ES2603084T3 - Formas cristalinas de un inhibidor del Factor Xa - Google Patents

Abstract

Una forma cristalina del maleato de betrixabán que tiene: i) un patrón de difracción de rayos X en polvo parecido al patrón de difracción de rayos X en polvo mostrado en la Figura 2 o 3; o iv) una estructura de celda unitaria con los siguientes parámetros de la celda a 100 K: a >= 8,284 Å, b >= 18,082 Å, c >= 18,681 Å, α >= 71,22 º, ß >= 86,76 º, γ >= 89,69 º, y V >= 2645 A3; o v) una estructura de celda unitaria con los siguientes parámetros de la celda a 273 K: a >= 8,419 Å, b >= 18,113 Å, c >= 18,73 Å, α >= 71,14 º, ß >= 86,71 º, γ >= 89,31 º, y V >= 2699 A3.

Description

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DESCRIPCION

Formas cristalinas de un inhibidor del Factor Xa Campo de la invencion

El presente documento proporciona polimorfos cristalinos de un inhibidor del factor Xa y composiciones y metodos de los mismos.

Estado de la tecnica

El factor Xa es una serina proteasa, la forma activada de su precursor el factor X, y un miembro de los factores de coagulacion de la sangre dependiente de vitamina K que contienen acido carboxiglutamico gamma (GLA) y de union de ion calcio. El factor Xa parece tener un unico sustrato fisiologico, en concreto, la protrombina. Puesto que una molecula del factor Xa puede ser capaz de generar mas de 1000 moleculas de trombina Mann, et al., J. Thrombosis. Haemostasis 1: 1504-1514, 2003), la inhibicion directa del factor Xa como modo de inhibir indirectamente la formacion de trombina ha sido considerada una estrategia anticoagulante eficaz.

Se han reportado varias clases de inhibidores del factor Xa de moleculas pequenas, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos n.° 7.521.470, 7.696.352 y 7.763.608, y en las solicitudes de patente de Estados Unidos n.° 2007/0066615, 2008/0293704 y 2008/0051578.

La patente de Estados Unidos n.° 6.376.515 B2 desvela un compuesto inhibidor del factor Xa especffico identificado en el Ejemplo 206, que tambien se desvela en el documento de patente de Estados Unidos n.° 6.835.739 B2 como Ejemplo 206 y en el presente documento identificado como betrixaban. La estructura del betrixaban esta representada por la Formula I:

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Ademas, la patente de Estados Unidos n.° 7.598.276 (la patente '276) describe sales y un polimorfo cristalino de una sal de maleato de betrixaban (tambien denominado como Forma I).

Sumario

En un aspecto, se proporcionan polimorfos cristalinos de la sal de maleato de betrixaban, sal que esta representada por la Formula II:

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La invencion proporciona asf una forma cristalina del maleato de betrixaban que tiene:

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i) un patron de difraccion de rayos X en polvo parecido al patron de difraccion de rayos X en polvo que se muestra en la Figura 2 o 3; o

iv) una estructura de celda unitaria con los siguientes parametros de la celda a 100 K: a = 8,284 A, b = 18,082 A, c = 18,681 A, a = 71,22 °, p = 86,76 °, y = 89,69 °, y V = 2645 A3; o

v) una estructura de celda unitaria con los siguientes parametros de la celda a 273 K: a = 8,419 A, b = 18,113 A, c = 18,73 A, a = 71,14 °, p = 86,71 °, y = 89,31 °, y V = 2699 A3.

En una realizacion, se proporciona una forma cristalina que presenta un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene al menos las siguientes posiciones de pico caracterfsticas aproximadas: 5,0, 9,7, 10,1, 15,3, 17,5, y 19,6 grados 20 (cada uno ± 0,1 grados 20). En otra realizacion, el patron de difraccion de rayos X en polvo tiene al menos seis, u ocho, o diez, o todas las posiciones de pico caracterfsticas aproximadas seleccionados de 5,0, 9,7, 10,1, 14,6, 15,3, 17,5, 18,0, 18,7, 19,6, 19,2, 22,0, 22,6, 23,0, 23,7, 24,5, 26,5, 26,9, 29,2, 29,5, 30,4, y 35,0 grados 20 (cada uno ± 0,1 grados 20). En una realizacion, los picos caracterfsticos aproximados tendran una desviacion de hasta aproximadamente 0,05 grados 20. En otra realizacion, el patron de difraccion de rayos X en polvo esta parecido al patron de difraccion de rayos X en polvo que se muestra en la Figura 2 o 3. En una realizacion, la forma cristalina es un anhidrato. La forma cristalina reivindicada a veces se describe en el presente documento como "Forma II".

Tambien se describe la Forma III, otra forma cristalina de la sal de maleato de Formula II que muestra un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene al menos las siguientes posiciones de pico caracterfsticas aproximadas: 15,1, 2,2, 4,9, 17,4, 10,0, y 22,4 grados 20. El patron de difraccion de rayos X en polvo de la Forma III puede tener al menos seis, u ocho, o diez, o todas las posiciones de pico caracterfsticas aproximadas seleccionadas entre 15,1, 2,2, 4,9, 17,4, 10,0, 22,4, 26,5, 2,9, 24,6, 19,4 y 24,2 grados 20. La Forma III puede ser un hemihidrato. Los picos caracterfsticos aproximados pueden tener una desviacion de hasta aproximadamente 0,05 grados 20. El patron de difraccion de rayos X en polvo puede estar parecido al patron superior de difraccion de polvo de rayos X que se muestra en la Figura 12.

La invencion tambien proporciona un metodo para preparar la forma cristalina reivindicada. En algunas realizaciones, el metodo comprende calentar una composicion que comprende la sal de formula II:

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en un disolvente que comprende agua y etanol, opcionalmente a una temperatura de al menos aproximadamente 50 °C para obtener una solucion, y enfriar la solucion a o por debajo de aproximadamente 20 °C, pero por encima de la temperatura de congelacion del disolvente.

Tambien se describe un metodo que comprende el calentamiento de una composicion que comprende base libre de betrixaban y al menos un equivalente de acido maleico en un disolvente que comprende agua y etanol, opcionalmente a una temperatura de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 60 °C, la adicion de un cristal de siembra de la Forma II, y enfriar la solucion a o por debajo de aproximadamente 30 °C, pero por encima de la temperatura de congelacion del disolvente.

El betrixaban se puede preparar haciendo reaccionar el Compuesto C:

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con dimetilamida de litio (LiN(CH3)2) en condiciones de reaccion en las que se anade la dimetilamida de litio durante un penodo no inferior a 3 horas a una temperatura de entre aproximadamente 8 °C y aproximadamente 12 °C.

Tambien se describe una composicion farmaceutica para prevenir o tratar una afeccion caracterizada por trombosis no deseada en un sujeto que comprende un vehmulo farmaceuticamente aceptable y una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas de los polimorfos de la sal de maleato de betrixaban descritos en el presente documento. La composicion farmaceutica puede ser adecuada para la administracion oral. La composicion farmaceutica puede estar en forma de tabletas. La composicion farmaceutica puede estar en forma de capsula. La composicion farmaceutica puede estar en forma de losange. La composicion farmaceutica puede estar en una forma adecuada para su infusion, inyeccion, o administracion transdermica.

Los polimorfos descritos en el presente documento se pueden utilizar en un metodo para prevenir o tratar una afeccion caracterizada por trombosis no deseada en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz del polimorfo.

Los polimorfos descritos en el presente documento se pueden utilizar en un metodo para prevenir o tratar la trombosis en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz del polimorfo.

La afeccion o la trombosis pueden estar asociadas a un estado seleccionado del grupo que consiste en smdrome coronario agudo, infarto de miocardio, angina inestable, angina refractaria, trombo coronario oclusivo que se produce en terapia post-trombofftica o angioplastia post-coronaria, smdrome cerebrovascular mediado tromboffticamente, embolia cerebral, accidente cerebrovascular trombotico, accidente cerebrovascular tromboembolico, embolia sistemica, accidente cerebrovascular isquemico, enfermedad tromboembolica venosa, fibrilacion auricular no valvular, ataques isquemicos transitorios, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, coagulopaffa, coagulacion intravascular diseminada, purpura trombocitopenica trombotica, tromboangeffis obliterante, enfermedad trombotica asociada a trombocitopenia inducida por heparina, complicaciones tromboticas asociadas a circulacion extracorporea, complicaciones tromboticas asociadas a instrumentacion, y complicaciones tromboticas asociadas con la colocacion de dispositivos protesicos.

Los polimorfos son utiles en:

• la prevencion de accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilacion auricular (prevencion de accidente cerebrovascular en la fibrilacion auricular (SPAF));

• la prevencion de la trombosis en pacientes con enfermedades medicas, como pacientes con enfermedades medicas agudas;

• la prevencion y tratamiento de la trombosis venosa profunda;

• la prevencion y tratamiento de la trombosis en pacientes con cirugfa de cadera o de rodilla;

• la prevencion de la trombosis arterial en pacientes con smdrome coronario agudo; y/o

• la prevencion secundaria del smdrome coronario agudo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular u otros eventos tromboticos en pacientes que han sufrido un episodio previo (por ejemplo, incluyendo pero no limitado a un infarto de miocardio o un evento de accidente cerebrovascular).

Tambien se describe un metodo para inhibir la coagulacion de una muestra de sangre que comprende la etapa de poner en contacto la muestra con las formas cristalinas del maleato de betrixaban descritas en el presente documento.

Breve descripcion de los dibujos

La Figura 1 proporciona una micrograffa optica de una muestra de la Forma II, (barra de escala = 100 pM), que se muestra que es anisotropica y consiste en cristales en forma de cuchilla sin aglomerados observados. La micrograffa optica de la Forma II puede cambiar, por ejemplo, despues de la molienda, el calentamiento o

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enfriamiento.

La Figura 2 proporciona un patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) de la Forma II.

La Figura 3 proporciona un patron de XRPD ampliado de la Forma II.

La Figura 4 proporciona la comparacion de un patron de XRPD de la Forma II (A) con un patron de XRPD de la Forma I descrito en la patente '276 (B).

Las Figuras 5A y 5B muestran espectros de infrarrojos de dos muestras de la Forma II.

La Figura 6 proporciona una curva de calorimetrfa diferencial de barrido (DSC) de la Forma II.

La Figura 7 proporciona una curva de analisis termogravimetrico (TGA) de la Forma II, durante cuyo analisis la Forma II mostro un 0,152 % de perdida de peso desde temperatura ambiente a aproximadamente 195 °C.

La Figura 8 proporciona un analisis de sorcion de vapor de la Forma II cristalizada en etanol seco, en cuyo analisis la Forma II mostro una ganancia de peso continua desde el 1 % hasta el 95 % de humedad relativa (HR). La muestra adsorbio el 0,6 % de agua hasta el 95 % de HR. Se obtuvo un patron de XRPD identico antes y despues del analisis de sorcion de vapor.

La Figura 9 proporciona unas graficas de solubilidad de van't Hoff para la Forma I (A) y la Forma II (B).

La Figura 10 proporciona los patrones de XRPD de los experimentos de rotacion. A es un XRPD de la Forma II.

B es un XRPD de la Forma I. D representa un patron de XRPD 1 hora despues de que la Forma I y la Forma II se mezclaran en EtOH. C representa un patron de XRPD 1 dfa despues de que la Forma I y la Forma II se mezclaran en EtOH. Se muestra que despues de una hora de suspender juntas ambas formas, los picos de difraccion de la Forma II se hicieron mas intensos que los picos de difraccion de la Forma I. Despues de un dfa, los picos de difraccion de la Forma II eran significativamente mas intensos que los picos de la Forma I. Los datos muestran que la Forma II permanece ffsica y qufmicamente estable a 25 °C y el 60 % de humedad relativa y a 40 °C y el 75 % de HR durante al menos 6 meses.

La Figura 11 proporciona una vista en perspectiva de la Forma II generada a partir de las coordenadas cristalograficas.

La Figura 12 proporciona los patrones de XRPD de la Forma II y la Forma III.

La Figura 13 proporciona una vista ampliada de los patrones de XRPD de los polimorfos que se muestran en la Figura 12.

La Figura 14 proporciona patrones de DSC de los polimorfos que se muestran en la Figura 12, en la que el patron de DSC de la Forma II esta representado por la lfnea de puntos y el patron de DSC de la Forma III esta representado por la lfnea continua. Esta figura sugiere que el agua hidratada de la Forma III se elimina facilmente sin ningun evento endotermico notable.

La Figura 15 ofrece un analisis de sorcion de vapor para la Forma II preparada a partir de 25:75 de etanol/agua a traves de la Forma III. El consumo de agua es de aproximadamente el 1 % al 95 % de humedad relativa, que es similar a la muestra cristalizada a partir de etanol seco que se muestra en la Figura 8.

La Figura 16 proporciona una vista en perspectiva de la Forma III, que es un polimorfo hemihidrato, que muestra dos pares ionicos independientes de la sal de maleato asociada a una molecula de agua.

La Figura 17 proporciona patrones de XRPD destacando los principales indicadores de cambio de la Forma II a la Forma III en el experimento de XRPD con humedad relativa variable.

La Figura 18 proporciona una vista ampliada de una primera region de los patrones de XRPD de la Figura 17.

La Figura 19 proporciona una vista ampliada de una segunda region de los patrones de XRPD de la Figura 17. La Figura 20 proporciona los espectros de RMN de estado solido del carbono de la Forma I, Forma II y Forma III. La Figura 21 proporciona un diagrama que muestra la conversion de la Forma I, Forma II y Forma III.

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Descripcion detallada de la invencion

I. Definiciones

A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientfficos usados en el presente documento tienen los mismos significados que entiende habitualmente un experto en la tecnica a la que pertenece esta invencion. Aunque en la practica o ensayo de la presente invencion se pueden usar cualquiera de los metodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, ahora se describen los metodos, dispositivos y materiales preferidos. Nada en el presente documento debe interpretarse como una admision de que la invencion no tiene derecho a preceder dicha divulgacion en virtud de la invencion anterior.

Tal como se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, la forma singular "un", "una" y "el" incluyen referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "que comprende" pretende significar que las composiciones y metodos incluyen los elementos citados, pero sin excluir otros. "Que consiste esencialmente en" cuando se utiliza para definir composiciones y metodos, significara que excluye otros elementos de cualquier significado esencial para la combinacion. Por ejemplo, una composicion que consiste esencialmente en los elementos tal como se definen en el presente documento no excluye otros elementos que no afectan materialmente a la(s) caracterfstica(s) basica(s) y nueva(s) de la invencion reivindicada. "Que consiste en" significara que excluye mas de cantidades traza de otros ingredientes y etapas sustanciales citados. Las formas de realizacion definidas por cada uno de estos terminos de transicion estan dentro del alcance de esta invencion.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "polimorfo" se refiere a la forma cristalina de una sustancia que es distinta de otra forma cristalina de la sustancia, pero que son el mismo compuesto o sal de un compuesto. Las formas cristalinas se pueden caracterizar por su estructura cristalina (patron de difraccion de rayos X), sus propiedades termicas (como se determina por DSC y TGA), su estabilidad, solubilidad, etc. El patron de difraccion de rayos X se presenta como picos caracterfsticos ± 0,2, ± 0,1, 0,05 ± o ± 0,02 grados. Cuando dos patrones de difraccion de rayos X tienen al menos 4, preferentemente al menos 6, 8 o 10 picos 20°, o mas preferentemente todos los picos, no varfan en mas de ± 0,2, ± 0,1 o ± 0,02 grados, se considera que los patrones de difraccion de rayos X son esencialmente identicos. Las diferentes formas polimorficas del mismo compuesto pueden tener un impacto en una o mas propiedades ffsicas, tales como la estabilidad, solubilidad, punto de fusion, densidad aparente, propiedades de flujo, biodisponibilidad, etc. Un experto en la tecnica podra identificar facilmente un polimorfo de un compuesto en base a los picos 20° caracterfsticos de un patron de difraccion de rayos X del polimorfo. En algunas realizaciones, los picos caracterfsticos son aquellos que tienen una intensidad relativa de aproximadamente el 25 % o superior. En algunas realizaciones, los picos caracterfsticos son los que tienen una intensidad relativa de aproximadamente el 10 % o superior. En algunas realizaciones, los picos caracterfsticos son los que tienen una intensidad relativa de aproximadamente el 5 % o superior.

El termino "hidrato" se refiere a una forma cristalina que tiene una cantidad de agua unida en la red cristalina. "Hemihidrato" es un hidrato en el que el numero de moleculas de agua en la forma cristalina es la mitad del numero de las moleculas del compuesto o el numero de pares salinos de una sal del compuesto en la forma cristalina. Cuando las moleculas de agua incluidas en la red se encuentran junto a otras moleculas de agua de celdas unitarias adyacentes que forman canales, el hidrato se llama un "hidrato de canal."

El termino "anhidrato" o "polimorfo anhidro" se refiere a una forma cristalina que no tenga agua unida en la red cristalina. Sin embargo, los cristales pueden contener trazas de agua u otros disolventes no unidos en la red cristalina. Los hidratos y anhidratos pueden mostrar diferentes propiedades ffsicas como habitus, estabilidad, velocidad de disolucion y biodisponibilidad como se conoce para los polimorfos.

El termino "celda unitaria" se refiere al componente estructural mas pequeno de un cristal, que se apila en el espacio de tres dimensiones para describir el cristal. La celda unitaria se puede definir por sus parametros de red, tales como la longitud de los bordes de la celda y los angulos entre ellos. Las posiciones de los atomos dentro de la celda unitaria se pueden describir por el conjunto de posiciones atomicas medidas a partir de un punto de la red.

El termino "tratamiento" o "tratar" significa cualquier tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto, tal como un mamffero, incluyendo:

• la prevencion o la proteccion contra la enfermedad o trastorno, es decir, haciendo que los sfntomas clfnicos no se desarrollen;

• la inhibicion de la enfermedad o trastorno, es decir, detener o suprimir el desarrollo de los sfntomas clfnicos; y/o

• el alivio de la enfermedad o trastorno, es decir, causar la regresion de los sfntomas clfnicos.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "prevencion" se refiere al tratamiento profilactico de un paciente en necesidad del mismo. El tratamiento profilactico se puede lograr proporcionando una dosis apropiada de un agente terapeutico a un sujeto en riesgo de padecer una dolencia, evitando de ese modo esencialmente la

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aparicion de la dolencia.

Los expertos en la tecnica entenderan que en medicina humana, no siempre es posible distinguir entre "prevenir" y "suprimir" ya que el evento o eventos inductivos ultimos pueden ser desconocidos, latentes, o el paciente no se evalua hasta bien despues de la ocurrencia del evento o eventos. Por lo tanto, como se usa en el presente documento el termino "profilaxis" esta previsto como elemento de "tratamiento" que abarque tanto "prevenir" como "suprimir" como se define en el presente documento. El termino "proteccion", como se usa en el presente documento, se entiende que incluye "profilaxis".

El termino "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a aquella cantidad de un polimorfo, habitualmente administrado como composicion farmaceutica, que es suficiente para efectuar el tratamiento, tal como se define en el presente documento, cuando se administra a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento. La cantidad terapeuticamente eficaz variara dependiendo de las condiciones del sujeto y la enfermedad que se esta tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la enfermedad, el compuesto particular elegido, el regimen de dosificacion a seguir, el momento de administracion, la forma de administracion y similares, todos los cuales se pueden determinar facilmente por alguien experto en la tecnica.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "afeccion" se refiere a un estado de enfermedad para el que se utilizan los compuestos, sales, composiciones y metodos proporcionados en el presente documento.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "un paciente con enfermedades medicas" se refiere a un paciente que esta ingresado en el hospital o centro de enfermerfa por una enfermedad no quirurgica que requiere la profilaxis de la enfermedad tromboembolica venosa, o que se espera que sea hospitalizado durante al menos 6 dfas debido a una afeccion medica aguda.

En algunas realizaciones, un paciente con enfermedades medicas cumple uno de los siguientes criterios de riesgo (es decir, del 1 al 4), y, bien al menos dos factores de riesgo adicionales como se describen a continuacion o tiene un dfmero D mas de dos veces por encima del lfmite superior de la normalidad.

1. Insuficiencia cardiaca aguda descompensada, clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA);

2. Insuficiencia respiratoria aguda sin necesidad de asistencia respiratoria prolongada (<= 2 dfas);

3. Infeccion aguda sin choque septico;

4. Trastornos reumaticos agudos (incluyendo dolor lumbar agudo, ciatica, compresion vertebral, artritis aguda de las piernas, o un episodio de enfermedad inflamatoria intestinal).

Los factores de riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) incluyen:

Edad> 75 anos;

Antecedentes de TEV que requiere tratamiento anticoagulante;

Inmovilizacion notable esperad > = 3 dfas (Nivel 1 - reposo en cama y sin privilegios de bano);

Obesidad (fndice de masa corporal (IMC) > 30 para hombres o 28,6 para mujeres);

Varices o insuficiencia venosa cronica;

Paresia de las extremidades inferiores;

Cateterismo venoso central;

Terapia hormonal (antiandrogenos, estrogenos o moduladores selectivos de receptores estrogenicos (SERM)); Insuficiencia cardiaca cronica;

Insuficiencia respiratoria cronica;

Enfermedad vascular de colageno activo;

Enfermedad infecciosa aguda que contribuye a hospitalizacion actual;

Agentes estimulantes de la eritropoyesis;

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• Enfermedad inflamatoria intestinal;

• Compresion venosa (tumor, hematoma o anomalfa arterial);

• Sfndrome nefrotico; y

• Trombofilia heredada o adquirida.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "prevencion primaria" se refiere a la identificacion de los factores de riesgo que pueden conducir a enfermedades cardiovasculares, seguido de intervencion.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "prevencion secundaria" se refiere a la deteccion temprana de una enfermedad arterial coronaria establecida seguida por la iniciacion/intervencion con terapia agresiva de reduccion del riesgo tal como la gestion de los lfpidos, la diabetes, el control de peso, el tratamiento antiplaquetario y anticoagulante.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "muestra de sangre" se refiere a toda la sangre tomada de un sujeto, o las fracciones de sangre, incluyendo plasma o suero.

Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "paciente" o "sujeto" se refiere a mamfferos, e incluye seres humanos y mamfferos no humanos. En realizaciones particulares en el presente documento, el paciente o sujeto es un ser humano.

En la presente memoria, el termino "condiciones de reaccion" se refiere a los detalles en los que avanza una reaccion qufmica. Ejemplos de condiciones de reaccion incluyen, pero no se limitan a, uno o mas de los siguientes: temperatura de reaccion, disolvente, pH, presion, tiempo de reaccion, relacion molar de los reactivos, presencia de una base o un acido, o un catalizador, etc. Las condiciones de reaccion se pueden denominar por la reaccion qufmica particular en la que se emplean las condiciones, como por ejemplo, condiciones de acoplamiento, condiciones de hidrogenacion, condiciones de acilacion, condiciones de reduccion, condiciones de formacion de sal, condiciones de cristalizacion, etc. Las condiciones de reaccion para reacciones conocidas son conocidas en general por los expertos en la tecnica.

El termino "aproximadamente" cuando se utiliza antes de un valor numerico indica que el valor puede variar dentro del intervalo razonable, como por ejemplo ± 5 %, ± 1 %, y ± 0,2 %. Cuando "aproximadamente" se utiliza antes de un pico 20° de un XRPD, indica que el valor 20° puede variar ± 0,2, ± 0,1, ± 0,05 o ± 0,02 grados.

II. Polimorfos

En un aspecto, se proporcionan polimorfos de una sal de maleato de betrixaban. En una realizacion, la sal de maleato se representa como Formula II:

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La patente de Estados Unidos n.° 7.598.276 (patente '276) describe un polimorfo cristalino de la sal de maleato de betrixaban (Forma I). La invencion proporciona un polimorfo cristalino (Forma II) de la sal de maleato de betrixaban de Formula II. Tambien se describe la Forma III.

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a. Forma II

Se ha descubierto un polimorfo cristalino de la sal de maleato de betrixaban termodinamicamente estable, la Forma II. A diferencia de la Forma I, que esta cineticamente favorecida y tiende a formarse a temperatures moderadas en condiciones no controladas (sin siembra), la Forma II tiene una estabilidad mejorada inesperada y permite fabricar la sal de maleato de betrixaban de manera consistente y fiable en la misma forma, especialmente en las condiciones de cristalizacion en la que se genera. La Forma II se ha encontrado que es estable a diferentes temperaturas y en diferentes disolventes analizados. La Forma II se descubrio inesperadamente cuando se realizo la cristalizacion a una temperatura mas alta. Se contempla que la estabilidad termodinamica inesperadamente alta de la Forma II proporcione una mejor pureza, un perfil farmacocinetico mas fiable, un mejor perfil de eficacia y/o seguridad. Ademas, la Forma II ha demostrado una manipulacion y un flujo superiores tanto de las granulaciones de compuestos como productos de drogas, en comparacion con la Forma I. La Forma II posee un perfil de disolucion in vitro similar a la Forma I.

La Forma II tiene un punto de fusion mas alto de 213 °C en comparacion con el punto de fusion de 201 °C mostrado por la Forma I.

En algunas formas de realizacion, la Forma II es un anhidrato. En algunas formas de realizacion, la Forma II se caracteriza por propiedades que incluyen una o mas de los siguientes como se describe en detalle en la presente memoria:

su patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD); su espectro de infrarrojos (IR); su calorimetrfa diferencial de barrido (DSC); su analisis termogravimetrico (TGA); su curva de sorcion de vapor,

RMN de estado solido, y

estructura cristalina, como la estructura de la celda unitaria.

En una realizacion, la Forma II presenta un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene las siguientes posiciones de pico caractensticas aproximadas: 5,0, 9,7, 10,1, 15,3, 17,5, y 19,6 grados 20. En otra realizacion, el patron de difraccion de rayos X en polvo tiene al menos cuatro, seis, ocho o diez de las posiciones de pico caractensticas aproximadas de 5,0, 9,7, 10,1, 14,6, 15,3, 17,5, 18,0, 18,7, 19,2, 19,6, 22,0, 22,6, 23,0, 23,7, 24,5, 26,5, 26,9, 29,2, 29,5, 30,4 y 35,0 grados 20. En otra realizacion, el patron de difraccion de rayos X en polvo tiene al menos cuatro, seis, ocho o diez de las posiciones de pico caractensticas aproximadas de 5,0, 9,5, 9,7, 10,1, 14,6, 15,3, 17,5, 18,0, 18,7, 19,2, 19,6, 22,0, 22,6, 23,0, 23,7, 24,5, 26,5, 26,9, 29,2, 29,5, 30,4 y 35,0 grados 20. En otra realizacion, el patron de difraccion de rayos X en polvo tiene al menos cuatro, seis, ocho o diez de las posiciones de pico caractensticas aproximadas de 15,3, 5,0, 10,1, 17,5, 9,7, 19,6, 24,5, 18,6, 18,0, 14,5, 22,6, 22,9, 23,0, 22,1, 29,2, 26,5, 24,8, 18,3 y 21,6 grados 20. Se contempla que los picos caractensticos aproximados tendran una desviacion de hasta aproximadamente 0,1 o 0,05 grados 20.

En otra realizacion mas, el patron de difraccion de rayos X en polvo esta parecido al patron de difraccion de rayos X en polvo que se muestra en la Figura 2 o 3.

En una realizacion, el patron de difraccion de rayos X en polvo comprende por lo menos los picos enumerados en la Tabla 1 o 2 con una altura de al menos o por encima de 500 recuentos (cts). En otra realizacion, el patron de difraccion de rayos X en polvo comprende por lo menos los picos enumerados en la Tabla 1 o 2 con una altura igual o superior a 200 cts. En otra realizacion mas, el patron de difraccion de rayos X en polvo comprende por lo menos los picos enumerados en la Tabla 1 o 2 con una altura igual o superior a 100 cts. En otra realizacion, el patron de difraccion de rayos X en polvo comprende por lo menos los picos enumerados en la Tabla 1 o 2 con una altura igual o superior a 50 cts. En otra realizacion mas, el patron de difraccion de rayos X en polvo comprende o consiste en todos los picos enumerados en la Tabla 1 o la Tabla 2. Un experto en la tecnica entendera que la altura del pico y la intensidad relativa dependen de muchas condiciones experimentales incluyendo el tipo de instrumento, la intensidad del haz, la duracion de tiempo de adquisicion, preparacion de muestras, etc.

Tabla 1. Posicion de pico, espaciado d y altura del pico de la Forma II de una primera muestra

Posicion del pico [°20]

Intensidad relativa [%] Espaciado d [A] Altura [recuentos]

5,0

43 17,62 1869,9

9,5

6,2 9,30 267,2

9,7

15 9,11 664,1

10,1

27 8,72 1166,0

11,6

1,3 7,61 57,4

14,0

4,4 6,31 190,8

Posicion del pico [°20]

Intensidad relativa [%] Espaciado d [A] Altura [recuentos]

14,6

4,6 6,09 200,6

15,3

100 5,80 4338,3

15,9

1,6 5,56 71,3

16,4

2,1 5,41 93,0

16,7

1,5 5,32 64,1

17,5

41 5,06 1777,2

18,0

7,2 4,92 314,0

18,4

4,4 4,83 190,0

18,7

6,2 4,76 267,0

19,2

5,7 4,62 247,9

19,6

20 4,52 856,1

20,8

4,3 4,26 187,6

21,1

3,4 4,22 147,3

21,6

3,1 4,11 135,0

22,0

5,3 4,03 230,1

22,6

10 3,93 433,7

23,0

6,6 3,87 284,7

23,7

4,7 3,75 203,0

24,5

11 3,63 466,9

24,9

4 3,58 183,3

25,5

2 3,49 88,1

26,1

2,6 3,42 114,1

26,5

6,4 3,37 276,3

26,9

7,2 3,31 312,0

27,3

2,2 3,26 94,1

27,8

2,4 3,21 102,1

28,48

1,5 3,14 64,9

28,7

2 3,11 88,2

29,2

7,2 3,06 311,2

29,5

5,7 3,025 247,2

30,4

4,4 2,94 193,0

31,1

1 2,88 44,4

31,6

1,6 2,83 68,6

32,7

2,7 2,74 119,3

34,3

1,2 2,61 54,1

35,0

4,6 2,57 200,8

36,3

2,2 2,47 96,4

36,7

2,5 2,45 107,9

39,1

2,30 75,8

Tabla 2. Posicion de pico, espaciado d y altura del pico de la Forma II de una segunda muestra

Posicion del pico [°20]

Intensidad relativa [%] FWHM [°20] espaciado d [A] Anchura de la punta [°20] Altura [recuentos]

15,3

100 0,1004 5,81 0,102 7126,9

5,0

60,35 0,0669 17,67 0,068 4301,3

10,1

36,03 0,0836 8,74 0,085 2567,8

17,5

19,93 0,1171 5,06 0,119 1420,2

9,7

13,69 0,1004 9,12 0,102 975,6

19,6

12,41 0,1171 4,54 0,119 884,5

24,5

10,19 0,1004 3,64 0,102 725,9

18,6

9,4 0,0836 4,77 0,085 669,9

Posicion del pico [°201

Intensidad relativa [%] FWHM [°20] espaciado d [A] Anchura de la punta [°20] Altura [recuentos]

18,0

8,32 0,0836 4,93 0,085 593,2

14,5

7,94 0,0669 6,10 0,068 565,8

22,6

7,73 0,1171 3,94 0,119 551,1

22,9

6,58 0,102 3,89 0,085 468,7

23,0

6,55 0,0836 3,87 0,085 466,8

22,1

6,5 0,1673 4,02 0,17 463,5

29,2

6,47 0,1004 3,06 0,102 461,2

26,5

5,75 0,1171 3,37 0,119 409,6

24,8

5,14 0,0669 3,59 0,068 366,4

18,3

5,08 0,1004 4,84 0,102 361,8

21,6

4,9 0,0836 4,11 0,085 349,5

29,6

4,33 0,1171 3,02 0,119 308,2

19,2

3,86 0,1004 4,63 0,102 275,4

23,7

3,86 0,1338 3,75 0,136 275,1

34,9

3,62 0,0836 2,57 0,085 257,9

26,9

3,24 0,1338 3,31 0,136 231,0

14,0

3,03 0,0836 6,31 0,085 215,6

36,6

3,01 0,2007 2,46 0,204 214,8

26,0

2,72 0,1004 3,42 0,102 193,8

25,5

2,68 0,1004 3,49 0,102 190,9

20,8

2,66 0,1338 4,27 0,136 189,7

16,4

2,55 0,1004 5,41 0,102 181,8

16,7

2,51 0,1004 5,32 0,102 179,1

32,7

2,19 0,2342 2,74 0,238 155,8

27,3

2,13 0,0669 3,27 0,068 152,0

27,8

2,13 0,1004 3,21 0,102 151,8

13,4

2,08 0,1004 6,58 0,102 148,3

19,8

2,06 0,1004 4,47 0,102 147,0

30,4

2,02 0,2342 2,94 0,238 143,7

36,3

2 0,1338 2,48 0,136 142,4

21,0

1,94 0,1004 4,22 0,102 138,4

11,6

1,85 0,1004 7,63 0,102 131,6

28,7

1,76 0,1338 3,11 0,136 125,2

15,9

1,72 0,1171 5,58 0,119 122,6

31,5

1,52 0,1338 2,84 0,136 108,6

31,0

1,12 0,1338 2,89 0,136 79,5

28,4

1,01 0,1338 3,14 0,136 71,9

34,3

1,01 0,2007 2,61 0,204 72,0

39,0

0,94 0,1338 2,31 0,136 66,9

37,1

0,92 0,1338 2,42 0,136 65,9

39,5

0,88 0,1004 2,28 0,102 62,6

8,1

0,84 0,1004 10,94 0,102 59,7

37,5

0,73 0,2007 2,40 0,204 52,0

En una realizacion, la Forma II se caracteriza por el patron de difraccion de rayos X que se muestra en la Figura 2 o 3.

5 En una realizacion, la Forma II es una forma cristalina anhidra. En algunas formas de realizacion, es un solido blanco de alto punto de fusion (213 °C). Es la forma mas termodinamicamente estable conocida hasta la fecha y esta relacionada monotropicamente con el polimorfo de la Forma I descrito en la patente '276. Absorbe hasta el 1 % de agua al 95 % de HR.

10 En algunas formas de realizacion, la Forma II se caracteriza por un espectro infrarrojo esencialmente identico que la Figura 5A o Figura 5B. En algunas formas de realizacion, la Forma II se caracteriza por el espectro infrarrojo que se muestra en la Figura 5A o Figura 5B.

En algunas formas de realizacion, la Forma II se caracteriza por una calorimetrfa de barrido diferencial (DSC) 15 esencialmente identica que la Figura 6. En algunas formas de realizacion, la Forma II se caracteriza por la calorimetrfa diferencial de barrido (DSC) que se muestra en la Figura 6.

En algunas realizaciones, el polimorfo de la Forma II se caracteriza por una curva de analisis termogravimetrico (TGA) esencialmente identica que la Figura 7. En algunas formas de realizacion, la Forma II se caracteriza por el

5

10

15

20

25

30

35

40

analisis termogravimetrico (TGA) que se muestra en la curva de la Figura 7.

En algunas formas de realizacion, la Forma II se caracteriza por una curva de sorcion de vapor esencialmente identica que la Figura 8 o 15. En algunas formas de realizacion, la Forma II se caracteriza por la curva de sorcion de vapor que se muestra en la Figura 8 o 15.

En algunas formas de realizacion, la Forma II tiene una estructura cristalina caracterizada por una celda unitaria que contiene dos pares salinos independientes de betrixaban y acido maleico en los que el N de la imina (N2 en la Figura 11) esta protonado y forma un puente de H ionico al contraion de acido maleico. En una realizacion, la estructura cristalina de la Forma II comprende una serie de otras interacciones de puentes de hidrogeno que resultan en una red compleja. En algunas realizaciones, la estructura cristalina se caracteriza por una estructura de celda unitaria con los siguientes parametros de la celda a 100 K y 273 K:

Temperatura (K)

A (A) B (A) c (A) a (°) P (°) Y (°) V (A3)

100

8,284 18,082 18,681 71,22 86,76 89,69 2645

273

8,419 18,113 18,73 71,14 86,71 89,31 2699

En algunas formas de realizacion, la Forma II tiene una estructura cristalina caracterizada por una vista en perspectiva como se muestra en la Figura 11.

b. Forma III

Tambien se describe un polimorfo cristalino de la Forma III de la sal de maleato de betrixaban de Formula II.

La Forma III puede caracterizarse por propiedades que incluyen una o mas de las siguientes como se describe en detalle en la presente memoria:

su patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD); su espectro de infrarrojos (IR); su calorimetrfa diferencial de barrido (DSC); su analisis termogravimetrico (TGA); su curva de sorcion de vapor;

RMN de estado solido, y

estructura cristalina, como la estructura de celda unitaria.

La Forma III puede presentar un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene al menos las siguientes posiciones de pico caracterfsticas aproximadas 15,1, 2,2, 4,9, 17,4, 10,0, y 22,4 grados 20. El patron de difraccion de rayos X en polvo se puede caracterizar con picos que tienen una intensidad relativa del 10 % o superior: 15,1, 2,2, 4,9, 17,4, 10,0, 22,4, 26,5, y 2,9 grados 20. El patron de difraccion de rayos X en polvo puede tener al menos seis, u ocho, o diez, o todas las posiciones de pico caracterfsticas aproximadas seleccionadas entre 15,1, 2,2, 4,9, 17,4, 10,0, 22,4, 26,5, 2,9, 24,6, 19,4, 24,2, 16,3, 20,7, 22,9, 29,0, 9,6, 18,0, 18,5, 29,3, 22,0 y 30,3 grados 20; o por lo menos cuatro, seis, ocho, diez o la totalidad de las posiciones de pico caracterfsticas aproximadas de 15,1, 2,2, 4,9, 17,4, 10,0, 22,4, 26,5, 2,9, 24,6, 19,4, 24,2, 16,3, 20,7, 22,9, 29,0, 9,6, 18,0, 18,5, y 29,3 grados 20. El patron de difraccion de rayos X en polvo puede comprender o consistir en todos los picos listados en la Tabla 3.

Tabla 3. Posicion de pico, espaciado d y altura del pico de la Forma III

Posicion del

Intensidad relativa FWHM Espaciado d Anchura de la punta Altura

pico [°20]

[%] [°20] [A] [°20] [recuentos]

15,1

100 0,1004 5,87 0,102 17135,6

2,2

82,53 0,184 39,37 0,187 14141,7

4,9

65,67 0,0669 17,96 0,068 11253,1

17,4

30,27 0,1506 5,10 0,153 5187,5

10,0

27,24 0,1004 8,85 0,102 4668,0

22,4

21,34 0,1004 3,97 0,102 3656,5

26,5

10,68 0,1673 3,37 0,17 1830,0

2,9

10,23 0,1004 30,32 0,102 1753,3

24,6

9,63 0,0836 3,62 0,085 1650,47

19,4

9,47 0,1004 4,58 0,102 1623,4

24,2

8,36 0,1338 3,68 0,136 1432,1

16,3

6,81 0,1004 5,45 0,102 1166,5

20,7

6,14 0,1171 4,30 0,119 1051,6

22,9

5,98 0,1004 3,88 0,102 1025,1

29,0

5,77 0,1004 3,08 0,102 988,2

5

10

15

20

25

Posicion del

Intensidad relativa FWHM Espaciado d Anchura de la punta Altura

pico [°201

[%1 [°201 [A1 [°201 [recuentos1

9,6

5,21 0,0502 9,22 0,051 892,2

18,0

5,17 0,1673 4,93 0,17 885,4

18,5

5,17 0,1171 4,80 0,119 885,2

29,3

5,14 0,1506 3,04 0,153 880,6

22,0

5,06 0,0836 4,04 0,085 867,9

30,3

5 0,1004 2,95 0,102 857,3

23,7

4,94 0,1171 3,76 0,119 845,9

19,2

4,67 0,1506 4,63 0,153 799,6

25,2

4,34 0,0836 3,54 0,085 744,4

9,5

4,32 0,0502 9,35 0,051 740,1

22,7

3,89 0,1004 3,91 0,102 666,7

26,7

3,51 0,1004 3,33 0,102 602,3

34,5

3,39 0,1004 2,60 0,102 581,3

36,2

3,38 0,1673 2,48 0,17 578,8

14,0

3,28 0,1171 6,33 0,119 561,4

25,0

3,1 0,0836 3,57 0,085 530,6

19,8

3,05 0,1004 4,49 0,102 522,7

27,3

3,02 0,0502 3,27 0,051 517,7

32,3

2,9 0,2007 2,77 0,204 496,3

14,4

2,85 0,0836 6,15 0,085 488,9

27,8

2,81 0,1171 3,21 0,119 480,7

21,5

2,74 0,2007 4,13 0,204 469,2

35,9

2,39 0,1004 2,50 0,102 409,2

32,7

2,07 0,2007 2,74 0,204 355,5

20,2

2,02 0,0836 4,40 0,085 346,3

6,4

1,97 0,4015 13,90 0,408 336,9

8,0

1,88 0,0669 11,00 0,068 322,3

26,0

1,76 0,1004 3,43 0,102 301,7

31,2

1,75 0,1338 2,87 0,136 299,5

16,5

1,57 0,0836 5,36 0,085 268,4

37,4

1,16 0,1673 2,40 0,17 198,5

36,8

1,15 0,1338 2,44 0,136 197,3

39,0

1,11 0,4015 2,31 0,408 189,6

La Forma III puede ser un hidrato. La Forma III puede ser un hemihidrato. La Forma III puede ser un hidrato de canal.

La Forma III puede ser un hemihidrato con dos pares salinos independientes de betrixaban y acido maleico en una unidad cristalografica asimetrica. Los dos cationes tienen conformaciones generales diferentes derivadas de una rotacion sustancial en torno al enlace N1-C11 de aproximadamente 100 grados. En algunas realizaciones, la estructura cristalina se caracteriza por una estructura de celda unitaria con los siguientes parametros de la celda a 100 K:

a = 8,2369 (4) A a = 107,045 (4) ° V = 2675,7 (2) A3

b = 18,3639 (9) p = 93,758 (4) Grupo espacial = P 1, n.° 2

c = 18,5623 (9) y = 91,459 (4) Z = 2

La Forma III puede tener una estructura cristalina caracterizada por una vista en perspectiva como se muestra en la Figura 16.

Los datos de XPRD de humedad relativa variable (HR) sugieren que la Forma II se convierte en un hemihidrato debil (Forma III) a mas del 25 % de HR. La formacion del hemihidrato se confirma tambien por SSNMR de carbono de una muestra en agua. La Figura 20 muestra los espectros de SSNMR de carbono para la Forma I, Forma II y Forma III, que muestra el desplazamiento del pico asociado al agua incorporada en la red de la Forma III. El trazo de DSC para este hemihidrato es esencialmente identico al de la Forma II, lo que indica que el agua esta debilmente unida en la red del hemihidrato.

c. Metodos de preparacion de la Forma II y la Forma III

En otro aspecto, se proporciona un metodo para la preparacion de los polimorfos cristalinos descritos en el presente documento. En algunas formas de realizacion, el metodo sirve para preparar la Forma II, metodo que comprende el calentamiento de una composicion que comprende sal de maleato de betrixaban en un disolvente a una temperatura

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

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de al menos aproximadamente 50 °C para obtener una solucion, y enfriar la solucion a o por debajo de aproximadamente 20 °C, pero por encima de la temperatura de congelacion del disolvente, en el que el disolvente comprende un disolvente organico seleccionado del grupo que consiste en etanol, tetrahidrofurano, metil terc-butil eter, dimetilformamida y tolueno, y combinaciones de los mismos, y opcionalmente agua. En algunas realizaciones, el metodo comprende ademas la siembra de la solucion con un cristal de la Forma II.

En algunas formas de realizacion, el metodo sirve para preparar la Forma II, metodo que comprende el calentamiento de una composicion que comprende base libre de betrixaban y al menos un equivalente de acido maleico en un disolvente que comprende agua y etanol, opcionalmente a una temperatura de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 60 °C, la adicion de un cristal de siembra de la Forma II, y enfriar la solucion a o por debajo de aproximadamente 30 °C, pero por encima de la temperatura de congelacion del disolvente. En algunas realizaciones, el disolvente comprende agua y etanol en una relacion en volumen de aproximadamente 65:35.

En algunas realizaciones, el metodo comprende ademas la recogida de la forma cristalina y el secado de la forma cristalina a un contenido de agua igual o inferior a aproximadamente el 1 % en p/p, o igual a o inferior a aproximadamente el 0,5 % en p/p.

La Forma II se puede preparar por disolucion de la sal de maleato de Formula II (que puede estar en Forma I) en un disolvente a una temperatura que esta por encima de temperatura ambiente pero por debajo del punto de ebullicion del disolvente (por ejemplo, aproximadamente 50-70 °C), opcionalmente seguido de la adicion de una cristal de siembra de la Forma II para asegurar que crezca la Forma Ii, y enfriar lentamente la solucion (por ejemplo a 0 °C durante 16 horas). En algunas realizaciones, el disolvente comprende un disolvente anhidro tal como, por ejemplo, etanol seco. En algunas realizaciones, el disolvente comprende agua. La relacion de etanol a agua en el disolvente puede variar. En algunas realizaciones, la relacion puede ser de hasta aproximadamente 1:1 en v/v. En algunas realizaciones, la relacion es de aproximadamente 1:3 a 1:1 en v/v. Otros disolventes que se pueden usar incluyen tetrahidrofurano, metil terc-butil eter, dimetilformamida, y tolueno, por ejemplo, mezclas de tetrahidrofurano/agua, metil terc-butil eter/dimetilformamida, y tolueno/dimetilformamida. El betrixaban se puede preparar de acuerdo con metodos descritos en las patentes de Estados Unidos n.° 6.376.515 y 7.598.276 y en la solicitud de patente de Estados Unidos n.° 12/969.371, presentada el 15 de diciembre de 2010. La preparacion de la Forma I de la sal de maleato de betrixaban tambien se describe en la patente de Estados Unidos n.° 7.598.276. La Forma I se favorece cuando la sobresaturacion es alta y la nucleacion domina bajo el proceso menos controlado. La Forma II se ve favorecida cuando hay un cristal de siembra de la Forma II adecuada y la cristalizacion es lo suficientemente lenta para que el crecimiento domine sobre la nucleacion.

La Forma III se puede preparar por recristalizacion de la sal de maleato en un disolvente adecuado en el que el maleato de betrixaban es completa o parcialmente soluble a una temperatura deseada. En algunas realizaciones, el disolvente comprende mas del 25 % en volumen de agua. Otros disolventes que se pueden utilizar en combinacion con agua incluyen etanol, tetrahidrofurano, metil terc-butil eter, dimetilformamida, y tolueno, por ejemplo, mezclas de tetrahidrofurano/agua, metil terc-butil eter/dimetilformamida, y tolueno/dimetilformamida. En algunas realizaciones, el disolvente comprende etanol y agua en una proporcion de 25:75 en v/v. En algunas realizaciones, el disolvente comprende etanol y agua en una proporcion de 1:9 en v/v. En algunas formas de realizacion, la Forma III se forma en un disolvente de este tipo a una temperatura que es mas alta que temperatura ambiente, por ejemplo, a aproximadamente 60 °C.

La Forma III hemihidratada se puede convertir en el polimorfo de la Forma II anhidra cuando se seca y/o se tritura. La Forma II del polimorfo anhidro se puede convertir a la Forma III hemihidratada cuando se expone a una humedad relativa superior al 25 %.

III. Composiciones farmaceuticas

Las formas cristalinas proporcionadas en el presente documento se pueden usar en la preparacion de composiciones farmaceuticas que comprenden betrixaban para su administracion a un sujeto para prevenir o tratar al sujeto que sufre una afeccion, en la que la afeccion se caracteriza por trombosis no deseada. Las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento estan compuestas de un vehfculo farmaceuticamente aceptable y una cantidad terapeuticamente aceptable de betrixaban en las formas cristalinas proporcionadas en el presente documento o derivados de las formas cristalinas.

A. Vehfculos farmaceuticamente aceptables

En la gestion de trastornos tromboticos se pueden utilizar las formas cristalinas proporcionadas en el presente documento en composiciones tales como comprimidos, capsulas, losanges o elixires para su administracion oral, supositorios, soluciones o suspensiones esteriles o administracion inyectable, y similares, o incorporados en artfculos conformados. A los sujetos en necesidad de tratamiento (sujetos habitualmente mamfferos) se les pueden administrar dosis apropiadas de las formas cristalinas proporcionadas en el presente documento que proporcionaran una eficacia optima. La dosis y el metodo de administracion variaran de un sujeto a otro y dependera de factores tales como el tipo de mamffero a tratar, su sexo, el peso, la dieta, medicacion concurrente, estado clfnico general, el

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uso especffico para el cual se emplean estos polimorfos, y otros factores que reconoceran los expertos en materia medica.

Las capsulas se pueden preparar usando tecnicas de encapsulacion convencionales y conocidas, tales como la descrita en Stroud et al., patente de Estados Unidos n.° 5.735.105. La capsula habitualmente es una carcasa hueca de forma generalmente cilfndrica que tiene un diametro y una longitud suficientes para que las composiciones en solucion farmaceuticas que contienen la dosis apropiada del agente activo quepan dentro de la capsula. El exterior de las capsulas puede incluir plastificante, agua, gelatina, almidones modificados, gomas, carragenanos, y mezclas de los mismos. Los expertos en la tecnica apreciaran que composiciones son adecuadas.

Ademas del agente activo, los comprimidos pueden comprender cargas, aglutinantes, agentes de compresion, lubricantes, disgregantes, colorantes, agua, talco y otros elementos reconocidos por un experto en la tecnica. Los comprimidos pueden ser homogeneos con una sola capa en el centro, o tener multiples capas a fin de realizar perfiles de liberacion preferidos. En algunos casos, los comprimidos pueden estar recubiertos, por ejemplo con un recubrimiento enterico. Un experto en la tecnica apreciara que en los comprimidos son utiles otros excipientes.

Los losanges incluyen una cantidad apropiada de agente activo asf como cualquier tipo de cargas, aglutinantes, disgregantes, disolventes, agentes solubilizantes, edulcorantes, agentes colorantes y cualquier otro ingrediente que un experto en la tecnica aprecie que es necesario o deseable. Los losanges estan disenados para disolverse y liberar el agente activo en contacto con la boca del paciente. Un experto en la tecnica apreciara que son utiles otros metodos de administracion.

Las formulaciones de los polimorfos proporcionados en el presente documento se preparan para su almacenamiento o administracion mezclando las formas cristalinas con vehfculos, excipientes, estabilizantes fisiologicamente aceptables, etc., y pueden proporcionarse en formulaciones de liberacion sostenida o de liberacion programada. Los vehfculos o diluyentes aceptables para su uso terapeutico son bien conocidos en el campo farmaceutico, y se describen, por ejemplo, en Pharmaceutical Sciences de Remington, Mack Publishing Co., (AR Gennaro Ed. 1985). Dichos materiales no son toxicos para los receptores a las dosificaciones y concentraciones empleadas, e incluyen tampones tales como fosfato, citrato, acetato y otras sales de acidos organicos, antioxidantes tales como acido ascorbico, peptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente diez restos) tales como poliarginina, protefnas, tales como albumina de suero, gelatina, o inmunoglobulinas, polfmeros hidrofilos tales como polivinilpirrolidona, aminoacidos tales como glicina, acido glutamico, acido aspartico, o arginina, monosacaridos, disacaridos, y otros carbohidratos incluyendo celulosa o sus derivados, glucosa, manosa o dextrinas, agentes quelantes tales como EDTA, alcoholes de azucar tales como manitol o sorbitol, contraiones tales como sodio, y/o tensioactivos no ionicos tales como Tween, Pluronics o polietilenglicol.

En algunas realizaciones, las formulaciones de dosificacion que comprenden las formas cristalinas o preparadas a partir de las formas cristalinas a utilizar para la administracion terapeutica son esteriles. Las formas cristalinas esteriles se pueden preparar por metodos convencionales. La esterilidad de la composicion farmaceutica se puede conseguir facilmente mediante filtracion a traves de membranas esteriles tales como membranas de 0,2 micrometros, o por otros metodos convencionales. Las formulaciones se pueden almacenar en forma liofilizada o como solucion acuosa. El pH de las preparaciones habitualmente estara entre 3 y 11, mas preferentemente entre 5 y 9 y lo mas preferentemente entre 7 y 8. Se entendera que el uso de algunos de los excipientes, vehfculos o estabilizantes anteriores puede resultar en la formacion de sales de polipeptidos cfclicos. La via de administracion puede ser por inyeccion, tal como intravenosa (bolo y/o infusion), subcutanea, intramuscular, o por via oral, colonica, rectal, nasal o intraperitoneal, empleando una variedad de formas de dosificacion tales como supositorios, granulos implantados o cilindros pequenos, aerosoles, formulaciones de dosificacion oral (tales como tabletas, capsulas y losanges) y formulaciones topicas tales como pomadas, gotas y parches dermicos. Las composiciones se pueden incorporar en artfculos conformados tales como implantes que pueden emplear materiales inertes tales como polfmeros biodegradables o siliconas sinteticas, por ejemplo, Silastic, caucho de silicona u otros polfmeros disponibles en el mercado.

Las formas cristalinas proporcionadas en el presente documento tambien se pueden usar en la preparacion de composiciones que proporcionan betrixaban en forma de sistemas de liberacion de liposomas, tales como vesfculas unilamelares pequenas, vesfculas unilamelares grandes y vesfculas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de lfpidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Las formas cristalinas proporcionadas en el presente documento tambien se pueden usar en la preparacion de composiciones en las que se administra betrixaban usando anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, factores de crecimiento, hormonas u otros restos dirigibles, a los que se acoplan las moleculas de sal. Las formas cristalinas proporcionadas en el presente documento tambien se pueden usar en la preparacion de composiciones en las que se acopla betrixaban con polfmeros adecuados como vehfculos de farmacos dirigibles. Dichos polfmeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolfmero de pirano, polihidroxi-propil-metacrilamida-fenol, polihidroxietil-aspartamida- fenol u oxido de polietileno-polilisina sustituido con restos de palmitoilo. Ademas, las formas cristalinas proporcionadas en el presente documento se pueden usar en la preparacion de composiciones en las que el betrixaban esta acoplado a una clase de polfmeros biodegradables utiles para conseguir la liberacion controlada de

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un farmaco, por ejemplo acido polilactico, acido poliglicolico, copolfmeros de acido polilactico y poliglicolico, poliepsilon caprolactona, acido polihidroxi butfrico, poliortoesteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolfmeros anfipaticos reticulados o de bloque de hidrogeles. Los polfmeros y matrices de polfmeros semipermeables se pueden formar en artfculos conformados, tales como valvulas, endoprotesis vasculares, tubos, protesis y similares.

Las formulaciones lfquidas terapeuticas generalmente se colocan en un contenedor que tiene un puerto de acceso esteril, por ejemplo, una bolsa de solucion intravenosa o un vial que tiene un tapon perforable mediante una aguja de inyeccion hipodermica.

Los adyuvantes tfpicos que se pueden incorporar a comprimidos, capsulas, losanges y similares son aglutinantes tales como goma arabiga, almidon de mafz o gelatina, y excipientes tales como celulosa microcristalina, agentes disgregantes como almidon de mafz o acido algfnico, lubricantes tales como estearato de magnesio, agentes edulcorantes tales como sacarosa o lactosa, o agentes aromatizantes. Cuando la forma de dosificacion es una capsula, ademas de los materiales anteriores tambien puede contener vehfculos lfquidos tales como agua, solucion salina o un aceite graso. Se pueden usar otros materiales de diversos tipos como recubrimientos o como modificadores de la forma ffsica de la unidad de dosificacion. Las composiciones esteriles para inyeccion se pueden formular de acuerdo con la practica farmaceutica convencional. Por ejemplo, puede ser deseable la disolucion o suspension del compuesto activo en un vehfculo tal como un aceite o un vehfculo graso sintetico como oleato de etilo, o en un liposoma. Se pueden incorporar tampones, conservantes, antioxidantes y similares de acuerdo con la practica farmaceutica aceptada.

En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende un vehfculo farmaceuticamente aceptable y un polimorfo proporcionado en el presente documento, en el que la composicion farmaceutica esta en una forma solida o una suspension en un excipiente lfquido y el polimorfo puede proporcionar una mejor estabilidad termica e hidrolftica, manipulacion, capacidad de flujo, y/o pureza, lo que puede proporcionar un mejor perfil farmacocinetico, perfil de eficacia y/o de seguridad.

En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica esta en forma de solucion lfquida y comprende un vehfculo farmaceuticamente aceptable y se prepara a partir de un polimorfo proporcionado en el presente documento. El polimorfo en una composicion de este tipo puede proporcionar una mejor estabilidad termica e hidrolftica, manipulacion, pureza y solubilidad, que puede proporcionar un mejor perfil farmacocinetico, perfil de eficacia y/o de seguridad.

Las formas cristalinas descritas en esta memoria se pueden administrar por via oral en una composicion que tambien comprende monohidrato de dextrosa, croscarmelosa sodica y estearato de magnesio. La composicion se granula y se introduce en una capsula de gelatina dura.

En algunas realizaciones, la composicion oral es una capsula de liberacion inmediata (IR) que comprende 15, 20, 30, 40, 60, 80 o 90 mg de la Forma II o la Forma III, o una mezcla de las mismas. En algunas realizaciones, la composicion oral es un comprimido enterico recubierto (ER) de liberacion retardada que comprende 15, 20, 30, 40, 60, 80 o 90 mg de la Forma II o la Forma III, o una mezcla de las mismas. En algunas realizaciones, la capsula o comprimido comprende 20 mg, 30 mg y 40 mg de la Forma II o la Forma III, o una mezcla de las mismas.

B. Dosificacion

Las dosificaciones terapeuticamente eficaces se pueden determinar por cualquier metodo in vitro o in vivo. La dosificacion optima requerida se puede determinar de acuerdo con la condicion del paciente, edad, sexo, peso, etc. El intervalo de dosificaciones terapeuticamente eficaces estara influido por la via de administracion, los objetivos terapeuticos y el estado del paciente. De acuerdo con ello, puede ser necesario que el terapeuta valore la dosis y modifique la via de administracion segun sea necesario para obtener el efecto terapeutico optimo. La determinacion de los niveles de dosificacion eficaces, es decir, los niveles de dosificacion necesarios para lograr el resultado deseado, se determinan facilmente por un experto en la tecnica. Normalmente, las aplicaciones de los polimorfos se inician a niveles de dosificacion mas bajos, y los niveles de dosificacion se incrementan hasta que se alcanza el efecto deseado.

Habitualmente, aproximadamente de 0,5 a 500 mg de una forma cristalina proporcionada en el presente documento se combina con un vehfculo, portador, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizante, colorante, sabor fisiologicamente aceptables, etc., como exige la practica farmaceutica aceptada. La cantidad de ingrediente activo en estas composiciones es tal que se obtendra una dosificacion adecuada en el intervalo indicado.

Se contempla que una dosis tfpica este en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, y mas preferentemente de aproximadamente 0,10 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. Las formas cristalinas proporcionadas en el presente documento se pueden administrar una vez al dfa o varias veces al dfa y tambien pueden ser utiles otros regfmenes de dosificacion. La publicacion de la solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2008/0153876 proporciona

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informacion de dosificacion detallada del betrixaban.

En algunas formas de realizacion, la dosificacion es una dosis diaria total de entre 40 mg y 140 mg de betrixaban o sal de maleato de betrixaban (que comprende la Forma II y/o la Forma III) y se puede administrar una vez, dos veces o tres veces al dfa. En algunas formas de realizacion, la dosificacion es una dosis diaria total de entre 40 mg y 120 mg y se puede administrar una vez, dos veces o tres veces al dfa. En algunas formas de realizacion, la dosificacion es una dosis diaria total de 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110 o 120 mg y se puede administrar una vez, dos veces o tres veces al dfa, preferentemente una vez o dos veces al dfa. En algunas formas de realizacion, la dosis es una dosis diaria total de 40, 60 o 80 mg y se puede administrar una vez o dos veces al dfa, preferentemente una vez al dfa.

IV. Metodos

A. Prevencion y tratamiento de afecciones caracterizadas por una trombosis no deseada

Las formas cristalinas proporcionadas en el presente documento se pueden utilizar para prevenir o tratar una afeccion caracterizada por trombosis no deseada en un mamffero mediante la administracion al mamffero de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma cristalina de la sal de maleato de betrixaban. Los polimorfos se pueden utilizar solos o en combinacion con excipientes farmaceuticamente aceptables para prevenir la aparicion de una afeccion caracterizada por trombosis no deseada. El tratamiento profilactico puede tener beneficios sustanciales para un paciente en riesgo de una enfermedad, a traves de la disminucion de los tratamientos medicos y sus costes mentales y ffsicos asociados, asf como el ahorro monetario directo de evitar el tratamiento prolongado de un paciente. Para pacientes en los que la afeccion no se detecta suficientemente temprano para prevenir el inicio, los polimorfos proporcionados en el presente documento se pueden utilizar solos o en combinacion con excipientes farmaceuticamente aceptables para tratar la afeccion.

Las formas cristalinas proporcionadas en el presente documento se caracterizan por su capacidad para inhibir la formacion de trombos con efectos aceptables sobre las medidas clasicas de parametros de coagulacion, plaquetas y funcion plaquetaria, y niveles aceptables de complicaciones de sangrado asociadas a su uso mientras presentan una estabilidad adecuada. Las afecciones caracterizadas por trombosis no deseada incluirfan las que implican a la vasculatura arterial y venosa.

Con respecto a la vasculatura arterial coronaria, la formacion anormal de trombos caracteriza la ruptura de una placa aterosclerotica establecida que es la causa principal de infarto agudo de miocardio y angina de pecho inestable, asf como tambien la caracterizacion de la formacion de trombo coronario oclusivo resultante de cualquiera terapia trombolftica o angioplastia coronaria transluminal percutanea (ACTP).

Con respecto a la vasculatura venosa, la formacion anormal de trombos caracteriza la afeccion observada en pacientes sometidos a cirugfa mayor en las extremidades inferiores o la zona abdominal que a menudo sufren de formacion de trombos en la vasculatura venosa que resulta en la reduccion del flujo sangufneo de la extremidad afectada y una predisposicion a embolia pulmonar. La formacion de trombos anormal que caracteriza ademas por coagulopatfa intravascular diseminada que se produce habitualmente en ambos sistemas vasculares durante el choque septico, ciertas infecciones virales y cancer, una afeccion en la que hay un rapido consumo de factores de coagulacion y coagulacion sistemica que da como resultado la formacion de trombos que amenazan la vida que se producen a lo largo de la microvasculatura que conduce a una insuficiencia organica generalizada.

Las formas cristalinas proporcionadas en el presente documento se cree que son utiles para prevenir o tratar una afeccion caracterizada por trombosis no deseada, tal como (a) el tratamiento de cualquier sfndrome coronario agudo mediado trombolfticamente incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, angina refractaria, trombo coronario oclusivo que ocurre en terapia post-trombolftica o angioplastia post-coronaria, (b) el tratamiento de cualquier sfndrome cerebrovascular mediado trombolfticamente incluyendo accidente cerebrovascular embolico, accidente cerebrovascular trombotico o ataques isquemicos transitorios, (c) el tratamiento de cualquier sfndrome trombotico que ocurre en el sistema venoso incluyendo trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que ocurre espontaneamente o en el marco de malignidad, cirugfa o traumatismo, (d) el tratamiento de cualquier coagulopatfa incluyendo coagulacion intravascular diseminada (incluyendo el marco del choque septico u otra infeccion, cirugfa, embarazo, traumatismo o malignidad y asociado a insuficiencia multiorganica o no), purpura trombocitopenica trombotica, tromboangitis obliterante, o enfermedad trombotica asociada a trombocitopenia inducida por heparina, (e) el tratamiento de complicaciones tromboticas asociadas a circulacion extracorporea (por ejemplo, dialisis renal, derivacion cardiopulmonar u otro procedimiento de oxigenacion, plasmaferesis), (f) el tratamiento de complicaciones tromboticas asociadas a instrumentacion (por ejemplo cateterismo cardiaco u otro cateterismo intravascular, bomba de balon intra-aortica, endoprotesis coronaria o valvula cardiaca), y (g) las involucradas con la colocacion de dispositivos protesicos.

Los polimorfos descritos en el presente documento se pueden utilizar en un metodo para tratar una afeccion caracterizada por trombosis no deseada en un mamffero, que comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma cristalina proporcionada en el presente documento. Los estados de

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enfermedad que se contemplan como tratables utilizando las formas cristalinas proporcionadas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, smdrome coronario agudo, infarto de miocardio, angina inestable, angina refractaria, trombo coronario oclusivo que ocurre en terapia post-trombolftica o angioplastia post-coronaria, un smdrome cerebrovascular mediado tromboltticamente, accidente cerebrovascular embolico, accidente

cerebrovascular trombotico, accidente cerebrovascular tromboembolico, embolia sistemica, accidente cerebrovascular isquemico, tromboembolismo venoso, fibrilacion auricular, fibrilacion auricular no valvular, aleteo auricular, ataques isquemicos transitorios, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, coagulopatfa, coagulacion intravascular diseminada, purpura trombocitopenica trombotica, tromboangettis obliterante, enfermedad trombotica asociada a trombocitopenia inducida por heparina, complicaciones tromboticas asociadas a circulacion extracorporea, complicaciones tromboticas asociadas a instrumentacion, complicaciones tromboticas asociadas al ajuste de dispositivos protesicos, la formacion de trombo coronario oclusivo que resulta de tratamiento trombolttico o angioplastia coronaria transluminal percutanea, formacion de trombos en la vasculatura venosa, coagulopatia intravascular diseminada, una afeccion en la que hay un rapido consumo de factores de coagulacion y coagulacion sistemica que da como resultado la formacion de trombos que amenazan la vida que se producen a lo largo de la microvasculatura dando lugar a insuficiencia organica generalizada, accidente cerebrovascular hemorragico, dialisis renal, oxigenacion de la sangre, y cateterismo cardfaco.

En algunas realizaciones, los polimorfos proporcionados en el presente documento son utiles en:

• la prevencion de accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilacion auricular (prevencion de accidente cerebrovascular en la fibrilacion auricular (SPAF));

• la prevencion de la trombosis en pacientes con enfermedades medicas, como los pacientes con enfermedades medicas agudas;

• la prevencion y tratamiento de la trombosis venosa profunda;

• la prevencion y tratamiento de la trombosis en pacientes con cirugfa de cadera o de rodilla;

• la prevencion de la trombosis arterial en pacientes con smdrome coronario agudo; y/o

• la prevencion secundaria del smdrome coronario agudo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular u otros

eventos tromboticos en pacientes que han sufrido un episodio previo (por ejemplo, incluyendo pero no limitado a un infarto de miocardio o un evento de accidente cerebrovascular).

En algunas formas de realizacion, la afeccion se selecciona del grupo que consiste en accidente cerebrovascular embolico, accidente cerebrovascular trombotico, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, smdrome coronario agudo, e infarto de miocardio.

En algunas realizaciones, los polimorfos descritos en el presente documento son utiles en el tratamiento de accidente cerebrovascular tromboembolico, accidente cerebrovascular isquemico o hemorragico, embolia sistemica, fibrilacion auricular no valvular, tromboembolismo venoso (TEV), prevencion de accidente cerebrovascular en la fibrilacion auricular (SPAF), prevencion de TEV en cirugfa de rodilla o de cadera, prevencion de TEV en pacientes con enfermedades medicas agudas, y prevencion secundaria en el smdrome coronario agudo (SCA).

En algunas realizaciones, los polimorfos proporcionados en el presente documento son utiles en: la prevencion de accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilacion auricular; la prevencion de la trombosis en pacientes con enfermedades medicas; la prevencion y el tratamiento de la trombosis venosa profunda; la prevencion de la trombosis arterial en pacientes con smdrome coronario agudo; y/o la prevencion secundaria del infarto de miocardio, accidente cerebrovascular u otros eventos tromboticos en pacientes que han sufrido un episodio previo.

Los polimorfos proporcionados en el presente documento tambien se pueden utilizar siempre que se requiera inhibicion de la coagulacion de la sangre tal como para prevenir la coagulacion de completa sangre almacenada y evitar la coagulacion en otras muestras biologicas para ensayo o almacenamiento. Asf, las formas cristalinas proporcionadas en el presente documento se pueden anadir a o poner en contacto con la sangre completa almacenada y cualquier medio que contiene o se sospecha que contiene los factores de coagulacion de plasma y en el que se desea inhibir la coagulacion de la sangre, por ejemplo, al poner en contacto la sangre del mairnfero con material seleccionado del grupo que consiste en injertos vasculares, endoprotesis vasculares, protesis ortopedicas, protesis cardiacas, y sistemas de circulacion extracorporea.

Ademas de ser utiles para el tratamiento humano, tambien se contemplan que estos polimorfos sean utiles para el tratamiento veterinario de animales de comparMa, animales exoticos y animales de granja, incluyendo mai^eras, roedores, y similares. Mas animales preferidos incluyen caballos, perros, y gatos.

B. Terapias de combinacion

Las formas cristalinas proporcionadas en el presente documento tambien se pueden usar en combinacion con otros agentes terapeuticos o de diagnostico. En ciertas realizaciones preferidas, las formas cristalinas proporcionadas en el presente documento se pueden coadministrar junto con otros compuestos prescritos habitualmente para estas afecciones de acuerdo con la practica medica generalmente aceptada, tales como agentes anticoagulantes, agentes

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trombolfticos, u otros antitromboticos, incluyendo inhibidores de la agregacion de plaquetas, activadores de plasminogeno tisular, uroquinasa, prouroquinasa, estreptoquinasa, heparina, aspirina o warfarina.

En algunas realizaciones, las formas polimorficas proporcionadas en el presente documento se coadministran con un segundo agente terapeutico seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de trombina, un agente trombolftico, un agente antiarrftmico, un agente para el colesterol o los trigliceridos, o combinaciones de los mismos.

En algunas realizaciones, el segundo agente terapeutico se selecciona del grupo que consiste en un antagonista de un receptor GP Ilb/IIIa, un antagonista del receptor P2Y12, un inhibidor de la fosfodiesterasa III, un inhibidor de la tromboxano sintasa, un antagonista del receptor de tromboxano A2, un antagonista del receptor de la trombina, y un inhibidor de p selectina.

En algunas realizaciones, el segundo agente terapeutico se selecciona del grupo que consiste en: abciximab, eptifibatida, tirofiban, acido acetilsalicflico, cangrelor, ticagrelor, clopidogrel, ticlopidina, prasugrel, dipiridamol, aggrenox, SCH530348, PSI-697, ifetroban, cilostazol, isbogrel, furegrelato, ramatroban, ridogrel, terbogrel, Servier S 18886 y ozagrel.

En algunas realizaciones, el segundo agente terapeutico es eptifibatida o clopidogrel.

En algunas realizaciones, el segundo agente terapeutico es un inhibidor del receptor ADP de plaquetas. En algunas realizaciones, el segundo agente terapeutico es un antagonista especffico de P2Y12. En algunas realizaciones, el segundo agente terapeutico es elinogrel, que tiene el nombre N-[(5-clorotiofen-2-il)sulfonil]-N'-{4-[6-fluoro-7- (metilamino)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il]fenil}urea o [4-(6-fluoro-7-metilamino-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H- quinazolin-3-il)-fenil]-5-cloro-tiofen-2-il-sulfonilurea y es de la formula:

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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, una sal de potasio o una sal de sodio.

En algunas realizaciones, el segundo agente terapeutico se selecciona del grupo que consiste en inhibidores especfficos de trombina, el factor IXa, el factor XIa, el factor XIIa o el factor VIIa, pentasacaridos sinteticos, heparina de bajo peso molecular, anticuerpo anti-factor tisular y combinaciones de los mismos.

En algunas realizaciones, el segundo agente terapeutico es un agente anticoagulante inyectable.

En algunas realizaciones, el segundo agente terapeutico se selecciona del grupo que consiste en bivalirudina, dabigatran, argatroban, lepirudina, warfarina, y fenocoumarol.

En algunas realizaciones, el segundo agente terapeutico se selecciona del grupo que consiste en fondaparinux, danaparoid, enoxaparina, dalteparina y heparina no fraccionada.

En algunas realizaciones, el segundo agente terapeutico se selecciona del grupo que consiste en agentes anti- inflamatorios no esteroideos, antagonistas del factor de necrosis tumoral, antagonistas del receptor de la interleucina

1, inhibidores de la ciclooxigenasa-2 y agentes para la artritis reumatoide.

En algunas realizaciones, el segundo agente terapeutico se selecciona del grupo que consiste en acido acetilsalicflico, piroxicam, indometacina, mesalamina, sulfasalazina, metotrexato, leflunomida, etanercept, infliximab, adalimumab y anakinra.

En algunas realizaciones, el segundo agente terapeutico se selecciona del grupo que consiste en diureticos, bloqueadores beta, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina

2, y bloqueadores de los canales de calcio.

En algunas realizaciones, al menos uno de los agentes terapeuticos se administra en una dosis sub-terapeutica. En algunas formas de realizacion, los dos agentes terapeuticos se administran en dosis sub-terapeuticas.

En algunas realizaciones, los dos agentes terapeuticos se administran simultanea o secuencialmente.

5

10

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30

35

40

45

50

55

Las formas cristalinas proporcionadas en el presente documento pueden actuar de forma sinergica para prevenir la reoclusion despues de una terapia trombolftica exitosa y/o reducir el tiempo de reperfusion. Las formas cristalinas tambien pueden permitir utilizar dosis reducidas de los agentes trombolfticos y por lo tanto minimizar los posibles efectos hemorragicos secundarios. Los polimorfos proporcionados en el presente documento se pueden utilizar in vivo, ordinariamente en mamfferos, tales como primates, seres humanos, ovejas, caballos, ganado vacuno, cerdos, perros, gatos, ratas y ratones, o in vitro. La solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2008/0254036 y 2008/0279845 describen terapias de combinacion que comprenden betrixaban y metodos de las mismas.

C. Preparacion del compuesto

Los metodos representativos para la preparacion de betrixaban o una sal de maleato del mismo se describen en las la patente de Estados Unidos n.° 6.844.367 B1, vease el Ejemplo 266, patente de Estados Unidos n.° 7.598.276 B2, publicacion de solicitud de patente de Estados Unidos US 2010/0197929 y la solicitud de patente de Estados Unidos n.° 12/969.371, titulada "Methods of Synthesizing Factor Xa Inhibitors" y presentada el 15 de diciembre de 2010.

El betrixaban se puede preparar haciendo reaccionar el Compuesto C:

imagen7

con dimetilamida de litio (LiN(CH3)2) en condiciones de reaccion en la que la dimetilamida de litio se anade durante un perfodo no inferior a 3 horas a una temperatura de entre aproximadamente 8 °C y aproximadamente 12 °C.

En algunas realizaciones, la dimetilamida de litio se prepara haciendo reaccionar dimetilamina (NH(CH3)2) y hexil- litio (UC6H13), en el que la cantidad de dimetilamina es inferior a un equivalente de hexil-litio y, opcionalmente, es inferior a 5 equivalentes del compuesto C, la cantidad de hexil-litio es superior a 4,5 equivalentes del compuesto C.

En algunas realizaciones, la dimetilamina se encuentra entre 4,5 equivalentes y 4,9 equivalentes, por ejemplo, aproximadamente 4,7 equivalentes, del Compuesto C. En algunas realizaciones, el hexil-litio se encuentra entre 5 equivalentes y 5,1 equivalentes, por ejemplo, aproximadamente 5,05 equivalentes, del Compuesto C.

En algunas realizaciones, el metodo proporciona betrixaban con una pureza superior aproximadamente al 99 %.

Ejemplos

Los materiales en los ejemplos en general son conocidos, y se pueden preparar por medios convencionales o disponibles en proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.), Bachem (Torrance, California, EE.UU.), Emka-Chemce o Sigma (St. Louis, Missouri, EE.UU.). Otros se pueden preparar por procedimientos, o modificaciones obvias de los mismos, como se describe en los textos de referencia convencionales, tales como Reagents for Organic Synthesis de Fieser and Fieser, volumenes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Chemistry of Carbon Compounds de Rodd, Volumenes 1- 5, y Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, volumenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Advanced Organic Chemistry March, (John Wiley y Sons, 5a edicion, 2001), y Comprehensive Organic T ransformations de Larock (VCH Publishers Inc., 1989).

A menos que significados:

A

%A ac.

AUC cm cts d

DMF DMSO DSC

se indique lo contrario, las abreviaturas utilizadas en toda la memoria tienen los siguientes = Angstrom

= porcentaje de area total = acuoso

= Area bajo la curva = centfmetro = recuentos = doblete

= Dimetilformamida = Dimetilsulfoxido

= Calorimetrfa diferencial de barrido

5

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15

20

25

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45

50

55

60

65

EDTA eq.

= Equivalente de acido etilendiaminotetraacetico

EtOH

= etanol

FWHM

= Ancho total a la mitad del maximo

G

= gramo

HPLC

= Cromatograffa de lfquidos de alto rendimiento

H

= hora

Hz

= Hertz

IPA

= Alcohol isopropflico

IR

= infrarrojo

J

= Constante de acoplamiento

KBr

= Bromuro de potasio

Kg

= kilogramo

kV

= kilovoltios

l

= litros

LOD

= Lfmite de deteccion

M

= molar

m

= multiplete

mA

= miliamperios

Me

= metilo

MeO

= metoxi

MeOH

= metanol

mg

= miligramos

min

= minuto

ml

= mililitro

mm

= milfmetro

MTBE

= Metil terc-butil eter

N

= normal

nM

= nanomolar

RMN

= Resonancia magnetica nuclear

HR

= Humedad relativa

S

= singlete

SDT

= solidos disueltos totales

TGA

= Analisis termogravimetrico

THF

= tetrahidrofurano

v/v

= Volumen/volumen

% en peso

= % en peso

p/p

= peso/peso

p/v

= peso/volumen

pM

= micromolar

°20

= grado 2-theta

°C

= grado Celsius

Ejemplo 1: Preparacion de la Forma II

La Forma II se formo inesperadamente durante la preparacion de la Forma I en dos experimentos utilizando el siguiente procedimiento: La sal de maleato se preparo por la reaccion de betrixaban con acido maleico en etanol/agua (2,0 eq. de betrixaban) (3,9:1 en v/v). La solucion de la sal de maleato resultante se filtro y se concentro a vacfo hasta un volumen final de 5,7 veces el peso de v/p. Despues se anadio agua (2 x v/p) y la mezcla se concentro de nuevo hasta un volumen final de 5,7 v/p. Se llevo a cabo el procedimiento de adicion de agua y concentracion hasta un volumen final de 5,7 v/p hasta que la relacion molar entre el contenido de etanol y el contenido de la sal de maleato en la mezcla era menor, o igual a, 6. La sal de maleato cristaliza durante la eliminacion de etanol. La temperatura de la suspension de la sal de maleato se enfrio a 19 °C/25 °C y se agito durante no menos de 2 horas a este intervalo de temperatura. La sal de maleato se aislo por filtracion, se lavo con agua y se seco a vacfo a una temperatura maxima de 40 °C hasta que el contenido de agua fue menor, o igual al 0,5 % en p/p por Karl-Fischer.

Experimento 1: escala de 4,0 g, rendimiento molar del 92,3 %, pureza del 98,9 %, de color amarillo claro, Tinicio de la endotermia detectada en DSC a 216,28 °C.

Experimento 2: escala de 5,0 g, rendimiento molar del 89,6 %, pureza del 98,8 %, de color blanquecino, Tinicio de la endotermia detectada en DSC a 196,98 °C.

En la Figura 2 se muestra un patron de difraccion de rayos X para la Forma II obtenida a partir de los Experimentos 1 y 2. En la Figura 5A se presenta un espectro infrarrojo de la Forma II.

RMN 1H (DMSO-d6): 8 3,0 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,2 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8 0 Hz), 7,95-8,15 (m, 2H), 8,12 (m), 8,18 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 11,0 (s, 1H), 11,2 (s, 1H); IR (KBr, cm-1):

5

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20

25

30

35

40

45

50

3300, 1685, 1600, 1515, 1380, 1270, 1200, 1100, 1050, 880, 800, 710.

Ejemplo 2: Preparacion de la Forma II

1,98 g de la Forma I de maleato de betrixaban se anadio a 24 ml de etanol/agua (25/75 de etanol/agua en volumen) y se calienta a 58 °C hasta que se disolvio. La Forma II se anadio como cristal de siembra y la mezcla se dejo enfriar desde 58 °C a 0 °C durante 16 horas para formar la Forma II.

Las propiedades ffsicas se proporcionan en la tabla a continuacion y en otra parte en el presente documento.

Calorimetrfa diferencial de barrido

Microscopfa optica Analisis termogravimetrico Higroscopicidad

Endotermia a: T inicio _ 212 °C Tpico = 213 °C AH = 91 J/g de muestra descompuesta despues de la fusion

- Anisotropo - partfculas primaria - Cristales con forma de hojas 0,2 % de perdida de peso hasta 195 °C. La muestra adsorbio aproximadamente el 1 % en peso de agua hasta el 95 % de HR. La muestra colocada en una camara de humedad relativa del 90 % durante 2 semanas mostro el mismo patron de XRPD que la muestra original.

El polimorfo preparado anteriormente estaba en forma de hojas blancas. En la Figura 3 se proporciona un patron de difraccion de rayos X tal como se determina mediante difraccion de cristal unico de rayos X y se caracteriza por los picos aproximados en la Tabla 1.

Ejemplo 3: Metodos Analfticos

Difraccion de rayos X en polvo

Se obtuvo el patron de difraccion de rayos X en polvo (Figura 3) utilizando los siguientes parametros: Intervalo de barrido (°): 2-40; tamano de paso (°): 0,01671; velocidad de barrido (o/s): 0,2387; tiempo total de analisis (min: s): 02:51.

Los patrones de difraccion de rayos X en polvo tambien se pueden recoger en un difractometro Siemens D5000 utilizando radiacion Ka de Cu (40 kV, 40 mA), goniometro 0-0, de divergencia automatica y rendijas de recepcion, un monocromador secundario de grafito y un contador de centelleo. Se comprueba el rendimiento del instrumento utilizando un patron de corindon certificado (NIST 1976).

Las muestras que se analizan en condiciones ambientales se pueden preparar como muestras de placa plana utilizando polvo. Aproximadamente 35 mg de la muestra se empaqueta con cuidado en una cavidad cortada en una oblea de silicio pulido de fondo cero (510). La muestra se hace girar en su propio plano durante el analisis.

Los datos de difraccion pueden notificarse con Ka1 de Cu (A = 1,5406 A), despues de que el componente Ka2 ha sido eliminado utilizando EVA (software de evaluacion), los patrones de polvo se pueden indexar por el metodo de ITO mediante WIN-INDEX y las constantes de la red en bruto se pueden refinar usando WIN- METRIC.

Difraccion de rayos X de un solo cristal

Los datos se pueden recoger en un difractometro 1K SMART CCD por Bruker AXS, Madison, WI, EE.UU., equipado con un dispositivo de enfriamiento Oxford Cryosystems Cryostream de Oxford Cryosystems Ltd., Reino Unido. Las estructuras se pueden resolver usando cualquiera los programas SHELXS o SHELXd y se pueden refinar con el programa SHELXL como parte de la suite AXS SHELXTL de Bruker. A menos que se indique lo contrario, los atomos de hidrogeno unidos a carbono se colocan geometricamente y se dejan refinar con un parametro de desplazamiento isotropico. Los atomos de hidrogeno unidos a un heteroatomo estan situados en una sfntesis de Fourier diferente y se les permite refinar libremente con un parametro de desplazamiento isotropico.

Datos del cristal

Los experimentos se pueden llevar a cabo en un difractometro Bruker CCD-Nonius Kappa equipado con un dispositivo de enfriamiento Oxford Cryosystems Cryostream. Las estructuras por lo general se resuelven con SIR-97 o SHELXS-97 y se refinan con SHELXL-97. Los atomos de hidrogeno se pueden colocar geometricamente y se dejan refinar con parametros de desplazamiento isotropico.

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Microscopfa optica

La muestra se dispersa en aceite mineral sobre portaobjetos de vidrio, se cubre con una cubierta de vidrio y se observa bajo polarizadores cruzados a un aumento de 10X para obtener la micrograffa optica de la Figura 1.

Calorimetrfa diferencial de barrido (DSC)

Se obtuvo la curva de calorimetna diferencial de barrido (Figura 6) bajo un flujo de nitrogeno a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min en una bandeja de aluminio abierta. La Figura 6 muestra una endoterma con T inicio = 212 °C, Tpico = 213°C, y AH = 91 J/g. La muestra se descompone despues de la fusion.

Los datos de DSC tambien se pueden recoger en un instrumento TA Q1000 de TA instrument, New Castle, DE, EE.UU., equipado con un inyector automatico de 50 posiciones. El patron de calibracion de energfa y temperatura era indio. Las muestras se calentaron a una velocidad de 10 °C/min entre 25 y 350 °C. Se mantiene una purga de nitrogeno a 30 ml/min sobre la muestra. Se utiliza entre 1 y 3 mg de muestra, a menos que se indique lo contrario, y todas las muestras se prensan en una bandeja de aluminio cerrada hermeticamente.

Analisis termogravimetrico (TGA)

Se obtuvo la curva de analisis termogravimetrico (Figura 7) bajo un flujo de nitrogeno a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min.

Los datos de TGA se pueden recoger en un instrumento TA Q500 TGA, calibrado con mquel/Alumel y funcionando a velocidades de barrido de 10 °C/minuto. Se mantiene una purga de nitrogeno a 60 ml/min sobre la muestra. Habitualmente se carga de 10 a 20 mg de muestra en un crisol de platino pre-tarado.

Higroscopicidad de la sorcion de vapor

El analisis de higroscopicidad de sorcion de vapor se realizo isotermicamente a 25 °C con etapas del 5 % de humedad relativa, incluyendo una etapa de secado a 40 °C. La adsorcion se llevo a cabo a partir del 5 % de HR al 95 % de HR y la desorcion del 95 % de HR al 5 % de HR. Como se muestra en la Figura 15, la Forma II presentaba una ganancia del 1 % de agua hasta un 95 % de humedad relativa. El polimorfo de la patente '276 presentaba una ganancia de agua del 0,07 % hasta el 95 % de HR.

Determinacion del LogP

Esto se puede hacer por valoracion potenciometrica en un instrumento Sirius GlpKa de Sirius Analytical Ltd., Reino Unido, usando tres proporciones de octanol: ISA agua para generar los valores de Log P, Log Pion, y Log D. Los datos se pueden refinar mediante el software Refinement Pro version 1.0. Las predicciones del LogP se pueden hacer usando el software ACD Ver. 8.08 y Syracuse KNOWWIN Ver. 1.67.

Solubilidad

La muestra se puso en suspension en el disolvente durante 24 horas a 25 °C. Los solidos se comprueban mediante XRPD, y el lfquido se sometio a cuantificacion por HPLC. Los resultados estan en la siguiente tabla.

Disolvente

Solubilidad a 25 °C

Forma I

Forma II

Etanol anhidro (0,03 % de agua)

5,22 4,8

Agua

2,7 2,4

IPA

0,81 0,63

MeOH'

34,8 (solvato amarillo) 37,9 (solvato amarillo)

MTBE

0,001 0,01

DMF

275,5 > 246

Acetona

0,91 0,99

11,7 % en p/p de agua en EtOH (10 % en v/v)

23,85

22,4 % en p/p de agua en EtOH (20 % en v/v)

50,18

EtOH/H2O (25/75 % en p/p)

48,42

La solubilidad tambien se puede medir mediante la suspension de sal suficiente en 0,25 ml de disolvente (agua) para dar una concentracion final maxima de > 10 mg/ml de la forma libre parental de la sal. La suspension se equilibro a 25 °C durante 24 horas seguido de una comprobacion del pH y la filtracion a traves de una placa de fibra de vidrio C de 96 pocillos. El filtrado se diluye a continuacion hasta 101 veces. La cuantificacion es por HPLC con referencia a un patron disuelto en DMSO a aproximadamente 0,1 mg/ml. Se inyectan diferentes volumenes de los ensayos patron diluidos y sin diluir. La solubilidad se calcula por integracion del area del pico que se encuentra en el mismo

5

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45

tiempo de retencion que el pico maximo en la inyeccion del patron. Si hay suficiente solido en la placa de filtro el XRPD se puede comprobar para los cambios de fase, la formacion de hidratos, amorfizacion, cristalizacion, etc.

Determinacion del pKa

Esto se puede realizar en un instrumento Sirius GlpKa con un accesorio de D-PAS. Las mediciones se pueden realizar por UV en solucion acuosa y por potenciometrfa en mezclas de metanol y agua a 25 °C. El medio de valoracion es la fuerza ionica ajustada con KCl 0,15 M. Los valores encontrados en las mezclas de metanol y agua se corrigen al 0 % de co-disolvente mediante una extrapolacion Yasuda-Shedlovsky. Los datos se pueden refinar mediante el software Refinement Pro version 1.0. La prediccion de los valores de pKa se puede hacer usando el software de prediccion del pKa ACD Ver. 8.08.

Determinacion de agua de Karl Fisher

Los contenidos de agua se pueden medir en un coulometro Mettler Toledo DL39 de Mettler-Toledo Inc., de Columbus, OH, EE.UU., utilizando el reactivo Hydranal Coulomat AG y una purga de argon. Las muestras se introdujeron en el recipiente en forma de solidos pesados en una bandeja de TGA de platino que esta conectada a un SubaSeal® para evitar la entrada de agua. Se pueden utilizar aproximadamente 10 mg de muestra por valoracion y cada analisis se realiza por duplicado.

Caracteristicas seleccionadas entre la Forma I y la Forma II de maleato de betrixaban

Forma I del maleato de Betrixaban Forma II del maleato de Betrixaban

Aspecto fisico

Solido cristalino de color blanco a amarillo Solido cristalino de color blanco a amarillo palido

Punto de fusion

200-202 °C 212 °C

Solubilidad a 25 °C

2,7 mg/ml en agua 2,5 mg/ml en agua

5,2 mg/ml en etanol

4,8 mg/ml en etanol

pH de una solucion saturada

5,2-5,3

pKa

11,45 (amidina)

Higroscopicidad

Baja (0,1 % en p, aumenta hasta un 95 % de HR) Moderada (1 % en peso, aumenta hasta un 95 % de HR)

Ejemplo 4

El analisis cristalografico de rayos X de la Forma II se realizo a 100 K para limitar el movimiento termico y el desorden dinamico, asf como para mejorar las medidas de difraccion. Los datos se recogieron en un difractometro Oxford Diffraction CCD usando radiacion Ka de Cu y se integran a una resolucion de 0,84 A'1 lo que produjo 9338 reflexiones unicas a parir de 29684 reflexiones medidas.

La estructura se resolvio usando metodos directos. El modelo refinado tiene todos los atomos que no son H anisotropamente refinados, y los atomos de H en sus posiciones calculadas, con estadfsticas de acuerdo: R1 = 3,5 %, para 723 variables y 8044 reflexiones y wR2 = 9,5 % utilizando todas las 9338 reflexiones. Una celda unitaria contiene dos pares salinos independientes en los que la imina N esta protonada y forma un puente de H ionico al contraion de acido maleico. En la Figura 11 se proporciona una vista en perspectiva. El refinamiento se ha completado a un buen nivel (R = 3,47 %) y la geometrfa molecular no muestra cantidades inusuales.

Una celda unitaria contiene dos pares salinos independientes de betrixaban y acido maleico. La imina N (N2) esta protonado y forma un puente de H ionico a la fraccion de maleato (2,84 °A). Ademas de este enlace, hay una serie de interacciones distintas de puentes de hidrogeno que resultan en una compleja red en toda la reticula. El cristal no parece ser un hidrato.

Los parametros de celda a 100 K y 273 K son los siguientes:

Temperatura

a b c a P Y .■C > 0:

100

8,284 18,082 18,681 71,22 86,76 89,69 2645

273

8,419 18,113 18,73 71,14 86,71 89,31 2699

A 100 K:

a = 8,2845 (3) A a = 71,222 (3) ° V = 2645,04 (17) A3

b = 18,0823 (8) p = 86,759 (3) Grupo espacial = P 1, n.° 2

c = 18,6811 (6) y = 89,693 (3) Z = 4

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Ejemplo de referencia 5

La estructura del hemihidrato se determino por cristalograffa de rayos X de un solo cristal sobre un cristal aislado. El cristal seleccionado era representativo de la muestra a granel preparado mediante el siguiente procedimiento: Un material de la Forma II se disolvio por completo a 2,5 mg/ml con una mezcla 9:1 de agua y etanol y se calienta suavemente a 50 °C durante 30 minutos. A continuacion la solucion se filtro en caliente a traves de un filtro de jeringa de 0,45 micras y se dejo evaporar lentamente durante 2 semanas. Los cristales se aislaron del licor madre y se transfieren rapidamente al instrumento de analisis para evitar la posible perdida de agua tras el secado ambiente. Datos del cristal a 100 K:

a = 8,2369 (4) A a = 107,045 (4) ° V = 2675,7 (2) A3

b = 18,3639 (9) A p = 93.758 (4) ° Grupo espacial = P 1, n.° 2

c = 18,5623 (9) A y = 91.459 (4) ° Z = 2

Los datos se recogieron en un difractometro Oxford Diffraction CCD usando radiacion Ka de molibdeno y se integran a una resolucion de 0,78 A-1 que produjo 11788 reflexiones unicas de 23411 reflexiones medidas.

La estructura se resolvio usando metodos directos. El modelo refinado tiene todos los atomos que no son H anisotropamente refinados, y los atomos de H en sus posiciones calculadas, con estadfsticas de acuerdo: R1 = 4,0 %, para 738 variables y 7711 reflexiones y wR2 = 8,2 % utilizando todas las 11788 reflexiones. El compuesto se cristalizo en forma de hemihidrato con dos moleculas independientes del par salino en la unidad asimetrica cristalografica. Los dos cationes tienen conformaciones generales diferentes derivadas de una rotacion sustancial del enlace N1-C11 de aproximadamente 100 grados. En la Figura 16 se presenta una vista en perspectiva calculada a partir de las coordenadas cristalograficas.

Ejemplo de referencia 6

El estudio XRPD de HR se inicio con la forma hidrato humeda generada en agua pura a 60 °C. El estudio de la HR se realizo a partir del 95 % de HR hasta el 5 % de HR, y a continuacion de nuevo hasta el 95 % de HR. El XRPD no se pudo analizar desde el 95 % hasta el 55 % de humedad relativa ya que el XRPD no registro ninguna reflexion debido al alto contenido de agua de la muestra.

Los resultados indican que se empieza a formar un pico adicional a la izquierda del pico a 2-Theta = 5 y a medida que aumenta la HR, el pico se mueve de nuevo hacia 2-Theta = 2. Este pico se enmascara al 85-95 % de humedad relativa por la interferencia a bajos angulos de difraccion (ref. Figura 17). Se observan cambios de pico adicionales en otras regiones de los espectros de XRPD como se ve en la Figura 18.

Otros metodos de analisis que se pueden utilizar para caracterizar los polimorfos proporcionados en el presente documento son conocidos en general en la tecnica.

Ejemplo 7

La base libre de betrixaban se disuelve en etanol/agua (35:65 v/v) a 45-60 °C con acido maleico (0,99 eq.-1,10 eq.), se filtra para eliminar la materia ffsica, y despues se enfrfa a 45-50 °C. Se anaden cristales de siembra de la Forma II de la sal de maleato (0,01-0,05 eq.), y la suspension se envejece y se enfrfa a <30 °C. Los cristales en la suspension se muelen en mojado para reducir el tamano, se calientan a 40-45 °C, y se vuelven a enfriar a <25 °C. La Forma II se afsla por filtracion, se lava con agua y se seca a vacfo a temperatura maxima de 40 °C hasta que el contenido de agua es menor que, o igual al 0,5 % en p/p por la tecnica de Karl Fischer ("KF").

Materiales:

Material

Densidad Pureza Cantidad de carga Moles Eq/vol

Base libre en bruto

~98 % 300 kg 651 1 eq

Acido maleico

~99 % 78 kg 670 1,03 eq

Etanol

0,8 1400 l 4,5 l/kg de crudo

Agua

1 2822 l (750 l de pasta de lavado) 8,8 l/kg de crudo (-2,5 l de lavado/kg de producto)

Cristales de siembra de la Forma II

100 % 6 kg 10 0,02 eq

La base libre de betrixaban en bruto (300 kg) y acido maleico (78 kg) se cargaron en un recipiente. Se anadio etanol (1,267 l) y agua (2,506 l) (para una relacion de disolvente de EtOH/agua de 35/65 en v/v) y la mezcla se calienta a 55 °C para disolver completamente. La mezcla restante queda ligeramente turbia debido a impurezas insolubles.

La impureza de ciclacion se forma lentamente a temperatura elevada, lo que puede reducir el rendimiento si se extiende el tiempo de envejecimiento. (Degradacion del 3 % aproximadamente despues de envejecer 24 horas a

5

10

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20

25

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40

45

55 °C). Esta impureza se rechaza muy bien, por lo que la preocupacion acerca de la pureza es minima (incluso con 3 dias de envejecimiento a 55 °C, el degradado de la ciclacion todavia se rechaza completamente).

Esta solucion se filtra a 55 °C para eliminar las impurezas insolubles. Despues de combinar con una linea/enjuague de filtro (189 l de EtOH/agua 35/65) la solucion se enfria a continuacion a 48 °C (intervalo: 47-49 °C). Se anade el cristal de siembra de la Forma II (6 kg, 2 % en peso; se pueden anadir como solido o en suspension) para inducir la cristalizacion y el lote se envejece durante 30 min, y a continuacion se enfria linealmente hasta 20 °C durante 10 horas. Si se utiliza la suspension de siembra en EtOH/agua (por ejemplo, 90 g/l de suspension de otro lote de cristalizacion), entonces se puede reducir el EtOH y el agua cargada para disolver el lote en una cantidad igual al disolvente en la suspension de siembra. El lote se muele en mojado (mediante el molino en mojado IKA® (Carolina del Norte), molino de dispersion IKA®, o similar) ~10-30 rotaciones) y a continuacion se recuece por calentamiento a 43 °C (intervalo: 42-44 °C), se envejece durante 1 hora a 43 °C, enfriando despues linealmente hasta 0 °C a 5 °C/h (aproximadamente 9 horas). Los solidos se filtraron y se lavaron con agua (750 l) a 10-20 °C, y se secaron a <40 °C hasta KF <0,5 %.

La concentracion de betrixaban en los licores madre es de aproximadamente 2-4 g/l. La concentracion de betrixaban en los licores de lavado es de 2 g/l. Rendimiento de aproximadamente el 90-95 %.

La temperatura del punto de siembra es superior a la temperatura de saturacion para la Forma I a 90 g/l (satura a aproximadamente 47 °C). Si se utiliza una temperatura de siembra inferior, se debe tener cuidado para asegurarse de que no se haya generado Forma I.

La temperatura de filtracion puede reducirse a -10 °C para una ligera mejora del rendimiento (se espera que las perdidas de los licores madre se reduzcan a aproximadamente 1,4 g/l).

Las partfculas son friables y el secado se lleva a cabo preferentemente con agitacion minima, si es posible.

Se ha observado variacion de la morfologfa; el ciclo de recocido se puede repetir si es necesario normalizar la morfologfa.

Ejemplo 8. Preparacion de betrixaban Etapa 1:

imagen8

2-Amino-N-(5-cloro-piridin-2-il)-5-metoxi-benzamida (Compuesto A) se hace reaccionar con cloruro de 4- cianobenzoilo (Compuesto B, 1,1 eq.) En tetrahidrofurano en presencia de piridina (0,4 eq.) a 19 °C a 25 °C. Tanto el Compuesto A como el Compuesto B se encuentran disponibles en el mercado o se pueden preparar de acuerdo con procesos conocidos, por ejemplo, como se describe en la patente de Estados Unidos 7.598.276, y la publicacion de solicitud de patente de Estados Unidos US 2010/0197929. La suspension se filtra y la pasta del filtro se lava con etanol. El solido obtenido se seca bajo vacfo a 40 °C para dar el compuesto C, clorhidrato de N-(5-cloropiridin-2-il)-2- (4-cianobenzoilamino)-5-metoxibenzamida (controles durante el proceso: analisis HPLC-especificacion <2 % de Compuesto A).

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20

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30

35

40

Etapa 2:

imagen9

A la solucion en tetrahidrofurano de dimetilamina 2 M (4,7 eq. de Compuesto C), se le anade lentamente una solucion en hexano 2,3 M de hexil-litio (5,05 eq. de Compuesto C) durante un penodo de al menos tres (3) horas, manteniendo la temperatura entre 8 °C y 12 °C. Esta solucion se anade a la solucion en tetrahidrofurano del Compuesto C mientras se mantiene la temperatura entre -8 °C y -12 °C. Despues de que se confirmo la terminacion de la reaccion por HPLC (Compuesto C <1 % AUC) la temperatura de la solucion se ajusta entre -8 °C y 3 °C. Se anade la mezcla de reaccion lentamente a la solucion fna (entre -8 °C y 3 °C) de solucion acuosa de bicarbonato de sodio y carbonato de sodio y se agito durante al menos 3 horas, manteniendo la temperatura entre 19 °C y 25 °C. El solido obtenido se filtro y se seco a vacfo para proporcionar N-(5-cloropiridin-2-il)-2-[4-(N,N-dimetil-carbamimidoil) benzoilamino]-5-metoxi-benzamida (betrixaban) como un solido amarillo palido (controles durante el proceso: analisis de HpLC - especificacion <1 % de Compuesto C).

Ejemplo 9. Preparacion de la sal de maleato de betrixaban

La base libre aislada de betrixaban se disuelve en etanol/agua (3,9:1 en v/v), se trato con acido maleico (2 eq.) y se agito durante al menos 1 hora a 22 °C. La solucion se filtra y se concentra a vacfo hasta que se consigue un volumen final de reduccion de 5,7x en v/p. Despues se anade agua (2x en v/p) y la mezcla se concentra hasta que se consigue un volumen final de reduccion de 5,7x en v/p, continuando hasta que la relacion molar entre el contenido de etanol y el contenido de sal de maleato de betrixaban en la mezcla es inferior o igual a 6. La temperatura de la suspension de la sal de maleato de betrixaban se enfna a 19 °C-25 °C y se agita durante al menos 2 horas. La sal de maleato de betrixaban se afsla por filtracion, se lava con agua y se seca a vacfo a una temperatura maxima de 40 °C hasta que el contenido de agua es menor, o igual al 0,5 % en p/p por Karl Fischer para obtener la Forma I. Controles durante el proceso: relacion molar de etanol en la sal de maleato de betrixaban por GC y Karl Fischer < 6, contenido de agua por Karl Fischer < 0,5 % en p/p.

Ejemplo 10. Recristalizacion a la Forma II de la sal de maleato de betrixaban

La Forma I de la sal de maleato se disuelve en etanol/agua (35:65 en v/v) a 45-60 °C, y despues se enfna a 4550 °C. Se anaden cristales de siembra de la Forma II de la sal de maleato (0,05 eq.), y la suspension se envejece y se enfna a <30 °C. Los cristales en la suspension se muelen en mojado para reducir el tamano, se calienta a una temperatura de 40-45 °C, y se vuelven a enfriar a <25 °C. La sal de maleato de betrixaban se afsla por filtracion, se lava con agua y se seca a vacfo a una temperatura maxima de 40 °C hasta que el contenido de agua es menor, o igual al 0,5 % en p/p de Karl Fischer. Controles durante el proceso: Siembra de la Forma II de la sal de maleato; 0,01-0,05 eq., contenido de agua por Karl Fischer < 0,5 % en p/p.

Ejemplo 11. Preparacion de la base libre de betrixaban

imagen10

Se anadieron el compuesto B' (2,0 g), el compuesto A' (1,98 g), y 20 ml de N,N-dimetilacetamida a una matraz de 100 ml de fondo redondo, y se agito brevemente para que se disuelva la mayor parte del solido. A continuacion se anadio HCl concentrado (36 microlitros). A esta suspension fina se le anadio 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCHCl, Aldrich) (1,8 g total) en 3 porciones, de 0,6 g cada una, con una separacion de 20 min. La

5 mezcla de reaccion se agito durante 1,5 horas para completar la reaccion. Los compuestos A' y B' se pueden

preparar de acuerdo con los metodos descritos en la solicitud de Estados Unidos n.° de serie 12/969.371, presentada el 16 de diciembre de 2010, titulada "Methods of Synthesizing Factor Xa Inhibitors", que se incorpora en su totalidad en el presente documento por referencia.

10 A esta mezcla de reaccion se le anadio una solucion de 2,3 g de carbonato de sodio en 10 ml de agua mientras el lote se enfriaba con un bano de agua para mantener la temperatura del lote a 22-30 °C. A continuacion, se anadieron 10 ml de agua. El lote se agito a 22-25 °C durante 30 min. Despues se formo una suspension, y se anadieron 20 ml mas de agua. El lote se agito a 22 °C durante 1 hora. El lote se filtro y la pasta humeda se lavo con 3x5 ml de agua, y a continuacion con 5 ml de acetona. La pasta se seco en el embudo por succion. El peso de la

15 pasta seca es de 2,95 g-2,92 g, que es el betrixaban en bruto. Para purificar el betrixaban en bruto obtenido, se

mezclo 1,0 g del solido en bruto con 4 ml de N,N-dimetilacetamida y se calento a 70 °C durante 30 min y despues se

anadieron 8 ml de tolueno y se calento durante 30 min. A continuacion, la mezcla se enfrio a 22 °C durante 1 h, se envejecio durante 1 hora, despues se enfrio a 0 °C, se envejecio a 0 °C durante 2 horas, se filtro, y se lavo con tolueno 2x1 ml. La pasta se seco en el embudo por succion para obtener 0,88 g de betrixaban puro.

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Aunque lo anterior se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustracion y ejemplo con fines de claridad de comprension, un experto en la tecnica apreciara que se pueden poner en practica ciertos cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (12)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

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   40

   45

   50

   55

   REIVINDICACIONES

   1. Una forma cristalina del maleato de betrixaban que tiene:

   i) un patron de difraccion de rayos X en polvo parecido al patron de difraccion de rayos X en polvo mostrado en la Figura 2 o 3; o

   iv) una estructura de celda unitaria con los siguientes parametros de la celda a 100 K: a = 8,284 A, b = 18,082 A, c = 18,681 A, a = 71,22 °, p = 86,76 °, y = 89,69 °, y V = 2645 A3; o

   v) una estructura de celda unitaria con los siguientes parametros de la celda a 273 K: a = 8,419 A, b = 18,113 A, c = 18,73 A, a = 71,14 °, p = 86,71 °, y = 89,31 °, y V = 2699 A3.
2. 2. La forma cristalina de la reivindicacion 1, que tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene al menos las siguientes posiciones de pico caractensticas aproximadas de 5,0, 9,7, 10,1, 15,3, 17,5, y 19,6 grados 20 (cada uno ± 0,1 grados 20).
3. 3. La forma cristalina de la reivindicacion 2, en la que el patron de difraccion de rayos X en polvo tiene al menos ocho posiciones de pico caractensticas aproximadas seleccionadas entre 5,0, 9,7, 10,1, 14,6, 15,3, 17,5, 18,0, 18,7, 19,2, 19,6, 22,0, 22,6, 23,0, 23,7, 24,5, 26,5, 26,9, 29,2, 29,5, 30,4, y 35,0 grados 20 (cada uno ± 0,1 grados 20).
4. 4. La forma cristalina de la reivindicacion 1, que es un anhidrato.
5. 5. Una composicion que comprende un vehfculo farmaceuticamente aceptable y la forma cristalina de la reivindicacion 1.
6. 6. La forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en un metodo para tratar una afeccion en un sujeto caracterizada por trombosis no deseada.
7. 7. La forma cristalina para su uso como se define en la reivindicacion 6, en la que la afeccion se selecciona del grupo que consiste en sfndrome coronario agudo, infarto de miocardio, angina inestable, angina refractaria, trombo coronario oclusivo que ocurre en terapia post-trombolftica o angioplastia post-coronaria, un sfndrome cerebrovascular mediado trombolfticamente, accidente cerebrovascular embolico, accidente cerebrovascular trombotico, accidente cerebrovascular tromboembolico, embolia sistemica, accidente cerebrovascular isquemico, enfermedad tromboembolica venosa, fibrilacion auricular no valvular, ataques isquemicos transitorios, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, coagulopatfa, coagulacion intravascular diseminada, purpura trombocitopenica trombotica, tromboangeftis obliterante, enfermedad trombotica asociada a trombocitopenia inducida por heparina, complicaciones tromboticas asociadas a circulacion extracorporea, complicaciones tromboticas asociadas a instrumentacion, y complicaciones tromboticas asociadas con la colocacion de dispositivos protesicos.
8. 8. Un metodo para preparar la forma cristalina de la reivindicacion 1, que comprende el calentamiento de una composicion que comprende maleato de betrixaban en un disolvente a una temperatura de al menos aproximadamente 50 °C para obtener una solucion, y enfriar la solucion a o por debajo de aproximadamente 20 °C y por encima del punto de congelacion de la solucion, en el que el disolvente comprende un disolvente organico seleccionado del grupo que consiste en etanol, tetrahidrofurano, metil terc-butil eter, dimetilformamida y tolueno, y combinaciones de los mismos, y opcionalmente agua.
9. 9. El metodo de la reivindicacion 8, que comprende ademas la adicion de un cristal de siembra de la forma cristalina de la reivindicacion 1 a la solucion antes del enfriamiento.
10. 10. El metodo de la reivindicacion 8, en el que la composicion se calienta a una temperatura de aproximadamente 50 °C a 70 °C.
11. 11. El metodo de la reivindicacion 8, en el que la solucion se enfrfa a aproximadamente 0 °C.
12. 12. El metodo de la reivindicacion 8, en el que el disolvente organico es etanol.