ES2601884T3 - Procedimiento para mejorar la capacidad de disolución de un anticoagulante - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de producción de gránulos que contienen N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4- [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro tiazolo[5,4-c] piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida representada por la fórmula (I) siguiente:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en el que el procedimiento comprende la etapa de granular (A) un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, (B) uno o más excipientes seleccionados de entre el grupo que consiste en un alcohol de azúcar y un aditivo de hinchamiento en agua, (C) un disgregante, y (D) un aglutinante bajo condiciones para mantener el contenido máximo de agua de los gránulos durante la granulación en el 10% o menor;
Description
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DESCRIPCION
Procedimiento para mejorar la capacidad de disolucion de un anticoagulante Campo tecnico
La presente invention se refiere a un procedimiento de production de una composition farmaceutica que presenta propiedades de disolucion favorables, que contiene un compuesto que exhibe un efecto inhibidor sobre el factor X de coagulation de la sangre activado (FXa) y que es util como farmaco preventivo y/o terapeutico para enfermedades tromboticas.
Tecnica antecedente
La N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro tiazolo[5,4-c] piridin-2- il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida representada por la formula (I) siguiente (en la presente memoria descriptiva, denominada tambien como compuesto I):
o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, o un solvato de la misma (en la presente memoria descriptiva, el compuesto I, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y sus solvatos se denominan tambien colectivamente como compuesto I, etc.) es conocida por exhibir un potente efecto inhibidor sobre el factor X de coagulacion de la sangre activado y es util como un farmaco farmaceutico, particularmente como un inhibidor de factor X de coagulacion de la sangre activado y/o un agente para prevenir y/o tratar la trombosis o embolia (documentos de patente 1 a 9).
El compuesto I es un compuesto basico que exhibe una solubilidad favorable en soluciones acuosas fuertemente acidas, pero una solubilidad reducida en soluciones acuosas neutras (por ejemplo, un tampon neutro). Una composicion farmaceutica que contiene compuesto I, etc., en la que la composicion farmaceutica esta revestida con uno o dos o mas agentes de revestimiento seleccionados de entre un derivado de celulosa, un compuesto de polivinilo, un derivado de acido acrflico y un sacarido se conoce como una composicion farmaceutica que tiene propiedades de disolucion mejoradas en la region neutra, que contiene compuesto I, etc., como ingrediente activo (documento de patente 7). Ademas, el documento de patente 9 divulga que la velocidad de disolucion del compuesto I, etc., a partir de una composicion que contiene compuesto farmaceutico I, etc. se mejora ajustando la proportion del compuesto I, etc., en la composicion farmaceutica.
Lista de citas
Documentos de patente
Documento de patente 1: WO2003/000657 Documento de patente 2: WO2003/000680 Documento de patente 3: WO2003/01630 Documento de patente 4: WO2004/058715 Documento de patente 5: WO2005/04729 Documento de patente 6: WO2007/03249 Documento de patente 7: WO2008/12984
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Documento de patente 8: WO2008/156159 Documento de patente 9: WO2010/147169 Resumen de la invencion Problema tecnico
Un objeto de la presente invencion es proporcionar un procedimiento de produccion de una composicion farmaceutica que contiene compuesto I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo como un ingrediente activo y que tiene propiedades de disolucion favorables en la region neutra y una composicion farmaceutica obtenida mediante el procedimiento.
Solucion al problema
Como resultado de la realizacion de estudios diligentes, los presentes inventores han encontrado que, sorprendentemente, un procedimiento muy sencillo de mantenimiento del contenido maximo de agua de los granulos durante la granulacion en el 10% o menos en la produccion de granulos que contienen el compuesto I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo puede mejorar drasticamente la velocidad de disolucion del compuesto I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo a partir de una composicion farmaceutica que contiene los granulos y puede mejorar tambien la variacion de la disolucion entre los comprimidos. En base a este descubrimiento, se ha completado la presente invencion.
Espedficamente, la presente invencion se refiere a:
[1] un procedimiento de produccion de granulos que contienen compuesto I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, en el que el procedimiento comprende la etapa de granular
(A) el compuesto I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo,
(B) uno o mas excipientes seleccionados de entre el grupo que consiste en un alcohol de azucar y un aditivo de hinchamiento en agua,
(C) un disgregante, y
(D) un aglutinante
bajo condiciones para mantener el contenido maximo de agua de los granulos durante la granulacion en el 10% o menor;
[2] el procedimiento segun [1], en el que el contenido maximo de agua de los granulos durante la granulacion es del 8% o menor;
[3] el procedimiento segun [1] o [2], en el que al menos uno o mas alcoholes de azucar y al menos uno o mas aditivos de hinchamiento en agua se usan como los excipientes;
[4] el procedimiento segun uno cualquiera de [1] a [3], en el que el alcohol de azucar es manitol, xilitol o eritritol;
[5] el procedimiento segun uno cualquiera de [1] a [4], en el que el alcohol de azucar es manitol;
[6] el procedimiento segun uno cualquiera de [1] a [5], en el que el aditivo de hinchamiento en agua es almidon pregelatinizado o celulosa cristalina;
[7] el procedimiento segun uno cualquiera de [1] a [6], en el que el aditivo de hinchamiento en agua es almidon pregelatinizado;
[8] el procedimiento segun [5] o [7], en el que el alcohol de azucar es manitol y el aditivo de hinchamiento en agua es almidon pregelatinizado;
[9] el procedimiento segun uno cualquiera de [1] a [8], en el que el disgregante es crospovidona o carboximetil almidon sodico;
[10] el procedimiento segun uno cualquiera de [1] a [9], en la que el disgregante es crospovidona;
[11] el procedimiento segun uno cualquiera de [1] a [10], en el que el aglutinante es hidroxipropilcelulosa;
[12] el procedimiento segun uno cualquiera de [1] a [11], en el que el procedimiento de granulacion es granulacion en
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lecho fluidizado;
[13] el procedimiento segun uno cualquiera de [1] a [12], en el que el componente (A) es p-toluensulfonato de N1-(5- doropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2- il)carbonil] amino}ciclohexil)etanodiamida monohidrato representado por la formula (la) siguiente (en la presente memoria descriptiva, se hace referencia al mismo como compuesto la):
[14] granulos obtenidos por un procedimiento segun uno cualquiera de [1] a [13];
[15] un procedimiento de produccion de una composicion farmaceutica que contiene compuesto I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, en el que el procedimiento comprende la etapa de granular
(A) el compuesto I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo,
(B) uno o mas excipientes seleccionados de entre el grupo que consiste en un alcohol de azucar y un aditivo de hinchamiento en agua,
(C) un disgregante, y
(D) un aglutinante
bajo condiciones para mantener el contenido maximo de agua de los granulos durante la granulacion en el 10% o menos;
[16] el procedimiento segun [15], en el que el contenido maximo de agua de los granulos durante la granulacion es del 8% o menor;
[17] el procedimiento segun [15] o [16], en el que un alcohol de azucar y un aditivo de hinchamiento en agua se usan como los excipientes;
[18] el procedimiento segun uno cualquiera de [15] a [17], en el que el alcohol de azucar es manitol, xilitol o eritritol;
[19] el procedimiento segun uno cualquiera de [15] a [18], en el que el alcohol de azucar es manitol;
[20] el procedimiento segun uno cualquiera de [15] a [19], en el que el aditivo de hinchamiento en agua es almidon pregelatinizado o celulosa cristalina;
[21] el procedimiento segun uno cualquiera de [15] a [20], en el que el aditivo de hinchamiento en agua es almidon pregelatinizado;
[22] el procedimiento segun [19] o [21], en el que el alcohol de azucar es manitol y el aditivo de hinchamiento en agua es almidon pregelatinizado;
[23] el procedimiento segun uno cualquiera de [15] a [22], en el que el disgregante es crospovidona o carboximetil almidon sodico;
[24] el procedimiento segun uno cualquiera de [15] a [23], en el que el disgregante es crospovidona;
[25] el procedimiento segun uno cualquiera de [15] a [24], en el que el aglutinante es hidroxipropilcelulosa;
[26] el procedimiento segun uno cualquiera de [15] a [25], en el que la granulacion es granulacion en lecho
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fluidizado;
[27] el procedimiento segun uno cualquiera de [15] a [26], en el que el componente (A) es el compuesto la;
[28] el procedimiento segun uno cualquiera de [15] a [27], que comprende ademas la etapa de secar los granulos obtenidos;
[29] el procedimiento segun uno cualquiera de [15] a [28], que comprende ademas la etapa de comprimir los granulos obtenidos;
[30] el procedimiento segun uno cualquiera de [15] a [29], que comprende ademas una etapa de revestimiento despues de la etapa de granulacion;
[31] el procedimiento segun [30], en el que el agente de revestimiento es uno o mas agentes de revestimiento seleccionados de entre el grupo que consiste en un derivado de celulosa y un compuesto de polivinilo;
[32] el procedimiento segun [30], en el que el agente de revestimiento es uno o mas agentes de revestimiento seleccionados de entre el grupo que consiste en hipromelosa, etil celulosa y alcohol polivimlico;
[33] una composicion farmaceutica obtenida por un procedimiento segun uno cualquiera de [15] a [32];
[34] la composicion farmaceutica segun [33], en la que cuando la composicion se somete a un ensayo de disolucion por el procedimiento de paletas a una velocidad de rotacion de 50 rpm, la composicion exhibe una velocidad de disolucion media del compuesto representado por la formula (I), en un medio de disolucion que tiene un pH de 6,8, del 60% o superior 30 minutos despues del inicio del ensayo de disolucion y del 70% o superior 60 minutos despues del inicio; y
[35] la composicion farmaceutica segun [33] o [34], en la que cuando la composicion se somete a un ensayo de disolucion por el procedimiento de paletas a una velocidad de rotacion de 50 rpm, la composicion exhibe una velocidad de disolucion media del compuesto representado por la formula (I), en un medio de disolucion que tiene un pH de 6,8, del 70% o superior 30 minutos despues del inicio del ensayo de disolucion y del 80% o superior 60 minutos despues del inicio.
Efectos ventajosos de la invention
La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que contiene compuesto I, etc. y que tiene propiedades de disolucion favorables en la region neutra.
Breve descripcion de los dibujos
[Figura 1] La Figura 1 es un grafico que muestra las propiedades de disolucion del compuesto I en un tampon de fosfato de pH 6,8 para los comprimidos (6 comprimidos por grupo) producidos usando granulos granulados bajo condiciones de granulacion A y secados de manera que el contenido de agua de los granulos despues del secado era del 4,0% o mayor (condition de granulacion A-1), del 2,0% o mayor a menor del 4,0% (condition de granulacion A-2), o menor del 2,0% (condition de granulacion A-3). En cada diagrama, el eje vertical muestra la velocidad de disolucion (%) y el eje horizontal muestra el tiempo (minutos).
[Figura 2] La Figura 2 es un grafico que muestra las propiedades de disolucion del compuesto I en un tampon de fosfato de pH 6,8 para los comprimidos (6 comprimidos por grupo) producidos usando granulos granulados en condiciones de granulacion B y secados de manera que el contenido de agua de los granulos despues del secado era del 4,0% o mayor (condicion de granulacion B-1), del 2,0% o mayor a menor del 4,0% (condicion de granulacion B-2), o menor del 2,0% (condicion de granulacion B-3). En cada diagrama, el eje vertical muestra la velocidad de disolucion (%) y el eje horizontal muestra el tiempo (minutos).
[Figura 3] La Figura 3 es un diagrama que muestra la relation entre el contenido maximo de agua de los granulos durante la granulacion y la velocidad de disolucion del compuesto I en un tampon de fosfato de pH 6,8 o su variation (desviacion estandar relativa) para un comprimido revestido con pelfcula que contiene 30 mg de compuesto I. El eje vertical izquierdo muestra la velocidad de disolucion (%) del compuesto I (media de 6 comprimidos por condicion de granulacion) 60 minutos despues desde el inicio del ensayo de disolucion en el tampon. El eje vertical de la derecha muestra la desviacion estandar relativa (%) de la velocidad de disolucion del compuesto I (6 comprimidos por condicion de granulacion) despues de 60 minutos en el ensayo de disolucion. El eje horizontal muestra el contenido maximo de agua (%) de los granulos durante la granulacion.
Descripcion de las realizaciones
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La N1-(5-doropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c] piridin-2-
il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida representada por la formula (I) siguiente (compuesto I):
se llama edoxaban (N-(5-doropiridin-2-il)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-dimetilcarbamoil)-2-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro 1,3] tiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamido)ciclohexil]oxamida) como denominacion comun internacional (DCI).
El compuesto I puede ser un solvato (incluyendo hidratos) o puede ser una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato (incluyendo hidratos) de la sal.
Los ejemplos de la sal del compuesto I incluyen clorhidrato, sulfato, bromhidrato, citrato, yodhidrato, fosfato, nitrato, benzoato, metanosulfonato, bencenosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, p-toluenosulfonato, acetato, propionato, oxalato, malonato, succinato, glutarato, adipato, tartrato, maleato, fumarato, malato y mandelato.
La sal del compuesto I es preferentemente clorhidrato, tartrato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato, de manera particularmente preferente p-toluenosulfonato.
Los ejemplos preferentes del compuesto I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo puede incluir los compuestos siguientes: N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil- 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c] piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida, clorhidrato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2- ((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino} ciclohexil)etanodiamida; p-toluenosulfonato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5- metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c] piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida; y
p-toluenosulfonato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-
tetrahidrotiazolo[5,4-c] piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida monohidrato representado por la formula (Ia) siguiente (compuesto Ia):
El compuesto se denomina Edoxaban Tosilate Hydrate (escrito en Ingles) como denominaciones aceptadas en japones (Japanese Accepted Names, JAN) para productos farmaceuticos.
El compuesto I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo (por ejemplo, el compuesto Ia) puede producirse mediante un procedimiento descrito en cualquiera de los documentos de patente 1 a 9 o un procedimiento equivalente al mismo.
La eficacia y la seguridad de las composiciones farmaceuticas para administracion oral, tales como comprimidos o
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capsulas, estan influenciadas en gran medida por las propiedades de disolucion del ingrediente o los ingredientes activos. De esta manera, los criterios relativos a las propiedades de disolucion se definen en cada pafs. Por ejemplo, en Japon, EE.UU. y Europa, la farmacopea especifica un procedimiento para un ensayo de disolucion. En el ensayo de disolucion, se usan varios medios de disolucion (en adelante en la presente memoria, denominados tambien soluciones de ensayo o soluciones de elucion). Estos medios de disolucion se ajustan a un intervalo de pH de 1 a 8. Por ejemplo, los medios de disolucion fuertemente acidos (por ejemplo, el primer fluido JP descrito en la Farmacopea Japonesa y soluciones de acido clorhfdrico 0,1 N), medios de disolucion de pH 3 a 5 (por ejemplo, tampones de acido acetico-acetato de sodio y tampon Mcllvaine), medios de disolucion de pH 6,8 (por ejemplo, 2° fluido JP descrito en la Farmacopea Japonesa y tampones de fosfato de pH 6,8) y el agua se muestran como los medios de disolucion especificados en la Farmacopea u organos similares de cada pafs. Se requiere que las preparaciones para administracion oral tengan propiedades de disolucion favorables en los ensayos de disolucion que usan estos medios de disolucion.
El compuesto I es un compuesto basico que exhibe una solubilidad favorable en una solucion acuosa fuertemente acida, pero una solubilidad reducida en una solucion acuosa neutra (tampon neutro, etc.). Una de las caractensticas de la presente invention es la granulation del compuesto I, etc., un excipiente, un disgregante y un aglutinante con un contenido de agua maximo de los granulos durante la granulacion ajustada al 10% o menor (preferentemente el 10% o menor, el 9 % o menor, el 8% o menor, el 7% o menor, el 6% o menor o el 5% o menor) para, de esta manera, mejorar drasticamente la velocidad de disolucion del compuesto I, etc. a partir de una composition farmaceutica obtenida usando los granulos y para mejorar tambien la variation en la disolucion entre composiciones farmaceuticas (por ejemplo, comprimidos). Los ejemplos del contenido mmimo de agua de los granulos incluyen pero no se limitan particularmente al 0%, 0,1%, 0,5%, 1%, 2% y 3%.
En la presente memoria descriptiva, los "granulos durante la granulacion" se refiere a una mezcla en la que el compuesto I, etc., un excipiente y otros aditivos adecuados se mezclan al inicio de la etapa de granulacion y a la mezcla y/o granulos obtenidos desde el inicio de la etapa de granulacion hasta la finalization de la etapa de granulacion.
En la presente memoria descriptiva, el "contenido maximo de agua (%) de los granulos durante la granulacion" se refiere al valor mas grande de un contenido de agua (%) de la mezcla y/o granulos (incluyendo la mezcla al inicio de la granulacion) obtenido a partir de la mezcla del compuesto principal de farmaco I, etc., un excipiente y otros aditivos apropiados para la finalizacion de la granulacion. En este contexto, el "contenido de agua (%) de los granulos" es el valor medido por una perdida en el procedimiento de secado. Por ejemplo, el contenido de agua (%) de los granulos puede calcularse evaporando agua a partir de los granulos recogidos mediante calentamiento y determinando la proportion de la cantidad de agua evaporada por este calentamiento a 1 g de los granulos recogidos. Por ejemplo, cuando los granulos recogidos son m (g) y se convierten en n (g) por el calentamiento, el agua es m-n (g) y el contenido de agua (%) de los granulos se puede calcular segun (m - n)/m x 100.
En la presente memoria descriptiva, la "etapa de granulacion de componentes bajo condiciones adecuadas para mantener el contenido maximo de agua de los granulos durante la granulacion en el 10% o menor" se refiere a la realization de la granulacion usando una mezcla que contiene compuesto I, etc., un excipiente y otros aditivos apropiados, mientras se ajusta la condition de granulacion de manera que el contenido maximo de agua de la mezcla y/o los granulos se mantiene al 10% o menor desde el comienzo hasta la termination de la granulacion, por ejemplo, tal como se describe mas adelante, mientras se ajusta la condicion de granulacion realizando un muestreo a partir de un granulador de manera que el contenido de agua de la mezcla y/o granulos de muestra a partir del granulador se mantenga al 10% o menor. Cada parametro (por ejemplo, temperatura del aire de entrada, velocidad de pulverization, presion de aire de pulverizacion o volumen de aire de entrada) de un granulador para mantener el contenido maximo de agua de los granulos durante la granulacion en el 10% o menor puede variar en funcion del aparato y el entorno en el que se realiza la granulacion. Tal como se describe mas adelante, las personas con conocimientos en el campo farmaceutico, para la condicion en la que el "contenido maximo de agua de los granulos durante la granulacion se mantiene al 10% o menor", pueden configurar facilmente cada condicion de parametro de cada granulador a fin de conseguir la condicion en el granulador y en el entorno de granulacion.
El contenido de agua (%) de los granulos puede medirse en cualquier etapa en el inicio de la granulacion, durante la granulacion y en la terminacion de la granulacion. Con el fin de medir el contenido de agua (%) de los granulos en algun punto medio durante la granulacion, los granulos pueden ser recogidos interrumpiendo la operation de granulacion y pueden recogerse, por ejemplo, a traves de un puerto de muestreo, en existe, en el granulador. En el caso en el que a partir del contenido de agua (%) de los granulos medido en alguna etapa de granulacion, se espera que la continuation de la granulacion con la condicion de granulacion inalterada resulte en un contenido de agua de los granulos (%) superior al 10%, las personas con conocimientos en la materia pueden ajustar el contenido de agua maximo (%) de los granulos de manera que no supere el 10% ajustando cada condicion (por ejemplo, temperatura de aire de entrada, velocidad de pulverizacion, presion de aire de pulverizacion o volumen de aire de entrada para la granulacion en lecho fluidizado, o la cantidad de agua anadida para la granulacion con agitation a alta velocidad) que influyen en el contenido de agua de los granulos. De esta manera, las personas con conocimientos en la materia, si no disponen de cada parametro (por ejemplo, temperatura del aire de entrada, velocidad de pulverizacion, presion de aire de pulverizacion o volumen de aire de entrada)
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de un granulador como las "condiciones para mantener el contenido maximo de agua (%) de los granulos durante la granulacion en el 10% o menor", pueden fijar cada parametro (por ejemplo, temperatura de aire de entrada, velocidad de pulverizacion, presion de aire de pulverizacion o volumen de aire de entrada) adecuado para el granulador usado con el contenido de agua maximo (%) de los granulos durante la granulacion como un mdice y, de esta manera, pueden llevar a cabo la presente invencion. La configuracion indicada anteriormente de cada parametro (por ejemplo, temperatura de aire de entrada, velocidad de pulverizacion, presion de aire de pulverizacion o volumen de aire de entrada) de un granulador por muestreo puede realizarse cada vez que se lleva a cabo una granulacion, o puede realizarse al menos una vez. Se entiende que una vez que las personas con conocimientos en el campo farmaceutico encuentren cada parametro (por ejemplo, temperatura de aire de entrada, velocidad de pulverizacion, presion de aire de pulverizacion o volumen de aire de entrada) que mantiene el contenido maximo de agua de los granulos durante la granulacion en el 10% o menor en el granulador usado, pueden usar este valor establecido en la siguiente granulacion para llevar a cabo la etapa de granulacion sin tomar muestras.
Los ejemplos de un procedimiento de granulacion incluyen granulacion en humedo. Los ejemplos del procedimiento de granulacion en humedo incluyen granulacion en lecho fluidizado y granulacion con agitacion a alta velocidad y preferentemente incluyen granulacion en lecho fluidizado.
En el caso de granulacion en lecho fluidizado, el compuesto I, etc., un excipiente, un disgregante, etc., se mezclan y la mezcla puede granularse pulverizando a la misma una solucion de aglutinante acuosa. Cada parametro, por ejemplo, la temperatura del aire de entrada, la velocidad de pulverizacion, la presion de aire de pulverizacion o el volumen de aire de entrada, de un granulador puede ser ajustado apropiadamente por las personas con conocimientos en la materia dependiendo del granulador usado con el contenido de agua maximo (%) de los granulos durante la granulacion como un mdice. Por ejemplo, cuando la granulacion se lleva a cabo a nivel de laboratorio (por ejemplo, a una escala de 5 kg) (granulador de lecho fluidizado FLO-5 (fabricado por Freund Corp.)), la temperatura de aire de entrada puede ajustarse aproximadamente entre 70°C y 90°C; la velocidad de pulverizacion puede ajustarse a entre 30 ml/min y 60 ml/min; y la presion de aire de pulverizacion puede ajustarse a 0,15 a 0,30 MPa. De manera alternativa, cuando la granulacion se lleva a cabo a un nivel de produccion a escala comercial (por ejemplo, escala de 100 kg) (WSG-120 (fabricado por Powrex Corp.)), la temperatura de aire de entrada puede ajustarse aproximadamente a entre 70°C y 90°C; la velocidad de pulverizacion puede ajustarse entre 600 ml/min y 800 ml/min; el volumen de aire de pulverizacion puede ajustarse entre 600 y 850 NL/min.
En el caso de granulacion con agitacion a alta velocidad, se anade agua purificada al compuesto I, etc., un excipiente, un disgregante, un aglutinante, etc., con agitacion, usando paletas de agitacion y la mezcla puede granularse mediante amasado. Cada parametro, por ejemplo, la velocidad de adicion de agua purificada, de un granulador puede ser ajustado apropiadamente por las personas con conocimientos en la materia dependiendo del granulador usado con el maximo contenido de agua (%) de los granulos durante la granulacion como un mdice.
Los granulos obtenidos de esta manera que contienen compuesto I, etc. se someten posteriormente a una etapa de secado, si es necesario. No se impone ninguna limitacion particular a la etapa de secado, siempre que los granulos se sequen hasta que el contenido final de agua (procedimiento de peso en seco) sea del 1,0% al 5,0%. Por ejemplo, la temperatura de secado es desde la temperatura ambiente hasta 100°C, preferentemente de 80°C a 90°C y el tiempo de secado es de varias decenas de minutos a varias horas, preferentemente del orden de 10 minutos a 30 minutos.
Los granulos obtenidos se tamizan, si es necesario, y, a continuacion, pueden ser usados en una composicion farmaceutica en la forma de dosificacion en granulos o en polvo, o en la forma de un comprimido mediante la mezcla con un lubricante, o en la forma de una capsula mediante encapsulacion. No se impone ninguna limitacion particular sobre la forma de dosificacion de la composicion farmaceutica de la presente invencion, siempre que su preparation pueda administrarse por via oral a un sujeto. Sin embargo, la forma de dosificacion es preferentemente una preparacion solida, mas preferentemente un comprimido, granulos, un polvo (incluyendo granulos finos) o una capsula, incluso mas preferentemente un comprimido. La preparacion solida puede ser producida mediante un procedimiento de produccion ampliamente conocido. En un procedimiento ejemplar, la composicion farmaceutica de la presente invencion se prepara mezclando compuesto I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, un alcohol de azucar y/o un aditivo de hinchamiento en agua y aditivos opcionales tales como un disgregante, un aglutinante, un agente fluidizante, un lubricante, un agente colorante y un agente de pulido y la mezcla se procesa, por ejemplo, siguiendo el procedimiento de produccion de preparaciones solidas descrito en las normas generales para preparaciones en la Farmacopea japonesa.
Ademas, cuando la composicion farmaceutica de la presente invencion esta en la forma de dosificacion de un comprimido, los comprimidos pueden ser producidos mediante compresion de los granulos obtenidos tal como se ha descrito anteriormente. La presion de compresion puede determinarse dentro de un intervalo apropiado, siempre que el efecto de la presente invencion no se vea afectado. La presion es preferentemente de 5 a 15 kN. Ademas, la forma del comprimido no esta particularmente limitada, preferentemente una lente, disco, forma redonda, forma ovalada (por ejemplo, capsulas), forma de lagrima, o una forma poligonal (por ejemplo, triangulo o rombo). Ademas, el comprimido
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producido puede revestirse adicionalmente con un agente de revestimiento por medio de un dispositivo de revestimiento mediante la pulverizacion de una suspension/solucion del agente de revestimiento.
Cuando la composicion farmaceutica de la presente invention esta en la forma de dosificacion en granulos, por ejemplo, los granulos obtenidos tal como se ha descrito anteriormente pueden usarse directamente o pueden granularse en la forma de partfcula deseada mediante una tecnica apropiada. Ademas, los granulos producidos de esta manera pueden revestirse con un agente de revestimiento pulverizando una suspension/solucion del agente de revestimiento.
De manera alternativa, cuando la composicion farmaceutica de la presente invencion esta en la forma de dosificacion en polvo, por ejemplo, el polvo o las micropartfculas deseadas pueden ser producidos a partir de los granulos obtenidos tal como se ha descrito anteriormente mediante una tecnica apropiada. Ademas, el polvo o micropartfculas producidos de esta manera pueden revestirse con un agente de revestimiento pulverizando una suspension/solucion del agente de revestimiento.
De manera alternativa, cuando la composicion farmaceutica de la presente invencion esta en la forma de dosificacion en una capsula, los granulos o polvos indicados anteriormente pueden encapsularse con capsulas de revestimiento.
Los excipientes usados en la production de una preparation solida, tal como un comprimido, no estan particularmente limitados y pueden usarse los excipientes usados habitualmente por las personas con conocimientos en la materia.
Los ejemplos preferentes de los excipientes incluyen un alcohol de azucar, un aditivo de hinchamiento en agua y su combinacion.
El aditivo de hinchamiento en agua empleado en la presente invencion significa un aditivo para productos farmaceuticos que se hincha con el agua anadida al mismo. Los ejemplos del aditivo de hinchamiento en agua en la presente invencion incluyen excipientes y bases que tienen capacidad de hinchamiento en agua. Los ejemplos espedficos del aditivo de hinchamiento en agua incluyen almidon pregelatinizado, almidon gelatinizado, celulosa cristalina, carboximetil almidon sodico, carmelosa (carboximetilcelulosa), carmelosa calcica, croscarmelosa sodica (croscarboximetilcelulosa sodica), lecitina de soja, hidroxipropil celulosa de baja sustitucion, polvo de tragacanto y bentonita. Estos aditivos de hinchamiento en agua pueden emplearse individualmente o en combinacion de dos o mas tipos.
Entre estos aditivos de hinchamiento en agua, el almidon pregelatinizado y la celulosa cristalina son preferentes, siendo mas preferente el almidon pregelatinizado. Como la celulosa cristalina, Ceolus (fabricado por Asahi Kasei Corp.) es particularmente preferente. Como el almidon pregelatinizado, PCS (fabricado por Asahi Kasei Corp.) o Starch 1500 (fabricado por Colorcon Japan Ltd.) es particularmente preferente.
El alcohol de azucar que puede mejorar la solubilidad del compuesto I, etc. es preferentemente manitol, eritritol, o xilitol, o similares, de manera particularmente preferente manitol.
A la composicion de la presente invencion puede anadirse un excipiente soluble en agua, distinto de alcoholes de azucar. Los ejemplos del excipiente soluble en agua incluyen: fructosa, sacarosa purificada, sacarosa, granulos esfericos de sacarosa purificada, lactosa, lactosa anhidra, granulos esfericos de sacarosa-almidon, almidon de semi-digerido, glucosa, hidrato de glucosa, azucar en polvo, pululano y p-ciclodextrina. Ademas de sacaridos, los ejemplos incluyen ademas acido aminoetilsulfonico, polvo de jarabe de maltosa, cloruro de sodio, acido cftrico, citrato de sodio, glicina, gluconato de calcio, L-glutamina, acido tartarico, hidrogenotartrato de potasio, carbonato de amonio, dextrano 40, dextrina, lactato de calcio, povidona, Macrogol (polietilenglicol) 1500, Macrogol 1540, Macrogol 4000, Macrogol 6000, acido cftrico anhidro, acido DL-malico, hidrogeno fosfato de sodio, dihidrogenofosfato de potasio y dihidrogenofosfato de sodio.
El excipiente soluble en agua se selecciona preferentemente de entre sacaridos. Los ejemplos especfticos incluyen sacarosa purificada, sacarosa, lactosa, granulos de lactosa, glucosa, hidrato de glucosa, azucar en polvo o pululano. De entre estos, la lactosa es todavfa mas preferente.
La preparacion solida que contiene compuesto I, etc. contiene preferentemente un alcohol de azucar en una cantidad del 0,01 al 99,0% en peso, preferentemente del 20 al 80% en peso, mas preferentemente del 40 al 60% en peso, en terminos del efecto de mejora de las propiedades de disolucion del compuesto I, etc. Ademas, la preparacion solida que contiene compuesto I, etc. contiene preferentemente un aditivo de hinchamiento en agua en una cantidad del 0,01 al 90% en peso, preferentemente del 0,1 al 80% en peso, mas preferentemente del 5 al 50% en peso.
En el caso en el que la preparacion contiene el aditivo de hinchamiento en agua y alcohol de azucar indicados anteriormente, la proportion de aditivo de hinchamiento en agua a alcohol de azucar en la preparacion es preferentemente, con relation a 1 parte en peso (aditivo de hinchamiento en agua), de 0,05 a 50 partes en peso (alcohol de azucar), mas preferentemente de 1 a 10 partes en peso (alcohol de azucar), particularmente preferentemente de 1,5 a 4 partes en peso (alcohol de azucar).
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Ademas de la combinacion alcohol de azucar y aditivo de hinchamiento en agua indicada anteriormente, la composicion farmaceutica que contiene compuesto I, etc., puede contener ademas un excipiente insoluble en agua, un disgregante, un aglutinante, un agente fluidizante, un lubricante, un agente colorante, un agente de pulido, etc., siempre que los efectos de la presente invencion no se vean afectados.
Los ejemplos del excipiente insoluble en agua incluyen acido L-aspartico, acido algmico, carmelosa sodica, dioxido de silicio hidratado, crospovidona, glicerofosfato de calcio, aluminato silicato de magnesio, silicato de calcio, silicato de magnesio, acido siflcico anhidro ligero, celulosa cristalina, polvo de celulosa, silicato de aluminio sintetico, silicato de aluminio sintetico/almidon de hidroxipropilo/celulosa cristalina, harina, almidon de trigo, harina de germen de trigo, aceite de germen de trigo, polvo de arroz, almidon de arroz, ftalato de acetato de celulosa, oxido de titanio, oxido de magnesio, aminoacetato de dihidroxialuminio, fosfato de calcio terciario, talco, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio precipitado, silicato de aluminio natural, almidon de mafz, almidon de mafz granulado, almidon de patata, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil almidon, hidrogenofosfato de calcio anhidro, hidrogenofosfato de calcio granulado anhidro o dihidrogenofosfato de calcio. De entre estos, la celulosa cristalina o el polvo de celulosa son preferentes como un excipiente insoluble en agua.
Los ejemplos del disgregante incluyen acido adfpico, acido algmico, almidon gelatinizado, carboximetil almidon sodico, carmelosa, carmelosa calcica, carmelosa sodica, dioxido de silicio hidratado, citrato de calcio, croscarmelosa sodica, crospovidona, acido siflcico anhidro ligero, celulosa cristalina, silicato de aluminio sintetico, almidon de trigo, almidon de arroz, ftalato de acetato de celulosa, estearato de calcio, hidroxipropil celulosa de baja sustitucion, almidon de mafz, polvo de tragacanto, almidon de patata, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropil almidon, almidon pregelatinizado, fumarato monosodico, povidona, acido dtrico anhidro, metilcelulosa o dihidrogenofosfato de calcio. De entre estos, la crospovidona o el carboximetil almidon sodico son preferentes como un disgregante.
Los ejemplos del aglutinante incluyen polvo de jarabe de maltosa, goma arabiga, polvo de goma arabiga, alginato sodico, ester de alginato de propilenglicol, polvo de gelatina hidrolizada, acido siflcico anhidro ligero-almidon hidrolizado, fructosa, polfmero de carboxivinilo, carboximetiletilcelulosa, dioxido de silicio hidratado, polvo de agar, acido siflcico anhidro ligero, hidroxipropil celulosa que contiene acido siflcico anhidro ligero, celulosa cristalina, silicato de aluminio sintetico, polivinilpirrolidona de alto peso molecular, copolidona, harina de trigo, almidon de trigo, harina de arroz, almidon de arroz, resina de acetato de polivinilo, ftalato de acetato de celulosa, dioctil sulfosuccinato de sodio, aminoacetato de dihidroxialuminio, tartrato de sodio y potasio, agua, ester de acido graso de sacarosa, gelatina purificada, sacarosa purificada, gelatina, D-sorbitol, dextrina, almidon, almidon de mafz, goma de tragacanto, polvo de tragacanto, lactosa, glicerina concentrada, sacarosa, almidon de patata, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil almidon, hidroxipropilmetilcelulosa 2208, hidroxipropilmetilcelulosa 2906, hidroxipropilmetilcelulosa 2910, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolfmeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, butoxido de piperonilo, glucosa, almidon pregelatinizado, acido fumarico, mezclas de acido fumarico-acido estearico- dietilaminoacetato de polovinil acetal-hidroxipropilmetilcelulosa 2910, pululano, povidona, alcohol polivinflico (producto completamente saponificado), alcohol polivinflico (producto parcialmente saponificado), polifosfato de sodio, Macrogol 4000, Macrogol 6000, Macrogol 20000, D-manitol o metilcelulosa.
Los ejemplos del agente fluidizante incluyen el dioxido de silicio hidratado, acido silfcico anhidro ligero, celulosa cristalina, silicato de aluminio sintetico, oxido de titanio, acido estearico, estearato de calcio, estearato de magnesio, fosfato de calcio terciario, talco, almidon de mafz o aluminometasilicato de magnesio.
Los ejemplos del lubricante incluyen grasa de cacao, cera de carnauba, dioxido de silicio hidratado, gel seco de hidroxido de aluminio, ester de acido graso de glicerina, silicato de magnesio, acido siflcico anhidro ligero, celulosa cristalina, aceite endurecido, silicato de aluminio sintetico, cera de abejas blanca, oxido de magnesio, tartrato de sodio y potasio, ester de acido graso de sacarosa, acido estearico, estearato de calcio, estearato de magnesio, alcohol estearflico, estearato de polioxil 40, cetanol, aceite de soja endurecido, gelatina, talco, carbonato de magnesio, carbonato de calcio precipitado, almidon de mafz, almidon de patata, acido fumarico, estearil fumarato de sodio, Macrogol 600, Macrogol 4000, Macrogol 6000, cera de abejas, metasilicato de aluminato de magnesio, laurato de sodio o sulfato de magnesio.
Los ejemplos del agente colorante pueden incluir sesquioxido de hierro amarillo, sesquioxido de hierro, oxido de titanio, esencia de naranja, oxido de hierro marron, p-caroteno, oxido de hierro negro, azul alimentario N° 1, azul alimentario N° 2, rojo alimentario N° 2, rojo alimentario N° 3, rojo alimentario N° 102, amarillo alimentario N° 4 y amarillo alimentario N° 5.
Los ejemplos del agente de pulido incluyen cera de carnauba, aceite endurecido, una resina de acetato de polivinilo, cera de abejas blanca, dioxido de titanio, acido estearico, estearato de calcio, estearato de polioxil 40, estearato de magnesio, goma laca purificada, mezcla de parafina/cera de carnauba purificada, cetanol, talco, papel de plata coloreado, goma laca blanca, parafina, povidona, Macrogol 1500, Macrogol 4000, Macrogol 6000, cera de abejas, monoestearato de glicerina o colofonia. De entre estos, la cera de carnauba, el dioxido de titanio o el talco son particularmente preferentes como agente de pulido.
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La presente invention se refiere tambien a una composition farmaceutica revestida para la administration oral recubierta que contiene compuesto I, etc. granulado tal como se ha descrito anteriormente.
La composicion farmaceutica para la administracion oral de la presente invencion que contiene compuesto I, etc. granulada tal como se ha descrito anteriormente y un agente de revestimiento no se limita a preparaciones solidas revestidas, tales como comprimidos revestidos y abarca diversas preparaciones solidas que comprenden agentes de revestimiento. Por ejemplo, una preparation solida que contiene compuesto I, etc., en la que los agentes de revestimiento se formulan en una forma de matriz en la preparacion solida, se incluye tambien en la presente invencion.
Los ejemplos de los agentes de revestimiento usados para promover las propiedades de disolucion del compuesto I, etc., en esta composicion farmaceutica para la administracion oral pueden incluir agentes de revestimiento empleados generalmente en la fabrication farmaceutica para el revestimiento de comprimidos y granulos con los mismos. Preferentemente, el agente de revestimiento tiene baja solubilidad dentro del intervalo de pH que se da en el intestino. Espedficamente, un agente de revestimiento que es diffcil de disolver en el intervalo de pH que se da en el intestino es generalmente preferente, en comparacion con un agente de revestimiento enterico.
Los ejemplos espedficos de los agentes de revestimiento preferentes incluyen los siguientes:
(1) derivados de celulosa tales como hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa), hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa y metilcelulosa;
(2) compuestos de polivinilo tales como alcohol polivimlico, povidona (polivinilpirrolidona), dietilaminoacetato de polivinil acetal y una resina de acetato de polivinilo;
(3) derivados de acrilato, tales como un copolfmero de metacrilato de aminoalquilo RS y una dispersion de copolnriero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo; y
(4) sacaridos (incluyendo alcoholes de azucar), tales como sacarosa y manitol, que se usan como agentes de revestimiento de azucar. Estos agentes de revestimiento pueden usarse individualmente o en combination de dos o mas tipos. La hipromelosa o un agente de revestimiento basado en hipromelosa incluyen tipos tales como hipromelosa 2208, hipromelosa 2906 e hipromelosa 2910, que tienen diferentes viscosidades (mPa s). Estos tipos que tienen diferentes viscosidades pueden usarse individualmente o en combinacion de dos o mas tipos.
Entre estos, son preferentes uno o mas tipos seleccionados de entre el grupo que consiste en derivados de celulosa (hipromelosa, metilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa o hidroxipropilcelulosa); compuestos de polivinilo (alcohol polivimlico, povidona, resina de acetato de polivinilo o dietilaminoacetato de polivinil acetal); derivados de acrilato (dispersion de copolfmero de metacrilato de aminoalquilo RS y copolfmero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo); y sacaridos (incluyendo alcoholes de azucar) (sacarosa y manitol).
De estos, uno o mas tipos seleccionados de entre derivados de celulosa y compuestos de polivinilo son mas preferentes. Todavfa mas preferentes son uno o mas tipos seleccionados de entre hipromelosa, etilcelulosa y alcohol polivimlico. Entre ellos, la hipromelosa es particularmente preferente.
En la presente invencion, el agente de revestimiento indicado anteriormente y otros aditivos necesarios para la preparacion de una suspension de revestimiento (por ejemplo, un plastificante) puede incorporarse en combinacion a la composicion. Los ejemplos de los aditivos necesarios para la preparacion de una suspension de revestimiento (por ejemplo, plastificante) incluyen macrogoles (polietilenglicoles que tienen un peso molecular medio de 1.000 a 35.000), tales como Macrogol 1000, Macrogol 1500, Macrogol 1540, Macrogol 4000, Macrogol 6000, Macrogol 8000, Macrogol 20000 y Macrogol 35000; ester de acido graso de glicerina; ester de acido graso de sacarosa; aceite de ricino; citrato de trietilo; triacetina o talco. Los agentes de revestimiento indicados anteriormente pueden contener ademas el agente colorante indicado mas adelante, y la mezcla puede incorporarse a la composicion farmaceutica de la presente invencion.
La composicion farmaceutica de la presente invencion contiene del 0,5 al 20% en peso, preferentemente del 1 al 15% en peso, mas preferentemente del 1,5 al 10% en peso de los agentes de revestimiento, en terminos del efecto de promover la disolucion del compuesto I, etc.
En la presente invencion, la preparacion solida que contiene compuesto I etc. puede revestirse con el agente de revestimiento indicado anteriormente mediante un procedimiento de revestimiento conocido para el revestimiento de una preparacion solida. No se impone ninguna limitation particular sobre el procedimiento de revestimiento y por ejemplo, puede emplearse un procedimiento de revestimiento mediante pulverization en el que se pulveriza una solucion/dispersion del agente de revestimiento sobre una preparacion solida que contiene compuesto I etc. por medio de un dispositivo de revestimiento de lecho fluidizado o un dispositivo de revestimiento con recipiente, un procedimiento de revestimiento por inmersion en el que una preparacion solida que contiene compuesto I, etc. se sumerge en una suspension de revestimiento; y un procedimiento de revestimiento en seco empleando impacto en un flujo de gas. Una preparacion
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solida que contiene compuesto I, etc., que no ha sido sometida al procedimiento de revestimiento puede ser producida mediante un procedimiento conocido convencionalmente.
De esta manera, la composicion farmaceutica de la presente invention puede producirse preparando una preparation solida que contiene compuesto I, etc., como un ingrediente farmaceuticamente activo mediante un procedimiento conocido y, a continuation revistiendo la preparacion solida preparada de esta manera con un agente de revestimiento.
La dosis de la composicion farmaceutica que comprende el compuesto de la presente invencion o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo como ingrediente activo no esta particularmente limitada y puede seleccionarse apropiadamente segun varias condiciones tales como la edad, el peso corporal y los smtomas de un paciente. La composicion farmaceutica se administra preferentemente de una a varias veces al dfa, preferentemente de una a dos veces por dfa, a una dosis de 1 mg a 1.000 mg, preferentemente de 5 mg a 500 mg, mas preferentemente de 5 mg a 300 mg, incluso mas preferentemente de 5 mg a 100 mg de ingrediente activo por dfa en un adulto, segun los smtomas.
La cantidad de compuesto I contenida en una unidad de la composicion farmaceutica (por ejemplo, comprimido o capsula) es generalmente de 1 a 100 mg, preferentemente de 5 a 75 mg, mas preferentemente de 5 a 60 mg, en terminos de la forma libre del compuesto I.
Las propiedades de disolucion del compuesto I, etc., de la composicion farmaceutica de la presente invencion pueden evaluarse, por ejemplo, mediante los ensayos de disolucion descritos en la Farmacopea Japonesa, la Farmacopea de Estados Unidos (USP) y la Farmacopea Europea. A continuacion, se describiran ejemplos del medio de ensayo empleado en los ensayos de disolucion.
Los ejemplos no limitativos del medio de disolucion fuertemente acido indicado anteriormente incluyen el primer fluido JP descrito en la Farmacopea Japonesa; y " USP 0.1N HCl, Simulated Gastric Fluid without Enzyme” (USP 0,1 N HCl, fluido gastrico simulado sin enzimas") descrito en la Farmacopea de Estados Unidos.
Los ejemplos no limitativos del medio de disolucion (pH 6,8) incluyen el 2° fluido JP y tampon de fosfato (pH 6,8) descrito en la Farmacopea Japonesa, "USP Phosphate Buffer (pH 6.8)", Simulated Intestinal Fluid without Enzyme” ("USP tampon de fosfato (pH 6,8)", fluido Intestinal simulado sin enzimas) descrito en la Farmacopea de Estados Unidos y solution tampon de fosfato (pH 6,8) descrita en la Farmacopea Europea.
Ademas, los medios de disolucion (pH 3 a 5) pueden ser un medio de ensayo que tiene un pH 4,0 o un pH 4,5. Los ejemplos espedficos incluyen un tampon de acido acetico-acetato de sodio descrito en la Farmacopea Japonesa, "USP Acetate Buffer" (“tampon de acetato USP”) descrito en la Farmacopea de Estados Unidos y Acetate Buffer Solution (solucion de tampon de acetato) (pH 4,5) descrita en la Farmacopea Europea. Ademas, puede usarse tambien un tampon McIlvaine diluido de pH 4,0. Sin embargo, el medio de disolucion de pH 3 a 5 no esta limitado a los ejemplos anteriores.
Estos medios de disolucion se preparan mediante procedimientos descritos en la farmacopea correspondiente o documentos similares de cada pafs. Cuando el medio de disolucion empleado es una solucion tampon, la variation del pH del medio de ensayo esta comprendida preferentemente dentro de ± 0,05 del pH definido para cada medio de disolucion.
Cuando el comprimido que contiene compuesto I, etc. granulado usando el procedimiento de la presente invencion se sometio a un ensayo de disolucion mediante el procedimiento de paletas a una velocidad de rotacion de 50 rpm, el comprimido exhibio un velocidad de disolucion media, en un medio de disolucion que tiene un pH de 6,8, del 60% o superior 30 minutos despues del comienzo del ensayo de disolucion y del 70% o superior 60 minutos despues del comienzo y no presento ninguna variacion en el comportamiento de disolucion entre comprimidos.
Cuando la composicion farmaceutica de la presente invencion se somete al procedimiento descrito en el procedimiento de ensayo de disolucion de la Farmacopea Japonesa (procedimiento de paletas; a una velocidad de rotacion de 50 rpm), la composicion exhibe una velocidad de disolucion media del compuesto I, etc. en un medio de disolucion que tiene un pH de 6,8, preferentemente del 60% o superior 30 minutos despues del comienzo del ensayo de disolucion y del 70% o superior 60 minutos despues del comienzo, mas preferentemente del 70% o superior 30 minutos despues del comienzo y del 80% o superior 60 minutos despues del comienzo.
Cuando la composicion farmaceutica de la presente invencion se somete al procedimiento descrito en el procedimiento de ensayo de disolucion de la Farmacopea Japonesa (procedimiento de paletas; a una velocidad de rotacion de 50 rpm), la composicion exhibe una velocidad de disolucion media del compuesto I, etc. en un medio de disolucion que tiene un pH de 4,5, preferentemente del 85% o superior 30 minutos despues del comienzo del ensayo de disolucion.
Tal como se usa en la presente memoria, la "velocidad de disolucion media" se refiere a la media de los valores porcentuales de disolucion obtenidos a partir de al menos 3, preferentemente 6, mas preferentemente 12, muestras de
preparacion solida para cada tipo de preparacion solida.
La composicion farmaceutica de la presente invention exhibe un alto efecto inhibidor sobre el factor X de coagulation de la sangre activado (FXa) y, como tal, es util como un agente anticoagulante o un agente para prevenir y/o tratar la trombosis o la embolia. La composicion farmaceutica de la presente invencion es util como un farmaco farmaceutico para 5 mairnferos, incluyendo seres humanos, un inhibidor del factor Xa de coagulacion de la sangre activado, un agente anticoagulante, un agente para prevenir y/o tratar la trombosis o la embolia, un agente para prevenir y/o tratar enfermedades tromboticas y, ademas, un agente para prevenir (en la presente memoria descriptiva, la prevention incluye la prevencion secundaria) y/o tratar, por ejemplo, infarto cerebral, embolia cerebral, infarto de miocardio, angina de pecho, angina inestable, smdrome coronario agudo (ACS), infarto pulmonar, embolia pulmonar, tromboembolismo o fibrilacion 10 auricular no valvular acompanada de ataque (FANV), trombosis venosa profunda, smdrome de coagulacion intravascular diseminada, trombosis despues de sustitucion de valvula/union protesica, tromboembolismo despues de reemplazo total de cadera (THR), trombosis y/o reoclusion despues revascularization, trombosis durante circulation extracorporea, coagulacion de la sangre durante la recogida de sangre, enfermedad de Buerger, smdrome de respuesta inflamatoria sistemica (SIRS) que acompana a tromboembolismo, o smdrome de disfuncion organica multiple (MODS) que acompana 15 a tromboembolismo.
A continuation, la presente invencion se describira en detalle con referencia a los ejemplos. Sin embargo, la presente invencion no pretende limitarse, en modo alguno, a los mismos.
Ejemplos
Se prepararon granulos que conteman p-toluenosulfonato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-
20 [(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c] piridin-2-il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida
monohidrato (en adelante, denominado compuesto la) con diferentes contenidos maximos de agua de los granulos durante la granulation y/o diferentes condiciones de secado despues de la granulation. Los comprimidos que conteman compuesto la se produjeron usando los granulos. Cada comprimido obtenido de esta manera se examino para determinar las propiedades de disolucion a 50 rpm mediante el segundo procedimiento del ensayo de disolucion (procedimiento de 25 paletas) descrito en la Farmacopea Japonesa. La cantidad de disolucion se calculo como la velocidad de disolucion media
de 6 comprimidos. El medio de disolucion usado fue 900 ml de tampon de fosfato de pH 6,8 (tampon de fosfato USP (pH
6,8)).
(Ejemplo 1)
(Granulacion)
30 Bajo cada condition descrita en la Tabla 1, 1.010 g de compuesto la, 2.480 g de manitol tamizado (Mannit P, fabricado
por TOWA-KASEI Co., Ltd.), 1.050 g de almidon pregelatinizado (PCS PC-10, fabricado por Asahi Kasei Chemicals Corp.) y 267,5 g de crospovidona (Polyplasdone INF-10, fabricada por ISP) se sometieron a granulacion en lecho fluidizado usando 2.179 ml de una solution acuosa que contema el 7%p/v de hidroxipropilcelulosa (HPC-L, fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.). En la granulacion en lecho fluidizado, se uso un granulador de lecho fluidizado (FLO-5, fabricado 35 por Freund Corp.).
[Tabla 1]
- Condicion de granulacion A: condicion de agua de alta hidratacion Condicion de granulacion B: condicion de agua de baja hidratacion
- Temperatura establecida de aire de entrada
- Inicial: 65°C, 10 minutos o mas tarde despues del inicio: 80°C 85°C
- Velocidad de pulverization de lfquido
- 50 ml/min 60 ml/min
- Presion de pulverizacion de lfquido
- 0,15MPa 0,20 MPa
(Secado)
A continuacion, los granulos granulados de esta manera bajo cada condicion se secaron de manera que el contenido de 40 agua de los granulos despues del secado era del 4,0% o superior (A-1 y B-1 en la Tabla 2), del 2,0% o superior e inferior al 4,0% (A- 2 y B-2 en la Tabla 2), o inferior al 2,0% (a-3 y B-3 en la Tabla 2).
[Tabla 2]
- Condicion de granulacion A: condicion de agua de alta hidratacion Condicion de granulacion B: condicion de agua de baja hidratacion
- A-1
- A-2 A-3 B-1 B-2 B-3
- Contenido de agua de los granulos despues del secado
- 4,0% o mas 2,0% o mas y menos del 4,0% menos del 2,0% 4,0% o mas 2,0% o mas y menos del 4,0% menos del 2,0%
(Compresion)
5 Se mezclaron 198,4 g de los granulos, granulados de esta manera y secados bajo cada condicion, con 1,6 g de estearato de magnesio (HyQual Code 5712, fabricado por Tyco Healthcare) y la mezcla se comprimio en comprimidos usando una maquina de formacion de comprimidos de un solo troquel (8,5 mm de diametro, 7R, espesor de comprimido: 4,2 mm, 200 mg/comprimido). Posteriormente, estos comprimidos se revistieron con pelfcula con una suspension del 12%p/vde un agente de revestimiento (OPADRY (marca registrada) 03F42132) compuesto principalmente de hipromelosa usando 10 un dispositivo de revestimiento con recipiente (High Coater Mini, fabricado por Freund Corp.) de manera que la cantidad de revestimiento era de 10 mg en cada comprimido. La cantidad de cada componente por comprimido se muestra en la Tabla 3 a continuacion.
[Tabla 3]
- Componente
- Cantidad (mg)
- Compuesto la (en terminos del compuesto I)
- 40,41 (30,00)
- D-manitol
- 99,19
- Almidon pregelatinizado
- 42,00
- Crospovidona
- 10,70
- Hidroxipropilcelulosa
- 6,100
- Estearato de magnesio
- 1,600
- Agente de revestimiento
- 10,00
- Peso total del comprimido
- 210,0
15 (Resultados)
Las propiedades ffsicas de los granulos y los comprimidos preparados bajo diferentes condiciones de granulacion y condiciones de secado se muestran en la Tabla 4.
[Tabla 4]
- A: condicion de agua de alta hidratacion B: condicion de agua de baja hidratacion
- A-1 A-2 A-3
- B-1 B-2 B-3
- Contenido maximo de agua (%) de los granulos durante la granulacion
- 17,0 6,6
5
10
15
20
25
30
(Cont.)
- Contenido de agua (%) de los granulos despues del secado
- 4,3 2,9 1,7 4,0 2,6 1,4
- TO 3 O TO Q_ 0 ■o CO o tc TO ^ E £ TO +-* 0 "O C 'O o 3 +-* CO b
- malla -30 0,5 0,5 0,6 0 0 0
- malla 30-42
- 0,3 0,4 0,4 0 0 0
- malla 42-60
- 1,9 2,1 1,6 0,5 0,3 0,3
- malla 60-83
- 19,1 19,5 18,3 12,0 11,4 8,7
- malla 83-100
- 18,3 18,0 18,0 14,7 15,0 15,0
- malla 100-140
- 31,1 31,5 32,5 30,9 32,9 36,5
- malla 140-200
- 17,7 16,9 19,1 21,2 21,2 24,0
- malla 200
- 11,1 11,0 9,6 20,7 19,2 15,5
- Dureza media (kp) de los comprimidos
- 13,3 12,1 11,5 15,1 13,6 12,3
El contenido maximo de agua de los granulos era del 17,0% para la condicion de granulacion A y del 6,6% para la condicion de granulacion B. El tamano de parttcula de los granulos era mas fino en los grupos con condicion de granulacion B (B-1, B-2 y B-3) que en los grupos con condicion de granulacion A (A-1, A-2 y A-3). Por ejemplo, la proporcion de los granulos que pasan a traves de una malla 140 o mas fina era del 27,9 al 28,8% en los grupos con condicion de granulacion A y del 39,5 al 41,9% en los grupos con condicion de granulacion B. La dureza del comprimido revestido con pelfcula era un valor ligeramente superior el exhibido por los grupos con condicion de granulacion B que el exhibido por los grupos con condicion de granulacion A y, por ejemplo, era de 11,5 a 13,3 kp en los grupos con condicion de granulacion Ay de 12,3 a 15,1 kp en los grupos con condicion de granulacion B. Estas propiedades ffsicas de los granulos y los comprimidos no difieren en gran medida bajo las mismas condiciones de granulacion.
La disolucion del compuesto I a partir de cada comprimido en tampon de fosfato de pH 6,8 se muestra en las Figuras 1 y 2. Cada grafico en las Figuras 1 y 2 muestra los resultados de la medicion de la cantidad de compuesto I disuelto en el tampon de fosfato de pH 6,8. El eje vertical muestra la velocidad de disolucion del compuesto I y el eje horizontal muestra el tiempo (minutos).
Como resultado, la reduccion de la cantidad de disolucion, la reduccion de la velocidad de disolucion o la variacion en el comportamiento de disolucion no se observaron en los grupos con condicion de granulacion B (Figura 2), mientras que la reduccion en la cantidad de disolucion y en la velocidad de disolucion y la variacion en el comportamiento de disolucion se observaron en los grupos con condicion de granulacion A (Figura 1). Por el contrario, los comprimidos preparados mediante compresion a partir de los granulos de los grupos con condicion de granulacion A despues de una seleccion de tamano equivalente a los tamanos de partfcula de los grupos con condicion de granulacion B mediante tamizado y pulverization todavfa exhibfan la reduction en la velocidad de disolucion y la variation en el comportamiento de disolucion, sugiriendo que el tamano de partfcula de los granulos no influyo en la disolucion. Tambien se confirmo que los grupos con condicion de granulacion B no eran susceptibles a sus tamanos de partfcula.
Cada una de entre la condicion de granulacion A y la condicion de granulacion B se estudio para determinar la influencia de la diferencia en el contenido de agua de los granulos despues del secado sobre la disolucion del compuesto I a partir de los comprimidos (se compararon A-1, A-2 y A-3 en la Figura 1 o B-1, B-2 y B-3 en la Figura 2). Como resultado, no se observo una gran diferencia bajo las mismas condiciones de granulacion.
(Ejemplo 2)
Las propiedades de disolucion del compuesto I a partir de cada comprimido se ensayaron en tampon de fosfato de pH 6,8 con diferentes contenidos maximos de agua de los granulos durante la granulacion.
7,274 kg de compuesto Ia, 17,85 kg de manitol tamizado (Mannit P, fabricado por TOWA-KASEI Co., Ltd.), 7,56 kg de almidon pregelatinizado (PCS PC-10, fabricado por Asahi Kasei Chemicals Corp.) y 1,926 kg de crospovidona (Polyplasdone INF-10, fabricada por ISP) se sometieron a granulacion en lecho fluidizado usando 15,5 l de una solution
5
10
15
20
25
30
35
acuosa que contema el 7%p/v de hidroxipropilcelulosa (HPC-L, fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.). En la granulacion en lecho fluidizado, se uso FLO-30 FLO-30SJ o (fabricado por Freund Corp.). La temperatura de ajuste de aire de entrada, la velocidad de pulverizacion de Kquido y la presion de aire de pulverizacion se fijaron a 90°C, 250 ml/min y 0,25 MPa, respectivamente. Como resultado, los granulos se produjeron con exito con un contenido de agua maximo de los granulos durante la granulacion del 9,6%. Ademas, los granulos se obtuvieron con su proporcion de formulacion inalterada con relacion a la indicada anteriormente variando de manera apropiada la temperatura de ajuste de aire de entrada, la velocidad de pulverizacion de lfquido y la presion de pulverizacion de aire de manera que el contenido maximo de agua de los granulos durante la etapa de granulacion fuese del 10,6% o del 11,6%. Se prepararon 3 tipos de comprimidos revestidos con pelfcula de la misma manera que en el Ejemplo 1 usando los granulos obtenidos de esta manera bajo estas 3 condiciones, respectivamente.
Estos 3 tipos de comprimidos y 2 tipos de comprimidos obtenidos bajo las condiciones de granulacion A-2 y B-2 del Ejemplo 1 se sometieron al ensayo de disolucion en el tampon de fosfato de pH 6,8. Para estos casos, se realizaron graficos para la cantidad de disolucion (velocidad de disolucion media para 6 comprimidos por cada condicion de granulacion) despues de 60 minutos en el ensayo de disolucion y la desviacion estandar relativa (6 comprimidos por cada condicion de granulacion) de la velocidad de disolucion despues de 60 minutos en el ensayo de disolucion (Figura 3).
(Ejemplo 3)
20,2 kg de compuesto la, 49,6 kg de manitol tamizado (PEARITOL 50C, fabricado por Roquette Corp.), 21 kg de almidon pregelatinizado (PCS PC-10, fabricado por Asahi Kasei Chemicals Corp.) y 5,35 kg de crospovidona (Polyplasdone INF- 10, fabricado por ISP) se sometieron a granulacion en lecho fluidizado usando 43,57 kg de una solucion acuosa que contema 7%p/p de hidroxipropilcelulosa (HPC-L, fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.). En la granulacion en lecho fluidizado, se uso WSG-120 (fabricado por Powrex Corp.). La temperatura de entrada de aire, velocidad de pulverizacion de lfquido y el volumen de aire de pulverizacion se establecieron a 90°C, 700 g/min y 750 NL/min, respectivamente, de manera que el contenido maximo de agua (%) de los granulos durante la granulacion fuese del 10% o menos.
Cuatro lotes de los granulos obtenidos se secaron de la misma manera que en el Ejemplo 1 y se prepararon en comprimidos revestidos con pelfcula. Los comprimidos revestidos con pelfcula obtenidos se sometieron al ensayo de disolucion en el tampon de fosfato de pH 6,8 de la misma manera que en el Ejemplo 1.
Como resultado, incluso a una escala de produccion a escala comercial, los comprimidos revestidos con pelfcula producidos usando los granulos granulados con el maximo contenido de agua (%) de los granulos durante la granulacion mantenido en el 10% o menos exhibio altas propiedades de disolucion (del 70% o mas 30 minutos despues del comienzo del ensayo de disolucion y del 80% o mas 60 minutos despues del inicio) en el tampon de fosfato de pH 6,8 y no presentaba ninguna variacion en el comportamiento de disolucion entre comprimidos.
Aplicabilidad Industrial
La presente invention proporciona una composition farmaceutica que exhibe un comportamiento de disolucion favorable en la region neutra y es util como un agente para prevenir y/o tratar la trombosis o la embolia, y un procedimiento de produccion de la misma.
Claims (16)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Un procedimiento de produccion de granulos que contienen N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro tiazolo[5,4-c] piridin-2-il)carbonil]amino}cidohexil)etanodiamidarepresentada por la formula (I) siguiente:
imagen1 o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en el que el procedimiento comprende la etapa de granular(A) un compuesto representado por la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo,(B) uno o mas excipientes seleccionados de entre el grupo que consiste en un alcohol de azucar y un aditivo de hinchamiento en agua,(C) un disgregante, y(D) un aglutinantebajo condiciones para mantener el contenido maximo de agua de los granulos durante la granulacion en el 10% o menor; - 2. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el contenido maximo de agua de los granulos durante la granulacion es del 8% o menor.
- 3. Procedimiento segun la reivindicacion 1 o 2, en el que al menos uno o mas alcoholes de azucar y al menos uno o mas aditivos de hinchamiento en agua se usan como los excipientes.
- 4. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el alcohol de azucar es manitol, xilitol o eritritol.
- 5. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el aditivo de hinchamiento en agua es almidon pregelatinizado o celulosa cristalina.
- 6. Procedimiento segun la reivindicacion 4 o 5, en el que el alcohol de azucar es manitol y el aditivo de hinchamiento en agua es almidon pregelatinizado.
- 7. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el disgregante es crospovidona o carboximetil almidon sodico.
- 8. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el aglutinante es hidroxipropilcelulosa.
- 9. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el procedimiento de granulacion es granulacion en lecho fluidizado.
- 10. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el componente (A) es p-toluensulfonato de N1-(5-cloropiridin-2-il)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro tiazolo[5,4-c] piridin-2- il)carbonil]amino}ciclohexil)etanodiamida monohidrato representado por la formula (la) siguiente:51015202530
imagen2 - 11. Procedimiento de produccion de una composicion farmaceutica que contiene N-(5-cloropiridin-2-il)-N-((1S,2R, 4S) - 4-[(dimetilamino)carbonil]-2-{[(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)carbonil]amino}cidohexil)etanodiamida representada por la formula (I) siguiente:
imagen3 o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, o un solvato de la misma, que comprende un procedimiento de produccion de granulos segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10. - 12. Procedimiento segun la reivindicacion 11, que comprende ademas la etapa de secado de los granulos obtenidos.
- 13. Procedimiento segun la reivindicacion 11 o la reivindicacion 12, que comprende ademas la etapa de compresion de los granulos obtenidos.
- 14. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, que comprende ademas una etapa de revestimiento despues de la etapa de granulacion.
- 15. Procedimiento segun la reivindicacion 14, en el que el agente de revestimiento es uno o mas agentes de revestimiento seleccionados de entre el grupo que consiste en un derivado de celulosa y un compuesto de polivinilo.
- 16. Procedimiento segun la reivindicacion 14, en el que el agente de revestimiento es uno o mas agentes de revestimiento seleccionados de entre el grupo que consiste en hipromelosa, etilcelulosa y alcohol polivinilico.
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