ES2602964T3

ES2602964T3 - Emulsiones o microemulsiones para su uso en resección endoscópica de la mucosa y/o la disección endoscópica de la submucosa

Info

Publication number: ES2602964T3
Application number: ES14799474.3T
Authority: ES
Inventors: Luigi Maria Longo; Luigi Moro; Enrico Frimonti; Alessandro Repici
Original assignee: Cosmo Technologies Ltd
Current assignee: Cosmo Technologies Ltd
Priority date: 2013-11-20
Filing date: 2014-11-18
Publication date: 2017-02-23
Anticipated expiration: 2034-11-18
Also published as: US20150141526A1; KR20160098243A; MX392345B; US9226996B2; IL245118A0; DK2911707T3; US9987366B2; RS55330B1; US20160296659A1; MX2020011901A; EP3106182B1; US10849979B2; EP2911707B1; BR112016011345B1; PL2911707T3; LT2911707T; US9522216B2; US10413611B2; MX377256B; RU2016124105A

Abstract

Una composición farmacéutica en forma de emulsión o microemulsión, que está en fase líquida hasta una temperatura de aproximadamente 40 ºC in vitro, que comprende: a) una fase acuosa; b) una fase oleosa; c) al menos un tensioactivo no iónico; d) al menos un poloxámero en una cantidad entre el 5 % y el 12 % en peso, con respecto al peso de la composición; e) opcionalmente al menos un excipiente fisiológicamente aceptable; f) al menos un tinte seleccionado entre una solución de Lugol, azul de metileno, azul de toluidina, cristal violeta, carmín de índigo, rojo congo y rojo fenol.

Description

DESCRIPCION

Emulsiones o microemulsiones para su uso en reseccion endoscopica de la mucosa y/o la diseccion endoscopica de la submucosa.

La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion y el uso de la misma como auxiliar durante procedimientos endoscopicos en los que se inyecta un tejido diana para formar un cojfn. Mas en detalle, la invencion se refiere a un metodo para realizar un procedimiento endoscopico, que comprende inyectar dicha composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion en un tejido diana de un 10 paciente, con el fin de formar un cojfn, cuyo cojfn se somete despues, opcionalmente, a un procedimiento endoscopico quirurgico, tal como una reseccion.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

15 La endoscopia es un procedimiento de diagnostico y medico que permite examinar el interior de un organo hueco o cavidad del cuerpo por medio de un instrumento llamado endoscopio, sin el empleo de cirugfa invasiva. La endoscopia se utiliza comunmente para fines de diagnostico, no obstante, pueden realizarse intervenciones quirurgicas y no quirurgicas menores, no invasivas durante un procedimiento endoscopico. Tfpicamente, dichas intervenciones menores comprenden la cauterizacion de un vaso sangrante, la ampliacion de un esofago estrecho, 20 la eliminacion de polipos, adenomas y tumores pequenos, la realizacion de biopsias o la extraccion de un cuerpo extrano. La endoscopia se usa por especialistas para examinar, por ejemplo, el tracto gastrointestinal, el tracto respiratorio, el ofdo, el tracto urinario, el sistema reproductivo femenino y, a traves de pequenas incisiones, cavidades corporales normalmente cerradas, tales como la cavidad abdominal o pelvica (laparoscopia), el interior de una articulacion (artroscopia) y organos del torax (toracoscopia y mediastinoscopia). El endoscopio es un 25 instrumento tubular de de fibra flexible o rfgido normalmente optico iluminado para visualizar el interior de un organo o parte hueca (como la vejiga, el esofago, el estomago o el intestino) para fines de diagnostico o terapeuticos, que tfpicamente tiene uno o mas canales de trabajo para permitir el paso de instrumentos (tales como forceps, electrobisturf, agujas de inyeccion endoscopica o tijeras) o para facilitar la eliminacion de las muestras biopticas. Incluye una lampara adecuada y un dispositivo de formacion imagenes en su porcion distal, y puede insertarse a 30 traves de aberturas naturales del cuerpo, tales como la boca, el ano, el ofdo, la nariz o a traves de pequenas incisiones quirurgicas. Dada la amplia diversidad de organos o cavidades corporales que pueden examinarse por medio de procedimientos endoscopicos, existen varios tipos de endoscopios, tales como, por ejemplo, el laringoscopio, toracoscopio, angioscopio, colonoscopio, enteroscopio, sigmoidoscopio, rectoscopio, proctoscopio, anoscopio, artroscopio, rinoscopio, laparoscopio, histeroscopio, encefaloscopio, nefroscopio, esofagoscopio, 35 broncoscopio, gastroscopio, amnioscopio, cistoscopio.

En particular, los procedimientos endoscopicos se aplican ampliamente en el tracto gastrointestinal, tanto para fines de diagnostico como para pequenas intervenciones. Con el progreso de los avances de la tecnologfa de formacion imagenes, se pueden utilizar procedimientos endoscopicos para examinar con precision la mucosa que recubre las 40 cavidades gastrointestinales, y para detectar lesiones patologicas pequenas y grandes, tales como tejido inflamatorio, polipos, pseudo-polipos, lesiones serradas, adenomas, ulceraciones, displasias, formaciones pre- neoplasicas y neoplasicas, tumores y similares. Ademas, los procedimientos endoscopicos en el tracto gastrointestinal permiten al medico realizar intervenciones menores, quirurgicas o no quirurgicas, que comprenden, por ejemplo, biopsias y la eliminacion de lesiones patologicas (polipos, adenomas, displasias, displasia de Barrett, 45 formaciones preneoplasicas y neoplasicas, tumores). Las intervenciones quirurgicas incluyen dos procedimientos de reseccion endoscopica de uso comun en la endoscopia digestiva para retirar lesiones patologicas: la reseccion endoscopica de la mucosa (EMR) y la diseccion endoscopica de la submucosa (ESD). Estas dos tecnicas han proporcionado nuevas alternativas para el tratamiento mfnimamente invasivo de polipos gastrointestinales, adenomas, displasias, displasia de Barrett y canceres en etapa temprana que implican un riesgo mfnimo de 50 metastasis en nodulos linfaticos. La EMR es una tecnica endoscopica desarrollada para la eliminacion de neoplasias sesiles o planas confinadas en las capas superficiales (mucosa y submucosa) del tracto gastrointestinal. LA EMR se utiliza tfpicamente para la eliminacion de lesiones menores de 2 cm o eliminacion gradual de las lesiones mas grandes. La EMR tambien juega un papel importante en la evaluacion de muestras resecadas para la estadificacion patologica precisa. En contraste con la polipectomfa, la EMR implica la elevacion de una lesion de la capa muscular 55 mediante la inyeccion de un agente lfquido, solucion salina comunmente normal (NS), en la capa submucosa. La EMR es tambien util para la obtencion de muestras para la estadificacion histopatologica precisa para determinar el riesgo de metastasis en los ganglios linfaticos. La EMR facilita la eliminacion completa de la mucosa afectada extirpando a traves de la porcion media o mas profunda de la submucosa de la pared intestinal. Se han descrito diversas tecnicas de EMR y se usan comunmente cuatro metodos que implican la reseccion de asa: (1) el metodo de

inyeccion y corte; (2) el metodo de inyeccion, elevacion y corte; (3) EMR asistida por capuchon (EMRC); y (4) EMR con ligadura (EMRL). La tecnica de inyeccion y corte, tambien conocida como polipectoirna de inyeccion submucosa, ha llegado a ser ampliamente utilizado en los ultimos anos debido a su simplicidad. La mucosa enferma se eleva de la capa muscular creando un cojm de fluido submucoso, se captura, se estrangula usando un asa electroquirurgico, 5 y despues se reseca. Sin embargo, la inyeccion en la capa submucosa delgada es un proceso delicado, la solucion inyectada tiende a disiparse rapidamente, las lesiones planas y deprimidas son diffciles de capturar con el asa en comparacion con lesiones protuberantes, y las grandes o mal situadas lesiones pueden ser diffciles de retirar (Uraoka y col., Drug Design, Development and Therapy 2008: 2 131-138). La EMR asistida por inyeccion se usa con frecuencia para polipos del colon planos y grandes.

10

La diseccion endoscopica de la submucosa (ESD), un procedimiento de reseccion endoscopica relativamente nuevo, fue desarrollada espedficamente para la eliminacion de lesiones mas grandes. Las lesiones se diseccionan directamente a lo largo de la capa submucosa utilizando un bistuff electrico, lo que da como resultado una reseccion en bloque de las lesiones, incluso de gran tamano. Se ha pronosticado que la ESD reemplazara a la cirugfa 15 convencional en el tratamiento de ciertos estadios cancerosos, pero ya que tiene una mayor tasa de perforacion y de complicaciones hemorragicas que la EMR convencional, se requiere un mayor grado de habilidad y experiencia endoscopica que para la EMR. Previamente se habfan desarrollado diversas soluciones de inyeccion submucosa y demostrado ser satisfactorias para su uso durante la EMR, pero la introduccion del procedimiento de la ESD mas largo requiere una solucion mas duradera para ayudar a la identificacion de la lmea de corte durante la diseccion de 20 la capa submucosa (Uraoka y col., Drug Design, Development and Therapy 2008: 2 131-138).

El uso de inyeccion submucosa es esencial para el exito de la EMR, ya que la inyeccion de ffquido en los cojines submucosos facilita el aislamiento del tejido que se va a eliminar antes de la captura de la lesion diana con un asa, reduciendo asf la lesion termica y el riesgo de perforacion y hemorragia facilitando al tiempo una reseccion en 25 bloque. La inyeccion submucosa se considera que desempena un papel importante en el procedimiento de EMR, y la solucion de inyeccion submucosa "ideal" debeffa ser tanto de larga duracion en cuanto a la duracion del cojm como capaz de producir una forma semiesferica para facilitar la colocacion del asa. Ademas, proporcionar una elevacion submucosa suficientemente alta es importante para un corte de la submucosa seguro durante el procedimiento de ESD (Uraoka y col., Drug Design, Development and Therapy 2008: 2 131-138).

30

La solucion ideal para la EMR asistida por inyeccion debe ser segura, economica, no toxica, facilmente disponible, facil de inyectar y especialmente debe ser capaz de proporcionar un cojm submucoso alto, de larga duracion. Tambien deben requerirse caracteffsticas de cicatrizacion de heridas para facilitar el cierre de la herida creada por la eliminacion de la mucosa resecada, asf como la presencia de un agente colorante (tal como un colorante) para 35 permitir una mejora para distinguir mas facilmente la profundidad de la mucosa muscolaris, evitando demasiada perforacion durante la ESD.

Se ha utilizado comunmente para este fin solucion salina normal (NS), pero es diffcil producir el cojm de fluido submucoso adecuado y mantener la altura deseada, en particular para las lesiones elevadas planas, debido a la 40 rapida dispersion de la solucion a traves de las capas de la mucosa y la absorcion de la NS en el tejido circundante (Uraoka y col., Drug Design, Development and Therapy 2008: 2 131-138). Por esta razon, en los procedimientos de larga duracion y en la eliminacion de lesiones de gran tamano, tales como los grandes polipos planos, se requieren varias inyecciones de la solucion en la capa submucosa, con la consiguiente complicacion operativa para el personal de la unidad endoscopica.

45

Con el fin de subsanar la desaparicion rapida del cojm, que representa un problema ffpico encontrado con NS, durante la ultima decada se han descrito varios tipos de soluciones y se han probado para el uso en EMR asistida por solucion. Cada tipo de solucion tiene sus ventajas y desventajas. Por ejemplo, se han indicado las soluciones de acido hialuronico (HA) como los mejores agentes para inyecciones submucosas. Las soluciones de HA proporcionan 50 cojines de fluido de larga duracion y permiten altas resecciones en bloque exitosas y bajas tasas de complicaciones de perforacion. Ademas, el HA es seguro, biocompatible y no toxico, ya que es un componente fisiologico de la matriz extracelular. La principal desventaja del HA es su alto coste, lo que le convierte en bastante inaccesible para la mayor parte de las unidades endoscopicas. Se han probado y descrito otras soluciones, por ejemplo dextrosa hipertonica e hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), que se ha indicado, sin embargo, que causan danos en los tejidos 55 e inflamacion. Otra solucion de inyeccion recientemente investigada es una solucion de mezcla de fibrinogeno (FM), que tiene una viscosidad alta y produce una elevacion de larga duracion de la submucosa, reduciendo asf el numero de inyecciones por lesion y acortando los tiempos de procedimiento; ademas, el FM es economico. La principal desventaja del FM es el posible riesgo de transmision de virus: dado que el FM se obtiene por el fraccionamiento de las protemas de coagulacion en el suero humano, es posible la contaminacion con hepatitis u otros virus. Como se

ha ilustrado anteriormente, aun no se ha desarrollado una solucion ideal para la EMR y la ESD, y estan todavfa en curso muchas investigaciones en este campo.

Idealmente, las soluciones viscosas, tales como soluciones de HA o soluciones de HPMC, pueden cumplir con los 5 requisitos de los procedimientos de reseccion endoscopica, ya que podran proporcionar un cojfn alto y de larga duracion debido a la baja tendencia del agua coordinada por estos polfmeros a difundirse y expandirse en los tejidos que rodean la lesion. Sin embargo, el uso de soluciones viscosas, tales como soluciones de HA o soluciones de HPMC, plantea algunos retos en el procedimiento, debido a la dificultad para obtener una solucion viscosa que fluya a traves de los dispositivos de inyeccion. De hecho, en los procedimientos de EMR y ESD gastrointestinales, las 10 inyecciones de las soluciones que forman cojines se realizan utilizando agujas de inyeccion endoscopicas. Como se conoce en la tecnica, las agujas de inyeccion endoscopicas son dispositivos que pueden tener un largo de hasta aproximadamente 230 cm y que incluyen un cateter relativamente largo dentro del cual se dispone de forma deslizante un tubo de inyeccion interno que tiene una aguja de inyeccion distal. Un mango de accionamiento proximal esta acoplado al cateter y el tubo de inyeccion para mover uno con respecto al otro cuando sea necesario. 15 El acceso de fluido al tubo de inyeccion tfpicamente se proporciona a traves de un conector luer en el mango. Los dispositivos de aguja de inyeccion endoscopica se administran tfpicamente en el sitio de inyeccion a traves del canal de trabajo del endoscopio. Con el fin de proteger el lumen del canal de trabajo del endoscopio contra los danos, el mango del dispositivo de la aguja de infusion se manipula para retener la aguja de inyeccion distal en el lumen del cateter antes de insertar el dispositivo en el endoscopio. Esto es importante para impedir la exposicion de la punta 20 afilada de la aguja de inyeccion segun el dispositivo se desplaza a traves del lumen del endoscopio. Cuando el extremo distal del dispositivo de aguja de inyeccion endoscopica se situa en el sitio de inyeccion, su mango se manipula de nuevo para desplazar la aguja de inyeccion distalmente fuera del lumen del cateter. Al avanzar a la posicion mas distal, la porcion expuesta de la aguja de inyeccion tiene aproximadamente 4-6 mm de longitud. Despues de haber perforado el sitio de inyeccion, la solucion, normalmente contenida en una jeringa de 5 ml a 10 ml 25 dotada de un conector luer-lock conectado al mango de la aguja de inyeccion, se administra a traves del tubo de inyeccion y la aguja en el sitio de inyeccion.

La aguja de inyeccion y otros accesorios comunmente usados durante los procedimientos endoscopicos, tales como asas para polipectomfa, dispositivos de recorte, pinzas de biopsia y similares, se pasan a traves de uno o mas 30 canales del endoscopio especfficos, normalmente denominados canales de trabajo o de canales de operacion. Dependiendo del tipo de endoscopio utilizado en la endoscopia GI (por ejemplo gastroscopio, enteroscopio, colonoscopio, duodenoscopio, sigmoidoscopio y similar), el diametro interior de los canales de trabajo puede variar considerablemente. Sin embargo, los endoscopios mas comunes utilizados en la endoscopia GI tienen canales de trabajo con un diametro interior en el intervalo de aproximadamente 2 mm a aproximadamente 5 mm. En general, los 35 fabricantes de accesorios endoscopicos producen accesorios que tienen diametros exteriores que permiten que encajen en todos los canales de trabajo. En particular, con respecto a las agujas de inyeccion endoscopicas, el diametro exterior del cateter varfa de 1,9 mm a 2,3 mm; por lo tanto, teniendo en cuenta que el tubo de inyeccion interno esta contenido en el cateter externo, su diametro interno es normalmente I mm o menos. Tal diametro pequeno del tubo de inyeccion causa una alta resistencia dinamica con respecto al flujo de la solucion; esto es mas 40 valido e importante cuando se usa una solucion viscosa. Por esta razon, las soluciones viscosas utilizadas para las EMR y las ESD a menudo necesitan ser diluidas antes de su uso para hacer que las soluciones sean capaces de fluir a traves de la aguja de inyeccion, con una perdida de sus caracterfsticas de proporcionar un cojon alto y de larga duracion. El documento WO2011/103245 A1 describe un kit y un metodo para la administracion de una solucion inyectable a un sitio de tratamiento de tejido, para su uso en la ESD. Dicho kit incluye un alojamiento que 45 tiene una camara, una porcion proximal y una porcion distal. Se proporciona una solucion inyectable que tiene una viscosidad mayor de aproximadamente 10000 cP en la camara. El kit tambien incluye un embolo que puede situarse movil dentro de la porcion proximal de la camara, el embolo proporciona un sello en la porcion final proximal. Tambien se proporciona un manometro con el kit. Un mango esta conectado al alojamiento y un elemento de avance del embolo que tiene un mango de embolo esta conectado al mismo. El elemento de avance del embolo se 50 proporciona por separado del alojamiento e incluye una porcion distal configurada para conectar operativamente con la porcion proximal del alojamiento. El kit tambien incluye un eje interno proporcionado separado del alojamiento y que tiene una porcion final proximal configurada para conectar operativamente con la porcion distal del alojamiento para recibir la solucion inyectable allf a traves y un extremo distal configurado para la insercion en el sitio de tratamiento de tejido. Como un experto en la tecnica reconocera, un dispositivo de este tipo permite al medico aplicar 55 una presion mucho mas alta que con una jeringa normal, permitiendo de esta manera que la solucion altamente viscosa, que tiene una viscosidad de 10000 cP o mas, fluya en el tubo de inyeccion. Ademas, el documento WO2011/103245 A1 describedescribe que los materiales adecuados para su inclusion en la solucion inyectable incluyen metilcelulosas, tales como carboximetil celulosa (CMC) e hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), protefnas de matriz extracelular, elastina, colageno, gelatina, fibrina, agarosa y alginato o mezclas de los mismos. Sin embargo, el

uso de tal dispositivo de generacion de "alta presion" durante el examen endoscopico es conocido por no ser favorablemente aceptado por los expertos del campo, dado que es engorroso, se requiere trabajo adicional para ponerlo en su lugar, es diffcil de manipular, por lo tanto, representa una complicacion de los procedimientos de EMR y ESD.

5

Se describe otro intento de superar estos problemas en el documento WO2009/070793 A1, que describedescribe el uso de polfmeros termosensibles inversos purificados en EMR. Como se conoce en la tecnica, los polfmeros termosensibles inversos son polfmeros que, tras la disolucion en disolventes (tal como agua) a una concentracion por encima de la concentracion micelar crftica (CMC), tienen tendencia a formar micelas. A concentraciones 10 mayores que la concentracion de gelificacion crftica (CGC), estas micelas pueden ordenarse en una estructura reticular; el resultado es una solucion que muestra caracterfsticas inversas de viscosidad, lo que significa que dicha solucion muestra un aumento de su viscosidad con la temperatura. Finalmente, cuando la temperatura se eleva por encima de la temperatura de gelificacion crftica (CGT), se forma un gel. La gelificacion se debe al entrelazamiento ffsico y el empaquetamiento de las estructuras micelares, y es reversible, por lo tanto, el gel recupera una forma 15 lfquida cuando la temperatura se reduce por debajo de la temperatura de la gelificacion crftica. Se conocen en la tecnica polfmeros de este tipo, y comprenden, por ejemplo, poloxameros (comercializados por BASF con el nombre comercial de Kolliphor™) y poloxaminas (comercializadas por BASF con el nombre comercial de Tetronic™). Las soluciones acuosas de estos polfmeros a concentraciones por encima de CGC pueden ser lfquidas a temperatura ambiente y pueden formar un gel una vez se calientan a la temperatura corporal (es decir, aproximadamente a 20 37 °C). El documento WO2009/070793 A1 describedescribe el uso de una composicion que comprende un polfmero termosensible inverso purificado en un procedimiento endoscopico para la reseccion gastrointestinal de la mucosa. Dicha composicion, denominada LeGoo-endo™, es una solucion acuosa de poloxamero 237 purificado; se describedescribe que la rapida transicion reversible de lfquido a gel conseguida como resultado de su naturaleza purificada permite que LeGoo-endo™ sea lfquido a temperatura ambiente y se convierta en un gel unicamente

25 segun sale del cateter en el sitio de EMR, una vez calentada a la temperatura corporal. El documento

WO2009/070793 A1 indica que, para obtener dicha transicion de lfquido a gel rapida, fue necesario el uso de un poloxamero purificado, y que dicho poloxamero purificado se obtuvo mediante un proceso de purificacion con el objetivo de obtener un polfmero purificado caracterizado por una polidispersidad inferior del peso molecular. Ademas, el documento WO2009/070793 A1 describedescribe que fue necesario desarrollar un metodo de inyeccion 30 a traves de un cateter en el intestino o el estomago de una solucion de polfmero termosensible inverso purificado que pase a un gel a la temperatura corporal. Entre los retos a superar estaba el hecho de que, dado que el cateter alcanza rapidamente la temperatura corporal mientras que reside en el interior del cuerpo, el polfmero termosensible inverso purificado puede gelificarse en el interior del cateter antes de alcanzar el sitio deseado para la EMR. El documento WO2009/070793 A I describe que los problemas de administracion se resolvieron con un sistema que

35 comprendfa un cateter de aguja de alta presion conectado a una jeringa cargada con soluciones de polfmero

termosensible inverso purificado, donde dicho cateter de aguja de alta presion estaba contenido dentro de un dispositivo de administracion (por ejemplo, una bomba de jeringa) que genero presion en el embolo de la jeringa a traves de un mecanismo manual (por ejemplo, tornillo), electrico, o de gas presurizado. De hecho, en el ejemplo in vivo, el documento WO 2009/070793 A describe que se realizaron cinco eMr en el colon de 2 cerdos con LeGoo- 40 endo™ usando una aguja de escletoterapia de 23 gauge con una jeringa de 5 ml y una pistola dilatadora de globo; LeGoo-endo™ se mantuvo en hielo durante la intervencion. Las agujas que contenfan solucion salina tambien se mantuvieron en hielo para enfriar el cateter inmediatamente antes de las inyecciones de poloxamero. Como reconocera un experto en la tecnica, el procedimiento de operacion describedo por el documento WO2009/070793 A1 es bastante complejo, por las siguientes razones; requiere que la solucion de polfmero termosensible inverso 45 purificado se mantiene en hielo durante la intervencion; requiere el uso de un cateter de aguja de alta presion particular; requiere que, inmediatamente antes de la inyeccion de la solucion de polfmero termosensible inverso purificado, el cateter se enfrfa por medio de inyecciones de solucion salina normal frfa en el hielo; se requiere un dispositivo de administracion (por ejemplo, una bomba de jeringa) que genera presion en el embolo de la jeringa para administrar la solucion de polfmero termosensible inverso purificado. El documento US 7'909'809 indica un 50 metodo para realizar un procedimiento endoscopico de intervencion en el tracto gastrointestinal tal como polipectomfa, reseccion endoscopica de la mucosa (EMR) y diseccion endoscopica de la submucosa (ESD), comprendiendo dicho metodo la administracion a un ser humano de material en volumen o de acolchado que tiene las caracterfsticas de transicion de fase de un estado de baja viscosidad (por ejemplo, fase lfquida) a un estado de alta viscosidad (por ejemplo, fase de gel) en respuesta a una temperatura predeterminada (por ejemplo, temperatura 55 corporal).

Como se ha explicado anteriormente, todavfa no se ha desarrollado una composicion ideal para la reseccion endoscopica de la mucosa (EMR) y la diseccion endoscopica de la submucosa (ESD). Como se ha indicado anteriormente, se conocen en la tecnica composiciones en forma de solucion que contienen, por ejemplo, HA (acido

hialuronico): las soluciones de HA (acido hialuronico) son viscosas y capaces de proporcionar cojines submucosos de larga duracion; Ademas, son seguras y no toxicas. Sin embargo, se sabe que son muy costosas.

Los derivados de celulosa, tales como HPMC y CMC, son economicos y sus soluciones son capaces de 5 proporcionar cojines submucosos de larga duracion; sin embargo, debido a su viscosidad, se requiere un dispositivo particular tal como una bomba de jeringa para hacerlos fluir en la aguja de inyeccion, por lo tanto, se sabe que son diffciles e incomodos de inyectar.

Los polfmeros termosensibles inversos, tales como los poloxameros y las poloxaminas, son economicos y sus 10 soluciones, en vista de su capacidad de gelatinizar a la temperatura corporal (es decir, aproximadamente a 37 °C), son capaces de proporcionar cojines submucosos de larga duracion; sin embargo, se sabe que en la tecnica, para obtener la gelificacion de la solucion a la temperatura corporal (es decir, aproximadamente a 37 °C), dichos polfmeros necesitan contenerse en la solucion a una concentracion igual a o por encima de la concentracion de gelificacion crftica (CGC), que es la concentracion a la que la transicion de fase de solucion a gel se produce tras el 15 calentamiento a o por encima de la temperatura de gelificacion crftica (CGT). Por consiguiente, dichos polfmeros estan normalmente contenidos en las soluciones conocidas en una cantidad igual a o por encima de la concentracion de gelificacion crftica (CGC). Sin embargo, concentraciones similares de estos polfmeros pueden causar varias desventajas, tal como la gelificacion de la solucion de los mismos en el interior de la aguja de inyeccion. Se realiza un procedimiento complejo para evitar que la solucion se gelifique en el interior de la aguja de 20 inyeccion, concretamente manteniendo la composicion en hielo, enfriando la aguja de inyeccion con NS frfa (solucion salina normal) y despues usando una bomba de jeringa para administrarlas, con evidentes desventajas para el endoscopista.

Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar una composicion para su uso en un procedimiento endoscopico 25 (particularmente una EMR y una ESD) capaz de ser seguro, economico, no toxico, facilmente disponible, facil de inyectar y al mismo tiempo, capaz de proporcionar un cojfn submucoso alto y de larga duracion.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS

30 Figura 1: El primer cojfn generado por la inyeccion de la composicion de acuerdo con el ejemplo 1 en la capa submucosa de un estomago porcino ex vivo.

Figura 2: El segundo cojfn generado por la segunda inyeccion de la composicion de acuerdo con el ejemplo 1 en la capa submucosa de un estomago porcino ex vivo.

Figura 3: El primer cojfn de la figura 1 despues del corte inmediatamente despues de la inyeccion, un producto 35 viscoso con una buena consistencia es visible en la capa submucosa.

Figura 4: Un especimen de la mucosa del primer cojfn de la figura 1 despues de la reseccion, donde es visible que el producto formado por la composicion inyectada permanece unido a la pieza extirpada.

Figura 5: El segundo cojfn de la figura 2 despues de 15 minutos de la inyeccion.

Figura 6: El segundo cojfn de la figura 2 despues del corte, un producto viscoso con una buena consistencia similar 40 al de la figura 3 es visible en la capa submucosa.

Figura 7: Un especimen de la mucosa del segundo cojfn de la figura 2 despues de la reseccion, donde es visible que el producto formado por la composicion inyectada permanece unido a la pieza extirpada.

Figura 8: El grafico muestra la distribucion del tamano de gota de la microemulsion por intensidad, medida en la composicion del ejemplo 15 despues de la etapa a) del proceso de fabricacion (veanse tambien el ejemplo 9 y la 45 Tabla A del ejemplo 17).

Figura 9: El grafico muestra la distribucion del tamano de gota de la microemulsion por intensidad, medida en la composicion del ejemplo 15 despues de la etapa d) del proceso de fabricacion (veanse tambien el ejemplo 9 y la Tabla B del ejemplo 17).

Figura 10: Grafico de superposicion que muestra la comparacion entre la distribucion del tamano de gota de la 50 microemulsion por intensidad despues de la etapa a) y despues de la etapa d) del proceso de fabricacion, medida en la composicion del ejemplo 15 (veanse tambien el ejemplo 9 y la Tabla C del ejemplo 17).

Figura 11: El grafico muestra la distribucion del tamano de gota de la microemulsion por intensidad (tres replicas en la misma muestra), medida en la composicion del ejemplo 15 despues de la etapa e) del proceso de fabricacion (veanse tambien el ejemplo 9 y la Tabla D del ejemplo 17).

55 Figura 12: Altura del cojfn submucoso formado tras la inyeccion de un volumen adecuado de la composicion del ejemplo 11, en el momento 0 y despues de 60 minutos.

Figura 13: La imagen muestra una endoscopia en un estomago de cerdo miniatura (prueba in vivo en el cerdo miniatura del ejemplo 21), y en particular la aguja de inyeccion endoscopica, contenida en el canal de trabajo del endoscopio, que inyecta la composicion del ejemplo 5 en la capa submucosa.

Figura 14: La imagen muestra una endoscopia en un estomago de cerdo miniatura (prueba in vivo en el cerdo miniatura del ejemplo 21), y en particular el cojfn submucoso al final de la administracion. La zona de intervencion tiene un color contrastante del azul comparado con la zona circundante.

Figura 15: La imagen muestra una endoscopia en el estomago de cerdo miniatura (prueba in vivo en el cerdo 5 miniatura del ejemplo 21) despues de 24 horas de la administracion de la composicion del ejemplo 5. En la zona donde se inyecto la composicion, el cojfn submucoso ya no es visible. La mucosa gastrica no mostro ningun cambio macroscopico bruto debido a la administracion de la composicion.

Figura 16: El grafico muestra la viscosidad reologica frente a la temperatura.

10 RESUMEN DE LA INVENCION

La invencion descrita en el presente documento proporciona una composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion, que esta en fase lfquida hasta una temperatura de aproximadamente 40 °C in vitro, que comprende:

15 a) una fase acuosa; b) una fase oleosa; c) al menos un tensioactivo no ionico; d) al menos un poloxamero en una cantidad entre el 5 % y el 12 % en peso, con respecto al peso de la composicion; e) opcionalmente al menos un excipiente fisiologicamente aceptable; f) al menos un tinte seleccionado entre una solucion de Lugol, azul de metileno, azul de toluidina, cristal violeta, carmfn de indigo, rojo congo y rojo fenol. La composicion farmaceutica sirve para su uso en procedimientos endoscopicos preferiblemente procedimientos endoscopicos gastrointestinales.

20

Preferiblemente, dicho procedimiento endoscopico comprende la administracion de dicha composicion farmaceutica a un ser humano.

DESCRIPCION DE LA INVENCION

25

La invencion descrita en el presente documento proporciona una composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de acuerdo con las reivindicaciones, donde dicha composicion farmaceutica comprende al menos un polfmero termosensible inverso en una cantidad por debajo de la concentracion de gelificacion crftica (CGC) y donde dicha composicion farmaceutica permanece en fase lfquida hasta una temperatura de

30 aproximadamente 40 °C en condiciones de prueba de laboratorio y el uso de la misma en procedimientos endoscopicos. Preferiblemente, dichos procedimientos endoscopicos son procedimientos endoscopicos gastrointestinales. Mas preferiblemente, dichos procedimientos endoscopicos gastrointestinales se realizan en el esofago, el estomago y/o el intestino delgado (duodeno, yeyuno, fleon), en el ciego, en el colon, en el colon sigmoide y/o en el recto.

35

La invencion descrita en el presente documento proporciona una composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion para su uso en procedimientos endoscopicos, donde dicha composicion farmaceutica comprende al menos un polfmero termosensible inverso en una cantidad por debajo de la concentracion de gelificacion crftica (CGC) y donde dicha composicion farmaceutica permanece en fase lfquida hasta una temperatura de

40 aproximadamente 40 °C en condiciones de prueba de laboratorio.

La composicion descrita en el presente documento sirve para su uso en un metodo para realizar un procedimiento endoscopico, comprendiendo dicho metodo la administracion de una composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion a un ser humano, donde dicha composicion farmaceutica comprende al menos un 45 polfmero termosensible inverso en una cantidad por debajo de la concentracion de gelificacion crftica (CGC) y donde dicha composicion farmaceutica permanece en fase lfquida hasta una temperatura de aproximadamente 40 °C en condiciones de prueba de laboratorio.

De acuerdo con la invencion, dicho procedimiento endoscopico es preferiblemente una reseccion endoscopica 50 realizada durante una endoscopia gastrointestinal, mas preferiblemente una polipectomfa, una reseccion

endoscopica de la mucosa (EMR) y/o una diseccion endoscopica de la submucosa (ESD).

De acuerdo con la invencion, dicha endoscopia gastrointestinal se realiza preferiblemente en el esofago, el estomago y/o el intestino delgado (duodeno, yeyuno, fleon), en el ciego, en el colon, en el colon sigmoide y/o en el 55 recto.

Ademas, la invencion descrita en el presente documento proporciona un kit para su uso en un procedimiento endoscopico, comprendiendo dicho kit una composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion, una aguja de inyeccion endoscopica, una jeringa e instrucciones de uso de la misma, donde dicha composicion

farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion comprende al menos un polfmero termosensible inverso y donde dicho procedimiento endoscopico es preferiblemente una reseccion endoscopica de la mucosa realizada durante una endoscopia gastrointestinal, mas preferiblemente una polipectomfa, una reseccion endoscopica de la mucosa (EMR) y/o una diseccion endoscopica de la submucosa (ESD).

5

Mas en detalle, la composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion se inyecta en un tejido diana con el fin de formar un cojfn, que despues puede someterse opcionalmente a un procedimiento endoscopico quirurgico, tal como un procedimiento de reseccion.

10 DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

Los inventores han estado trabajando para descubrir composiciones farmaceuticas innovadoras para su uso en procedimientos endoscopicos, preferiblemente una polipectomfa, una reseccion endoscopica de la mucosa (EMR) y/o una reseccion endoscopica de la mucosa (ESD) que incorporan las caracterfsticas solicitadas por los medicos 15 endoscopicos, especialmente seguridad, economicidad, la ausencia de efectos toxicos, facilidad para ser inyectadas y la capacidad de proporcionar un alto cojfn submucoso, de larga duracion.

Sorprendentemente, se ha descubierto que las composiciones farmaceuticas en forma de emulsiones o microemulsiones que comprenden al menos un polfmero termosensible inverso en una cantidad por debajo de la 20 concentracion de gelificacion crftica (CGC) y permanecen en fase lfquida hasta una temperatura de aproximadamente 40 °C en condiciones de prueba de laboratorio, muestran la capacidad de formar un alto cojfn submucoso de larga duracion que por su parte es seguro, economico, no toxico y facil de inyectar. Por lo tanto, es evidente la consecuente mejora dada por estas composiciones en procedimientos endoscopicos, particularmente en la reseccion endoscopica durante una endoscopia gastrointestinal.

25

El alto cojfn submucoso de larga duracion se ha observado sorprendentemente por los inventores una vez que la composicion en forma de emulsion o microemulsion de acuerdo con la invencion descrita en el presente documento se ha inyectado en la capa submucosa de un estomago porcino ex vivo, que constituye un modelo bien conocido de la mucosa gastrointestinal humana (Soo Hoon Eun y col. "Effectiveness of Sodium Alginate as a Submucosal 30 Injection Material for Endoscopic Mucosal Resection en Animal", Gut and Liver, Vol. 1, n.° 1, junio 2007, pags. 2732).

Como se conoce en la tecnica, los polfmeros termosensibles inversos son polfmeros que, tras la disolucion en agua a una concentracion por encima de la concentracion de gelificacion crftica (CGC), proporcionan soluciones que 35 muestran caracterfsticas inversas de viscosidad, lo que significa que dichas soluciones muestran un aumento de su viscosidad con la temperatura. En particular, las soluciones acuosas de dichos polfmeros forman geles por encima de la concentracion de gelificacion crftica (CGC), cuando la temperatura se eleva por encima de la temperatura de gelificacion crftica (CGT). La gelificacion se debe al entrelazamiento ffsico y el empaquetamiento de las estructuras micelares, y es reversible, por lo tanto, el gel regresa a una forma lfquida cuando la temperatura se reduce por 40 debajo de la temperatura de la gelificacion crftica. Los polfmeros de este tipo se conocen bien en la tecnica, y comprenden, poloxameros (comercializados por BASF con el nombre comercial de Kofliphor™) y poloxaminas (comercializadas por BASF con el nombre comercial de Tetronic™). Como se conoce en la tecnica, cada tipo de poloxamero tiene una concentracion de gelificacion crftica caracterfstica (CGC); entre los poloxameros, el poloxamero 407 tiene la menor CGC. Como se indica en Evren Algin Yapar y col., Tropical Journal of 45 Pharmaceutical Research octubre 2012; 11 (5): 855-866, con el fin de conseguir geles relativamente estables, estas aplicaciones requieren concentraciones polimericas de normalmente igual a o por encima del 15 % en peso, con respecto al peso de la solucion. Ademas, J. J. Escobar-Chavez y col., Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, 9(3): 339-358, (2006) indican que el poloxamero 407 es de particular interes ya que las soluciones concentradas (>20 % p/p) del copolfmero se transforman de soluciones transparentes de baja viscosidad a geles 50 solidos en calentamiento a la temperatura corporal. Como ya se ha mencionado, las soluciones acuosas de dichos polfmeros forman geles por encima de la concentracion de gelificacion crftica (CGC), cuando la temperatura se eleva por encima de la temperatura de gelificacion crftica (CGT). La temperatura de gelificacion crftica (CGT) puede modularse variando la concentracion del polfmero termosensible inverso, lo que significa que cuanto mayor es la concentracion de dicho polfmero, menor es la temperatura de gelificacion crftica (CGT). Como se conoce en la 55 tecnica, la capacidad de formacion de gel de las soluciones de polfmeros termosensibles inversos requiere que la concentracion de dichos polfmeros en dichas soluciones sea igual a o por encima de la concentracion de gelificacion crftica (CGC): si dichos polfmeros estan contenidos en una cantidad por debajo de la CGC, las soluciones no cambian de una fase lfquida a una fase en gel en respuesta a la elevacion de la temperatura. En el momento en el que se hizo la invencion, se crefa en la tecnica que la capacidad para formar un gel tras el calentamiento a la

temperatura corporal (es decir aproximadamente 37 °C) en condiciones de prueba de laboratorio caracterfsticas de las soluciones acuosas que contienen algunos tipos de polfmeros termosensibles inversos en una cantidad igual a o por encima de la concentracion de gelificacion crftica (CGC), era una caracterfstica esencial para asegurar la formacion de un cojfn submucoso de larga duracion una que vez que dichas soluciones se inyectaron en la capa 5 submucosa del tracto gastrointestinal. De hecho, se crefa que dichas soluciones eran capaces de formar un cojfn submucoso de larga duracion tras la inyeccion en la capa submucosa del tracto gastrointestinal debido a la transicion a una fase en gel, en respuesta a la elevacion en la temperatura (es decir, la temperatura corporal). Por lo tanto, se crefa en la tecnica que la capacidad de las soluciones acuosas que contenfan un polfmero termosensible inverso en una cantidad igual a o por encima de la concentracion de gelificacion crftica (CGC) para formar un cojfn submucoso 10 de larga duracion tras la inyeccion en la capa submucosa del tracto gastrointestinal se unio a su capacidad de gelificacion tras el calentamiento a la temperatura corporal (es decir, aproximadamente 37 °C) en condiciones de prueba de laboratorio. En otras palabras, se penso que, con el fin de garantizar la formacion de un cojfn de larga duracion en la capa submucosa del tracto gastrointestinal, dichas soluciones tenfan que contener un polfmero termosensible inverso a una concentracion igual a o por encima de la concentracion de gelificacion crftica (CGC), ya 15 que unicamente en este caso, dichas soluciones habrfan sido capaces de cambiar de una fase lfquida a una fase en gel en respuesta a la elevacion de la temperatura (por ejemplo, la temperatura corporal).

Ahora, se ha descubierto que las composiciones farmaceuticas en forma de emulsiones o microemulsiones de acuerdo con la invencion descrita en el presente documento, que no tienen la capacidad de formar un gel (es decir 20 permanecen en una fase lfquida) hasta una temperatura de aproximadamente 40 °C en condiciones de prueba de laboratorio, preferiblemente tras el calentamiento a la temperatura corporal (es decir, aproximadamente a 37 °C), son sorprendentemente capaces de formar un alto cojfn submucoso de larga duracion una vez inyectados en la capa submucosa de un estomago porcino (ex vivo). En particular, en una prueba de comparacion que preve la inyeccion de diferentes composiciones en la capa submucosa de un estomago porcino mantenidas a una temperatura de 25 aproximadamente 37 °C, se descubrio sorprendentemente que las composiciones farmaceuticas en forma de emulsiones o microemulsiones de acuerdo con la invencion descrita en el presente documento, no obstante incapaces de gelificarse tras el calentamiento a la temperatura corporal (es decir aproximadamente a 37 °C) en condiciones de prueba de laboratorio, eran sorprendentemente capaces de formar un alto cojfn de larga duracion en la capa submucosa por encima (estomago porcino ex vivo) similar en altura, forma y duracion a las formadas por 30 soluciones convencionales, es decir que comprenden un polfmero termosensible inverso a una concentracion por encima de la concentracion de gelificacion crftica que eran capaces de gelificarse tras el calentamiento a la temperatura corporal (es decir aproximadamente a 37 °C) en condiciones de laboratorio.

Por lo tanto, se descubrio sorprendentemente que la ausencia de propiedades gelificantes, observada en 35 condiciones de prueba de laboratorio para las composiciones farmaceuticas en forma de emulsiones o microemulsiones de acuerdo con la invencion descrita en el presente documento, no estaba relacionada con la capacidad para formar un cojfn submucoso de dichas composiciones farmaceuticas observadas en el estomago porcino (ex vivo). Como reconocera un experto en la tecnica, dichos resultados eran inesperados y no evidentes, asf como de ventaja significativa en los procedimientos endoscopicos. En la tecnica conocida, se enseno de hecho que 40 la capacidad de formacion de gel de las soluciones de polfmeros termosensibles inversos tras el calentamiento a la temperatura corporal (es decir, aproximadamente a 37 °C), en condiciones de laboratorio, estaba relacionada con la capacidad de formacion de gel de dichas soluciones en modelos ex vivo o in vivo de procedimientos de reseccion de la mucosa gastrointestinal. Sorprendentemente, los inventores han descubierto que la composiciones farmaceuticas en forma de emulsiones o microemulsiones de acuerdo con la invencion descrita en el presente documento tienen la 45 capacidad de formar un cojfn submucoso en modelos ex vivo y/o in vivo de procedimientos de reseccion de la mucosa gastrointestinal, no obstante la concentracion de polfmero termosensible inverso esta contenida en dichas composiciones farmaceuticas en una cantidad por encima de su concentracion de gelificacion crftica (CGC) y, en consecuencia, dichas composiciones farmaceuticas son incapaces de gelificarse hasta una temperatura de aproximadamente 40 °C, especialmente tras el calentamiento a la temperatura corporal (es decir, aproximadamente 50 a 37 °C), en condiciones de prueba de laboratorio.

La invencion descrita en el presente documento proporciona una composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion, donde dicha composicion farmaceutica comprende al menos un polfmero termosensible inverso en una cantidad por debajo de la concentracion de gelificacion crftica (CGC) y donde dicha composicion farmaceutica 55 permanece en fase lfquida hasta una temperatura de aproximadamente 40 °C en condiciones de prueba de laboratorio y el uso de la misma en procedimientos endoscopicos.

La invencion descrita en el presente documento proporciona una composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion para su uso en un procedimiento endoscopico, donde dicha composicion comprende al menos un

polfmero termosensible inverso en una cantidad por debajo de la concentracion de gelificacion crftica (CGC), y donde dicha composicion permanece en fase lfquida hasta una temperatura de aproximadamente 40 °C en condiciones de prueba de laboratorio.

5 De acuerdo con la invencion, dicho procedimiento endoscopico comprende la administracion de dicha composicion farmaceutica a un ser humano.

De acuerdo con la invencion dicho procedimiento endoscopico es preferiblemente un procedimiento endoscopico gastrointestinal, mas preferiblemente realizado en el esofago, el estomago, el intestino delgado (duodeno, yeyuno, 10 fleon), en el ciego, en el colon, en el colon sigmoide y/o en el recto).

Mas en detalle, la composicion farmaceutica se inyecta en un tejido diana de dicho ser humano con el fin de formar un cojfn que despues se somete opcionalmente a un procedimiento endoscopico quirurgico, tal como un procedimiento de reseccion,

15

Por lo tanto, la invencion descrita en el presente documento proporciona tambien un metodo para realizar un procedimiento endoscopico, comprendiendo dicho metodo la administracion de una composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion a un ser humano, donde dicha composicion comprende al menos un polfmero termosensible inverso en una cantidad por debajo de la concentracion de gelificacion crftica (CGC), y donde dicha 20 composicion permanece en fase lfquida hasta una temperatura de aproximadamente 40 °C en condiciones de prueba de laboratorio. Mas en detalle, la composicion farmaceutica se inyecta en un tejido diana de dicho ser humano con el fin de formar un cojfn que despues se somete opcionalmente a un procedimiento endoscopico quirurgico, tal como un procedimiento de reseccion.

25 De acuerdo con la invencion, la composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion preferiblemente permanece en fase lfquida a una temperatura comprendida entre aproximadamente 5 °C y 40 °C, mas preferiblemente a aproximadamente 5 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C y/o aproximadamente 37 °C en condiciones de prueba de laboratorio.

30 De acuerdo con una realizacion preferida de la invencion, la composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion permanece en fase lfquida tanto a una temperatura ambiente (es decir, aproximadamente a 20-25 °C) como a la temperatura corporal (es decir, aproximadamente a 37 °C) en condiciones de prueba de laboratorio.

De acuerdo con otra realizacion preferida, la composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de la 35 invencion tiene una viscosidad por debajo de aproximadamente 150 cP (centipoises), mas preferiblemente por debajo de aproximadamente 100 cP (centipoises), mucho mas preferiblemente por debajo de aproximadamente 50 cP (centipoises). De acuerdo con otra realizacion preferida, la composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de la invencion tiene una viscosidad por debajo de aproximadamente 20 cP (centipoises), mas preferiblemente por debajo de aproximadamente 10 cP. De acuerdo con la invencion, dicha viscosidad se mide 40 preferiblemente a aproximadamente 25 °C, a aproximadamente 30 °C y/o a aproximadamente 37 °C, mas preferiblemente usando un Brookfield LVDV-III Ultra Programmable Rheometer™ equipado con un dispositivo Brookfield Small Sample Adapter™ y usando un huso Brookfield™ N. 31.

Como alternativa, dicha viscosidad se mide usando un Brookfield LVDV-III Ultra Programmable Rheometer™ 45 equipado con un dispositivo Brookfield Enhanced UL Adapter™ y usando un huso Brookfield™ N. 00.

De acuerdo con otra realizacion preferida de la invencion, dicho procedimiento endoscopico es un procedimiento de reseccion endoscopica realizando durante una endoscopia gastrointestinal, preferiblemente una polipectomfa, una reseccion endoscopica de la mucosa (EMR) y/o una diseccion endoscopica de la submucosa (ESD).

50

De acuerdo con la invencion, dicho procedimiento endoscopico es preferiblemente un procedimiento endoscopico gastrointestinal, mas preferiblemente realizado en el esofago, el estomago, el intestino delgado (duodeno, yeyuno, fleon), en el ciego, en el colon, en el colon sigmoide y/o en el recto.

55 De acuerdo con la invencion, dicha polipectomfa, reseccion endoscopica de la mucosa (EMR) y/o dicha diseccion endoscopica de la submucosa (ESD) se usan para la extraccion de lesiones de la mucosa, polipos, pseudo-polipos, polipos planos, adenomas, lesiones serradas, displasias, displasia de Barrett, formacion pre-neoplasica, formaciones neoplasicas y/o tumores durante una endoscopia gastrointestinal. De acuerdo con la invencion, dicha polipectomfa, reseccion endoscopica de la mucosa (EMR) y/o dicha diseccion endoscopica de la submucosa (ESD) tambien se

usan para la extraccion de tejido de mucosa patologico y/o displasico en caso de esofagitis, esofagitis erosiva, esofago de Barrett (tal como en procedimientos de ablacion), y/o condiciones hipersecretoras patologicas gastrointestinales, tales como sfndrome de Zollinger Ellison.

5 De acuerdo con una realizacion, dicha composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion se administra a un ser humano a traves de inyeccion por medio de una aguja de inyeccion endoscopica dotada de una aguja retractil y de una jeringa.

De acuerdo con la invencion, dicha composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion puede ser 10 preferiblemente una emulsion o microemulsion de agua en aceite, o una emulsion o microemulsion de aceite en agua. De acuerdo con una realizacion preferida, la composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion es una emulsion o microemulsion de aceite en agua.

De acuerdo con la invencion, la composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion preferiblemente 15 permanece en fase lfquida a una temperatura comprendida entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente a 40 °C, mas preferiblemente a aproximadamente 5 °C y/o aproximadamente a 20 °C y/o aproximadamente a 25 °C y/o aproximadamente a 30 °C y/o aproximadamente a 37 °C, en condiciones de prueba de laboratorio.

De acuerdo con la invencion descrita en el presente documento, el componente principal de la fase acuosa de dicha 20 composicion farmaceutica es agua para inyeccion. Como se conoce en la tecnica, el agua para inyeccion representa un agua destilada altamente purificada, libre de sales y de contaminantes de carbono, y libre de microorganismos y de endotoxinas bacterianas. El agua para inyeccion es agua purificada por destilacion o un proceso de purificacion que es equivalente o superior a la destilacion en la eliminacion de los productos qufmicos y de microorganismos. En algunas realizaciones de la invencion descrita en el presente documento, dicha fase acuosa puede comprender, de 25 forma disuelta, una o mas sales inorganicas seleccionadas entre el grupo que comprende, pero sin limitacion: cloruros, bromuros, yoduros, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, sulfatos, nitratos y similares. En algunas realizaciones, dicha fase acuosa puede comprender, en forma disuelta, una o mas sales organicas seleccionadas entre el grupo que comprende, pero sin limitacion: citratos, maleatos, fumaratos, acetatos, lactatos y similares. Cualquier mezcla de las sales inorganicas y organicas anteriores pueden usarse para formar la composicion 30 farmaceutica apropiada, generalmente para tamponar el pH de la composicion en intervalos biocompatibles adecuados o para alcanzar la presion osmotica requerida por el entorno biologico donde dicha composicion farmaceutica tiene que insertarse. En algunas realizaciones, la fase acuosa de la composicion farmaceutica descrita en el presente documento puede comprender una cantidad de una o mas sales inorganicas y/u organicas o mezclas de las mismas tal como para tener una composicion farmaceutica final que sea hipotonica. En algunas realizaciones, 35 la fase acuosa de la composicion farmaceutica descrita en el presente documento puede comprender una cantidad de una o mas sales inorganicas y/u organicas o mezclas de las mismas, tal como para tener una composicion farmaceutica final que se isotonica. En algunas realizaciones, la fase acuosa de la composicion farmaceutica descrita en el presente documento puede comprender una cantidad de una o mas sales inorganicas y/u organicas o mezclas de las mismas, tal como para tener una composicion farmaceutica final que sea hipertonica. De acuerdo 40 con la invencion descrita en el presente documento, dichas sales inorganicas y/u organicas o mezclas de las mismas pueden estar presentes en una cantidad que varfa del 0 % al 5 % en peso con respecto al peso de la composicion, mas preferiblemente del 0,1 % al 4 % en peso con respecto al peso de la composicion, mucho mas preferiblemente del 0,5 % al 3 % en peso con respecto al peso de la composicion. De acuerdo con una realizacion preferida, dichas sales inorganicas y/u organicas o mezclas de los mismas pueden estar presentes en una cantidad que varfa del 45 0,3 % al 0,7 % en peso respecto al peso de la composicion.

En una realizacion preferida, la fase acuosa de dicha composicion farmaceutica contiene cloruro sodico disuelto. De acuerdo con esta ultima realizacion, dicho cloruro sodico esta presente en una cantidad que varfa de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 5 % en peso con respecto al peso de la composicion, mas 50 preferiblemente de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 3 % en peso con respecto al peso de la composicion, mucho mas preferiblemente de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 2 % en peso con respecto al peso de la composicion.

De acuerdo con una realizacion preferida, dicho cloruro sodico puede estar presente en una cantidad que varfa del 55 0,3 % al 0,7 % en peso respecto al peso de la composicion. Mas preferiblemente, dicho cloruro sodico esta presente en una cantidad de aproximadamente el 0,44 % p/p.

En algunas realizaciones, la fase acuosa de la composicion farmaceutica descrita en el presente documento comprende un tampon. En algunas realizaciones, dicho tampon es un tampon fosfato. En algunas realizaciones,

dicho tampon es un tampon citrato. En algunas realizaciones, dicho tampon es un tampon bicarbonato. En una realizacion preferida, dicho tampon es un tampon fosfato anadido con una o mas sales inorganicas incapaces de tamponar el pH. De acuerdo con esta ultima realizacion, la concentracion de dicho tampon fosfato y dichas sales inorganicas incapaces de tamponar el pH es tal como para tener una fase acuosa que es una solucion salina 5 tamponada con fosfato (PBS). Como se conoce en la tecnica, PBS es una solucion de sal a base de agua que contiene cloruro sodico, fosfato sodico, y, opcionalmente, cloruro potasico y fosfato potasico; PBS para aplicaciones medicas es una solucion isotonica, es decir su osmolaridad y su pH coinciden con los del cuerpo humano. Varias composiciones y metodos de preparacion de PBS se conocen bien en la tecnica.

10 De acuerdo con la invencion descrita en el presente documento, el valor de pH de la composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion varfa de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 9,0, mas preferiblemente de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 8,0, mucho mas preferiblemente de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 7,5. De acuerdo con la invencion, el valor del pH de dicha composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion puede ajustarse dentro del intervalo deseado mediante tecnicas comunes ya conocidas 15 en la tecnica, tales como, por ejemplo, la adicion de bases y/o acidos fisiologicamente aceptables.

De acuerdo con la invencion descrita en el presente documento, dicha fase oleosa de dicha composicion farmaceutica comprende al menos un compuesto lipofilo. En algunas realizaciones, dicho al menos un compuesto lipofilo puede seleccionarse entre el grupo de aceites naturales, que comprende, pero sin limitacion: aceite de 20 almendra, aceite de colza, aceite de ricino, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de sesamo, aceite de soja y similares. En algunas realizaciones, dicho al menos un compuesto lipofilo puede seleccionarse entre el grupo de esteres de acidos grasos, que comprende, pero sin limitacion: palmitato de isopropilo, miristato de isopropilo, oleato de etilo y similares. En algunas realizaciones, dicho al menos un compuesto lipofilo puede seleccionarse entre el grupo de alcoholes grasos, que comprende, pero sin limitacion: alcohol 25 miristfrico, alcohol oleico y similares. En algunas realizaciones, dicho al menos un compuesto lipofilo puede seleccionarse entre el grupo de acidos grasos, que comprende, pero sin limitacion: acido miristfrico, acido oleflo, acido palmftico y similares. En algunas realizaciones, dicho al menos un compuesto lipofilo puede seleccionarse entre el grupo de trigliceridos, tales como trigliceridos de cadena larga y/o media y similares. En algunas realizaciones, dicho al menos un compuesto lipofilo puede seleccionarse entre el grupo de digliceridos. En algunas 30 realizaciones, dicho al menos un compuesto lipofilo puede seleccionarse entre el grupo de monogliceridos. Cualquier mezcla de los compuestos lipofilos anteriores puede usarse para formar la composicion farmaceutica apropiada. En una realizacion, el compuesto lipofilo de dicha fase oleosa es aceite de sesamo. En otra realizacion, el compuesto lipofilo de dicha fase oleosa es aceite de almendra. En otra realizacion, los compuestos lipofilos de dicha fase oleosa son trigliceridos de cadena media. En una realizacion preferida, el compuesto lipofilo de dicha fase oleosa es aceite 35 de soja. De acuerdo con la invencion descrita en el presente documento, la fase oleosa de dicha composicion farmaceutica varfa de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 20 % en peso con respecto al peso de la composicion, preferiblemente de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 2 % en peso con respecto al peso de la composicion, mas preferiblemente de aproximadamente el 0,02 % a aproximadamente el 1 % en peso con respecto al peso de la composicion. De acuerdo con una realizacion preferida, dicha fase oleosa esta contenida 40 en la composicion de la invencion en una cantidad de aproximadamente el 0,01 % en peso a aproximadamente 0,5 % en peso, con respecto al peso de la composicion.

Mas preferiblemente, la fase oleosa esta contenida en la composicion de la invencion en una cantidad de aproximadamente el 0,08 % en peso o aproximadamente el 0,16 % en peso, con respecto al peso de la 45 composicion. Mucho mas preferiblemente, dicha fase oleosa esta contenida en la composicion de la invencion en una cantidad de aproximadamente el 0,02 % p/p o aproximadamente el 0,05 % p/p o aproximadamente el 0,1 % en peso, con respecto al peso de la composicion. De acuerdo con la invencion descrita en el presente documento, la composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion contiene al menos un polfmero termosensible inverso a una concentracion por debajo de la concentracion de gelificacion crftica (CGC). Por consiguiente, dicha 50 composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion no es capaz de pasar de una fase lfquida a una fase en gel en respuesta a la elevacion de la temperatura hasta 40 °C en condiciones de prueba de laboratorio, tal como de la temperatura ambiente (es decir, aproximadamente a 20-25 °C) a la temperatura corporal (es decir, aproximadamente a 37 °C). Por lo tanto, dicha composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de acuerdo con la invencion descrita en el presente documento esta en fase lfquida hasta una temperatura de 55 aproximadamente 40 °C, preferiblemente tanto a una temperatura ambiente (es decir, aproximadamente a 20-25 °C) como a la temperatura corporal (es decir, aproximadamente a 37 °C) en condiciones de prueba de laboratorio. Cada tipo de polfmero termosensible inverso esta caracterizado por una concentracion especffica de gelificacion crftica (CGC); dichas concentraciones se conocen bien en la tecnica y pueden encontrarse facilmente en la bibliograffa cientffica. De acuerdo con la invencion descrita en el presente documento, dicho al menos un polfmero

termosensible inverso es un poloxamero.

Dicho poloxamero puede seleccionarse entre el grupo que comprende, pero sin limitacion: el poloxamero 124, el poloxamero 188, el poloxamero 237, el poloxamero 338, el poloxamero 407 y similares. Cualquier mezcla de los 5 polfmeros termosensibles inversos anteriores puede usarse para formar la composicion farmaceutica apropiada. En una realizacion preferida, dicho al menos un polfmero termosensible inverso de dicha composicion farmaceutica es el poloxamero 188. En una realizacion preferida, dicho al menos un polfmero termosensible inverso de dicha composicion farmaceutica es el poloxamero 407. Adicionalmente, en otra realizacion preferida, dicho al menos un polfmero termosensible inverso es una mezcla del poloxamero 188 y el poloxamero 407.

10

De acuerdo con la invencion, los polfmeros termosensibles inversos utiles se compraron en el mercado y se usaron sin ninguna etapa de purificacion.

De acuerdo con la invencion descrita en el presente documento, dicho al menos un polfmero termosensible inverso 15 esta presente en una cantidad por debajo de la temperatura de gelificacion crftica (CGC), en la presente invencion el al menos un poloxamero esta en una cantidad entre el 5 % y el 12 % en peso, mas preferiblemente entre aproximadamente el 5 % y aproximadamente el 11 % en peso con respecto al peso de la composicion farmaceutica. Preferiblemente, dicho al menos un polfmero termosensible inverso esta presente en una cantidad de aproximadamente el 7 %, o aproximadamente el 8 %, o aproximadamente el 9 %, o aproximadamente el 10 % en 20 peso con respecto al peso de la composicion. De acuerdo con una realizacion, dicho al menos un polfmero termosensible inverso es el poloxamero 407 y esta contenido en una cantidad de aproximadamente 9 % en peso con respecto al peso de la composicion.

De acuerdo con otra realizacion, dicho al menos un polfmero termosensible inverso es el poloxamero 188 y esta 25 contenido en una cantidad de aproximadamente el 10 % en peso con respecto al peso de la composicion.

De acuerdo con una realizacion preferida adicional, dicho al menos un polfmero termosensible inverso es una mezcla del poloxamero 188 y el poloxamero 407, y tal mezcla esta contenida en una cantidad de aproximadamente 10 % en peso con respecto al peso de la composicion.

30

De acuerdo con la invencion descrita en el presente documento, dicho al menos un tensioactivo puede seleccionarse entre el grupo de los tensioactivos no ionicos, que comprende, pero sin limitacion: tensioactivos de PEG- monoesteres de acidos grasos, tales como PEG-15 hidroxiestearato, PEG-30 estearato, PEG-40 laurato, PEG-40 oleato y similares; tensioactivos de PEG-diesteres de acidos grasos, tales como PEG-32 dioleato, PEG-400 dioleato 35 y similares; esteres de acidos grasos de polioxietilensorbitan, tales como polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 80 y similares; polioxietileno alquil eteres, tales como PEG-20 cetoestearilo eter, polioxil 25 cetoestearilo, cetomacrogol 1000 y similares; tensioactivos de acidos grasos de sorbitan, tales como monolaurato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, monooleato de de sorbitan, y similares; esteres de propilenglicol de acidos grasos; esteres de poliglicerol de acidos grasos; derivados de aceite de ricino de polioxietileno tales como aceite de ricino

40 polioxilo 5, aceite de ricino polioxilo 15, aceite de ricino polioxilo 35, aceite de ricino polioxilo 40 hidrogenado y

similares; gliceridos de caprilocapril polioxiilo-8; polioxilgliceridos, tales como polioxilgliceridos de caprilocaproflo, polioxilgliceridos de lauroflo, polioxilgliceridos de oleoflo, y similares; ceteareth 16, ceteareth 20, estearaeth 10, esteareth 20, ceteth 20 y similares. Cualquier mezcla del tensioactivo no ionico anterior puede usarse para formar la composicion farmaceutica apropiada. En una realizacion, el tensioactivo no ionico es polisorbato 80. En una 45 realizacion preferida, el tensioactivo no ionico es PEG-15 hidroxiestearato (tambien conocido como polioxil-15-

hidroxiestearato).

De acuerdo con la invencion descrita en el presente documento, dicho al menos un tensioactivo puede seleccionarse entre el grupo de los tensioactivos ionicos, que comprende, pero sin limitacion: lecitina de huevo, fosfatidil colina 50 hidrogenada de lecitina de huevo, lecitina de soja, lecitina hidrogenada de soja, glicerofosfocolina, lisolecitina de soja, fosfolfpidos, fosfolfpidos hidrogenados, lauril sulfato sodico y similares. Cualquier mezcla del tensioactivo ionico anterior puede usarse para formar la composicion farmaceutica apropiada. Los tensioactivos ionicos anteriores se comercializan por Lipoid, con el nombre comercial de Lipoid®. En una realizacion, el tensioactivo ionico es lecitina de huevo. En otra realizacion, el tensioactivo ionico es fosfatidil colina hidrogenada de lecitina de huevo. En otra 55 realizacion, el tensioactivo ionico es lecitina de soja. Adicionalmente, en otra realizacion, el tensioactivo ionico es lecitina de soja hidrogenada.

De acuerdo con la invencion descrita en el presente documento, dicho al menos un tensioactivo esta contenido en una cantidad que varfa de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 10 % en peso con respecto al peso

de la composicion farmaceutica, preferiblemente de aproximadamente el 0,005 % a aproximadamente el 5 % en peso con respecto al peso de la composicion farmaceutica, mas preferiblemente de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 2 % en peso con respecto al peso de la composicion farmaceutica. De acuerdo con una realizacion preferida, dicho al menos un tensioactivo esta contenido en una cantidad de aproximadamente el 0,08 % 5 o aproximadamente el 0,1 % o aproximadamente el 0,5 % o aproximadamente el 0,6 %, en peso con respecto al peso de la composicion farmaceutica.

La composicion farmaceutica de la invencion descrita en el presente documento puede comprender al menos un co- tensioactivo. La adicion del al menos un co-tensioactivo a la mezcla fase oleosa-tensioactivo-fase acuosa es 10 ventajosa, ya que el co-tensioactivo actua en sinergia con el tensioactivo en la reduccion de la tension interfacial de las gotas de la fase dispersada de la emulsion o microemulsion, con un efecto estabilizante en el sistema. En la preparacion de composiciones farmaceuticas en forma de emulsiones o microemulsiones de acuerdo con la invencion descrita en el presente documento, dicho al menos un co-tensioactivo puede seleccionarse entre los grupos que comprenden, pero sin limitacion: alcoholes de cadena inferior o media, tales como etanol, propanol, 15 isopropanol y similares; glicoles, tales como propilenglicol y similares; polietilenglicoles, tales como PEG 200, PEG 300, PEG 400 y similares; DMSO; alcoholes de cadena larga, tales como alcohol cetflico, alcohol miristflico, alcohol oleico y similares; glicerol; esteres de cadena inferior, tales como acetato de etilo, lactato de etilo y similares; esteres de acidos grasos, tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo y similares; acidos grasos, tales como acido oleico, acido miristfrico y similares; sales de acidos grasos, tales como oleato sodico, 20 palmitato sodico, estearato sodico y similares. Cualquier mezcla de los co-tensioactivos anteriores puede usarse para formar la composicion farmaceutica apropiada. En una realizacion, el co-tensioactivo es propilenglicol. En otra realizacion, el co-tensioactivo es glicerol. En otra realizacion, el co-tensioactivo es oleato sodico. En una realizacion preferida, el co-tensioactivo es una mezcla de glicerol y oleato sodico.

25 De acuerdo con la invencion descrita en el presente documento, dicho al menos un co-tensioactivo esta contenido en una cantidad que varfa de aproximadamente el 0,00001 % a aproximadamente el 1 % en peso con respecto al peso de la composicion farmaceutica, preferiblemente de aproximadamente el 0,00005 % a aproximadamente el 0,05 % en peso con respecto al peso de la composicion farmaceutica, mas preferiblemente de aproximadamente el 0,0001 % a aproximadamente el 0,01 % en peso con respecto al peso de la composicion farmaceutica.

30

Se usan ampliamente tintes en composiciones para procedimientos endoscopicos. En particular, en composiciones para procedimientos EMR y/o ESD, los tintes son utiles para destacar los margenes de la lesion a resecar y las estructuras fisiologicas subyacentes a la mucosa; por lo tanto, el endoscopista puede visualizar facilmente la lesion que tiene que quitar y puede realizar el procedimiento con menos riesgos de danar la capa submucosa o el tejido 35 muscular. El tinte tiene la funcion de hacer inmediatamente visible para el endoscopista la capa submucosa, de manera que el procedimiento quirurgico sea mas seguro y haya un menor riesgo de danar las estructuras por debajo de la mucosa, tales como la propia capa submucosa y la pared muscular externa.

En la preparacion de la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion descrita en el presente documento se 40 incluye al menos un tinte, seleccionandose el tinte entre una solucion de Lugol, azul de metileno, azul de toluidina, cristal violeta, carmfn de indigo, rojo congo y rojo fenol.

Los tintes vitales (o de absorcion), tales como una solucion de Lugol y azul de metileno, identifican tipos de celulas epiteliales especificos mediante absorcion o difusion preferencial a traves de la membrana celular; los tintes no 45 vitales (o contrastes), tales como carmfn de indigo, se filtran a traves de las grietas de la mucosa y destacan la topograffa superficial y las irregularidades de la mucosa; los tintes reactivos, tales como rojo congo y rojo fenol, experimentan reacciones qufmicas con constituyentes celulares especificos, dando como resultado un cambio de color similar a un indicador del pH.

50 Puede usarse cualquier mezcla de los tintes anteriores para formar la composicion farmaceutica apropiada. De acuerdo con una realizacion preferida, dicho al menos un tinte es azul de metileno. De acuerdo con otra realizacion preferida, dicho al menos un tinte es carmfn de indigo.

De acuerdo con la invencion descrita en el presente documento, dicho al menos un tinte esta contenido en una 55 cantidad que varfa de aproximadamente el 0,0001 % a aproximadamente el 0,2 % en peso con respecto al peso de la composicion farmaceutica, preferiblemente de aproximadamente el 0,0002 % a aproximadamente el 0,05 % en peso con respecto al peso de la composicion farmaceutica, mas preferiblemente de aproximadamente el 0,0005 % a aproximadamente el 0,01 % en peso con respecto al peso de la composicion farmaceutica. Mucho mas preferiblemente, dicho al menos un tinte esta contenido en la composicion de la invencion en una cantidad de

aproximadamente el 0,001 % en peso o aproximadamente el 0,002 % en peso, con respecto al peso de la composicion.

La composicion farmaceutica de la invencion descrita en el presente documento puede comprender al menos un 5 agente caracterizado por tener una actividad trofica en las celulas epiteliales de la mucosa gastrointestinal. Los agentes troficos son sustancias capaces de promover el crecimiento celular, la diferenciacion y la supervivencia. En la endoscopia gastrointestinal, los procedimientos de reseccion, tales como la polipectomfa, EMR y/o ESD, generalmente no van seguidos de sutura. En otras palabras, una vez que la lesion se ha eliminado por medio de uno de dichos procedimientos, la mucosa no se sutura y la herida se queda abierta; por lo tanto, la curacion de la herida 10 debe producirse de forma natural. En este sentido, la incorporacion en las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion de al menos un agente demostro poseer una actividad trofica en las celulas epiteliales de la mucosa gastrointestinal lo que podrfa ser ventajoso, ya que dichas composiciones farmaceuticas pueden ejercer un efecto positivo y beneficioso sobre la curacion de heridas, promoviendo el crecimiento celular y la diferenciacion para un cierre y cicatrizacion mas rapidos de la herida quirurgica.

15

En la preparacion de composiciones farmaceuticas en forma de emulsiones o microemulsiones de acuerdo con la invencion descrita en el presente documento, dicho al menos una gente caracterizado por tener una actividad trofica sobre las celulas epiteliales de la mucosa gastrointestinal puede seleccionarse entre los grupos que comprenden, pero sin limitacion: aminoacidos y sales de los mismos, tales como arginina, glutamina, acido glutamico, citrulina, 20 prolina, cistefna y similares; acidos grasos de cadena corta (SCFA) y sales de los mismos, tales como acido acetico y sales de los mismos, acido propanoico y sales de los mismos, acido butfrico y sales de los mismos, y similares; carbohidratos, tales como glucosa, fructosa, galactosa, sacarosa, maltosa, lactosa y similares; poliaminas y sales de los mismos, tales como putrescefna, espermidina, espermina y similares; acidos grasos y sales de los mismos, tales como acido oleico y sales de los mismos, acido linoleico y sales de los mismos, acido miristfrico y sales de los 25 mismos, acido estearico y sales de los mismos y similares; vitaminas, tales como vitamina A, vitamina B2, vitamina C, vitamina D, y similares. Cualquier mezcla de los agentes anteriores caracterizada por tener una actividad trofica sobre las celulas epiteliales de la mucosa gastrointestinal puede usarse para formar la composicion farmaceutica apropiada. En una realizacion, el al menos un agente caracterizado por tener una actividad trofica sobre las celulas epiteliales de la mucosa gastrointestinal es butirato sodico. En otra realizacion, el al menos un agente caracterizado 30 por tener una actividad trofica sobre las celulas epiteliales de la mucosa gastrointestinal es vitamina B2 de sodio. En una realizacion preferida, el al menos un agente caracterizado por tener una actividad trofica sobre las celulas epiteliales de la mucosa gastrointestinal es acido glutamico.

De acuerdo con la invencion descrita en el presente documento, dicho al menos un agente caracterizado por tener 35 una actividad trofica sobre las celulas epiteliales de la mucosa gastrointestinal esta contenido en una cantidad que varfa de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 5 % en peso con respecto al peso de la composicion farmaceutica, preferiblemente de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 3 % en peso con respecto al peso de la composicion farmaceutica, mas preferiblemente de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 2 % en peso con respecto al peso de la composicion farmaceutica.

40

La composicion farmaceutica de la invencion descrita en el presente documento puede comprender al menos un agente terapeutico. En la preparacion de composiciones farmaceuticas en forma de emulsiones o microemulsiones de acuerdo con la invencion descrita en el presente documento, dicho al menos un agente terapeutico puede seleccionarse entre los grupos que comprenden, pero sin limitacion: antibioticos, tales como penicilinas, 45 cefalosporinas, aminoglucosidos, macrolidos, rifamicinas, metronidazol y similares; farmacos antiinflamatorios no esteroideos, tales como ketorolac y sales de los mismos, indometacina, piroxicam, ketoprofeno y sales de los mismos, y metamizol y sales de los mismos, y similares; farmacos antiinflamatorios esteroideos, tales como cortisol, prednisolona y esteres de los mismos, metilprednisolona y esteres de los mismos, triamcinolona acetonida, betametasona y esteres de las mismas, y similares; anestesicos locales, tales como lidocafna y sales de la misma, 50 mepivacafna y sales de la misma, bupuvacafna y sales de la misma, y similares; farmacos vasoconstrictores, tal como epinefrina y sales de la misma, norepinefrina y sales de la misma, y similares. Cualquier mezcla de los agentes terapeuticos anteriores puede usarse para formar la composicion farmaceutica apropiada y para conseguir efectos terapeuticos especfficos. En una realizacion, dicho al menos un agente terapeutico es un anestesico local, tal como clorhidrato de lidocafna. En otra realizacion, dicho al menos un agente terapeutico es un farmaco vasoconstrictor, tal 55 como clorhidrato de epinefrina. Ademas en otra realizacion, la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion descrita en el presente documento comprende un anestesico local y un farmaco vasoconstrictor, tal como clorhidrato de lidocafna y clorhidrato de epinefrina.

Ademas, puede anadirse al menos un excipiente fisiologicamente aceptable a la composicion farmaceutica de

acuerdo con la invencion descrita en el presente documento para obtener la composicion final para su uso en procedimientos endoscopicos dotados con las caracterfsticas adecuadas y estabilidad. A modo de ejemplo, dicho al menos un excipiente fisiologicamente aceptable puede seleccionarse entre antioxidantes, agentes quelantes, conservantes, agentes antimicrobianos, polfmeros proporcionados con propiedades bioadhesivas, agentes de 5 aumento de la viscosidad, disolventes y similares.

La composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de la invencion descrita en el presente documento puede envasarse en configuraciones de envasado primarias ya conocidas en la tecnica. Los tipos de envasado primario adecuado pueden seleccionarse entre los grupos que comprenden, pero sin limitacion: ampollas, 10 viales, botellas, jeringas precargadas, y similares. En una realizacion, la composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de la invencion descrita en el presente documento se envasa en jeringas precargadas de 5 ml o 10 ml. En una realizacion preferida, la composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de la invencion descrita en el presente documento se envasa en viales de 10 ml, 20 ml o 50 ml. En otra realizacion preferida, la composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de la invencion descrita en el presente 15 documento se envasa en ampollas de 10 ml, 20 ml o 50 ml. La composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de la invencion descrita en el presente documento se administra por medio de agujas de inyeccion endoscopicas. Preferiblemente, la composicion se administra manualmente a temperatura ambiente.

Otro aspecto de la invencion descrita en el presente documento proporciona un kit para su uso en un procedimiento 20 endoscopico, comprendiendo dicho kit:

a) una composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de acuerdo con la invencion descrita en el presente documento;

b) una aguja de inyeccion endoscopica;

25 c) instrucciones para su uso.

En la preparacion de dicho kit, dicha composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de acuerdo con la invencion descrita en el presente documento puede envasarse en configuraciones de envasado primario ya conocidas en la tecnica. Pueden seleccionarse tipos de envasado primario adecuados entre los grupos que 30 comprenden, pero sin limitacion: ampollas, viales, botellas, jeringas precargadas y similares. En una realizacion, en la preparacion de dicho kit, la composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de la invencion descrita en el presente documento se envasa en jeringas precargadas de 5 ml o 10 ml. En una realizacion preferida, en la preparacion de dicho kit, la composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de la invencion descrita en el presente documento se envasa en viales de 10 ml, 20 ml o 50 ml. En otra realizacion preferida, en la 35 preparacion de dicho kit, la composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de la invencion descrita en el presente documento se envasa en ampollas de 10 ml, 20 ml o 50 ml. En la preparacion de dicho kit de acuerdo con la invencion descrita en el presente documento, las agujas de inyeccion endoscopicas adecuadas pueden tener un diametro de la aguja que varfa de 12 gauge a 35 gauge, preferiblemente de 15 gauge a 30 gauge, mas preferiblemente de 17 gauge a 28 gauge. En la preparacion de dicho kit de acuerdo con la invencion descrita en el 40 presente documento, las agujas de inyeccion endoscopicas adecuadas pueden tener una longitud que varfa de 100 cm a 300 cm, preferiblemente de 120 cm a 260 cm, mas preferiblemente de 140 cm a 250 cm. En la preparacion de dicho kit de acuerdo con la invencion descrita en el presente documento, las agujas de inyeccion endoscopicas adecuadas pueden tener un diametro exterior que varfa de 1,0 mm a 4,0 mm, preferiblemente de 1,5 mm a 3,0 mm, mas preferiblemente de 1,8 mm a 2,5 mm. En la preparacion de dicho kit de acuerdo con la invencion descrita en el 45 presente documento, las agujas de inyeccion endoscopicas adecuadas pueden estar compuestas por materiales seleccionados entre los grupos que comprenden, pero sin limitacion: polfmeros o copolfmeros, tales como polietileno (PE), polipropileno (PP), cloruro de polivinilo (PVC), policarbonato (PC), politetrafluoroetileno (PTFE), tereftalato de polietileno (PET), poliestireno (PS), poliamida (PA), resinas epoxi, poliuretano, poliester, metacrilato de polimetilo y similares; cauchos, tales como caucho de silicona, caucho natural y similares; metales y aleaciones de metal, tales 50 como aluminio, titanio, hierro, cromo, nfquel, molibdeno, acero inoxidable, y similares. Puede usarse cualquier combinacion de los materiales anteriores para formar la aguja de inyeccion endoscopica apropiada. Las agujas de inyeccion endoscopicas adecuadas para la preparacion del kit de acuerdo con la invencion descrita en el presente documento pueden encontrarse facilmente en el mercado; a modo de ejemplo, una aguja de inyeccion adecuada puede seleccionarse entre las agujas de inyeccion comercializadas que comprenden, de un modo no limitante, 55 agujas de inyeccion variable Cook® AcuJect®, agujas de inyeccion variable Cook®Injectaflow®, cateteres de agujas de terapia de inyeccion Boston Scientific® Interject®, agujas de inyeccion G-Flex®, agujas de escleroterapia Endo- Flex®, agujas de inyeccion ConMed™ Click-Tip™, aguja de inyeccion Medi-Globe® Injectra®, Olympus® InjectarForce Max™, aguja de inyeccion US Endoscopy™ Articulator™, aguja de inyeccion US Endoscopy™ Vari-Safe™, cateteres de aguja de inyeccion Kimberly-Clarck™, y similares.

En una aplicacion preferida de la invencion, la composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de acuerdo con la invencion descrita en el presente documento se usa en un procedimiento de reseccion endoscopica aspirando un volumen de emulsion de su recipiente primario por medio de una jeringa, inyectando un volumen 5 adecuado de dicha emulsion por medio de una aguja de inyeccion endoscopica insertada en el canal de trabajo del endoscopio inmediatamente bajo la capa de la mucosa superficial, para deponer un volumen de lfquido en la capa submucosa que se convierte en un cojfn cuando esta en su lugar: la elevacion de la superficie de la mucosa permite al endoscopista realizar una reseccion facil de la lesion de la mucosa encontrada durante la ejecucion del procedimiento endoscopico incluso si la lesion es plana y que, por lo tanto, no sobresale en el lumen intestinal o 10 esofagico o gastrico.

De acuerdo con una realizacion preferida de la invencion descrita en el presente documento, la composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion esta en fase lfquida tanto a una temperatura ambiente (es decir, aproximadamente a 20-25 °C) como a la temperatura corporal (es decir, aproximadamente a 37 °C). De acuerdo con 15 otra realizacion preferida, dicha composicion tiene una viscosidad por debajo de aproximadamente 150 cP (centipoises), mas preferiblemente por debajo de aproximadamente 100 cP (centipoises), mucho mas preferiblemente por debajo de aproximadamente 50 cP (centipoises). De acuerdo con otra realizacion preferida, dicha composicion tiene una viscosidad por debajo de aproximadamente 20 cP (centipoises), preferiblemente por debajo de aproximadamente 10 cP (centipoises).

20

De acuerdo con la invencion, dicha viscosidad se mide a aproximadamente 25 °C, a aproximadamente 30 °C y/o a aproximadamente 37 °C, preferiblemente usando un Brookfield LVDV-III Ultra Programmable Rheometer™ equipado con un dispositivo Brookfield Small Sample Adapter™ y usando un huso Brookfield™ N. 31. Como alternativa, dicha viscosidad se mide usando un Brookfield LVDV-III Ultra Programmable Rheometer™ equipado con un dispositivo 25 Brookfield Enhanced UL Adapter™ y usando un huso Brookfield™ N. 00.

En una realizacion preferida, la viscosidad de dicha composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion, medida a 25 °C, esta por debajo de 150 cP, preferiblemente por debajo de 100 cP, mas preferiblemente por debajo de 50 cP. En una realizacion preferida, la viscosidad de dicha composicion farmaceutica 30 en forma de emulsion o microemulsion, medida a 30 °C, esta por debajo de 150 cP, preferiblemente por debajo de 100 cP, mas preferiblemente por debajo de 50 cP. En una realizacion preferida, la viscosidad de dicha composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion, medida a 37 °C, esta por debajo de 150 cP, preferiblemente por debajo de 100 cP, mas preferiblemente por debajo de 50 cP. En una realizacion mas preferida, la viscosidad de dicha composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion, medida a 25 °C, a 30 °C y/o a 37 °C esta 35 por debajo de 20 cP, preferiblemente por debajo de 10 cP.

La presencia de al menos un tinte en el cojfn ayuda al endoscopista a visualizar las estructuras bajo la mucosa (por ejemplo, la capa submucosa y la pared muscular externa), reduciendo de esta manera el riesgo de que el endoscopista, que realiza el procedimiento de reseccion, pueda causar dano a dichas estructuras: de hecho, el tinte 40 le permite distinguir entre la cavidad del cojfn y el basamento de la mucosa. La eliminacion de la lesion de la superficie de la mucosa genera un orificio en el basamento que tiene que curarse en presencia, en las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion descrita en el presente documento, de un agente caracterizado por la actividad trofica sobre las celulas epiteliales de la mucosa gastrointestinal tiene el objetivo de acelerar la cicatrizacion de la herida de la mucosa. La persistencia del cojfn generado por el volumen inyectado de la 45 composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de acuerdo con la invencion descrita en el presente documento tiene una duracion suficientemente larga para permitir que se realice el procedimiento de reseccion endoscopica sin la necesidad de inyectar de nuevo dicha composicion cada par de minutos, como sucede en general cuando se usa una solucion salina normal.

50 En vista de lo anterior, una primera ventaja proporcionada por la composicion en forma de emulsion o microemulsion de la invencion es asegurar la administracion manual a temperatura ambiente (20-25 °C) sin la necesidad de enfriar la composicion y/o la aguja de inyeccion endoscopica.

Una segunda ventaja de la composicion de la invencion es evitar cualquier riesgo de tener una gelificacion no 55 deseada en la aguja de inyeccion endoscopica, mientras que la composicion se administra durante el procedimiento endoscopico.

Una ventaja adicional de la composicion de la invencion es la capacidad de proporcionar un cojfn lo suficientemente alto y/o de suficiente larga duracion para permitir una finalizacion segura del procedimiento de reseccion

endoscopica, tal como una polipectomfa, EMR y/o ESD.

Una ventaja adicional es la posibilidad de anadir al menos un tinte, obteniendo la mejora de la visibilidad de la capa submucosa al operador con la mejora consecuente de la seguridad y la reduccion del riesgo de danar la estructuras 5 bajo la mucosa.

Una ventaja adicional es la posibilidad de anadir al menos un agente trofico, obteniendo la mejora de la curacion de heridas de la mucosa, con la promocion del crecimiento celular y la diferenciacion relacionada.

10 DEFINICIONES

Las referencias en la memoria descriptiva a "una realizacion", "una realizacion" y similares indican que la realizacion descrita pueden incluir un aspecto, funcion, estructura o caracterfstica particulares. Ademas, dichas frases pueden referirse, pero no necesariamente, a la misma realizacion a la que se hace referencia en otras partes de la memoria 15 descriptiva. Ademas, cuando un aspecto, funcion, estructura o caracterfstica particular se describe en relacion con una realizacion, esta dentro del conocimiento de un experto en la tecnica afectar o relacionar dicho aspecto, funcion, estructura o caracterfstica con otras realizaciones, ya se describa explfcitamente o no.

Las expresiones "que comprende", "que tiene", "que incluye" y "que contiene" se interpretaran como terminos 20 abiertos (es decir que significan "que incluye, pero sin limitacion") y se consideraran como que proporcionan soporte tambien para terminos como "consisten basicamente en", "que consiste basicamente en", "consiste en" o "que consiste en".

Las expresiones "consisten basicamente en", "que consiste basicamente en" se interpretaran como terminos semi- 25 cerrados, lo que significa que no se incluye ningun otro ingrediente que afecte materialmente a las caracterfsticas basicas y novedosas (y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes fisiologicamente aceptables) de la invencion.

Las expresiones "consiste en", "que consiste en" se interpretaran como un termino cerrado.

30 La forma singular "un", "una" y "el/la" incluyen referencias plurales, a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. Por lo tanto, por ejemplo, una referencia a "un compuesto" incluye una pluralidad de dichos compuestos. Se aprecia adicionalmente que las reivindicaciones pueden redactarse para excluir cualquier elemento opcional. Como tal, esta declaracion pretende servir como base antecedente para el uso de terminologfa exclusiva, tal como "solamente", "unicamente", y similares, en relacion con la mencion de los elementos de las reivindicaciones, o el uso 35 de una limitacion "negativa".

El termino "y/o" significa uno cualquiera de los elementos, cualquier combinacion de los elementos, o todos los elementos con los que se asocia este termino.

40 A menos que se indique otra cosa en el presente documento, el termino "aproximadamente" pretende incluir valores, por ejemplo, porcentajes en peso, proximos al intervalo mencionado que son equivalentes en cuando a la funcionalidad del ingrediente individual, la composicion, o la realizacion.

Como se conoce en la tecnica, el termino "emulsion" se refiere a una preparacion heterogenea compuesta por dos 45 lfquidos inmiscibles (por convencion descrita en forma de un aceite y agua), uno de los cuales se dispersa en finas gotas uniformemente sobre el otro. La fase presente como pequenas gotas se denomina la fase dispersa, dispersada o interna, y el lfquido de soporte se conoce como la fase continua o externa. Las emulsiones se clasifican convenientemente en forma de aceite en agua (o/w) o agua en aceite (w/o), dependiendo de si la fase continua es acuosa u oleosa.

50

Las "microemulsiones" son dispersiones termodinamicamente estables, transparentes (o translucidas) de aceite y agua que se estabilizan por una pelfcula interfacial de las moleculas de tensioactivo. El tensioactivo puede ser puro, una mezcla, o combinarse con un co-tensioactivo tal como un alcohol de cadena media. Las microemulsiones se distinguen facilmente de las emulsiones normales por su transparencia, su baja viscosidad, y mas fundamentalmente 55 su estabilidad termodinamica y capacidad para formarse espontaneamente. La lfnea divisoria, sin embargo, entre el tamano de una micela hinchada (~10-140 nm) y una gota de emulsion fina (~100-600 nm) no esta bien definida, aunque las microemulsiones son sistemas muy inestables y una gota de microemulsion puede desaparecer en una fraccion de un segundo mientras otra gota se forma espontaneamente en cualquier parte del sistema. Las definiciones anteriores de "emulsion" y "microemulsion" se adoptaron de Gillian M. Eccleston "Emulsion and

Microemulsion" Enciclopedia of Pharmaceutical Technology, 2007, 3a edicion, Informa Healtcare.

La expresion "reseccion endoscopica de la mucosa" (EMR) se refiere a una tecnica endoscopica desarrollada para la extraccion de neoplasias sesiles o planas confinadas en las capas superficiales (mucosa y submucosa) del tracto GI. 5

La expresion "diseccion endoscopica de la mucosa" (ESD) se refiere a una tecnica endoscopica desarrollada especfficamente para eliminar lesiones mas grandes.

Las "agujas de inyeccion endoscopicas", tambien conocidas con los nombres de "agujas de inyeccion" o "cateteres 10 de agujas de inyeccion" o "cateteres de aguja de inyeccion endoscopicos", son dispositivos que pueden tener un largo de hasta aproximadamente 230 cm y que incluyen un cateter relativamente largo en el que se dispone de forma deslizante un tubo de inyeccion interno que tiene una aguja de inyeccion distal. Generalmente, se acopla un mango de accionamiento proximal al cateter y el tubo de inyeccion para mover uno con respecto al otro cuando sea necesario. La aguja generalmente es rectractil. El acceso de fluido al tubo de inyeccion se proporciona tfpicamente a 15 traves de un conector luer en el mango. Los dispositivos de aguja de inyeccion endoscopica se administran tfpicamente al sitio de inyeccion a traves del canal de trabajo del endoscopio. Con el fin de proteger el lumen del canal de trabajo del endoscopio contra los danos, el mango del dispositivo de la aguja de infusion se manipula para retener la aguja de inyeccion distal en el lumen del cateter antes de insertar el dispositivo en el endoscopio. Esto es importante para impedir la exposicion de la punta afilada de la aguja de inyeccion segun el dispositivo se desplaza a 20 traves del lumen del endoscopio. Cuando el extremo distal del dispositivo de aguja de inyeccion endoscopica se situa en el sitio de inyeccion, su mango se manipula de nuevo para desplazar la aguja de inyeccion distalmente fuera del lumen del cateter. Al avanzar a la posicion mas distal, la porcion expuesta de la aguja de inyeccion tiene aproximadamente 4-6 mm de longitud.

25 "En (o bajo) condiciones de prueba de laboratorio" o "en condiciones de laboratorio" o "en pruebas de laboratorio", como se usa en el presente documento, se refieren a condiciones in vitro, tales como metodos, equipo e instrumentos usados comunmente en pruebas de laboratorio para realizar una caracterizacion fisicoqufmica de una composicion. El termino se refiere a metodos, equipo e instrumentos usados y realizados en el laboratorio. A modo de ejemplo, la prueba de viscosidad o la prueba de la camara climatica, que se describen en los Ejemplos 6 y 7 30 indicados en lo sucesivo en el presente documento y usados para verificar si una composicion esta en fase lfquida o en fase de gel, son pruebas realizadas en laboratorio, por lo tanto, se realizan en "condiciones de prueba de laboratorio".

"Hasta 40 °C" o "temperatura de hasta 40 °C" se refieren a cualquier temperatura comprendida entre 5 °C y 40 °C, 35 preferiblemente aproximadamente a 5 °C, aproximadamente a 20 °C, aproximadamente a 25 °C, aproximadamente a 30 °C y/o a 37 °C.

"Temperatura corporal" se refiere al nivel de calor producido y sostenido por los procesos corporales. El calor se genera dentro del cuerpo a traves del metabolismo de nutrientes y se pierde de la superficie corporal a traves de la 40 radiacion, conveccion y evaporacion de la transpiracion. La produccion de calor y la perdida se regulan y se controlan en el hipotalamo y el tronco cerebral. La temperatura corporal de un adulto normal, segun se mide oralmente, es de 37 °C, no obstante se registran normalmente pequenas variaciones a lo largo del dfa.

La "temperatura ambiente" (TA) se define generalmente como la temperatura del aire ambiental en cualquier entorno 45 que se use para un procedimiento dado. Mas especfficamente, se define como 20-25 °C, ya que algunas temperaturas ambiente, por naturaleza, no estan dentro de este intervalo. Generalmente, los protocolos que necesitan que se realicen etapas a TA requieren que las temperaturas no desciendan por debajo de 18 °C, y no superan los 27 °C.

50 La "concentracion de gelificacion crftica" (CGC), para una composicion que contiene un polfmero termosensible inverso representa la concentracion de dicho polfmero por encima de la cual dicha composicion es capaz de pasar de una fase lfquida a una fase de gel en respuesta a la elevacion de la temperatura.

La "temperatura de gelificacion crftica" (CGT) representa la temperatura por encima de la cual una composicion que 55 contiene un polfmero termosensible inverso a una concentracion igual a o por encima de la concentracion de gelificacion crftica pasa de una fase lfquida a una fase de gel.

La "solucion de Lugol": es una solucion de yodo elemental y yoduro potasico en agua.

La "viscosidad" define la resistencia de un liquido o semisolido contra el flujo. El flujo de liquidos o semisolidos se describe por la viscosidad, o, mas precisamente, por la viscosidad de corte n. La viscosidad de corte de un fluido expresa su resistencia a los flujos de corte, donde las capas adyacentes se desplazan paralelas entre si con diferentes velocidades. Las unidades de medicion comunes de la viscosidad son el pascal-segundo (Pas), el poise 5 (P) y los centipoises "cP". 1 poise (P) corresponde a 0,1 pascal-segundo (Pa s); 1 centipoise (cP) corresponde a 1 milipascal-segundo (mPas).

El "porcentaje en peso con respecto al peso de la composicion (p/p)" y el "porcentaje en peso con respecto al volumen de la composicion (p/v)": definen la cantidad de porcentaje de un componente o sustancia en la 10 composicion. Considerando que la densidad de la composicion en forma de emulsion o microemulsion es equivalente a la densidad del agua (1,0 g/ml), el porcentaje en peso con respecto al peso de la composicion (p/p) se considera equivalente al porcentaje en peso con respecto al volumen de la composicion (p/v). Para el fin de la presente invencion, por lo tanto, las dos definiciones son intercambiables.

15 PEG: polietilenglicol.

Los siguientes ejemplos se incluyen con el fin de ilustracion de ciertos aspectos y realizaciones de la invencion, y no pretenden limitar la invencion.

20 EJEMPLOS

Ejemplo 1 - Emulsion

Componente: g/100 g

Azul de metileno: 0,0010

Cloruro sodico: 0,9000

Poloxamero 188: 10,0000

Aceite de so|a: 0,1600

Glicerol: 0,0050

Lecitina de soia: 0,0240

Oleato sodico: 0,0006

Agua para inyeccion: c.s. 100,0 g

25 La fabricacion de la composicion se describe en lo sucesivo en el presente documento (para 10,00 kg de composicion final):

a. En un recipiente adecuado dotado de un agitador, se cargan 8600 ml de agua para inyeccion; despues, se

anaden 90,00 g de cloruro sodico. La mezcla se mantiene en agitacion hasta que se consigue una disolucion

30 completa. La solucion obtenida se enfrfa a una temperatura que varfa entre 5 °C y 10 °C; despues, se anaden

1000,00 g del poloxamero 188 en agitacion. La mezcla se mantiene en agitacion hasta que se consigue una disolucion completa.

b. En un recipiente adecuado dotado de un agitador, se cargan aproximadamente 181 ml de agua para inyeccion; la temperatura se eleva a 80 °C. Se anaden 2,40 g de lecitina de huevo, 0,50 g de glicerol y 0,06 g de oleato sodico en

35 agitacion. El agitador se opera hasta la completa homogeneizacion; despues, se anaden 16,00 g de aceite de soja. La mezcla se mantiene a T = 80 °C en agitacion hasta que se obtiene una emulsion homogenea. Despues, la emulsion se enfrfa a una temperatura por debajo de 30 °C.

c. La emulsion obtenida en la etapa b) se anade a la mezcla obtenida en la etapa a) en agitacion. Despues, se anaden 0,10 g de azul de metileno en agitacion. La mezcla se mantiene en agitacion hasta la homogeneidad.

40 d. El pH de la mezcla de la etapa c) se mide y se lleva, si es necesario, dentro del intervalo 5,0 - 7,0.

e. La mezcla se lleva a un peso final de 10,00 kg anadiendo agua para inyeccion.

f. La composicion final se filtra a traves de un filtro de 0,45 pm y se envasa en viales de 20 ml tapados con tapones de caucho y anillos de aluminio. Los viales se esterilizan a 121 °C durante 20 minutos.

Ejemplo 2 - Emulsion

Componente: g/100 g

Azul de metileno: 0,0010

Cloruro sodico: 0,9000

Poloxamero 407: 9,0000

Aceite de soia: 0,1600

Glicerol: 0,0050

Lecitina de soia: 0,0240

Oleato sodico: 0,0006

Agua para inyeccion: c.s. 100,0 g

La composicion se obtuvo mediante un proceso similar al descrito en el Ejemplo 1. 5

Ejemplo 3 - Emulsion

Componente: g/100 g

Azul de metileno: 0,0010

Cloruro sodico: 0,9000

Poloxamero 188: 10,0000

Aceite de soia: 0,0800

Glicerol: 0,0025

Lecitina de soia: 0,0120

Oleato sodico: 0,0003

Agua para inyeccion: c.s. 100,0 g

La composicion se obtuvo mediante un proceso similar al descrito en el Ejemplo 1.

10

Ejemplo 4 - Emulsion

Componente: g/100 g

Azul de metileno: 0,0010

Cloruro sodico: 0,9000

Poloxamero 407: 9,0000

Aceite de soia: 0,0800

Glicerol: 0,0025

Lecitina de soia: 0,0120

Oleato sodico: 0,0003

Agua para inyeccion: c.s. 100,0 g

La composicion se obtuvo mediante un proceso similar al descrito en el Ejemplo 1. 15

Ejemplo 5 - Emulsion

Componente: g/100 g

Azul de metileno: 0,0010 g

Cloruro sodico: 0,9000 g

Acido L-glutamico: 1,0000 g

Poloxamero 188: 10,000 g

Aceite de soia: 0,1600 g

Glicerol: 0,0050 g

Lecitina de soia: 0,0240 g

Oleato sodico: 0,0006 g

Hidroxido sodico: c.s. para llevar el pH dentro de 5,0 y 7,0

Agua para inyeccion: c.s. para 100,0 g

La fabricacion de la composicion se describe en lo sucesivo en el presente documento (para 10,00 kg de

composicion final):

a) En un recipiente adecuado dotado de un agitador, se cargan 8600 ml de agua para inyeccion; despues, se anaden 90,00 g de cloruro sodico. La mezcla se mantiene en agitacion hasta que se consigue una disolucion

5 completa. La solucion obtenida se enfrfa a una temperatura que varfa entre 5 °C y 10 °C; despues, se anaden 1000,00 g del poloxamero 188 en agitacion. La mezcla se mantiene en agitacion hasta que se consigue una disolucion completa.

b) En un recipiente adecuado dotado de un agitador, se cargan aproximadamente 181 ml de agua para inyeccion; la temperatura se eleva a 80 °C. Se anaden 2,40 g de lecitina de huevo, 0,50 g de glicerol y 0,06 g de oleato sodico en

10 agitacion. El agitador se opera hasta una homogeneizacion completa; despues, se anaden 16,00 g de aceite de soja. La mezcla se mantiene a T = 80 °C en agitacion hasta que se obtiene una emulsion homogenea. Despues, la emulsion se enfrfa a una temperatura por debajo de 30 °C.

c) La emulsion obtenida en la etapa b) se anade a la mezcla obtenida en la etapa a) en agitacion. Despues, se anaden 0,10 g de azul de metileno y se anaden 100,00 g de acido L-glutamico en agitacion. La mezcla se mantiene

15 en agitacion hasta la homogeneidad.

d) El pH de la mezcla de la etapa c) se mide y se lleva dentro del intervalo 5,0 - 7,0 anadiendo NaOH al 10 % en agua para inyeccion.

e) La mezcla se lleva a un peso final de 10,00 kg anadiendo agua para inyeccion.

f) La composicion final se filtra a traves de un filtro de 0,45 pm y se envasa en viales de 20 ml tapados con tapones 20 de caucho y anillos de aluminio. Los viales se esterilizan a 121 °C durante 20 minutos.

Ejemplo 6: Medicion de la viscosidad en pruebas de laboratorio

Las viscosidades de las composiciones farmaceuticas de acuerdo con los Ejemplos 1 a 4 se midieron en condiciones 25 de laboratorio a tres temperaturas diferentes: T = 25 °C, T = 30 °C y T = 37 °C. Las mediciones se realizaron usando un Brookfield LVDV-III Ultra Programmable Rheometer™ equipado con un dispositivo Brookfield Small Sample Adapter™. El Brookfield Small Sample Adapter™ comprendfa una camara de muestras que se ajusto en una camisa de agua de manera que se consiguiese un control preciso de la temperatura por medio de un bano de agua de termostante circulante. Para las mediciones, se usaron dos husos diferentes, dependiendo del valor de la viscosidad: 30 para valores de viscosidad bajos (registrados a T = 25 °C, 30 °C y 37 °C para composiciones de acuerdo con el ejemplo 1 a 4 y a T = 25 °C y 30 °C para referencia), se uso un huso Brookfield™ N. 31; para valores de viscosidad altos (registrados a T = 37 °C para referencia), se uso un huso Brookfield™ N. 25.

Se uso una solucion del poloxamero 407 en solucion salina normal como referencia. La referencia se preparo 35 disolviendo el poloxamero 407 en solucion salina normal para obtener una concentracion final del poloxamero 407 igual a su concentracion de gelificacion crftica (aproximadamente el 15 % en peso con respecto al peso total de la solucion). La composicion de la solucion de referencia se indica en lo sucesivo en el presente documento:

Componente: g/100 g

Cloruro sodico: 0,9000

Poloxamero 407: 15,0000

Agua para inyeccion: c.s. 100,0 g

40 Las viscosidades de las composiciones de acuerdo con los Ejemplos 1 a 4 se indican en la tabla a continuacion con respecto a la solucion de referencia:

: Viscosidad (cP)

Composicion: Viscosidad a 25 °C Viscosidad a 30 °C Viscosidad a 37 °C

Referencia (solucion): 60 88 1044

Composicion del Ejemplo 1: 5,70 5,45 4,95

Composicion del Ejemplo 2: 6,45 6,80 6,30

Composicion del Ejemplo 3: 5,70 5,60 5,00

Composicion del Ejemplo 4: 6,70 6,75 6,25

La solucion de referencia mostro una capacidad de formacion de gel tras un calentamiento de 25 °C a la temperatura 45 corporal (es decir 37 °C) en condiciones de laboratorio, pasando de un estado lfquido que tiene una viscosidad de aproximadamente 60 cP a un estado de gel, que tiene una viscosidad de 1044 cP. Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con los Ejemplos 1 a 4 no mostraron ninguna capacidad de formacion de gel, ya que sus viscosidades

permanecieron bastante constantes tras un calentamiento de 25 °C a la temperature corporal (es decir 37 °C). Ejemplo 7: Caracterizacion de fase por medio de una prueba de camara climatica

5 Con el fin de caracterizar si una composicion en forma de emulsion o microemulsion de la invencion esta en fase liquida o en fase de gel, se realizo una prueba de camara climatica ademas de la prueba de viscosidad descrita en el Ejemplo 6. Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con los Ejemplos 1 a 4 y la solucion de referencia descrita en el Ejemplo 6 (poloxamero 407 al 15 % en solucion salina normal) se envasaron en viales cerrados hermeticamente, que despues se pusieron en una camara climatica termostatizada a 40 °C. Despues de dos horas, 10 la fase (liquida o gel) de dichas composiciones se verifico facilmente volcando los viales: en el caso de las composiciones de acuerdo con los Ejemplos 1 a 4, habia un flujo de liquido mientras que el vial se volcaba; por el contrario, en el caso de la solucion de referencia (poloxamero 407 al 15 % en solucion salina normal), no hubo ningun flujo de liquido en el vial, y la composicion en fase de gel permanecio en la parte superior del vial.

15 Ejemplo 8: Inyeccion de la composicion de acuerdo con el ejemplo 1 en la capa submucosa de un estomago porcino ex vivo

Se puso un estomago porcino ex vivo en un bano de agua mantenido a 37,0 °C ± 0,5 °C por medio de un termostato calibrado. Una vez el estomago alcanzo la temperatura deseada (37 °C ± 0,5 °C), despues se puso en una camilla 20 de examen. La composicion de acuerdo con el Ejemplo 1 se inyecto en la capa submucosa del estomago por medio de una aguja de inyeccion endoscopica; el volumen inyectado era 5,0 ml ± 0,5 ml, para crear una elevacion submucosa visualmente adecuada. Se realizaron dos inyecciones; en ambos casos, los cojines submucosos generados (figuras 1 y 2) fueron capaces de elevar la pared de la mucosa de una manera adecuada para permitir una reseccion tfpica de los polipos por medio de un asa o de un electrobisturf, de acuerdo con procedimientos de 25 reseccion endoscopica tfpicos, tales como EMR y ESD. Uno de los cojines se corto por medio de un bisturf inmediatamente despues de la inyeccion; despues del corte, la composicion parecfa hacer proporcionado un producto viscoso en la capa submucosa que tenia una buena consistencia (figura 3). Un especimen de la mucosa se reseco y se examino visualmente: el producto formado por la composicion de acuerdo con el Ejemplo 1 permanecio unido a la pieza extirpada (figura 4). El otro cojin se mantuvo en su lugar durante 15 minutos desde la inyeccion 30 antes del corte. Durante este tiempo, el cojin no mostro ningun cambio ni de forma ni de altura (figura 5). Despues de 15 minutos, el segundo cojin se corto de una manera similar al primer cojin (figura 6). El examen visual del especimen despues del corte revelo la presencia de un producto viscoso en la capa submucosa que tenia una consistencia similar a la obtenida en el primer cojin (figura 7). La prueba revelo que la composicion de acuerdo con el Ejemplo 1, que no era capaz de pasar de una fase liquida a una fase de gel tras un calentamiento de 25 °C a la 35 temperatura corporal (es decir 37 °C) en condiciones de prueba de laboratorio (como se indico en los Ejemplos 6 y 7), fue capaz por el contrario de generar un alto cojin submucoso de larga duracion una vez inyectado en la capa submucosa de un estomago porcino. El corte de tal cojin revelo que la composicion de acuerdo con el Ejemplo 1 habia formado sorprendentemente un producto viscoso en la capa submucosa; despues de la eliminacion de un especimen de la mucosa del cojin, tal producto permanecio unido a dicho especimen durante 10 minutos.

40

Ejemplo 9 - Microemulsion

Componente: g/100 ml

Azul de metileno: 0,0010

Cloruro sodico: 0,5000

Poloxamero 188: 10,0000

Aceite de soja: 0,0050

PEG-15 hidroxiestearato: 0,1000

Agua para inyeccion: c.s. para 100,0 ml

La fabricacion de la composicion se describe en lo sucesivo en el presente documento.

45

a. En un recipiente adecuado dotado de un agitador, el compuesto lipofilo y el tensioactivo no ionico se cargan y se mezclan; despues una cantidad adecuada de agua caliente para inyeccion se vierte en la fase oleosa en agitacion. La mezcla se mantiene agitada y caliente hasta que se obtiene una micro-emulsion.

b. En un segundo deposito, la cantidad restante de agua para inyeccion se calienta; despues, la micro-emulsion 50 preparada en la etapa a) se vierte gota a gota en agitacion.

c. El polfmero se anade a la micro-emulsion de la etapa b), y la mezcla se mantiene en agitacion hasta que se

consigue una disolucion completa.

d. Se anade cloruro sodico en agitacion hasta que se consigue una disolucion completa.

e. El tinte se anade en agitacion vigorosa hasta que se consigue una disolucion completa.

f. El pH de la mezcla de la etapa e) se mide (especificacion: 5,0 - 7,5).

5 g. La mezcla se lleva a un volumen final anadiendo agua para inyeccion.

h. La composicion final se esteriliza esterilizando la filtracion gracias al muy pequeno tamano de las gotas (por debajo de 100 nm) de la micro-emulsion; por lo tanto, se filtra a traves de un filtro de 0,22 pm y se envasa mediante un procesamiento aseptico en viales cerrados con tapones de caucho y anillos de aluminio.

10 Ejemplo 10 - Microemulsion

Componente: g/100 ml

Azul de metileno: 0,0010

Cloruro sodico: 0,5000

Poloxamero 188: 10,0000

Trigliceridos de cadena media: 0,0200

PEG-15 hidroxiestearato: 0,0800

Agua para inyeccion: c.s. 100,0 ml

La composicion se obtuvo mediante un proceso similar al descrito en el Ejemplo 9. 15 Ejemplo 11 - Microemulsion

Componente: g/100 ml

Azul de metileno: 0,0010

Cloruro sodico: 0,5000

Poloxamero 188: 10,0000

Aceite de soja: 0,2000

Aceite de ricino polioxil-35: 3,0000

Agua para inyeccion: c.s. para 100,0 ml

La composicion se obtuvo mediante un proceso similar al descrito en el Ejemplo 9. 20 Ejemplo 12 - Microemulsion

Componente: % p/v

Azul de metileno: 0,001

Cloruro sodico: 0,440

Poloxamero 188: 10,000

Polioxil-15 Hidroxiestearato: 0,500

Trigliceridos de cadena media: 0,100

WFI: c.s. para 100 ml

La composicion se obtuvo mediante un proceso similar al descrito en el Ejemplo 9. 25 Ejemplo 13 - Microemulsion

Componente: g/100 ml

Azul de metileno: 0,0010

Cloruro sodico: 0,5000

Poloxamero 188: 10,0000

Trigliceridos de cadena media: 1,0000

PEG-15 hidroxiestearato: 4,0000

Agua para inyeccion: c.s. para 100 ml

La composicion se obtuvo mediante un proceso similar al descrito en el Ejemplo 9.

Ejemplo 14 - Microemulsion

Componente: g/100 ml

Carmfn de indigo: 0,001

Cloruro sodico: 0,500

Poloxamero 188: 10,000

Polioxil-15 Hidroxiestearato: 0,600

Trigliceridos de cadena media: 0,100

Agua para inyeccion: c.s. para 100 ml

La composicion se obtuvo mediante un proceso similar al descrito en el Ejemplo 9. 5

Ejemplo 15 - Microemulsion

Componente: g/100 ml

Azul de metileno: 0,001

Cloruro sodico: 0,500

Poloxamero 188: 10,000

Polioxil-15 Hidroxiestearato: 0,500

Trigliceridos de cadena media: 0,100

Agua para inyeccion: c.s. para 100 ml

10

Ejemplo 16 (ejemplo de referencia) - Microemulsion

Componente: g/100 ml

Cloruro sodico: 0,500

Poloxamero 188: 10,000

Aceite de ricino Polioxil-35: 3,000

Aceite de so|a: 0,200

Agua para inyeccion: c.s. para 100 ml

La composicion se obtuvo mediante un proceso similar al descrito en el Ejemplo 9, sin la etapa e).

15

Ejemplo 17 - Caracterizacion del tamano de gota de la microemulsion por dispersion de luz dinamica (DLS)

Las micro-emulsiones de aceite en agua de la presente invencion son termodinamicamente estables, pueden prepararse espontaneamente, y son transparente.

20

La tecnica de dispersion de luz dinamica (DLS) se uso para caracterizar el tamano de gota de la micro-emulsion.

INSTRUMENTO: Zetasizer Nano® ZSP de Malvern Instruments PREPARACION DE MUESTRA: Ninguna, muestra no diluida 25

MEDICION DE CONFIGURACION:

Tipo de medicion: tamano Muestra:

30

- Material: Sin ajuste (Las propiedades opticas del material no son necesarias para la distribucion basada en la intensidad)

- Dispersante: agua con viscosidad bruta a 25 °C

- Opciones generales: Usar viscosidad de dispersante como viscosidad de muestra 35 - Temperatura: 25 °C con 60 s de tiempo de equilibrio

- Celula: cubetas desechables DTS0012

MEDICION:

- Angulo de medicion: Retrodispersion 173° (NIBS por defecto)

- Duracion de medicion: Automatica

- Numero de medicion: al menos 3 5

- Instrucciones: ninguna

- Avanzado:

10 - Extender duracion para partfculas grandes: No

- Metodo de posicionamiento: Buscar posicion optima

- Seleccion de atenuacion automatica: Si

En lo sucesivo en el presente documento, se muestran los analisis DLS de la micro-emulsion del Ejemplo 15. Se 15 retiran dos muestras al final de la etapa a) y d), y despues se analizaron usando los parametros de instrumento que se han indicado anteriormente.

20

En la siguiente tabla A, se indican los resultados del analisis DLS en una muestra de la etapa a). El grafico pertinente se muestra en la figura 8.

Tabla A

: Tamano (d.nm): % de intensidad: Desv. Est. (d.nm)

Promedio de Z (d.nm): 14,61 Pico 1 15,41 100,0 3,790

Pdl: 0,036 Pico 2 0,000 0,0 0,000

Interseccion: 0,949 Pico 3 0,000 0,0 0,000

Los resultados muestran la distribucion de partfculas monodispersas con un Promedio de Z de aproximadamente 14 nm y un fndice de polidispersidad extremadamente bajo.

25

En la siguiente tabla B, se indican los resultados del analisis DLS en una muestra de la etapa d). El grafico pertinente se muestra en la figura 9.

Tabla B

: Tamano (d.nm): % de intensidad: Desv. Est. (d.nm)

Promedio de Z (d.nm): 14,16 Pico 1 18,25 100,0 5,764

PdI: 0,269 Pico 2 0,000 0,0 0,000

Interseccion: 0,960 Pico 3 0,000 0,0 0,000

30

El grafico muestra una distribucion unica de partfculas con un Promedio de Z de aproximadamente 14 nm y un bajo fndice de polidispersidad. Las mediciones son reproducibles con una buena interseccion de la funcion de correlacion (0,960).

35 En la siguiente tabla C, se indica una comparacion entre los resultados obtenidos en la etapa a) y la etapa d). El grafico pertinente se muestra en la figura 10.

Tabla C

Muestra: Prom. Z (nm) PdI

Muestra de la etapa a): 14,39 0,24

Muestra de la etapa d): 14,43 0,27

40 A partir de la superposicion de las distribuciones del tamano de partfcula y los datos bidimensionales, las dos muestras son iguales: las pequenas diferencias entre ellos no son significativas y pueden atribuirse a la variabilidad experimental. Por lo tanto, las dos muestras son iguales tanto en cuanto a distribucion como al promedio de Z.

En la siguiente tabla D, se indican los resultados del analisis DLS en una muestra de la etapa e). El grafico 45 pertinente se muestra en la figura 11.

Tabla D

: Tamano (d.nm): % de intensidad: Desv. Est. (d.nm)

Promedio de Z (d.nm): 28,02 Pico 1 44,82 100,0 22,21

Pdl: 0,303 Pico 2 0,000 0,0 0,000

Interseccion: 0,147 Pico 3 0,000 0,0 0,000

El grafico muestra una unica distribucion de partfculas con un Promedio de Z de aproximadamente 28 nm.

5 Los analisis DLS de la micro-emulsion en una muestra de la etapa e) de los Ejemplos 11-13 y 14 se indican en la siguiente tabla E:

Tabla E

NUMERO DE EJEMPLO: Promedio de Z (d.nm) Pdl

11: 9,61 0,20

13: 15,15 0,11

14: 27,51 0,223

10 Los analisis DLS de la micro-emulsion en una muestra de la etapa a), d) del Ejemplo 12 se indican en la siguiente tabla F.

Tabla F

NUMERO DE EJEMPLO: Promedio de Z (d.nm) Pdl

12 despues de la etapa a): 13,98 0,159

12 despues de la etapa d): 16,68 0,305

15 Ejemplo 18 - Citotoxicidad

La composicion de acuerdo con el Ejemplo 15 se sometio a un estudio de citotoxicidad in vitro sobre fibroblastos de mamffero ATCC BalbC 3T3, de acuerdo con la Norma ISO 10993-5.

20 Despues de 24 horas de prueba, se obtuvieron los siguientes resultados:

La reduccion de la vitalidad de las celulas en el pocillo de la composicion del ejemplo 15 fue del 14,68 %, y se determino que la composicion no era citotoxica.

25 Ejemplo 19 - Citotoxicidad

La composicion de acuerdo con el Ejemplo 10 se sometio a un estudio de citotoxicidad in vitro sobre fibroblastos de mamffero ATCC BalbC 3T3, de acuerdo con la Norma ISO 10993-5.

30 Despues de 24 horas de prueba, se obtuvieron los siguientes resultados:

La reduccion de la vitalidad de las celulas en el pocillo de la composicion del ejemplo 10 fue del 6,22 %, y se determino que la composicion no era citotoxica.

35 Ejemplo 20 - Pruebas en estomagos porcinos ex vivo

Durante el desarrollo de productos, la capacidad de formacion de cojfn de las diferentes formulaciones prototipo se ha evaluado usando varias pruebas en estomagos porcinos ex vivo. El estomago porcino se selecciono como sistema de prueba porque es un modelo ampliamente aceptado de la mucosa gastrointestinal humana. Ademas, en 40 la bibliograffa cientffica muchos trabajos publicados sobre los agentes de inyeccion de la submucosa describen el uso de este modelo para evaluar el rendimiento de los diferentes agentes en cuanto a altura y duracion del cojfn submucoso.

La eficacia de las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la presente invencion se evaluo en la prueba ex 45 vivo, en cuanto a altura y duracion del cojfn submucoso tras la inyeccion de un volumen adecuado.

En lo sucesivo en el presente documento se indica una breve descripcion del metodo.

Materiales

- Estomago porcino congelado 5 - Soporte de Plexiglass.

- Jeringa Luer-Lock de 10 ml

- Aguja de inyeccion endoscopica estandar

Metodo

10

El estomago porcino congelado se descongela y despues se mantiene a 37 °C en una manta termica. El estomago se corta usando un bisturi quirurgico, y la mucosa interna se limpia usando toallas de papel. Se corta una porcion cuadrada de 10 cm x 10 cm del estomago y se coloca en el soporte de Plexiglas. Un volumen adecuado de la composicion farmaceutica se inyecta a traves de la aguja de inyeccion endoscopica en la capa submucosa del 15 especimen cuadrado resecado del estomago porcino. Cuando la formacion del cojin submucoso se completa, la aguja se retira del especimen. La altura y el tiempo de permanencia del cojfn submucoso obtenido se evalua por inspeccion visual. El cojfn se controla cada 15 minutos hasta una hora.

Resultados

20

Como se representa en la figura 12, el cojfn submucoso creado despues de la inyeccion de una cantidad adecuada de la composicion del ejemplo 11 paso de una altura de 1,6 cm a 1,4 cm, perdiendo de esta manera unicamente 0,2 cm durante 1 hora desde la inyeccion.

25 Los resultados para las composiciones de los ejemplos 9, 11 y 13 se indican en la siguiente tabla G:

Tabla G

EJEMPLO NUMERO: ALTURA A T 0' ALTURA A T 60'

11 (vease la figura 12): 1,6 cm 1,4 cm

9: 1,1 cm 1,1 cm

13: 1,2 cm 1,1 cm

Ejemplo 21 - Prueba preliminar en cerdo miniatura in vivo

30

Se realizo una prueba de tolerancia preliminar en un cerdo miniatura en la composicion de acuerdo con el Ejemplo 5. Proposito

35 El proposito del estudio era investigar la tolerancia del producto en un cerdo miniatura despues de la administracion de la submucosa gastrica.

Metodos

40 Se uso para este estudio un cerdo miniatura macho Gottingen, que tenia un peso de aproximadamente 20 kg y una edad de aproximadamente 10 meses. El procedimiento endoscopico se realizo con el uso de un sistema de endoscopios de video electronicos Fujinon EVE200 y endoscopios de video electronicos del tracto gastrointestinal superior EG-201FP. El agente de inyeccion submucosa se administro por medio del endoscopio usando una aguja de inyeccion endoscopica. El animal se anestesio antes de cada procedimiento endoscopico. El elemento de prueba 45 se administro (aproximadamente 5 ml) por inyeccion endoscopica submucosa, usando una aguja de inyeccion endoscopica (aguja de inyeccion Medwork®, 230 cm x 2,3 mm, diametro de aguja 0,7 mm, Ref. N. INJ1-A1-07-5-23- 230). Al animal se le dosifico una vez por inyeccion submucosa en aproximadamente 55 segundos seguido de observacion durante 24 horas. Despues de la administracion, la mucosa del sitio de inyeccion y la mucosa no tratada circundante se examinaron continuamente durante 25 minutos, durante lo cual el artfculo de prueba causo una 50 distension adecuada con un desprendimiento entre la capa mucosa y submucosa. Este desprendimiento fue aun persistente 25 minutos despues de la inyeccion; se realizaron examenes adicionales en 60 minutos y en 24 horas.

La observacion total posterior del sitio de inyeccion en aproximadamente 60 minutos despues de la inyeccion, mostro la persistencia de hinchamientos evidentes.

En un periodo de observacion de 24 horas, ya no hubo hinchamientos gastricos de la mucosa presentes y la mucosa gastrica no mostro ningun cambio macroscopico bruto relacionado con el artfculo de prueba.

Las figuras 13, 14 y 15 muestran la administracion del artfculo de prueba, el cojfn submucoso, y el aspecto del sitio 5 de inyeccion 24 horas despues de la administracion.

Ejemplo 22 - Reologfa

La variacion de la viscosidad en funcion de la temperatura se midio en la composicion del ejemplo 16 usando un 10 reometro rotatorio, Kinexus pro +.

El Kinexus pro + es un reometro rotatorio que aplica una deformacion de corte controlada a la muestra, y normalmente se usa para evaluar y estudiar la caracterizacion reologica (viscosidad) de las composiciones, como emulsiones o microemulsiones.

15

Para proceder con la medicion, la composicion del ejemplo 16 se equipo con una placa cono CP60-2° a una tension de corte y constante controlada, 0,5 Pa; el intervalo de temperatura se ajusto entre 25 °C y 50 °C.

Como se indico en el grafico de la figura 16, la viscosidad reologica frente a la temperatura demuestra que la 20 viscosidad de la composicion disminuye con el aumento de la temperatura.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion, que esta en fase liquida hasta una temperatura de aproximadamente 40 °C in vitro, que comprende:

5

a) una fase acuosa;

b) una fase oleosa;

c) al menos un tensioactivo no ionico;

d) al menos un poloxamero en una cantidad entre el 5 % y el 12 % en peso, con respecto al peso de la composicion; 10 e) opcionalmente al menos un excipiente fisiologicamente aceptable;

f) al menos un tinte seleccionado entre una solucion de Lugol, azul de metileno, azul de toluidina, cristal violeta, carmfn de indigo, rojo congo y rojo fenol.
2. La composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de acuerdo con la reivindicacion 15 1, donde dicha composicion es en una emulsion o microemulsion de aceite en agua.
3. La composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de acuerdo con la reivindicacion 1, donde dicha composicion tiene una viscosidad por debajo de aproximadamente 0,15 Pa s (150 cP), preferiblemente por debajo de aproximadamente 0,1 Pa s (100 cP), mas preferiblemente por debajo de

20 aproximadamente 0,05 Pa s (50 cP), mucho mas preferiblemente por debajo de aproximadamente 0,02 Pa s (20 cP).
4. La composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de acuerdo con la reivindicacion 3, donde dicha viscosidad se mide a aproximadamente 25 °C, a aproximadamente 30 °C y/o a aproximadamente

25 37 °C.
5. La composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de acuerdo con la reivindicacion 1, donde dicho al menos un poloxamero esta en una cantidad entre aproximadamente el 5 % y aproximadamente el 11 % en peso, con respecto al peso de la composicion.

30
6. La composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de acuerdo con la reivindicacion 1, donde dicho al menos un poloxamero esta en una cantidad de aproximadamente el 7 %, aproximadamente el 8 %, aproximadamente el 9 % o aproximadamente el 10 % en peso, con respecto al peso de la composicion.

35 7. La composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de acuerdo con la reivindicacion

1, donde dicho al menos un poloxamero se selecciona entre el poloxamero 124, el poloxamero 188, el poloxamero 237, el poloxamero 338, y el poloxamero 407.
8. La composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de acuerdo con la reivindicacion 40 7, donde dicho al menos un poloxamero es el poloxamero 188.
9. La composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de acuerdo con la reivindicacion 8, donde el poloxamero 188 esta en una cantidad de aproximadamente el 10 % en peso con respecto al peso de la composicion.

45
10. La composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de acuerdo con la reivindicacion 1, donde dicha fase oleosa comprende al menos un compuesto lipofilo.
11. La composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de acuerdo con la reivindicacion 50 10, donde dicho al menos un compuesto lipofilo se selecciona entre aceites naturales, tales como aceite de

almendra, aceite de colza, aceite de ricino, aceite de maiz, aceite de semilla de algodon, aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de sesamo, aceite de soja; esteres de acidos grasos, tales como palmitato de isopropilo, miristato de isopropilo, oleato de etilo; alcoholes grasos, tales como alcohol miristfrico, alcohol oleico; acidos grasos, tales como acido miristfrico, acido oleflo, acido palmitico, trigliceridos, tales como trigliceridos de cadena larga y/o media; 55 digliceridos y monogliceridos.
12. La composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de acuerdo con la reivindicacion 10, donde dicho al menos un compuesto lipofilo son trigliceridos de cadena media.
13. La composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de acuerdo con la reivindicacion 1, donde dicho tensioactivo no ionico se selecciona entre polisorbato 80 y PEG-15 hidroxiestearato.
14. La composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de acuerdo con una cualquiera 5 de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente al menos un co-tensioactivo.
15. La composicion farmaceutica en forma de emulsion o microemulsion de acuerdo con la reivindicacion 14, donde dicho al menos un co-tensioactivo se selecciona entre propilenglicol, glicerol y oleato sodico.