamente el comprimido y no ingerir el comprimido con lfquidos significativamente acidos tales como zumo de naranja.
El recubrimiento debe ser insoluble en la saliva, esto es, en materiales que tienen un pH neutro a ligeramente basico mayor que 6.5. Insoluble no requiere insolubilidad completa, sin embargo, el material debe ser lo suficientemente insoluble para proporcionar el enmascaramiento del sabor eficaz. Sin embargo, el recubrimiento es completamente soluble a valores de pH de menos de 6.5. Por supuesto, la tasa de solubilidad puede aumentar con la disminucion de pH.
Cualquier material que pueda cumplir estos objetivos se contempla espedficamente. Un material disponible comercialmente util como la capa de enmascaramiento del sabor es Eudragit E-100 (metacrilato de aminoalquilo copolfmero E) disponible de Rohm GmbH, Darmstadt, Alemania. Este material es generalmente insoluble a valores de pH basicos. Sin embargo, a valores de pH neutro a ligeramente acido, en el intervalo entre aproximadamente 6.5 y 7.0, Eudragit E-100 se puede hinchar lo suficiente como para causar problemas. Esto se ha comprobado si, por ejemplo, gatifloxacina se reviste con Eudragit E-100 solo y se administra a un paciente cuya saliva tiende a ser incluso ligeramente acida, la duracion que la forma de dosificacion puede permanecer en la boca del paciente sin exponer al paciente al sabor desagradable de la gatifloxacina es limitada. Este penodo de tiempo esta suficientemente extendido por el uso de la capa de separacion.
Se ha comprobado que la combinacion del pH ligeramente acido en la saliva de algunos pacientes y las imperfecciones del recubrimiento causadas por recubrimiento directamente del nucleo con la capa de enmascaramiento del sabor, resulta en ya sea un alto riesgo de exposicion inmediata o una duracion muy reducida de enmascaramiento del sabor. Ese penodo de tiempo se puede extender tambien al aumentar el espesor de la capa de enmascaramiento del sabor. Alternativamente, otros materiales de enmascaramiento del sabor pueden ser utilizados que son mas insensibles a la saliva que tiene un pH ligeramente acido todavfa son suficientemente sensibles a pH por debajo de 6.5 para ser de valor. Sena aceptable cualquier cosa que sea insoluble en una base,
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pero soluble en acido y cumple con los demas criterios establecidos en este documento. Preferiblemente, la capa de enmascaramiento del sabor tiene un espesor entre 5 y 75 micras y mas preferiblemente de 5 y 30 micras.
Ademas, los excipientes convencionales, tales como colorantes, agentes antiadherentes, materiales de relleno, plastificantes, agentes formadores de poros y agentes de abrillantado se pueden adicionar al material que forma cualquier capa de recubrimiento, o tales materiales se pueden adicionar durante y/o bajo dicha capa. Generalmente, la cantidad de tales materiales sera entre 0-300% del peso del polfmero, y preferiblemente de 0-100% en peso. No solo la capa de enmascaramiento del sabor y la capa de separacion debenan complementarse entre sf en terminos del perfil de liberacion del farmaco, esta cooperacion debena extenderse tambien a enmascaramiento del sabor. Preferiblemente, la capa de separacion puede proporcionar un cierto enmascaramiento del sabor adicional en la eventualidad de que la capa de enmascaramiento del sabor se ve comprometida por, por ejemplo, la masticacion, la exposicion prolongada a la saliva en la boca, saliva excesivamente acida, o imperfecciones del recubrimiento. Para algunos farmacos particularmente desagradables, pueden contar segundos y la capacidad de enmascaramiento del sabor de la capa de separacion puede desempenar un papel integral en la prevencion de la exposicion de un paciente a un medicamento particularmente desagradable.
Las partfculas formadas a partir del farmaco recubierto de acuerdo con la presente invencion pueden variar en tamano desde unas pocas micras a tanto como 1.500 micras. El lfmite inferior del tamano no es importante, siempre que la integridad no se vea comprometida. Las partfculas generalmente no debenan ser mayores de 1.200 micras, y preferiblemente no mayor de 850 micras.
Las formas de dosificacion de liberacion rapida de acuerdo con la presente invencion son aquellos en los que el farmaco se libera rapidamente de los recubrimientos en el estomago. En la medida de lo posible, el efecto de la separacion y capas de enmascaramiento del sabor en estas circunstancias sera mmimo en terminos de reduccion de la biodisponibilidad normal del mismo farmaco si no es recubierto. Es importante que ese recubrimiento sea intacto, en la medida necesaria para servir a su funcion de enmascaramiento del sabor, mientras que la forma de dosificacion esta en la boca del paciente. Sin embargo, una vez que el paciente ha tragado y ya no es una necesidad de proteger las papilas gustativas del farmaco, puede ser deseable que el farmaco sea inmediatamente biodisponible. En dicha circunstancia, es deseable que el recubrimiento se fracture con el fin de liberar su contenido, se disuelven exponiendo asf su contenido o permitir que los jugos gastricos en el estomago penetren a traves y disolver el ingrediente activo de tal manera que la biodisponibilidad del farmaco permanece, lo mas cerca posible, que del mismo farmaco si se administra en una forma no recubierta. Por lo tanto, si un comprimido incluyendo ingredientes activos no protegidos tendna que ser normalmente dosificado cada cuatro o cada seis horas que la forma de dosificacion de liberacion rapida de acuerdo con la presente invencion, tambien tendna que ser administrado en la misma base. Una forma de dosificacion de liberacion rapida de acuerdo con la presente invencion es una que se desintegra rapidamente en la boca para formar una suspension de partfculas que, una vez que se desactive la boca, libera su contenido con el fin de no interferir significativamente con la biodisponibilidad normal del ingrediente activo tal como se describe.
En general, las partfculas recubiertas del farmaco de acuerdo con la presente invencion se proporcionan en una cantidad entre mas de cero hasta 75% en peso en base al peso del comprimido terminado. Mas preferiblemente, las partfculas proporcionan en una cantidad entre mayor de cero y 60% en peso.
El balance de la forma de dosificacion sera o bien un farmaco alternativo, o bien no recubierto o recubierto por alguna otra tecnologfa, disgregantes y/o excipiente(s). En un aspecto, la presente invencion requiere la formacion de un comprimido que se puede desintegrar rapidamente. Eso significa que el comprimido se desintegra en la boca del paciente en menos de 90 segundos y, mas preferiblemente, en menos de 45 segundos. Por lo tanto, es muy importante tener, contenida dentro de la formulacion, un agente de desintegracion apropiado. Estos agentes de desintegracion pueden incluir, por ejemplo, celulosa microcristalina, tales como: AVICEL PH 200, PH 101, croscarmelosa-sol-acida, PVP-XL, almidones y almidones modificados, polfmeros y gomas tales como: hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, arabiga, xantano, hidroxipropilmetilcelulosa, y carbopol.
El agente de desintegracion no efervescente o combinacion de agentes esta generalmente presente en una cantidad entre mayor de cero y 20% en peso en base al peso del comprimido. Sin embargo, preferiblemente, se proporciona en una cantidad entre 2 y 12% en peso en base al peso del comprimido terminado.
Ademas, puede ser deseable usar una pareja efervescente solo o en combinacion con los otros ingredientes enumerados para mejorar el perfil de desintegracion y las propiedades organolepticas del material. Cuando se utiliza, preferiblemente, la pareja efervescente se proporciona en una cantidad entre 2 y 50%, y mas preferiblemente, entre 3 y 15% en peso, en base al peso del comprimido terminado. Se prefiere particularmente que suficiente material efervescente se proporcione de tal manera que el gas desprendido es menor que aproximadamente 30 cm3, tras la exposicion a un ambiente acuoso.
El termino "agente de desintegracion efervescente" incluye compuestos que desarrollan gas. Los agentes efervescentes preferidos desarrollan gas por medio de una reaccion qmmica que tiene lugar tras la exposicion del agente de desintegracion efervescente (una pareja efervescente) a agua y/o a saliva en la boca. Esta reaccion es mas frecuente el resultado de la reaccion de una fuente de acido soluble y un monohidrogeno carbonato alcalino o
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fuente de carbonato. La reaccion de estos dos compuestos generales produce gas de dioxido de carbono en contacto con agua o saliva. Tales materiales activados por agua deben mantenerse en un estado generalmente anhidro y con poca o ninguna humedad absorbida o en una forma hidratada estable, ya que la exposicion al agua desintegrara prematuramente el comprimido. Las fuentes de acido pueden ser cualquiera que sea segura para el consumo humano y puede incluir generalmente acidos alimentarios, acidos y antiacidos hidrato tales como, por ejemplo: acido cttrico, tartarico, malico, fumarico, ad^pico, y succmico. Las fuentes de carbonato incluyen carbonato solido seco y sal bicarbonato, tal como, preferiblemente, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio y carbonato de potasio y carbonato de magnesio. Los reactivos que desarrollan oxfgeno u otros gases, y que son seguros para el consumo humano tambien estan incluidos.
En el caso de los comprimidos oralmente desintegrables de acuerdo con la presente invencion, se prefiere que la cantidad de agente de disgregacion, ya sea efervescente o no efervescente o la combinacion de los mismos siempre que sea suficiente de tal manera que el comprimido proporciona una sensacion organoleptica agradable en la boca del paciente. En algunos casos, el paciente debe poder percibir una sensacion distinta de efervescencia o burbujeo que el comprimido se desintegra en la boca. En general, la cantidad de cualquiera de los agentes de desintegracion de efervescencia, agente de desintegracion de no efervescencia o ambos de acuerdo con la presente invencion debe ser suficiente para permitir la desintegracion rapida y completa del comprimido cuando se administra por via oral. El tiempo de desintegracion en la boca se puede medir observando el tiempo de desintegracion del comprimido en agua a 37°C. El comprimido se sumerge en el agua sin agitacion forzosa o con agitacion minima. El tiempo de desintegracion es el tiempo desde la inmersion para la dispersion sustancialmente completa del comprimido como se determina mediante la observacion visual. La desintegracion completa del comprimido no requiere disolucion o desintegracion de las micropartfculas u otros materiales discretos incluidos.
Ademas de las partfculas de acuerdo con la presente invencion, y cualquier desintegrante de las formas de dosificacion de acuerdo con la presente invencion pueden incluir excipientes, diluyentes sabores, colores, aglutinantes, materiales de relleno, vehfculos de compactacion, y lubricantes farmaceuticamente aceptables. El total de excipientes solidos variara generalmente de mayor que cero ha cerca de 100% en peso en base al peso de la forma de dosificacion terminada. Preferiblemente, los excipientes y/o la combinacion de excipientes y disgregantes estan presentes en una cantidad de mayor que cero a 95% y mas preferiblemente, 75% en peso de la forma de dosificacion terminada.
El material de relleno de acuerdo con la presente invencion ayudara preferiblemente en la prevencion de la ruptura de las partfculas durante la compresion. La carga tambien ayudara a la rapida desintegracion de la forma de dosificacion en la boca. Tales materiales de relleno incluyen azucares y alcoholes de azucar. Los ejemplos incluyen dextrosa, manitol, sorbitol, lactosa, sacarosa. El material de relleno es, sin embargo, en general, un material de relleno de compresion no directa. La dextrosa, por ejemplo, puede existir como un azucar de compresion directa, esto es, un azucar que ha sido modificado para incrementar su compresibilidad, o un azucar de compresion indirecta.
Los aglutinantes de comprimidos se pueden utilizar en una cantidad de 60 por ciento en peso y preferiblemente 10 por ciento a 40 por ciento en base al peso de la composicion total. Los disgregantes no efervescentes tales como almidones, PVP-XL y celulosa microcristalina se pueden utilizar tambien y pueden comprender hasta 20 por ciento en peso, preferiblemente entre dos por ciento y el 6 por ciento de peso total de la composicion. Los agentes colorantes utilizados pueden variar entre aproximadamente 0,1 a 3,5 por ciento en peso de la composicion total. Los aromas incorporados en la composicion pueden elegirse de aceites sinteticos de sabor y aromatizantes de sabor y/o aceites naturales, extractos de plantas, hojas, flores, frutas, y asf sucesivamente, y combinaciones de los mismos. Estos pueden incluir aceites de canela, aceite de gaulteria, aceites de menta, aceite de trebol, aceite de laurel, aceite de ams, eucalipto, vainilla, aceite de dtricos, tales como aceite de limon, aceite de naranja, aceite de uva y pomelo, esencias de frutas incluyendo manzana, melocoton, pera, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, pina, albaricoque y asf sucesivamente. Los sabores pueden estar presentes en la cantidad que va desde 0,1 a 3,0 por ciento. Los lubricantes de acuerdo con la presente invencion se pueden usar en la cantidad de hasta 10 por ciento en peso, y preferiblemente entre 0,1 y 6 por ciento en peso en base a la composicion total.
La dureza del comprimido generalmente no es importante, excepto en el contexto de rapida desintegracion en la boca de un paciente. Por lo tanto, la formacion de comprimidos tradicional o granulacion seca se pueden utilizar junto con las fuerzas de compresion suficientes para producir comprimidos con valores de dureza de generalmente entre 10 y 100 Newtons.
Para quitar el sabor amargo de dextrometorfano, tamizar 1,1 kg del polvo fino a traves de un tamiz de malla 60 para romper cualquier grumo. Pesar 1,0 kg de polvo tamizado en el recipiente del procesador de un aparato de recubrimiento de lecho fluidizado equipado con un inserto Wurster. Recubrir con pulverizacion el polvo a una ganancia de peso del 20% con una mezcla 70:30 de solidos etilcelulosa: pelfcula de PVP. El enmascaramiento del sabor se lleva a cabo mediante la aplicacion de una mezcla 67:33 de Eudragit E100 y talco en polvo a una ganancia de peso del 30%. Las perlas resultantes tienen 5-600 pm de diametro, sin sabor durante aproximadamente 30 segundos y aproximadamente 60% potente.
Ejemplo 2
El gatifloxacino se granulo con una solucion etanolica de PVP para un contenido de aglutinante final del 2%. Despues del secado, el granulado se tamizo para eliminar las partfculas mas grandes de malla 40 y mas pequenas de malla 80. 1,0 kg de granulos tamizados se peso en el recipiente del procesador de un aparato de recubrimiento de lecho fluidizado equipado con un inserto Wurster. El polvo granulado se recubre por pulverizacion con una 5 ganancia de peso del 50% con una mezcla 80:20 de solidos etilcelulosa: pelfcula de HPMC para proporcionar una capa de separacion. Una capa de enmascaramiento del sabor se aplico mediante la aplicacion de una mezcla 67:33 de Eudragit E100 y estearato de magnesio a una ganancia de peso de 70%. Las perlas resultantes son 400-900 |im de diametro, sin sabor durante aproximadamente 60 segundos y aproximadamente 40% potente. La disolucion fue aproximadamente 97% en 7 A minutos y 100% en 15 minutos por metodo 2 USP de Paleta. La disolucion del 10 material sin recubrimiento es 100% a los 7 minutos.
Ejemplo 3
Granulos de gatifloxacina, preparados como se describe en el Ejemplo 2, se recubren con tres recubrimientos sucesivos de 80:20 etilcelulosa: HPMC a 25% de ganancia de peso (95% de ganancia de peso total). Las perlas resultantes son sin sabor durante mas de 30 segundos. Sin embargo, la liberacion del farmaco a partir del material 15 recubierto es 1% a los 7 minutos y 26% a los 90 minutos.
Ejemplo 4 (referencia)
Granulos de gatifloxacina, preparados como se describe en el Ejemplo 2, se revistieron con Eudragit E-100 a un 50% de ganancia de peso. Las perlas resultantes son sin sabor durante unos 5 segundos y tienen un sabor extremadamente desagradable dentro de 16 segundos.
20 Aplicabilidad Industrial
La invencion se refiere a la industria farmaceutica, ya que proporciona la formulacion y formas dosificacion para la administracion eficaz del farmaco.
Claims (6)
- REIVINDICACIONES1. Un comprimido que comprende partfculas, cada partfcula que comprende: un nucleo que contiene el farmaco; una capa de enmascaramiento del sabor compuesta por un material que es insoluble en la saliva a un pH de neutro a basico y completamente soluble en la saliva a un pH de menos de 6.5; y una capa de separacion que rodea dicho5 nucleo, en el que dicha capa de separacion aumenta el peso del nucleo entre 5 y 100 por ciento en peso y que afsla dicho nucleo de dicha capa de enmascaramiento del sabor; en el que dicha capa de enmascaramiento del sabor se proporciona en una cantidad de entre 5 y 100 por ciento de ganancia de peso en base al peso del nucleo y la capa de separacion; en el que el comprimido contiene un agente de desintegracion y se desintegra en la boca de un paciente en menos de 90 segundos para formar una suspension de partfculas; y en el que las partfculas tienen un 10 diametro de no mas de 1.500 micrometros.
- 2. El comprimido de la reivindicacion 1, en el que dicho farmaco es un material activo farmaceuticamente, una vitamina, un mineral, un suplemento nutricional y mezclas de los mismos.
- 3. El comprimido de la reivindicacion 1, en el que dicha capa de separacion tiene un espesor entre 5 y 75 micrometros que rodea dicho nucleo.15 4. El comprimido de la reivindicacion 1, en el que dicha capa de separacion aumenta el peso del nucleo entre 20 y50 por ciento en peso.
- 5. El comprimido de la reivindicacion 3, en el que dicha capa de separacion tiene un espesor entre 5 y 30 micrometros.
- 6. El comprimido de la reivindicacion 1, en el que dicha capa de enmascaramiento del sabor tiene un espesor entre 5 20 y 75 micrometros.
- 7. El comprimido de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicha capa de enmascaramiento del sabor comprende un copolfmero de metacrilato de aminoalquilo E.
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