ES2603208T3 - Azaindoles tricíclicos - Google Patents

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ES2603208T3
ES2603208T3 ES09793373.3T ES09793373T ES2603208T3 ES 2603208 T3 ES2603208 T3 ES 2603208T3 ES 09793373 T ES09793373 T ES 09793373T ES 2603208 T3 ES2603208 T3 ES 2603208T3
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ES
Spain
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tetrahydro
dipyrido
chloro
aryl
heteroaryl
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Christopher Charles Victor Jones
Bayard R. Huck
Amanda E. Sutton
Jr. Benny C. Askew
Nadia Brugger
Garry R. Smith
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Merck Patent GmbH
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Merck Patent GmbH
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

Un compuesto según la fórmula I**Fórmula** en la que R es H; halógeno; CN; NO2; alquilo C1-C6; CF3; arilo; heteroarilo; aralquilo; alcarilo; heteroalquilo; carbociclo; C(>=O)OR'; alquil-C(>=O)-; aril-C(>=O); -C(>=O)arilo; -C(>=O)heteroarilo; -C(>=O)NH-arilo; -C(>=O)NH-heteroarilo; aril- C(>=O)-; heteroaril-C(>=O); OR'; R'-SO2-; SO2-R'; SR'; R'-NH-C(>=O)-; alquil-O-C(>=O)-; R'-alquilo-; R'-C(>=O); o NR'R'; aril-NH-C(>=O)-; aril- C(>=O)-; OR'; R'-SO2-; SO2-R'; SR'; R'-NH-C(>=O)-; alquil-O-C(>=O)-; R'-alquilo-; R'-C(>=O); o NR'R'; R' es H; O; S; CONH2; alquilo; halogenoalquilo; alquilhalógeno; halogenoarilo; halogenoheteroarilo, cicloalquilo; arilo; heteroarilo; heteroalquilo; o heteroarilo; Y es halógeno; arilo; heteroarilo; NH-heteroarilo; NH-arilo; aril-C(>=O)-NH-NH-arilo-; aril-C(>=O)-NH-; -heteroaril- C(>=O)NH; -heteroaril-C(>=O)-NH-NH-arilo; -heteroaril-C(>=O)NH-NH-heteroarilo; -aril-C(>=O)-NH-NH-heteroarilo; -aril- C(>=O)-NH-; -heteroaril-C(>=O)NH; aril-alquil-NH-; heteroaril-alquil-NH; aril-C(>=O)-NH-aril-NH-; heteroaril-C(>=O)-NHaril- NH; heteroaril-C(>=O)-NH-heteroaril-NH; aril-C(>=O)-NH-heteroaril-NH; alquil-NH-SO2-; R'-NH-; R'-OR'-NH-; NR'R'- alquilo-; o R'-alquilo-; -------- indica la presencia o ausencia de un doble enlace; el arilo, heteroarilo, heteroalquilo o cicloalquilo opcionalmente pueden estar sustituidos o no sustituidos, y pueden ser una estructura de anillos mono, bi o tricíclica en cualquier combinación de anillos de arilo, heteroarilo, heteroalquilo y/o cicloalquilo; con la condición de que el compuesto no es el 6-aza-2,8-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol; y uno de sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.

Description

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DESCRIPCION
Azaindoles tridclicos Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a inhibidores de protema quinasa, a composiciones farmaceuticas que comprenden dichos inhibidores y compuestos para usar los mismos.
Antecedentes de la invencion
Las protemas quinasas representan una gran familia de protemas, que tienen una funcion central en la regulacion de una amplia variedad de procesos celulares, manteniendo as^ el control sobre la funcion celular. Una lista parcial de dichas quinasas incluye Akt, Axl, Aurora A, Aurora B, Lck, Fyn, Lyn, Yes, dyrk2, epha2, fgfr3, flt-3, vegfr3, igflr, IKK2, JNK3, Vegfr2, MEK1, MET, P70s6K, Plk1, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c- Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt3, Flt1, PDK1 y Erk.
Las respuestas celulares anomalas producidas por sucesos mediados por protema quinasas producen una variedad de enfermedades. Estas incluyen enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurologicas y neurodegenerativas, cancer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con hormonas. Por consiguiente, ha habido un considerable esfuerzo en qmmica medica para encontrar inhibidores de protema quinasa que sean eficaces como agentes terapeuticos.
Recientemente se han descrito moleculas pequenas inhibidoras de protema quinasas tales como quinasas Src, pero su efecto en la citoquinesis todavfa tiene que investigarse con detalle.
La funcion de la tirosina quinasa Src y sus inhibidores se ha descrito en la bibliograffa. Por ejemplo, Garcia et al. describieron la activacion de la quinasa Stat3 por quinasas Src y JAK en la promocion de la regulacion del crecimiento de celulas de carcinoma de mama humano (Oncogene, (2001), 20:2499-2513). Mukhopadhyay et al. mostraron induccion hipoxica de la expresion del factor de crecimiento endotelial vascular humano a traves de la activacion de c-Src (Nature [London], (1995), 375:577-581).
Bristol Myers Squibb describieron su farmaco, dasatinib, como un inhibidor de tirosina quinasa que suprime la invasion e induce la detencion del ciclo celular y apoptosis en carcinoma de celulas escamosas y celulas de cancer de pulmon de celulas no pequenas (Clin. Cancer Res., (2005), 11(19):6924-6932).
Serrels et al. describieron la identificacion de potenciales biomarcadores para medir la inhibicion de la actividad de Src en celulas de cancer de colon con dasatinib (Mol. Cancer Ther., (2006), 5(12):3014-3022).
PP Takeda Pharmaceuticals Co., Ltd., describieron derivados de pirido-indol que son inhibidores de tirosina quinasas y quinasas dependientes de ciclina, y por lo tanto son utiles como agentes antitumorales, antibacterianos y antivmcos (documento WO 2008/016184).
Sin embargo, existe la necesidad de un inhibidor de protema quinasa que sea capaz de inhibir, modular y/o regular la transduccion de senales por protema quinasas aberrantes, tratando asf de forma eficaz enfermedades proliferativas tales como canceres y enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas, inflamatorias, y relacionadas con el sistema endocrino. Tambien es deseable que este inhibidor de protema quinasa sea util en terapias de combinacion para el tratamiento de enfermedades y como una herramienta de diagnostico.
Estos compuestos de la presente invencion y composiciones farmaceuticas que los comprenden se presentan en forma individual o en kit. Tambien estan incluidos en esta invencion procedimientos para preparar los compuestos que modulan o inhiben activamente la actividad de protema quinasa no regulada.
Objetos, caractensticas y ventajas adicionales de la presente invencion seran evidentes para el experto en la tecnica a partir de la siguiente descripcion y reivindicaciones.
Compendio de la invencion
Los compuestos de la invencion son inhibidores competitivos selectivos y muy potentes de trifosfato de adenosina (ATP) de tirosina quinasas Src. Quinasa. La presente invencion tambien proporciona solvatos, sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de estos compuestos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones. Las enfermedades tratadas por el uso de estos nuevos compuestos incluyen canceres primarios, secundarios y metastaticos tales como melanoma, linfoma, leucemia, canceres de colon, colorrectal, mama, pulmon, rinon, pancreatico, renal, SNC, estomago, ovario, prostata y cuello uterino. Ademas, las alergias, asma, enfermedades neurodegenerativas, endocrinas, inmunologicas, cardiovasculares, metabolicas y proliferativas, se pueden tratar todas mediante el uso de los compuestos de la invencion.
En un aspecto la invencion proporciona compuestos de acuerdo con la formula I:
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en la que
R es H; halogeno; CN; NO2; alquilo C1-C6; CF3; arilo; heteroarilo; aralquilo; alcarilo; heteroalquilo; carbociclo; C(=O)OR'; alquil-C(=O)-; -C(=O)arilo; -C(=O)heteroarilo; -C(=O)NH-arilo; -C(=O)NH-heteroarilo; aril-C(=O)-; heteroaril-C(=O); OR'; R'-SO2-; SO2-R'; SR'; R'-NH-C(=O)-; alquil-O-, C(=O)-; R'-alquilo-; R'-C(=O); o NR'R';
R es H; O; S; CONH2; alquilo; halogenoalquilo; alquilhalogeno; halogenoarilo; halogenoheteroarilo; carbociclo; arilo; heteroarilo; o heteroalquilo;
Y es halogeno; arilo; heteroarilo; NH-heteroarilo; NH-arilo; -aril-C(=O)-NH-NH-arilo; -aril-C(=O)-NH-; -heteroaril- C(=O)NH; -heteroaril-C(=O)-NH-NH-arilo; -heteroaril-C(=O)NH-NH-heteroarilo; -aril-C(=O)-NH-NH-heteroarilo; -aril- c(=o)-NH-; -heteroaril-C(=O)NH; aril-alquil-NH-; heteroaril-alquil-NH; aril-C(=O)-NH-aril-NH-; heteroaril-C(=O)-NH- aril-NH; heteroaril-C(=O)-NH-heteroaril-NH; aril-C(=O)-NH-heteroaril-NH; alquil-NH-SO2-; R'-NH-; R'-O-R'-NH-; NR'R'-alquilo-; o R'-alquilo-;
--------indica la presencia o ausencia de un doble enlace;
el arilo, heteroarilo o carbociclo pueden estar opcionalmente sustituidos o no sustituidos,
y pueden ser una estructura de anillos mono, bi o tridclica en cualquier combinacion de anillos de arilo, heteroarilo y/o carbociclo; y
uno de sus solvatos, sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.
Los ejemplos de realizaciones preferidas incluyen los siguientes:
En una primera realizacion preferida, el compuesto de acuerdo con la formula I se incorpora en una formulacion farmaceutica junto con uno o mas diluyentes, excipientes, vehmulos farmaceuticamente aceptables, etc. Los expertos en la tecnica reconoceran el solapamiento en los terminos "diluyente", "excipiente" y "vehmulo".
En una segunda realizacion preferida de la presente invencion, R es etanona, e Y es un resto benzamidofenilamino.
En una tercera realizacion preferida, R es etanona, e Y es fenilamino.
En una primera subrealizacion de la tercera realizacion preferida, Y es fenilamino y R es 3-clorofenilmetanona.
En una cuarta realizacion preferida de la invencion, R es 3-clorobencenosulfonilo e Y es fenilamino.
Tambien se describen metodos de tratamiento de un sujeto que necesite inhibicion de una protema quinasa, que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de un inhibidor de quinasa de acuerdo con la formula I.
En una realizacion preferida, el compuesto de acuerdo con la formula I se incorpora en una formulacion farmaceutica junto con uno o mas diluyentes, excipientes o vehmulos farmaceuticamente aceptables, y la cual ademas puede estar envasada opcionalmente como un kit. Se proporcionan en la presente memoria dichas composiciones farmaceuticas y composiciones para usar en metodos de modulacion y/o inhibicion de la actividad de protema quinasa no regulada o alterada, con el fin de tratar o curar enfermedades proliferativas, que incluyen todos los tipos de cancer, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un inhibidor de quinasa de acuerdo con la formula I. En un aspecto adicional, la invencion proporciona compuestos para usar en un metodo para tratar o prevenir una enfermedad o afeccion que es un miembro seleccionado de formacion tumoral, angiogenesis, arteriosclerosis, enfermedades oculares, enfermedades inflamatorias, artritis y reestenosis, entre otros. El metodo incluye administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I o una de sus sales, enantiomeros, tautomeros, hidratos, solvatos o mezcla racemica farmaceuticamente aceptables. Los compuestos de formula I, se pueden usar ademas para proporcionar efectos aditivos o sinergicos en algunas quimioterapias del cancer existentes, y/o se pueden usar para restablecer la eficacia de algunas quimioterapias y radioterapias del cancer existentes.
Tambien estan incluidos en el alcance de la invencion los compuestos 1-78, y una sal, hidrato, solvato, tautomero, enantiomero o mezcla racemica farmaceuticamente aceptable de cada uno de los mismos.
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Como se usa en la presente memoria, el termino "solvato" de un compuesto significa que comprende solvato de una sal de un compuesto.
Realizaciones adicionales de la presente invencion incluyen: un compuesto de acuerdo con la formula I para usar como un medicamento; uso del compuesto de acuerdo con la formula I para preparar un medicamento para el tratamiento de un sujeto que necesite inhibicion de una protema quinasa; y uso del compuesto de acuerdo con la formula I para preparar un medicamento para suprimir o reducir la proliferacion celular en canceres de un solo sitio o metastasicos, o para inhibir o suprimir la metastasis del cancer.
La presente invencion tambien abarca un compuesto de acuerdo con la formula I, o uno de sus solvatos, sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, para usar en terapia, tal como el tratamiento de un sujeto que necesite modulacion o inhibicion de una protema quinasa, en donde el sujeto tiene una enfermedad proliferativa o inflamatoria.
Los metodos de smtesis de los compuestos de la presente invencion tambien estan abarcados dentro de la presente invencion.
Ademas, se describe el uso combinado de un compuesto de formula I junto con principio activo medicamentoso adicional, para el tratamiento de un sujeto que necesite tratamiento para una mal funcionamiento relacionado con quinasa, y en especial para enfermedades tales como angiogenesis, canceres, formacion, crecimiento y propagacion tumoral, arteriosclerosis, enfermedades oculares, tales como degeneracion macular inducida por la edad, neovascularizacion coroidal y retinopatfa diabetica, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneracion, psoriasis, reestenosis, cicatrizacion de heridas, rechazo de trasplante, enfermedades metabolicas, enfermedades autoinmunitarias, cirrosis, diabetes y enfermedades vasculares e inmunitarias en mairnferos.
Breve descripcion de los dibujos
Ninguno.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos que inhiben, regulan y/o modulan la transduccion de senales por protema quinasas, y en particular por quinasas Src. La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos, y a los compuestos para usar en el tratamiento de enfermedades y dolencias relacionadas con quinasas. En un primer aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la formula I:
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en la que
R es H; halogeno; CN; NO2; alquilo C1-C6; CF3; arilo; heteroarilo; aralquilo; alcarilo; heteroalquilo; carbociclo; C(=O)OR'; alquil-C(=O)-; -C(=O)arilo; -C(=O)heteroarilo; -C(=O)NH-arilo; -C(=O)NH-heteroarilo; aril- C(=O)-; heteroaril-C(=O); OR'; R'-SO2-; SO2-R'; SR'; R'-NH-C(=O)-; alquil-O-C(=O)-; R'-alquilo-; R'-C(=O); o NR'R'; aril- C(=O); aril-NH-C(=O)-; aril-C(=O)-; OR'; R'-SO2-; SO2-R'; SR'; R'-NH-C(=O)-; alquil-O-C(=O)-; R'-alquilo-; R'-C(=O); o NR'R';
R es H; O; S; alquilo; halogenoalquilo; alquilhalogenohalogenoarilo; halogenoheteroarilo; carbociclo; arilo; heteroarilo; o heteroalquilo;
Y es H; halogeno; arilo; heteroarilo; aril-NH; NH-heteroarilo; NH-arilo; aril-C(=O)-NH-NH-arilo; aril-C(=O)-NH-; - heteroaril-C(=O)NH; -heteroaril-C(=O)-NH-NH-arilo; -heteroaril-C(=O)NH-NH-heteroarilo; -aril-C(=O)-NH-NH- heteroarilo; -aril-C(=O)-NH-; -heteroaril-C(=O)NH; aril-alquil-NH-; heteroaril-alquil-NH; aril-C(=O)-NH-aril-NH-; heteroaril-C(=O)-NH-aril-NH; heteroaril-C(=O)-NH-heteroaril-NH; aril-C(=O)-NH-heteroaril-NH; alquil-NH-SO2-; R'- NH-; R'-O-R'-NH-; NR'R'-alquilo-; o R'-alquilo-;
indica la presencia o ausencia de un doble enlace;
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el arilo, heteroarilo o carbociclo pueden estar opcionalmente sustituidos o no sustituidos,
y pueden ser una estructura de anillos mono, bi o tridclica en cualquier combinacion de anillos de arilo, heteroarilo y/o carbociclo; y
uno de sus solvatos, sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.
En una realizacion preferida, se incorpora el compuesto de acuerdo con la formula I
en una formulacion farmaceutica junto con uno o mas diluyentes, excipientes, vehmulos, etc. farmaceuticamente aceptables. Los expertos en la tecnica reconoceran el solapamiento de los terminos "diluyente", "excipiente" y "vehmulo".
Los compuestos de la presente invencion son utiles para el tratamiento de un sujeto que necesite inhibicion o modulacion de una protema quinasa, y por lo tanto son utiles en el tratamiento de trastornos inflamatorios y/o proliferativos.
En una segunda realizacion preferida de la presente invencion, R es etanona, e Y es un resto benzamidofenilamino. En una tercera realizacion preferida, R es etanona, e Y es fenilamino.
En una primera subrealizacion de la tercera realizacion preferida, R es 3-clorofenilmetanona e Y es fenilamino.
En una segunda subrealizacion de la tercera realizacion preferida, R es 3-cloro-fenil-amino-metanona e Y es fenilamino.
En una cuarta realizacion preferida de la invencion, R es 3-clorobencenosulfonilo e Y es fenilamino.
En una quinta realizacion preferida de la invencion, R es 3-cloro-benzoilo e Y es aminofenilbenzamida.
En una sexta realizacion preferida de la invencion, R es etanona e Y es bencenosulfonamida.
En una septima realizacion preferida de la invencion, R es metanona e Y es 5-cloro-benzo[1,3]dioxol-4-ilamino.
En una primera subrealizacion preferida de la septima realizacion preferida de la invencion, R es ciclopropilmetanona e Y es 5-cloro-benzo[1,3]dioxol-4-ilamino.
En una segunda subrealizacion preferida de la septima realizacion preferida de la invencion, R es ciclobutilmetanona e Y es 5-cloro-benzo[1,3]dioxol-4-ilamino.
En una tercera subrealizacion preferida de la septima realizacion preferida de la invencion, R es ciclopentilmetanona e Y es 5-cloro-benzo[1,3]dioxol-4-ilamino.
En una cuarta subrealizacion preferida de la septima realizacion preferida de la invencion, R es ciclohexilmetanona e Y es 5-cloro-benzo[1,3]dioxol-4-ilamino.
En una quinta subrealizacion preferida de la septima realizacion preferida de la invencion, R es 2-metil-propan-1-ona e Y es 5-cloro-benzo[1,3]dioxol-4-ilamino.
En una realizacion preferida adicional, la presente invencion se refiere a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de formula I, y al menos un principio activo medicamentoso adicional.
En una realizacion preferida adicional, la presente invencion se refiere a un kit o conjunto que comprende envases separados de (a) una cantidad eficaz de un compuesto de formula I de acuerdo con la invencion, y (b) una cantidad eficaz de un principio activo medicamentoso adicional.
Los compuestos de la presente invencion son utiles para el tratamiento de un sujeto que necesite inhibicion o modulacion de una protema quinasa, y por lo tanto son utiles en el tratamiento de trastornos inflamatorios y/o proliferativos tales como el cancer. Por lo tanto, tambien se describen metodos de tratamiento de un sujeto que necesite modulacion o inhibicion de una protema quinasa, que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de un inhibidor de quinasa de acuerdo con la formula I. Los compuestos de formula I, se pueden usar ademas para proporcionar efectos aditivos o sinergicos en algunas quimioterapias del cancer existentes, y/o se pueden usar para restablecer la eficacia de quimioterapias y radioterapias del cancer existentes.
En una realizacion preferida, el compuesto de acuerdo con la formula I se incorpora en una formulacion farmaceutica junto con uno o mas de un diluyente, excipiente o vehmulo farmaceuticamente aceptable, y ademas puede estar envasado opcionalmente como un kit.
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En un aspecto adicional, la invencion proporciona compuestos para usar en un metodo para tratar o prevenir una enfermedad o afeccion que es un miembro seleccionado de formacion tumoral, angiogenesis, arteriosclerosis, enfermedades oculares, enfermedades inflamatorias, artritis y reestenosis, entre otros. El metodo incluye administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I o una de sus sales, enantiomeros, tautomeros, hidratos, solvatos o mezcla racemica farmaceuticamente aceptables.
Tambien estan incluidos en el alcance de la invencion los compuestos 1-78, y una de sus sales, hidratos, solvatos, tautomeros, enantiomeros o mezcla racemica farmaceuticamente aceptables.
Realizaciones adicionales de la presente invencion incluyen: un compuesto de acuerdo con la formula I para usar como un medicamento; uso del compuesto de acuerdo con la formula I para preparar un medicamento para el tratamiento de un sujeto que necesite inhibicion de una protema quinasa; y uso del compuesto de acuerdo con la formula I para preparar un medicamento para suprimir o reducir la proliferacion celular en canceres de un solo sitio o metastasicos, o para inhibir o suprimir la metastasis del cancer.
La presente invencion tambien se refiere a un compuesto de formula I para el uso combinado junto con principio activo medicamentoso adicional, para el tratamiento de un sujeto que necesite tratamiento para un mal funcionamiento relacionado con quinasas, y en especial para enfermedades tales como angiogenesis, canceres, formacion, crecimiento y propagacion tumoral, arteriosclerosis, enfermedades oculares, tales como degeneracion macular inducida por la edad, neovascularizacion coroidal y retinopatfa diabetica, enfermedades inflamatorias y hematologicas, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneracion, psoriasis, reestenosis, cicatrizacion de heridas, rechazo de trasplante, enfermedades metabolicas, enfermedades autoinmunitarias, cirrosis, diabetes y enfermedades vasculares e inmunitarias en mairnferos.
II. Definiciones
Como se usa en la presente memoria, una descripcion de los compuestos de la invencion en cada caso incluye una de sus sales, solvatos, hidratos, tautomeros, enantiomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en cualquier proporcion.
Cuando grupos sustituyentes se especifican por sus formulas qmmicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, abarcan opcionalmente sustituyentes que resultan de escribir la estructura de derecha a izquierda, p. ej., - CH2O- opcionalmente tambien cita -OCH2-.
El termino "alquilo", por sf mismo o como parte de otro sustituyente, salvo que se indique otra cosa, significa una cadena no ramificada (lineal) o ramificada, de un radical hidrocarbonado dclico, o combinaciones de los mismos que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de C. El termino preferiblemente indica metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, pentilo o hexilo, e incluye cicloalquilo y bicicloalquilo, p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norborneno, y similares. De uno a siete atomos de hidrogeno en una cadena de alquilo como se ha definido, se pueden sustituir por F, Cl y/o Br, y/o uno o dos grupos CH2 se pueden sustituir por O, S, SO, SO2 y/o grupos CH=CH.
Los terminos "halogenoalquilo" y "alquilhalogeno" como se usan en la presente memoria, respectivamente, significan un atomo de halogeno tal como cloro, bromo, yodo o fluor unido a un grupo alquilo, y a la inversa un grupo alquilo unido a un atomo de halogeno.
El termino "alquileno" indica una cadena no ramificada (lineal) o ramificada opcionalmente sustituida, que por si misma o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente obtenido de un alcano, como se ilustra por - CH2CH2CH2-. "Alquileno" preferiblemente indica metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, sec- butileno o terc-butileno, pentileno, 1-, 2- o 3-metilbutileno, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropileno, 1 -etilpropileno, hexileno, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentileno, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutileno, 1- o 2-etilbutileno, 1 -etil-1 -metilpropileno, 1 -etil-2-metilpropileno, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropileno, o difluorometileno. Se prefiere en especial un alquileno que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de C, preferiblemente metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, sec-butileno, terc-butileno, pentileno, hexileno, difluorometileno, tetrafluoroetileno o 1,1-difluoroetileno.
Un "alquileno dclico" ("cicloalquileno") preferiblemente indica ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno o cicloheptileno.
El termino "arilo" significa, salvo que se indique otra cosa, significa un anillo individual o multiples anillos, aromaticos, poliinsaturados, preferiblemente de 1 a 3 anillos, de los cuales, estos ultimos, estan condensados entre sf o unidos covalentemente. El termino "arilo" indica, por ejemplo, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p- propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-terc-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-(N-metilamino)fenilo, o-, m- o p-(N-metilaminocarbonil)fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilamino)fenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilaminocarbonil)fenilo, o-, m- o p-(N-etilamino)fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino)fenilo, o-, m- o p- fluorofenilo que incluye difluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo que incluye dibromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo que incluye diclorofenilo, o-, m- o p-(metilsulfonamido)fenilo, o-, m- o p-(metilsulfonil)fenilo, o-, m- o p-metilsulfanilfenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-formilfenilo, o-, m- o p-
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acetilfenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, o-, m- o p-(morfolin-4-ilcarbonil)fenilo, o-, m- o p-(morfolin-4- ilcarbonil)fenilo, o-, m- o p-(3-oxomorfolin-4-il)fenilo, o-, m- o p-(piperidinilcarbonil)fenilo, o-, m- o p-[2-(morfolin-4- il)etoxi]fenilo, o-, m- o p-[3-(N,N-dietilamino)propoxi]fenilo, o-, m- o p-[3-(3-dietilaminopropil)ureido]fenilo, o-, m- o p- (3-dietilaminopropoxicarbonilamino)fenilo, ademas preferiblemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorofenilo, 2,3-,
2.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o
3.4- dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2- amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3,6-dicloro-4- aminofenilo, 2-cloro-4-fluoro, 5-cloro-benzo[1,3]dioxol, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4- bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3- amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2,5-dimetil-4-clorofenilo. En una realizacion preferida "arilo" indica preferiblemente un fenilo que no esta sustituido o esta mono, di o trisustituido independientemente con uno o mas halogenos, OR, CN, C0NH2, CONH-alquilo o un heterociclo, donde R es H, alquilo o cadena de alquilo que comprende uno o mas heteroatomos; o donde los sustituyentes estan unidos a los atomos de carbono del fenilo al que estan unidos para formar un segundo anillo, proporcionando asf una estructura bidclica.
El termino "heteroarilo" se refiere a un anillo de arilo que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados de N, O, S, Si, P y B, en donde los atomos de nitrogeno y azufre estan opcionalmente oxidados, y el o los atomos de nitrogeno estan opcionalmente cuaternizados. Un grupo heteroarilo puede estar unido al resto de la molecula por un carbono o un heteroatomo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3- furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2- bencimidazolilo, 5-indolilo, 7-azaindol, 1 -isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo, 6- quinolilo, 1 -piperidinilo, 3-benzofuranilo y 4-benzodioxinilo. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillos de arilo y heteroarilo indicados antes se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables descritos a continuacion.
Por brevedad, el termino "arilo" cuando se usa en combinacion con otros terminos, tales como por ejemplo ariloxi, ariltioxi o arilalquilo, incluyen opcionalmente tanto anillos de arilo como heteroarilo como se han definido antes. Por lo tanto, el termino "arilalquilo" o "aralquilo" incluye opcionalmente los radicales en los que un grupo arilo esta unido a un grupo alquilo (p. ej., bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares) incluyendo los grupos alquilo en los que un atomo de carbono (p. ej., un grupo metileno) se ha sustituido por, por ejemplo, un atomo de oxfgeno (p. ej., fenoximetilo, 2- piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo, y similares). Esta misma definicion es verdad a la inversa para el termino "alcarilo", que incluye radicales en los que un grupo alquilo esta unido a un grupo arilo. Cada uno de los terminos "alquilo", "heteroalquilo", "arilo" y "heteroarilo" incluyen opcionalmente formas no sustituidas, mono, bi o trisustituidas del radical indicado.
Los terminos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se usan en su sentido convencional, y se refieren a los grupos alquilo unidos al resto de la molecula por un atomo de oxfgeno, un grupo amino, o un atomo de azufre, respectivamente.
Los sustituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo, que incluyen aquellos grupos denominados a menudo alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, y heterocicloalquenilo se denominan de forma generica "sustituyentes de grupo alquilo", y pueden ser uno o mas de una variedad de grupos seleccionados de, pero no limitado a: arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, y -R1, en donde R1 es -OH, O-alquilo, -CN, -halogeno, - C(O)OH, -C(O)O(alquilo), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo), -C(O)N(alquilo)2, -CH2OH, -CH2O(alquilo), -CH2NH2, - CH2NH(alquilo), -CH2N(alquilo)2, -SO2OH, -SO2O(alquilo), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo), y -SO2N(alquilo)2. A partir de la descripcion anterior de sustituyentes, un experto en la tecnica entendera que el termino "alquilo" se entiende que incluye grupos que incluyen atomos de carbono unidos a grupos distintos de grupos hidrogeno, tales como halogenoalquilo (p. ej., -CF3 y -CH2CF3) y acilo (p. ej.,-C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3, y similares).
Al igual que los sustituyentes descritos para el radical alquilo, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo se denominan de forma generica "sustituyentes de grupo arilo". Los sustituyentes se seleccionan de, por ejemplo: alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, -OH, -O-alquilo, -CN, -halogeno, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo), -C(O)NH2,
-C(O)NH(alquilo), -C(O)N(alquilo)2, -CH2OH, -CH2O(alquilo), -CH2NH2, -CH2NH(alquilo), -CH2N(alquilo)2, -SO2OH, -SO2O(alquilo) -SO2NH2, -SO2NH(alquilo), N(alquil)SO2(alquilo), y -SO2N(alquilo)2.
Como se usa en la presente memoria, el termino "acilo" describe un sustituyente que contiene un resto carbonilo, C(O)R. Las especies de ejemplo para R incluyen H, halogeno, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.
Como se usa en la presente memoria, la expresion "sistema de anillos condensados" significa al menos dos anillos, en donde cada anillo tiene al menos 2 atomos en comun con otro anillo. Los sistemas de anillos condensados
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pueden incluir anillos aromaticos as^ como no aromaticos. Los ejemplos de "sistemas de anillos condensados" son naftalenos, indoles, quinolinas, cromenos, norbornanos y similares.
El termino "tratamiento" como se usa en la presente memoria" se refiere tanto a la prevencion de una enfermedad particular como al tratamiento de una afeccion previamente existente.
La frase "cantidad terapeuticamente eficaz" como se usa en la presente memoria, significa aquella cantidad de un compuesto, material o composicion que comprende un compuestos de la presente invencion, que es eficaz para producir algun efecto terapeutico deseado mediante el bloqueo o inhibicion simultanea de receptores de protema quinasa en un mairnfero, bloqueando de esta forma las consecuencias biologicas de esa ruta en las celulas tratadas, con una relacion beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento medico.
La expresion "sales farmaceuticamente aceptables" incluye sales de los compuestos activos que se preparan con acidos o bases relativamente no toxicos, dependiendo de los sustituyente particulares encontrados en los compuestos descritos en la presente memoria. Cuando los compuestos de la presente invencion contienen grupos funcionales relativamente acidos, las sales de adicion de base se pueden obtener poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, sea sola o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables incluyen sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino organico o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invencion contienen grupos funcionales relativamente basicos, las sales de adicion de acido se pueden obtener poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del acido deseado, sea solo o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables incluyen los derivados de acidos inorganicos como acidos clortndrico, bromtndrico, mtrico, carbonico, monohidrogenocarbonico, fosforico, monohidrogenofosforico, dihidrogenofosforico, sulfurico, monohidrogenosulfurico, yodhfdrico o fosforoso y similares, asf como sales derivadas de acidos organicos relativamente no toxicos tales como acetico, propionico, isobutmco, maleico, malonico, benzoico, succmico, suberico, fumarico, lactico, mandelico, ftalico, bencenosulfonico, p-tolilsulfonico, cftrico, tartarico, metanosulfonico, y similares. Tambien estan incluidas sales de aminoacidos tales como arginato y similares, y sales de acidos organicos tales como acidos glucuronico o galacturonico y similares (vease, por ejemplo, Berge et al., J. Pharma. Science 1977, 66: 1-19). Algunos compuestos espedficos de la presente invencion contienen tanto grupos funcionales basicos como acidos que permiten convertir los compuestos en sus sales de adicion de base o de acido.
Las formas neutras de los compuestos preferiblemente se regeneran poniendo en contacto la sal con una base o acido y aislando el compuesto original en la forma convencional. La forma original del compuesto difiere de las diferentes formas salinas en algunas propiedades ffsicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demas son equivalentes a la forma original del compuesto para los fines de la presente invencion.
Los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden usar en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invencion abarca tambien el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmaceuticamente aceptables, que se pueden obtener de diferentes acidos y bases organicos e inorganicos por procedimientos conocidos en la tecnica. Las formas de sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula I se preparan, en su mayor parte, por metodos convencionales. Si el compuesto de la formula I contiene un grupo carboxilo, una de sus sales adecuadas se puede formar haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada para dar la correspondiente sal de adicion de base. Dichas bases son, por ejemplo, hidroxidos de metales alcalinos, que incluyen hidroxido potasico, hidroxido sodico e hidroxido de litio; hidroxidos de metales alcalinoterreos, tales como hidroxido de bario e hidroxido de calcio; alcoxidos de metales alcalinos, por ejemplo, etoxido potasico y propoxido sodico; y diferentes bases organicas, tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de formula I estan igualmente incluidas. En el caso de algunos compuestos de formula I, las sales de adicion de acido se pueden formar tratando estos compuestos con acidos organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, haluros de hidrogeno, tales como cloruro de hidrogeno, bromuro de hidrogeno o yoduro de hidrogeno, otros acidos minerales y sus correspondientes sales, tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, y alquil y monoarilsulfonatos, tales como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, y otros acidos organicos y sus correspondientes sales, tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Por consiguiente, las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula I incluyen los siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (del acido mucico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, pero esto no representa una restriccion.
Ademas, las sales de bases de los compuestos de acuerdo con la invencion incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro(III), hierro(II), litio, magnesio, manganeso(III), manganeso(II), potasio, sodio y cinc, pero no se pretende que esto represente una restriccion. De las sales mencionadas antes, se prefiere el amonio; las sales de
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metales alcalinos de sodio y potasio, y las sales de metales alcalinoterreos de calcio y magnesio. Las sales de los compuestos de formula I que se obtienen de bases organicas, no toxicas, farmaceuticamente aceptables, incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo tambien aminas sustituidas que se encuentran de forma natural, aminas dclicas, y resinas de intercambio ionico basicas, por ejemplo arginina, betama, cafema, cloroprocama, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocama, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procama, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), pero no se pretende que esto represente una restriccion.
Los compuestos de la presente invencion que contienen grupos que contienen nitrogeno basico se pueden cuaternizar usando agentes tales como haluros de alquilo (C1-C4), por ejemplo, cloruro, bromuro o yoduro de metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo; sulfatos de di-alquilo(C1-C4), por ejemplo, sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo (C10-C18), por ejemplo, cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aril-alquilo(Cl-C4), por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Se pueden preparar tanto compuestos solubles en agua como en aceite de acuerdo con la invencion, usando dichas sales.
Las sales farmaceuticas mencionadas antes que son preferidas, incluyen acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, isotionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato sodico, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, pero no se pretende que representen una restriccion.
Se prefieren en particular hidrocloruro, dihidrocloruro, hidrobromuro, maleato, mesilato, fosfato, sulfato y succinato.
Las sales de adicion de acido de compuestos basicos de formula I se preparan poniendo en contacto la base libre con una cantidad suficiente del acido deseado, produciendo la formacion de la sal de una forma convencional. La base libre se puede regenerar poniendo la forma de sal en contacto con una base y aislando la base libre de una forma convencional. Las formas de base libre difieren en un determinado aspecto de sus correspondientes formas salinas con respecto a determinadas propiedades ffsicas, tales como la solubilidad en disolventes polares; sin embargo, para los fines de la invencion, por lo demas las sales corresponden a sus respectivas formas de base libre.
Como se ha expuesto, las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula I, se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y metales alcalinoterreos o aminas organicas. Los metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Las aminas organicas preferidas son N,N'- dibenciletilendiamina, cloroprocama, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procama. .
Las sales de adicion de base de compuestos acidos de acuerdo con la invencion se preparan poniendo en contacto la forma de acido libre con una cantidad suficiente de la base deseada, produciendo la formacion de la sal de una forma convencional. El acido libre se puede regenerar poniendo en contacto la sal con un acido y aislando el acido libre de una forma convencional. Las formas de acido libre difieren en un determinado aspecto de sus correspondientes formas salinas con respecto a determinadas propiedades ffsicas, tales como la solubilidad en disolventes polares; sin embargo, para los fines de la invencion, por lo demas las sales corresponden a sus respectivas formas de acido libre.
Si un compuesto de acuerdo con la invencion contiene mas de un grupo que es capaz de formar sales farmaceuticamente aceptables de este tipo, la invencion tambien abarca sales multiples. Las formas de sales multiples ffpicas incluyen, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y trihidrocloruro, peso no se pretende que representen una restriccion.
La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" como esta contenida en la presente memoria, significa un principio activo que comprende un compuesto de formula I en forma de una de sus sales, en particular si la forma de sal imparte mejores propiedades farmacocineticas al principio activo comparado con la forma libre del principio activo o cualquier otra forma de sal del principio activo usada anteriormente. La forma de sal farmaceuticamente aceptable del principio activo tambien puede proporcionar este principio activo por primera vez con una propiedad farmacocinetica deseada que no tema previamente y puede tener incluso una influencia positiva en la farmacodinamia de este principio activo con respecto a su eficacia terapeutica en el cuerpo.
La invencion se refiere ademas a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de formula I y/o sus solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables, que incluyen mezclas de los mismos en todas las proporciones y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.
Algunos compuestos de la presente invencion existen en formas "no solvatada" asf como formas "solvatadas" incluyendo formas "hidratadas". En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas, y ambas estan abarcadas dentro del alcance de la presente invencion. Algunos compuestos de la presente invencion pueden existir en formas multiples cristalinas o amorfas. En general, se pueden usar todas las formas ffsicas en los metodos contemplados en la presente invencion y se pretende que esten dentro del alcance de la presente
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invencion. La frase "un compuesto o una sal, hidrato, polimorfo o solvato farmaceuticamente aceptable de un compuesto" se entiende que incluye un material que existe tanto en uno como en mas de uno de estos estados.
Como se usa en la presente memoria, el termino "heteroatomo" incluye ox^geno (O), nitrogeno (N), azufre (S), silicio (Si), boro (B), y fosforo (P).
El termino "heteroalquilo", por sf mismo o en combinacion con otro termino, salvo que se exponga otra cosa, significa radical hidrocarbonado dclico, cadena lineal o ramificada, estable, o combinaciones de los mismos, que consisten en el numero de atomos de carbono expuesto y al menos un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste en O, N, Si, B, P, y S, en donde los atomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroatomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El o los heteroatomos O, N, S, B, P y Si pueden estar situados en cualquier posicion interior del grupo heteroalquilo o en la posicion en la que el grupo alquilo esta unido al resto de la molecula. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a
-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -Chz-CH2,-S(0)-CH3, -CH2-CH2- S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Puede haber hasta dos heteroatomos consecutivos, tal como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-O-Si(CH3)3. Igualmente, el termino "heteroalquileno" por sf mismo o como parte de otro sustituyente, significa un radical divalente obtenido de heteroalquilo, como se ilustra, pero no se limita a -CH2-CH2-S-CH2-CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para los grupos heteroalquileno, los heteroatomos tambien pueden ocupar uno o ambos extremos de la cadena (p. ej., alquilenoxi, alquilendioxi, alquilenamino, alquilenidiamino, y similares). Ademas tambien para los grupos conectores alquileno y heteroalquileno, la orientacion del grupo conector para el alquileno y el heteroalquileno no esta implfcita por la direccion en la que se escribe la formula del grupo conector. Por ejemplo, la formula -CO2R'- representa tanto -C(O)OR' como -OC(O)R'.
Los terminos "cicloalquilo" o "carbociclo" y "heterocicloalquilo", por sf mismos o en combinacion con otros terminos, salvo que se exponga otra cosa, significan versiones dclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Ademas, para heterocicloalquilo, un heteroatomo ocupa cualquier posicion en el ciclo. Un sustituyente "cicloalquilo", "carbociclo" o "heterocicloalquilo" puede estar unido al resto de la molecula directamente o por un conector, en donde el conector es, por ejemplo, alquilo. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo, norbornanilo, norborneno, y similares. El termino "carbociclo" como se usa en la presente memoria, se refiere a cualquier estructura de anillo completamente saturada, incluyendo sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares, y tambien incluye formas mono, bi o tridclicas de los mismos. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo, y similares.
Salvo que se exponga otra cosa, los terminos "halogeno-" o "halogeno", por sf mismos o como parte de otro sustituyente, significan atomo de fluor, cloro, bromo o yodo. Ademas, los terminos tales como "halogenoalquilo", se entiende que incluyen monohalogenoalquilo y polihalogenoalquilo. Por ejemplo, el termino "halogenoalquilo (C1- C4)l" se entiende que incluye, pero no se limita a trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4- clorobutilo, 3-bromopropilo, y similares.
Como se usa en la presente memoria, la expresion "azaindol tridclico" significa una estructura representada por la siguiente disposicion estructural:
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en donde los anillos A y C pueden estar opcionalmente sustituidos.
Los reactivos usados en la smtesis contenida en la presente memoria, salvo que se indique otra cosa, tienen los siguientes significados: "S-Phos" es 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo; "Pd(OAc)2" es acetato de paladio (II); "K2CO3" es carbonato potasico; "KOH" es hidroxido potasico; "X-Phos" es 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'- triisopropilbifenilo; "NaOtBu" es terc-butoxido sodico; "DIEA" es N,N-diisopropiletilamina y "f-BuOH" es hidroxido de terc-butilo.
Algunos compuestos de la presente invencion tienen atomos de carbono asimetricos (centros opticos) o dobles enlaces; los racematos, diastereoisomeros, isomeros geometricos e isomeros individuales estan abarcados dentro del alcance de la presente invencion. Los isomeros (R) y (S) opticamente activos se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolver usando tecnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos
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en la presente memoria contienen dobles enlaces olefmicos u otros centros de asimetna geometrica, y salvo que se especifique otra cosa, se pretende que los compuestos incluyan isomeros geometricos tanto E como Z. Igualmente, estan incluidas todas las formas tautomeras.
Las expresiones "hospedante" o "paciente que lo necesita" como se usa en la presente memoria puede ser cualquier especie de mairnfero, por ejemplo una especie de primate, en particular seres humanos; roedores; conejos; caballos, vacas, ovejas, perros, gatos, etc. Los modelos animales tienen interes para el tratamiento veterinario y para investigaciones experimentales, que proporcionan un modelo para el tratamiento de la enfermedad humana.
La "cantidad terapeuticamente eficaz" de un compuesto significa la cantidad del compuesto que, tras la administracion, proporciona el resultado beneficioso deseado en un hospedante o paciente que lo necesite. Esta cantidad depende de una serie de factores, que incluyen por ejemplo, la edad y peso del hospedante, la afeccion precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulacion y el metodo de administracion, y en ultimo termino esta determinada por el medico o veterinario. Una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la invencion para el tratamiento de crecimiento neoplasico, por ejemplo, esta en general en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg/dfa de peso corporal del receptor hospedante. Mas en particular, esta en el intervalo de 1 a 10 mg/kg/dfa de peso corporal. Por lo tanto, la cantidad diaria real para un marnffero adulto que pesa 70 kg normalmente es entre 70 y 700 mg, donde esta cantidad se puede administrar como una sola dosis diaria, o se puede administrar tambien en una serie de dosis parciales, tales como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis al dfa, de modo que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad eficaz de una de sus sales o solvatos se puede determinar como la fraccion de la cantidad eficaz del compuesto de acuerdo con la invencion por sf mismo. Se puede suponer que dosis similares son adecuadas para el tratamiento de otras afecciones mencionadas antes.
Cualquier dosis de farmaco depende del agente activo especifico, la enfermedad espedfica, estado del paciente, etc. Una dosis terapeutica tfpicamente se considera suficiente en el nivel en el que reduce la poblacion celular indeseada en el tejido objetivo, mientras se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento en general se continua hasta que se ha producido una reduccion de la poblacion de celulas por ejemplo, como mmimo aproximadamente 50% de reduccion de la carga celular, y se puede continuar hasta que no se detecten esencialmente mas celulas indeseadas en el cuerpo.
III. Composiciones, formas farmaceuticas y vfas de administracion
Aunque los compuestos de la presente invencion se pueden administrar como sustancia qmmica pura,
se prefiere presentarlos como una composicion farmaceutica. Por lo tanto, un aspecto de la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula I o una de sus sales, hidratos o solvatos farmaceuticamente aceptables, junto con uno o mas vehfculos farmaceuticamente aceptables y opcionalmente uno o mas de otros principios terapeuticos. El o los vehuculos son "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulacion y no ser perjudiciales para su receptor. La expresion "vehfculo farmaceuticamente aceptable" incluye vehuculos, diluyentes, excipientes y otros elementos adecuados para incorporar en una formulacion farmaceutica.
Las composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de formula I, se pueden presentar convenientemente en forma farmaceutica unitaria y preparar por cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica de la farmacia. Las formulaciones de dosis unitarias preferidas son las que contienen una dosis eficaz, o una fraccion adecuada de la misma, del principio activo, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. La magnitud de una dosis profilactica o terapeutica tfpicamente vana con la naturaleza y gravedad de la afeccion que se va a tratar y la via de administracion. La dosis, y quizas la frecuencia de la dosis, variaran de acuerdo con la edad, peso corporal y respuesta del paciente individual. En general la dosis diaria total esta en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg diarios a aproximadamente 7000 mg diarios, preferiblemente de aproximadamente 1 mg diario a aproximadamente 100 mg diarios, y mas preferiblemente, de aproximadamente 25 mg diarios a aproximadamente 50 mg diarios, en una sola dosis o dosis divididas. Las formulaciones de dosis unitarias preferidas son las que comprenden una dosis diaria o dosis parcial, como se ha indicado antes, o una fraccion correspondiente de la misma de un principio activo. Ademas, las formulaciones farmaceuticas de este tipo se pueden preparar usando un procedimiento que en general es conocido en la tecnica farmaceutica. En algunas realizaciones, la dosis diaria total puede estar en el intervalo de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg diarios, y preferiblemente, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg diarios. Normalmente, se recomienda que los ninos, pacientes de mas de 65 anos y aquellos con insuficiencia renal o hepatica, reciban inicialmente dosis bajas y que la dosis se valore basandose en las respuestas individuales y/o los niveles sangumeos. Puede ser necesario usar dosis fuera de estos intervalos en algunos casos, como sera evidente para los expertos en la tecnica. Ademas, hay que indicar que el especialista clmico o medico que trata sabe como y cuando interrumpir, ajustar o terminar la terapia en relacion con la respuesta del paciente individual.
Las formulaciones farmaceuticas se pueden adaptar a la administracion por cualquier metodo adecuado deseado, por ejemplo, por metodos via oral (que incluye bucal o sublingual), rectal, nasal, topica (que incluye bucal, sublingual o transdermica), vaginal o parenteral (que incluye subcutanea, intramuscular, intravenosa o intradermica). Dichas
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formulaciones se pueden preparar usando todos los procedimientos conocidos en la tecnica farmaceutica, combinando, por ejemplo, el principio activo con el o los excipientes o adyuvantes.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion oral se pueden administrar como unidades separadas, tales como, por ejemplo, capsulas o comprimidos; polvos o granulos; soluciones o suspensiones en lfquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o alimentos en espuma; o emulsiones lfquidas de aceite en agua o de agua en aceite. El principio activo se puede presentar tambien como un bolo, electuario o pasta.
Por lo tanto, por ejemplo, en el caso de administracion oral en forma de un comprimido o capsula, el componente principio activo se puede combinar con un excipiente oral, no toxico, inerte y farmaceuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan moliendo el compuesto hasta un tamano fino adecuado y mezclandolo con un excipiente farmaceutico molido de una forma similar, tal como, por ejemplo, un hidrato de carbono comestible como almidon o manitol. Pueden estar presentes igualmente un saborizante, conservante, dispersante y colorante.
Las capsulas se producen preparando una mezcla en polvo como se ha descrito antes y llenando con ella cubiertas de gelatina conformadas. Se pueden anadir agentes deslizantes y lubricantes, tales como, por ejemplo, acido silfcico altamente disperso, talco, estearato magnesico, estearato de calcio o polietilenglicol en forma solida, a la mezcla en polvo antes de la operacion de llenado. Se pueden anadir igualmente un disgregante o solubilizante como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato sodico, con el fin de mejorar la disponibilidad del medicamento despues de haber tomado la capsula.
Ademas, si se desea o es necesario, se pueden incorporar aglutinantes, lubricantes y disgregantes adecuados asf como colorantes en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales, tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes hechos de mafz, caucho natural y sintetico como goma arabiga, tragacanto o alginato sodico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas farmaceuticas incluyen oleato sodico, estearato sodico, estearato magnesico, benzoato sodico, acetato sodico, cloruro sodico y similares. Los disgregantes incluyen, sin estar restringidos a los mismos, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los comprimidos se formulan preparando una mezcla en polvo, granulando o prensando en seco la mezcla, anadiendo un lubricante y un disgregante y prensando la mezcla entera para dar comprimidos. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto molido de una forma adecuada con un diluyente o una base como se ha descrito antes, y opcionalmente con un aglutinante, tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de disolucion, tal como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la absorcion, tal como una sal cuaternaria, y/o un absorbente como bentonita, caolm o fosfato dicalcico. La mezcla en polvo se puede granular humectandola con un aglutinante, tal como un jarabe, pasta de almidon, mudlago de goma arabiga o soluciones de celulosa o materiales polfmeros, y presionandola a traves de un tamiz. Como una alternativa a la granulacion, la mezcla en polvo se puede llevar a una maquina de formacion de comprimidos, dando conglomerados de forma no uniforme, que se rompen para formar granulos. Los granulos se pueden lubricar por adicion de acido estearico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, con el fin de evitar que se peguen a los moldes de moldeado de comprimidos. Despues la mezcla lubricada se prensa para dar comprimidos. Los compuestos de acuerdo con la invencion tambien se pueden combinar con un excipiente inerte fluido y despues prensar directamente para dar comprimidos sin llevar a cabo las etapas de granulacion o prensado en seco. Puede estar presente una capa protectora transparente u opaca que consiste en una capa de sellado de laca, una capa de azucar o material polfmero, y una capa de brillo de cera. Se pueden anadir colorantes a estos recubrimientos con el fin de permitir diferenciar entre diferentes unidades de dosis.
Los lfquidos orales, tales como soluciones, jarabes y elixires. se pueden preparar en forma de unidades de dosis, de modo que una cantidad dada comprende una cantidad previamente especificada del compuesto. Se pueden preparar jarabes disolviendo el compuesto en una solucion acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elixires se preparan usando un vehfculo alcoholico no toxico. Las suspensiones se pueden formular por dispersion de un compuesto de formula I en un vehfculo no toxico. Tambien se pueden anadir solubilizantes y emulsionantes como alcoholes de isoestearilo etoxilados y eteres de sorbitol polioxietilenico, conservantes, aditivos de sabor, tales como aceite de menta, edulcorantes naturales o sacarina, u otros edulcorantes artificiales, y similares.
Las formulaciones de dosis unitaria para administracion oral, si se desea, pueden estar encapsuladas en microcapsulas. La formulacion se puede preparar tambien de forma que la liberacion se prolongue o retrase, tal como, por ejemplo, mediante recubrimiento o inmersion del material en partfculas en polfmeros, cera y similares.
El compuesto de formula I y sus sales y solvatos tambien se pueden administrar en forma de sistemas de liberacion de liposomas, tal como vesfculas unilaminares o multilaminares pequenas o grandes, vesfculas unilaminares grandes y vesfculas multilaminares. Se puede formar liposomas de diferentes fosfolfpidos tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de formula I y sus sales y solvatos tambien se pueden suministrar usando anticuerpos monoclonales como vehfculos individuales a los que se acoplan las moleculas de compuesto. Los compuestos se puede acoplar ademas a polfmeros solubles como vehfculos de medicamentos dirigidos. Dichos polfmeros abarcan polivinilpirrolidona, copolfmero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol o
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poli(oxido de etileno)-polilisina, sustituidos con radicales palmitoilo. Los compuestos se pueden acoplar a una clase de poUmeros biodegradables que son adecuados para lograr la liberacion controlada de un medicamento, por ejemplo, poli(acido lactico), poli-epsilon-caprolactona, poli(acido hidroxibutmco), poliortoesteres, poliacetales, polihidroxipiranos, policianoacrilatos y copoKmeros de bloques reticulados o anfipaticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion transdermica se pueden administrar como parches independientes para el contacto extenso, cercano con la epidermis del receptor. Por lo tanto, por ejemplo, el principio activo se puede suministrar del parche por iontoforesis, como se describe, en terminos generales en Pharmaceutical Research, (1986) 3(6):318.
Los compuestos farmaceuticos adaptados para la administracion topica se pueden formular como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizadores, aerosoles o aceites.
Para el tratamiento del ojo u otro tejido externo, por ejemplo boca y piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como pomada o crema topica. En el caso de una formulacion para dar una pomada, el principio activo se puede usar con base parafrnica o de una crema miscible con el agua. Alternativamente, el principio activo se puede formular para dar una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite. Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la aplicacion topica en el ojo incluyen colirios, en los que el principio activo se disuelve o suspende en un vetnculo adecuado, en particular un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para aplicacion topica en la boca abarcan pastillas para chupar, pastillas y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion rectal se pueden administrar en forma de supositorios o enemas.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion nasal en la que la sustancia vetnculo es un solido, comprenden un polvo grueso que tiene un tamano de partfculas, por ejemplo, en el intervalo de 20-500 micrometros, que se administra por inhalacion rapida por las fosas nasales de un recipiente que contiene el polvo cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para administracion como pulverizador nasal o gotas nasales con un lfquido como sustancia vetnculo, abarcan soluciones del principio activo en agua o aceite.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion por inhalacion abarcan polvos espolvoreables o nieblas en partfculas finas, que se pueden generar por diferentes tipos de dispensadores presurizados con aerosoles, nebulizadores e insufladores.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion vaginal se pueden administrar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverizacion.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion parenteral incluyen soluciones para inyeccion esteriles acuosas o no acuosas que comprenden antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos, mediante los cuales la formulacion se hace isotonica con la sangre del receptor que se va a tratar; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas, que pueden comprender medios de suspension y espesantes. . Las formulaciones se pueden administrar en recipientes de una sola dosis o de multiples dosis, por ejemplo en ampollas y viales sellados, y almacenar en estado liofilizado, de modo que solo es necesaria la adicion del vetnculo lfquido esteril, por ejemplo agua para fines de inyeccion, inmediatamente antes de usar. Las soluciones y suspensiones para inyeccion preparadas de acuerdo con la receta se pueden preparar a partir de polvos, granulos y comprimidos esteriles. Las soluciones y suspensiones para inyeccion extemporanea se pueden preparar a partir de polvos, granulos y comprimidos esteriles del tipo descrito previamente. Las formulaciones para administracion rectal se pueden presentar como un supositorio con los vetnculos habituales tales como manteca de cacao o polietilenglicol. Las formulaciones para administracion topica en la boca, por ejemplo, bucal o sublingual, incluyen pastillas para chupar que comprenden el principio activo en una base aromatizada tal como sacarosa o goma arabiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el principio activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arabiga.
Las formulaciones tambien pueden comprender otros agentes habituales en la tecnica con respecto al tipo particular de formulacion. Asf, por ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para administracion oral pueden comprender saborizantes.
Una formulacion del compuesto o composicion incluye cualquier forma adecuada para la administracion parenteral (subcutanea, intradermica, intramuscular, intravenosa, peritoneal e intraarticular), rectal, iontoforetica, intranasal, inhalacion, y oral (que incluye dermica, bucal, sublingual e intraocular). La ruta mas adecuada dependera de la afeccion y trastorno del receptor. Todos los metodos incluyen la etapa de asociar un compuesto o una de sus sales o solvatos farmaceuticamente aceptables ("principio activo") con el vetnculo farmaceuticamente aceptable que constituye uno o mas ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan asociando de forma uniforme e mtima el principio activo con vetnculos lfquidos o vetnculos solidos finamente divididos o ambos, y despues, si es necesario, dando forma a esta formulacion en la forma de producto deseada. Las formulaciones orales son bien conocidas para los expertos en la tecnica, y se encuentran metodos generales para prepararlas en
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cualquier libro de texto de farmacia convencional, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy., A.R. Gennaro, ed. (1995), Lippincott.
Un aspecto de la presente invencion, contempla los compuestos para usar en el tratamiento de la enfermedad/afeccion con el agente farmaceuticamente activo que puede venderse en forma de kit. El kit comprende un compuesto de la presente invencion contenido dentro de una jeringa, caja, bolsa y similares. Tfpicamente, el kit comprende instrucciones para la administracion del compuesto. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando se venden diferentes concentraciones de dosis y/o formas farmaceuticas (p. ej., oral y parenteral), o cuando el medico que prescribe desea la valoracion de los componentes individuales de la combinacion.
Un ejemplo de dicho kit es un llamado envase blister. Los envases blister son bien conocidos en la industria del acondicionamiento y se han usado ampliamente para el acondicionamiento de formas farmaceuticas unitarias (comprimidos, capsulas y similares). En general consisten en una hoja de material relativamente ngido cubierto con una lamina de un material plastico preferiblemente transparente. Durante el proceso de acondicionamiento se forman huecos en la lamina de plastico. Los huecos tienen el tamano y la forma de los comprimidos o capsulas que se van a envasar. Los comprimidos o capsulas se ponen en los huecos y la hoja de material relativamente ngido se sella contra la lamina de plastico en la cara de la lamina opuesta a la direccion en la que se han formado los huecos. Normalmente esta grabada la informacion de dosis particular sobre cada uno de los envases blister.
En otra realizacion espedfica de la invencion, se proporciona un dispensador disenado para dispensar la dosis diaria, una cada vez, en el orden de uso previsto.
IV. Compuestos para usar en metodos de tratamiento o prevencion
En un aspecto adicional, la invencion proporciona compuestos para usar en un metodo de tratamiento o prevencion de una enfermedad o afeccion, que es un miembro seleccionado de mal funcionamiento relacionado con quinasas, y en especial para enfermedades tales como angiogenesis, canceres, formacion, crecimiento y propagacion tumoral, arteriosclerosis, enfermedades oculares, tales como degeneracion macular inducida por la edad, neovascularizacion coroidal y retinopatfa diabetica, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneracion, psoriasis, reestenosis, cicatrizacion de heridas, rechazo de trasplante, enfermedades metabolicas, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades hematologicas, cirrosis, diabetes y enfermedades vasculares e inmunitarias en mairnferos. El metodo incluye administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I o una de sus sales, hidratos, tautomeros, enantiomeros o su mezcla racemica, farmaceuticamente aceptables.
Los sujetos para el tratamiento de acuerdo con la presente invencion, incluyen seres humanos (pacientes) y otros mamfferos que necesiten terapia para la afeccion expuesta.
Los compuestos de la invencion tienen caractensticas farmacologicas unicas con respecto a la inhibicion de la division celular e influyen en la actividad de las enzimas quinasas Src en celulas. Por lo tanto, estos compuestos con eficaces en el tratamiento de afecciones y trastornos, en especial tumores y trastornos relacionados con el cancer, que son modulados por la actividad de quinasa Src. En una realizacion, los compuestos de la invencion estan asociados con menores efectos secundarios comparados con tratamientos de referencia actuales.
Los compuestos de la invencion tfpicamente son mas selectivos que los farmacos antineoplasicos conocidos, y demuestran su mayor selectividad para inhibir determinada actividad de protema quinasa. Los compuestos tambien presentan un perfil de actividad ventajoso que incluye buena biodisponibilidad. Por consiguiente, ofrecen ventajas frente a muchos metodos conocidos en la tecnica para el tratamiento de trastornos asociados con la actividad de protema quinasa no regulada o alterada.
El tratamiento antineoplasico definido en la presente memoria se puede aplicar como una sola terapia o puede implicar, ademas del compuesto de la invencion, cirugfa o radioterapia o quimioterapia convencionales. Dicha quimioterapia puede incluir una o mas de las siguientes categonas de agentes antitumorales:
(i) agentes antiproliferativos/antineoplasicos/que danan el ADN y combinaciones de los mismos, como se usan en oncologfa medica, tales como agentes alquilantes, por ejemplo, cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostazas nitrogenadas, melfalan, clorambucilo, busulfano y nitrosoureas; antimetabolitos, por ejemplo, antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosido, hidroxiurea y gemcitabina; antibioticos antitumorales, por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina; agentes antimitoticos, por ejemplo, alcaloides de la vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina, y taxoides, como taxol y taxotere; inhibidores de topoisomerasa, por ejemplo, epipodofilootoxinas, como etoposido y teniposido, amsacrina, topotecan, irinotecan y camptotecina; y agentes de diferenciacion celular, por ejemplo, acido todo-trans-retinoico, acido 13-cis- retinoico y fenretinida;
(ii) agentes citostaticos, tales como antiestrogenos, por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno; reguladores por disminucion de receptor de estrogenos, por ejemplo , fulvestrant; antiandrogenos, por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona; antagonistas de LHRH o agonistas de LHRh,
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por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina; progesteronas, por ejemplo, acetato de megestrol; inhibidores de aromatasa, por ejemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano; e inhibidores de 5'-reductasa, tales como finasteride;
(iii) agentes que inhiben la invasion celular del cancer, por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa, como marimastat, e inhibidores de la funcion del receptor activador del plasminogeno uroquinasa;
(iv) inhibidores de la funcion del factor de crecimiento, por ejemplo, dichos inhibidores incluyen anticuerpos contra factores de crecimiento, anticuerpos contra receptores de factores de crecimiento, por ejemplo, el anticuerpo anti- erbb2 trastuzumab [HerceptinTM] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225]; inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de la serina/treonina quinasa e inhibidores de la serina/treonina quinasa, por ejemplo, inhibidores de la familia de factores de crecimiento epidermico, por ejemplo, familia de EGFR, inhibidores de serina/treonina quinasa, tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3- etinilfenil)-6,7-bis-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3- morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033); inhibidores de la familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas; e inhibidores de la familia de factores de crecimiento de hepatocitos;
(v) agentes antiangiogenicos, tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo, el anticuerpo anti-factor de crecimiento de celulas endoteliales vasculares bevacizumab [AvastinTM]; compuestos tales como los descritos en las solicitudes de patentes internacionales publicadas WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354, y compuestos que trabajan por otros mecanismos, (por ejemplo, linomida, inhibidores de la funcion de integrina y angiostatina;
(vi) agentes que danan los vasos, tales como combretastatina A4 y compuestos descritos en las solicitudes de patentes internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) terapias antisentido, por ejemplo, las que se dirigen a los objetivos citados antes, tales como ISIS 2503, un producto antisentido anti-Ras;
(viii) procedimientos de terapia genica, que incluyen, por ejemplo, procedimientos para la sustitucion de genes aberrantes, tales como p53 aberrante o BRCA1 aberrante o BrcA2, GDEPT; procedimientos de terapias con profarmacos de enzimas dirigidas a genes, tales como los que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana; y procedimientos para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como terapia genica de multirresistencia a farmacos; y
(ix) procedimientos de inmunoterapia, incluyendo, por ejemplo, procedimientos ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de las celulas tumorales del paciente, tal como transfeccion con citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor estimulador de colonias de granulocitos-macrofagos; procedimientos para disminuir la anergia de linfocitos T; procedimientos que usan celulas inmunitarias transfectadas, tales como celulas dendnticas transfectadas con citoquinas; procedimientos que usan lmeas de celulas tumorales transfectadas con citoquinas; y procedimientos que usan anticuerpos antiidiopaticos.
Los medicamentos de la siguiente tabla 1 se combinan preferiblemente, pero no exclusivamente con los compuestos de formula I.
Tabla 1:
Agentes alquilantes
Ciclofosfamida Busulfano Ifosfamida Melfalan Hexametilmelamina Tiotepa Cloroambucilo Dacarbazina Carmustina Lomustina Procarbazina Altretamina Fosfato de estramustina Mecloroetamina Estreptozocina Temozolomida Semustina
Agentes de platino
Cisplatino Carboplatino
Oxaliplatino ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatino Lobaplatino (Aetema)
Carboxiftalatoplatino Satraplatino (Johnson Matthey)
Tetraplatino BBR-3464 (Hoffrnann-La Roche)
Ormiplatino SM-11355 (Sumitomo)
Iproplatino AP-5280 (Access)
Antimetabolitos
Azacitidina Tomudex
Gemcitabina Trimetrexato
Capecitabina Desoxicoformicina
5-Fluorouracilo Fludarabina
Floxuridina 2-Clorodesoxiadenosina 6-Mercaptopurina 6-Tioguanina Citarabina 2-Fluorodesoxicitidina Metotrexato Idatrexato Pentostatina Raltitrexed Hidroxiurea Decitabina (SuperGen) Clofarabina (Bioenvision) Irofulveno (MgI Pharrna) DMDC (Hoffmann-La Roche) Etinilcitidina (Taiho)
Inhibidores de topoisomerasa
Amsacrina Rubitecan (SuperGen)
Epirubicina Mesilato de exatecan (Daiichi)
Etoposido Quinamed (ChemGenex)
Teniposido o mitoxantrona Gimatecan (Sigma- Tau)
Irinotecan (CPT-11) Diflomotecan (Beaufour-Ipsen)
7-Etil-10-hidroxicamptotecina TAS-103 (Taiho)
Topotecan Elsamitrucina (Spectrum)
Dexrazoxanet (TopoTarget) J-107088 (Merck & Co)
Pixantrona (Novuspharma) BNP-1350 (BioNumerik)
Analogo de rebeccamicina CKD-602 (Chong Kun Dang)
(Exelixis) BBR-3576 (Novuspharma) KW-2170 (Kyowa Hakko)
Antibioticos antitumorales
Dactinomicina (Actinomicina D) Amonafida
Doxorubicina (Adriamicina) Azonafida
Desoxirubicina Antrapirazol
Valrubicina Oxantrazol
Daunorubicina (Daunomicina) Losoxantrona
Epirubicina Sulfato de bleomicina (Blenoxane)
Terarubicina Acido bleomicmico
Idarubicina Bleomicina A
Rubidazon Bleomicina B
Plicamicinp Mitomicina C
Porfiromicina MEN-10755 (Menarini)
Cianomorfolinodoxorubicina Mitoxantrona (Novantron) GPX-100 (Gem Pharmaceuticals)
Agentes antimitoticos
Paclitaxel SB 408075
Docetaxel (GlaxoSmithKline)
Colchicina E7010 (Abbott)
Vinblastina PG-TXL (Cell Therapeutics)
Vincristina IDN 5109 (Bayer)
Vinorelbina A 105972 (Abbott)
Vindesina A 204197 (Abbott)
Dolastatina 10 (NCI) LU 223651 (BASF)
Rizoxina (Fujisawa) D 24851 (ASTA Medica)
Mivobulina (Warner-Lambert) ER-86526 (Eisai)
Cemadotina (BASF) Combretastatina A4 (BMS)
RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrina-B
TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)
Epotilona B (Novartis) Zd 6126 (AstraZeneca)
T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
Criptoficina 52 (Eli Lilly) IDN-5109 (Indina)
Vinflunina (Farree) AVLB (Presienta NeuroPharma)
Auristatina PE (Teikoku Hormone) Azaepotilon B (BMS)
BMS 247550 (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik)
BMS 184476 (BMS) Profarmaco CA-4 (oxigene)
BMS 188797 (BMS) Dolastatina-10 (NrH)
Taxoprexina (Portara) CA-4 (oxigene)
Inhibidores de aromatasa
Aminoglutetimida Exemestano
Letrozol Atamestano (BioMedicines)
Anastrazol Formestano YM-511 (Yamanouchi)
Inhibidores de timidilato cintas
Pemetrexed (Eli Lilly) Nolatrexed (Eximias)
ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)
Antagonistas de ADN
Trabectedina (PharmaMar) Mafosfamida (Bastear
Glufosfamida (Bastear Internacional)
Internacional) Apaziquona (Spectrum
Albumina + 32P (Isotopo Solutions) Timectacina (NewBiotics) Edotreotid (Novartis) Pharmaceuticals) O6-bencilguanina (Plagien)
Inhibidores de farnesil transferasa
Arglabina (NuOncology Las) lonafarnib (Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer) Tipifarnib (Johnson & Johnson) Alcohol perilflico (DO BioPharma)
Inhibidores de la bomba
CBT-1 (CA Pharma) Trasquilar (Xenova) MS-209 (Schering Ag) Trihidrocloruro de zosuquidar (Eli Lilly) Dicitrato de bricolar (Verted)
Inhibidores de la histona acetil- transferasa
Tacedinalina (Pfizer) SHA (Ton Pharma) MS-275 (Schering AG) Butirato de pivaloiloximetilo (Titan) Despepitada (Fujisawa)
Inhibidores de metaloproteinasa Inhibidores de ribonucleosido reductasa
Neovastat (Aeterno Alborotareis) Marimastat (British Biotech) Maltolato de galio (Titan) Triapin (Vino) CMT-3 (CollaGenex) BMS-275291 (Celltech) Tezacitabina (Aventis) Didox (Molecules for Health)
Agostas/antagonistas de TNF-alfa
Virulizina (Lorus Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Revimid (Celgene)
Antagonistas del receptor de endotelina-A
Atrasentan (Abato) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi)
Agostas del receptor de acido retinoico
Fenretinida (Johnson & Johnson) LGD-1550 (Ligand) Alitretinoina (Ligad)
Inmunomoduladores
Interferon Oncofago (Antigenics) GMK (Progenies) Vacuna contra adenocarcinoma (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-005 (Peplin Biotech) Vacunas Synchrovax (CTL Immuno) Vacuna contra melanoma (CTL Immuno) Vacuna contra p21-RAS (GemVax) Terapia de dexosoma (Anosys) Pentrix (Australian Cancer Technology) JSF-154 (Tragen) Vacuna contra cancer (Intercell) Norelina (Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progenics) 3-Aletina (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen)
Agentes hormonales y antihormonales
Estrogenos Estrogenos conjugados Etinilestradiol Clorotrianiseno Idenestrol Hidroxiprogesterona Caproato Medroxiprogesterona Testosterona Propionato de testosterona Fluoximesterona Metiltestosterona Dietilestilbestrol Megestrol Tamoxifeno Toremofino Dexametasona Prednisona Metilprednisolona Prednisolona Aminoglutetimida Leuprolida Goserelina Leuporelina Bicalutamida Flutamida Octreotida Nilutamida Mitotano P-04 (Novogen) 2-Metoxiestradiol (EntreMed) Arzoxifeno (Eli Lilly)
Agentes fotodinamicos
Talaporfina (Light Sciences) Theralux (Theratechnologies) Motexafina de gadolinio (Pharmacyclics) Pd-Bacteriofeoforbida (Yeda) Texafirina de lutecio (Pharmacyclics) Hipericina
Inhibidores de tirosina quinasa
Imatinib (Novartis) Leflunomida (Sugen/Pharmacia) ZD1839 (AstraZeneca) Erlotinib (Oncogene Science) Canertjnib (Pfizer) Escualamina (Genaera) SU5416 (Pharmacia) SU6668 (Pharmacia) ZD4190 (AstraZeneca) ZD6474 (AstraZeneca) Kahalide F (PharmaMar) CEP-701 (Cephalon) CEP-751 (Cephalon) MLN518 (Millenium) PKC412 (Novartis) Fenoxodiol O Trastuzumab (Genentech) C225 (ImClone) rhu-Mab (Genentech) MDX-H210 (Medarex)
Vatalanib (Novartis) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex) ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (ImClone)
Agentes varios
SR-27897 (inhibidor de CCK-A, BCX-1777 (inhibidor de PNP,
Sanofi-Synthelabo) BioCryst)
Tocladesina (agonista de AMP Ranpirnasa (estimulante de
dclico, Ribapharm) ribonucleasa, Alfacell)
Alvocidib (inhibidor de CDK, Galarubicina (inhibidor de la
Aventis) smtesis de ARN, Dong-A)
CV-247 (Inhibidor de COX-2, Ivy Tirapazamina (agente reductor, SRI
Medical) International)
P54 (inhibidor de COX-2, N-Acetilcistema (agente reductor,
Phytopharm) Zambon)
CapCell™ (estimulante de CYP450, R-Flurbiprofeno (inhibidor de NF-
Bavarian Nordic) kappaB, Encore)
GCS-IOO (antagonista de gal3, 3CPA (inhibidor de NF-kappaB,
GlycoGenesys) Active Biotech)
Inmunogeno G17DT (inhibidor de etrahidrool (agonista del receptor
gastrina, Aphton) de vitamina D, Leo)
Efaproxiral (oxigenador, Alios 131-I-TM-601 (antagonista de ADN,
Therapeutics) TransMolecular)
PI-88 (inhibidor de heparanasa, Eflornitina (inhibidor de ODC, ILEX
Progen) Oncology)
Tesmilifeno (antagonista de Acido minodronico (inhibidor de
histamina, YM BioSciences) osteoclastos, Yamanouchi)
Histamina (agonista del receptor de Indisulam (estimulante de p53,
histamina H2, Maxim) Eisai)
Tiazofurina (inhibidor de IMPDH, Aplidina (inhibidor de PPT,
Ribapharm) PharmaMar)
Cilengitida (antagonista de Rituximab (anticuerpo contra CD20,
integrina, Merck KGaA) Genentech)
SR-31747 (antagonista de IL-1, Gemtuzumab (anticuerpo contra
Sanofi-Synthelabo) CD33, Wyeth Ayerst)
CCI-779 (inhibidor de quinasa PG2 (promotor de hematopoyesis,
mTOR, Wyeth) Pharmagenesis)
Exisulind (inhibidor de PDE-V, Immunol™ (triclosan enjuague
Cell Pathways) bucal, Endo)
CP-461 (inhibidor de PDE-V, Cell Triacetiluridina (profarmaco de
Pathways) uridina, Wellstat)
AG-2037 (inhibidor de GART, SN-4071 (agente de sarcoma,
Pfizer) Signature BioScience)
WX-UK1 (inhibidor del activador de TransMID-107™ (inmunotoxina, KS
plasminogeno, Wilex) Biomedix)
PBI-1402 (estimulante de PMN, PCK-3145 (promotor de apoptosis,
ProMetic LifeSciences) Procyon)
Bortezomib (inhibidor de Doranidazol (promotor de
proteasoma, Millennium) apoptosis, Pola)
SRL-172 (estimulante de linfocitos CHS-828 (agente citotoxico, Leo)
T, SR Pharma) Acido trans-retinoico (diferenciador,
TLK-286 (inhibidor de la glutation-S NIH)
transferasa, Telik) MX6 (promotor de apoptosis,
PT-100 (agonista del factor de MAXIA)
crecimiento, Point Therapeutics) Apomina (promotor de apoptosis,
Midostaurin (inhibidor de PKC, ILEX Oncology)
Novartis) Urocidina (promotor de apoptosis,
Briostatina-1 (estimulante de PKC, Bioniche)
GPC Biotech) Ro-31-7453 (promotor de
CDA-II (promotor de apoptosis, apoptosis, La Roche)
Everlife) Brostalicina (promotor de
SDX-101 (promotor de apoptosis, Salmedix) Ceflatonina (promotor de apoptosis, ChemGenex) apoptosis, Pharmacia)
10
15
Un tratamiento combinado de este tipo se puede lograr con ayuda de la dispensacion simultanea, consecutiva o separada de los componentes individuals del tratamiento. Los productos de combinacion de este tipo usan los compuestos de acuerdo con la invencion.
V. Smtesis general
Los compuestos de la invencion se preparan en general por metodos conocidos por los expertos en la tecnica para la smtesis de compuestos analogos. Estos se ilustran por los esquemas generales indicados a continuacion, y los siguientes ejemplos preparativos. La mayona de los materiales de partida estan disponibles en el comercio de empresas proveedoras como Aldrich Chemicals Co. o Sigma Chemical Company, como ejemplos. Los compuestos que no estan disponibles en el comercio los pueden sintetizar los expertos en la tecnica siguiendo procedimientos dados en referencias tales como "Organic Reactions," Volumenes 1-40, John Wiley & Sons (1991); "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds," Volumenes 1-5 y Suppl., Elservier Science Publishers (1989); "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis," Volumenes 1-15, John Wiley & Sons (1991); "Advanced Organic Chemistry," Jerry March, John Wiley & Sons, 4a Ed. (1992); Lucking et al, ChemMedChem 2007, 2, 63-77; y Nicolaou. et al. Agew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4490-4527. Todos los compuestos de la presente invencion se sintetizaron por procedimientos desarrollados por los autores de la invencion.
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VI. Ejemplos:
Ejemplo 1
5
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N-[4-(6,7,8,9-Tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-ilamino)fenil]-benzamida (1)
El 4-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (500 mg, 1,78 mmol), N-(4-amino-fenil)-benzamida (454 mg, 2,14 mmol), Pd(OAc)2 (20 mg, 0,09 mmol), X-Phos (85 mg, 0,18 mmol), y KOH (300 mg, 5,35 mmol) se disolvieron en terc-butanol (9,0 ml), y se agitaron durante la noche a 100°C. La mezcla de reaccion se concentro y 10 despues se suspendio en EtOAc/H2O. El precipitado resultante se filtro, se lavo con EtOAc/H2O, y se seco a vado para proporcionar el compuesto 1 (255 mg, 37% de rendimiento) en forma de un solido marron claro. LC-MS (M+H = 384, observado = 384).
Ejemplo 2
imagen9
15 N-[4-(6-Acetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-ilamino)-fenil]-benzamida (2)
La N-[4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-ilamino)-fenil]-benzamida (40 mg, 0,1 mmol), anddrido acetico (13 mg, 0,13 mmol), y trietilamina (0,04 ml, 0,31 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (2,0 ml), y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se anadio directamente a una columna Biotage. El producto bruto se purifico por Biotage eluyendo con CH2Ch/MeOH (9/1, v/v) para proporcionar el 20 compuesto 2 (7 mg, 16% de rendimiento) en forma de un solido blanquecino. LC-MS (M+H = 426, observado = 426).
5
10
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Fenil-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina (3)
El 4-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (100 mg, 0,48 mmol), anilina (0,13 ml, 1,44 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 0,02 mmol), X-Phos (23 mg, 0,05 mmol), y KOH (162 mg, 2,89 mmol) se disolvieron en terc-butanol (2,0 ml), y se agitaron durante la noche a 100°C. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc/H2O, y se filtro a traves de una columna Extrelut. La columna se lavo con EtOAc, y el filtrado se concentro. El material bruto se trituro con EtOAc, se filtro, se lavo con EtOAc, y se seco con vado para proporcionar el compuesto 3 (63 mg, 50% de rendimiento) en forma de un solido marron claro. LC-MS (M+H = 265, observado = 265).
Ejemplo 4
imagen11
Bencil-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina (4)
El 4-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (100 mg, 0,48 mmol), bencilamina (0,16 ml, 1,44 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 0,02 mmol), X-Phos (23 mg, 0,05 mmol), y KOH (162 mg, 2,89 mmol) se disolvieron en terc-butanol (2,0 ml), y se agitaron durante la noche a 100°C. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc/H2O, y se filtro a traves de una columna Extrelut. La columna se lavo con EtOAc, y el filtrado se concentro. El material bruto se trituro con EtOAc, se filtro, se lavo con EtOAc, y se seco con vado para proporcionar el compuesto 4 (12 mg, 9% de rendimiento) en forma de un solido marron claro. LC-MS (M+H = 279, observado = 279).
Ejemplo 5
imagen12
(4-Fluoro-fenil)-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4']pirrol-4-il)-amina (5)
El 4-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (100 mg, 0,48 mmol), 4-fluoroanilina (0,14 ml, 1,44 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 0,02 mmol), 2-X-Phos (23 mg, 0,05 mmol), y KOH (162 mg, 2,89 mmol) se disolvieron en terc- butanol (2,0 ml), y se agitaron durante la noche a 100°C. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc/H2O, y se filtro a traves de una columna Extrelut. La columna se lavo con EtOAc, y el filtrado se concentro. El material bruto se trituro con EtOAc, se filtro, se lavo con EtOAc, y se seco con vado para proporcionar el compuesto 5 (35 mg, 26% de rendimiento) en forma de un solido marron. LC-MS (M+H = 283, observado = 283).
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4-(4-Fluoro-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (6)
El 4-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (100 mg, 0,48 mmol), acido 4-fluorofenilboronico (135 mg, 0,96 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 0,02 mmol), S-Phos (20 mg, 0,05 mmol), y K2CO3 (266 mg, 1,93 mmol) se disolvieron en dioxano/H2O (2,2 ml, 10/1, v/v), y se agitaron durante la noche a 100°C. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc/H2O, y se filtro a traves de una columna Extrelut. La columna se lavo con EtOAc, y el filtrado se concentro. El material bruto se trituro con EtOAc, se filtro, se lavo con EtOAc, y se seco con vado para proporcionar el compuesto 6 (37 mg, 29% de rendimiento) en forma de un solido marron claro. LC-MS (M+H = 269, observado = 269).
Ejemplo 7
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(4-Fluoro-fenil)-('4-fenilamino-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il)-metanona (7)
La fenil-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina (25 mg, 0,09 mmol), cloruro de 4-fluorobenzoilo (18 mg, 0,11 mmol), y trietilamina (0,04 ml, 0,28 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (2,0 ml), y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se anadio directamente a una columna Biotage. El producto bruto se purifico por Biotage eluyendo con CH2Ch/MeOH (9/1, v/v) para proporcionar el compuesto 7 (33 mg, 90% de rendimiento) en forma de un solido marron claro. LC-MS (M+H = 388, observado = 388).
Ejemplo 8
imagen15
1-(4-Fenilamino-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il)-etanona (8)
La fenil-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina (40 mg, 0,15 mmol), anhfdrido acetico (18 mg, 0,18 mmol) y trietilamina (0,06 ml, 0,45 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (2,0 ml), y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se anadio directamente a una columna Biotage. El producto bruto se purifico por Biotage eluyendo con CH2Ch/MeOH (9/1, v/v) para proporcionar el compuesto 8(5 mg, 11% de rendimiento) en forma de un solido marron claro. LC-MS (M+H = 307, observado = 307).
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(3-Cloro-fenil)-(4-fenilamino-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il)-metanona (9)
La fenil-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina (40 mg, 0,15 mmol), cloruro de 3-clorobenzoilo (32 mg, 0,18 mmol), y trietilamina (0,06 ml, 0,45 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (2,0 ml), y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se anadio directamente a una columna Biotage. El producto bruto se purifico por Biotage eluyendo con CH2Cl2/MeOH (9/1, v/v) para proporcionar el compuesto 9 (16 mg, 26% de rendimiento) en forma de un solido marron claro. LC-MS (M+H = 403, observado = 403).
Ejemplo 10
imagen17
(3-Cloro-fenil)-amida del acido 4-fenilamino-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carboxflico (10)
La fenil-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina (40 mg, 0,15 mmol), isocianato de 3-clorofenilo (28 mg, 0,18 mmol), y trietilamina (0,06 ml, 0,45 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (2,0 ml), y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se anadio directamente a una columna Biotage. El producto bruto se purifico por Biotage eluyendo con CH2Ch/MeOH (9/1, v/v) para proporcionar el compuesto 10 (16 mg, 25% de rendimiento) en forma de un solido blanquecino. LC-MS (M+H = 418, observado = 418).
Ejemplo 11
imagen18
[6-(3-Cloro-bencenosulfonil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,-b;3',4'-d]pirrol-4-il]-fenil-amina (11)
La fenil-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina (40 mg, 0,15 mmol), cloruro de 3- clorofenilsulfonilo (38 mg, 0,18 mmol), y trietilamina (0,06 ml, 0,45 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (2,0 ml), y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se anadio directamente a una columna Biotage. El producto bruto se purifico por Biotage eluyendo con CH2Ch/MeOH (9/1, v/v) para proporcionar el compuesto 11 (15 mg, 23% de rendimiento) en forma de un solido marron. LC-MS (M+H = 439, observado = 439).
imagen19
N-14-[6-(3-Cloro-benzoil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-ilamino]-fenil}-benzamida (12)
La N-[4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-ilamino)-fenil]-benzamida (40 mg, 0,1 mmol), cloruro de 35 clorobenzoilo (22 mg, 0,13 mmol), y trietilamina (0,04 ml, 0,31 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (2,0 ml), y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se anadio directamente a una columna Biotage. El producto bruto se purifico por Biotage eluyendo con CH2Cl2/MeOH (9/1, v/v) para proporcionar el compuesto 12 (26 mg, 48% de rendimiento) en forma de un solido marron. LC-MS (M+H = 522, observado = 522).
Ejemplo 13
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imagen20
N-Metil-4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-bencenosulfonamida (13)
El 4-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (150 mg, 0,61 mmol), acido (4-metilaminosulfonil)- fenillboronico (264 mg, 1,23 mmol), Pd(OAc)2 (7 mg, 0,03 mmol), S-Phos (25 mg, 0,06 mmol), y K2CO3 (340 mg, 2,46 mmol) se disolvieron en dioxano/H2O (2,2 ml, 10/1, v/v), y se agitaron durante la noche a 100°C. La mezcla de 15 reaccion se diluyo con EtOAc/H2O. El precipitado resultante se filtro, se lavo con EtOAc, y se seco a vado para proporcionar el compuesto 13 (107 mg, 51% de rendimiento) en forma de un solido amarillo. LC-MS (M+H = 343, observado = 343).
Ejemplo 14
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La N-Metil-4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-bencenosulfonamida (75 mg, 0,22 mmol), anhndrido acetico (22 mg, 0,22 mmol), y DIEA (0,07 ml, 0,44 mmol) se disolvieron en dioxano (2,0 ml), y se agitaron durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc/H2O. El precipitado resultante se 5 filtro, se lavo con EtOAc, y se seco a vado para proporcionar el compuesto 14 (40 mg, 48% de rendimiento) en forma de un solido marron claro. LC-MS (M+H = 385, observado = 385).
Ejemplo 15
imagen22
1-[4-(5-Cloro-benzo[1,3]dioxol-4-ilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b:3',4'-d]pirrol-6-il]-etanona (15)
10 El 4-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (150 mg, 0,61 mmol), 5-cloro-benzo[1,3]dioxol-4-ilamina
(316 mg, 1,84 mmol), Pd(OAc)2(7 mg, 0,03 mmol), X-Phos (29 mg, 0,06 mmol), y KOH (276 mg, 4,92 mmol) se disolvieron en terc-butanol (2,0 ml), y se agitaron durante la noche a 100°C. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc/H2O, y se filtro a traves de una columna Extrelut. La columna se lavo con EtOAc, y el filtrado se concentro.
El producto bruto anterior, anhfdrido acetico (45 mg, 0,44 mmol), y DIEA (0,15 ml, 0,88 mmol) se disolvieron en 15 dioxano (2,0 ml), y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc/H2O, y se filtro a traves de una columna Extrelut. La columna se lavo con EtOAc, y el filtrado se concentro. El producto bruto se purifico por Biotage eluyendo con CH2Cl2/MeOH (9/1, v/v). El material purificado se convirtio en la sal de HCl por disolucion en MeOH, adicion de HCl metanolico 1,5 M y concentracion, para proporcionar el compuesto 15 (20 mg, 10% de rendimiento total) en forma de un solido marron. LC-MS (M+H = 385, observado = 20 385).
Ejemplo 16
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3-(3-Cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-ilmetil)-benzonitrilo (16)
El 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (50 mg; 0,24 mmol), 3-(bromometil)benzonitrilo (56 mg; 25 0,29 mmol), y K2CO3 (0,04 ml; 0,72 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml) y se agitaron durante la noche a
temperatura ambiente. La purificacion por Prep-LC-MS proporciono el compuesto 16 en forma de un polvo blanquecino (21 mg, 27% de rendimiento). LC-MS (M+H = 323, observado = 323).
Ejemplo 17
imagen24
El 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (50 mg; 0,24 mmol), bromuro de 3-metoxibencilo (0,04 ml; 0,29 mmol), y K2CO3 (0,04 ml; 0,72 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml) y se agitaron durante la noche a temperature ambiente. La purificacion por Prep-LC-MS proporciono el compuesto 17 en forma de un polvo 5 blanquecino (14 mg, 18% de rendimiento). LC-MS (M+H = 328, observado = 328).
Ejemplo 18
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Sal de (4-Cloro-fenil)-(3-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il)-metanona • hidrocloruro (18)
El 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (50 mg, 0,24 mmol) y DIEA (0,05 l, 0,29 mmol) se 10 disolvieron en THF (2 ml) y se agitaron a temperatura ambiente. Se anadio gota a gota cloruro de 4-clorobenzoilo (0,04 ml, 0,29 mmol), y la reaccion se agito durante 1 h a temperatura ambiente. La reaccion se inactivo con H2O (200 ml). El precipitado resultante se filtro, y se seco durante la noche con vado. La sal de HCl se formo por disolucion del precipitado en MeOH (2 ml) y adicion de HCl/eter 1 M (2 equivalentes), y enfriamiento a 0°C durante la noche. El precipitado resultante se filtro, y se seco con vado para proporcionar el compuesto 18 (54 mg, 59% de 15 rendimiento) en forma de un polvo amarillo. LC-MS (M+H = 346, observado = 346).
Ejemplo 19
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Sal de (3-Cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il)-fenil-metanona • hidrocloruro (19)
El 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (50 mg, 0,24 mmol) y DIEA (0,05 ml, 0,29 mmol) se 20 disolvieron en THF (2 ml). Se anadio gota a gota cloruro de benzoilo (0,03 ml, 0,29 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion bruta se concentro y se convirtio en la sal de HCl por disolucion del material bruto en MeOH (2 ml) y adicion de HCl/eter 1 M (2 equiv). La disolucion resultante se refrigero durante la noche. El precipitado resultante se filtro, y se seco con vado para proporcionar el compuesto 19 (33 mg, 40% de rendimiento) en forma de un solido amarillo palido. LC-MS (M+H = 312, observado = 312).
25 Ejemplo 20
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Sal de (2-Cloro-fenil)-(3-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il)-metanona • hidrocloruro (20)
El 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (50 mg, 0,24 mmol) y DIEA (0,05 ml, 0,29 mmol) se disolvieron en THF (2,00 ml). Se anadio gota a gota cloruro de 2-clorobenzoilo (0,04 ml, 0,29 mmol), y la mezcla de 30 reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion bruta se concentro; y se convirtio en la sal de HCl por disolucion del material crudo en MeOH (2 ml) y adicion de HCl/eter 1 M (2 equiv). La disolucion
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Ejemplo 21
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Sal de (3-Cloro-fenil)-(3-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il)-metanona • hidrocloruro (21)
El 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (50 mg, 0,24 mmol) y DIEA (0,05 ml, 0,29 mmol) se disolvieron en THF (2 ml). Se anadio gota a gota cloruro de 3-clorobenzoilo (0,04 ml, 0,29 mmol), y la solucion de la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion bruta se concentro, y se convirtio en la sal de HCl por disolucion del material bruto en MeOH (2 ml) y adicion de HCl/eter 1 M (2 equiv). La disolucion resultante se refrigero durante la noche. El precipitado resultante se filtro, y se seco con vado para proporcionar el compuesto 21 (56 mg, 61% de rendimiento) en forma de un solido amarillo palido. LC-MS (M+H = 347, observado = 347).
Ejemplo 22
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Sal de 4-(3-Cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carbonil)-benzonitrilo • hidrocloruro (22)
El 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (50 mg, 0,24 mmol) y DIEA (0,05 ml, 0,29 mmol) se disolvieron en THF (2 ml). Se anadio gota a gota cloruro de 4-cianobenzoilo (47,84 mg; 0,29 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion bruta se concentro, y se convirtio en la sal de HCl por disolucion del material bruto en MeOH (2 ml) y adicion de HCl/eter 1 M (2 equiv). La disolucion resultante se refrigero durante la noche. El precipitado resultante se filtro, y se seco con vado para proporcionar el compuesto 22 (40 mg, 45% de rendimiento) en forma de un solido amarillo palido. LC-MS (M+H = 337, observado = 337).
Ejemplo 23
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Sal de 3-(3-Cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carbonil)-benzonitrilo • hidrocloruro (23)
El 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (50 mg, 0,24 mmol) y DIEA (0,05 ml, 0,29 mmol) se disolvieron en THF (2 ml). Se anadio gota a gota cloruro de 3-cianobenzoilo (48 mg, 0,29 mmol), y la solucion de la reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion bruta se concentro, y se convirtio en la sal de HCl por disolucion del material bruto en MeOH (2 ml) y adicion de HCl/eter 1 M (2 equiv). La disolucion resultante se refrigero durante la noche. El precipitado resultante se filtro, y se seco con vado para proporcionar el
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Ejemplo 24
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Sal de (3-Cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il)-(2-metoxi-fenil)-metanona • hidrocloruro (24)
El 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (50 mg, 0,24 mmol) y DIEA (0,05 ml, 0,29 mmol) se disolvieron en THF (2 ml). Se anadio gota a gota cloruro de o-anisoilo (0,04 ml, 0,29 mmol), y la solucion de la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion bruta se concentro, y se convirtio en la sal de HCl por disolucion del material bruto en MeOH (2 ml) y adicion de HCl/eter 1 M (2 equiv). La disolucion resultante se refrigero durante la noche. El precipitado resultante se filtro, y se seco con vado para proporcionar el compuesto 24 (48 mg, 53% de rendimiento) en forma de un solido blanquecino. LC-MS (M+H = 342, observado = 342).
Ejemplo 25
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Sal de (3-Cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il)-(3-metoxi-fenil)-metanona • hidrocloruro (25)
El 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (50 mg, 0,24 mmol) y DIEA (0,05 ml, 0,29 mmol) se disolvieron en THF (2 ml). Se anadio gota a gota cloruro de m-anisoilo (0,04 ml, 0,29 mmol), y la solucion de la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion bruta se concentro, y se convirtio en la sal de HCl por disolucion del material bruto en MeOH (2 ml) y adicion de HCl/eter 1 M (2 equiv). La disolucion resultante se refrigero durante la noche. El precipitado resultante se filtro, y se seco con vacfo para proporcionar el compuesto 25 (50 mg, 55% de rendimiento) en forma de un solido blanquecino. LC-MS (M+H = 342, observado = 342).
Ejemplo 26
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Sal de (3-Cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona • hidrocloruro (26)
El 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (50 mg, 0,24 mmol) y DIEA (0,05 ml, 0,29 mmol) se disolvieron en THF (2 ml). Se anadio gota a gota cloruro de p-anisoilo (0,04 ml, 0,29 mmol), y la solucion de la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion bruta se concentro, y se convirtio en la sal de HCl por disolucion del material bruto en MeOH (2 ml) y adicion de HCl/eter 1 M (2 equiv). La disolucion resultante se refrigero durante la noche. El precipitado resultante se filtro, y se seco con vacfo para proporcionar el
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Ejemplo 27
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Sal de (4-Metoxi-fenil)-amida del acido 3-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carboxflico • hidrocloruro (27)
El 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (50 mg, 0,24 mmol), y DIEA (0,04 ml, 0,24 mmol) se disolvieron en DCM (2 ml). Se anadio gota a gota isocianato de 4-metoxifenilo (0,03 ml, 0,26 mmol), y la solucion de la reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion bruta se concentro, y se convirtio en la sal de HCl por disolucion del material bruto en MeOH (2 ml) y adicion de HCl/eter 1 M (2 equiv). La disolucion resultante se refrigero durante la noche. Se anadio eter adicional para dirigir la formacion de precipitado. El precipitado resultante se filtro, y se seco con vado para proporcionar el compuesto 27 (15 mg, l6% de rendimiento) en forma de un solido amarillo. LC-MS (M+H = 359, observado = 359).
Ejemplo 28
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Sal de 4-(Ciano-fenil)-amida del acido 3-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]'pirrol-6-carboxflico • hidrocloruro (28)
El 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (50 mg, 0,24 mmol), y DIEA (0,04 ml, 0,24 mmol) se disolvieron en DCM (2 ml). Se anadio gota a gota isocianato de 4-cianofenilo (34 mg, 0,24 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion bruta se concentro, y se convirtio en la sal de HCl por disolucion del material bruto en MeOH (2 ml) y adicion de HCl/eter 1 M (2 equiv). La disolucion resultante se refrigero durante la noche. Se anadio eter adicional para dirigir la formacion de precipitado. El precipitado resultante se filtro, y se seco con vado para proporcionar el compuesto 28 (60 mg, 64% de rendimiento) en forma de un solido amarillo. LC-MS (M+H = 353, observado = 353).
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Sal de (4-Cloro-fenil)-amida del acido 3-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carbox^lico • hidrocloruro (29)
5 El 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (50 mg, 0,24 mmol), y DIEA (0,04 ml, 0,24 mmol) se disolvieron en DCM (2 ml). Se anadio gota a gota isocianato de 4-clorofenilo (0,03 ml, 0,26 mmol), y la solucion de la reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion bruta se concentro, y se convirtio en la sal de HCl por disolucion del material bruto en MeOH (2 ml) y adicion de HCl/eter 1 M (2 equiv). La disolucion resultante se refrigero durante la noche. Se anadio eter adicional para dirigir la formacion de precipitado. El 10 precipitado resultante se filtro, y se seco con vado para proporcionar el compuesto 29 (54 mg, 57% de rendimiento) en forma de un solido amarillo. LC-MS (M+H = 362, observado = 362).
Ejemplo 30
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Sal de (3-Metoxi-fenil)-amida del acido 3-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carboxflico • 15 hidrocloruro (30)
El 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (50 mg, 0,24 mmol), y DIEA (0,04 ml, 0,24 mmol) se disolvieron en DCM (2 ml). Se anadio gota a gota isocianato de 3-metoxifenilo (0,03 ml, 0,24 mmol), y la solucion de la reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion bruta se concentro, y se convirtio en la sal de HCl por disolucion del material bruto en MeOH (2 ml) y adicion de HCl/eter 1 M (2 equiv). La 20 disolucion resultante se refrigero durante la noche. Se anadio eter adicional para dirigir la formacion de precipitado. El precipitado resultante se filtro, y se seco con vado para proporcionar el compuesto 30 (28 mg, 30% de rendimiento) en forma de un solido amarillo. LC-MS (M+H = 357, observado = 357).
Ejemplo 31
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El 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (50 mg, 0,24 mmol), y DIEA (0,04 ml, 0,24 mmol) se disolvieron en DCM (2 ml). Se anadio gota a gota isocianato de 2-metoxifenilo (0,03 ml, 0,24 mmol), y la solucion de la reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion bruta se concentro, y se convirtio en la sal de HCl por disolucion del material bruto en MeOH (2 ml) y adicion de HCl/eter 1 M (2 equiv). La disolucion resultante se refrigero durante la noche. Se anadio eter adicional para dirigir la formacion de precipitado. El precipitado resultante se filtro, y se seco con vado para proporcionar el compuesto 31 (32 mg, 33% de rendimiento) en forma de un solido amarillo. LC-MS (M+H = 357, observado = 357).
Ejemplo 32
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Sal de (3-Cloro-fenil)-amida del acido 3-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carboxflico • hidrocloruro (32)
El 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (50 mg, 0,24 mmol), y DIEA (0,04 ml, 0,24 mmol) se disolvieron en DCM (2 ml). Se anadio gota a gota isocianato de 3-clorofenilo (0,03 ml, 0,26 mmol), y la solucion de la reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion bruta se concentro, y se convirtio en la sal de HCl por disolucion del material bruto en MeOH (1 ml) y adicion de HCl/eter 1 M (2 equiv). La disolucion resultante se refrigero durante la noche. Se anadio eter adicional para dirigir la formacion de precipitado. El precipitado resultante se filtro, y se seco con vado para proporcionar el compuesto 32 (54 mg, 56% de rendimiento) en forma de un solido amarillo. LC-MS (M+H = 361, observado = 361).
Ejemplo 33
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3-Cloro-6-(4-cloro-bencenosulfonil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (33)
Se anadio cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (56 mg, 0,26 mmol) a una disolucion de 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H- dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (50 mg, 0,24 mmol) en piridina (2 ml), y la reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se anadio a agua (20 ml), y el precipitado resultante se filtro y se seco con vado para proporcionar el compuesto 33 (92 mg, 99% de rendimiento) en forma de un solido amarillo. LC-MS (M+H = 382, observado = 382).
Ejemplo 34
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Se anadio cloruro de 3-clorobencenosulfonilo (56 mg, 0,26 mmol) a una disolucion de 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H- dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (50 mg, 0,24 mmol) en piridina (2 ml), y la reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se anadio a agua (20 ml), y el precipitado resultante se filtro y se seco con vado para proporcionar el compuesto 34 (34 mg, 37% de rendimiento) en forma de un solido amarillo. LC-MS (M+H = 382, observado = 382).
Ejemplo 35
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2-Cloro-6-(3-cloro-bencenosulfonil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (35)
Se anadio cloruro de 2-clorobencenosulfonilo (56 mg, 0,26 mmol) a una disolucion de 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H- dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (50 mg, 0,24 mmol) en piridina (2 ml), y la reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se anadio a agua (20 ml), y el precipitado resultante se filtro y se seco con vacfo para proporcionar el compuesto 35 (86 mg, 96% de rendimiento) en forma de un solido amarillo. LC-MS (M+H = 382, observado = 382).
Ejemplo 36
imagen43
3-Cloro-6-(2,5-dimetoxi-bencenosulfonil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (36)
Se anadio cloruro de 2,5-dimetoxibencenosulfonilo (63 mg, 0,26 mmol) a una disolucion de 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-dipirido[2,3-b;3';4'-d]pirrol (50 mg, 0,24 mmol) en piridina (2 ml), y la reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se anadio a agua (20 ml), y el precipitado resultante se filtro y se seco con vacfo para proporcionar el compuesto 36 (94 mg, 96% de rendimiento) en forma de un solido amarillo. LC-MS (M+H = 408, observado = 408).
Ejemplo 37
imagen44
3-Cloro-6-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (37)
Se anadio cloruro de 2,5-dimetoxibencenosulfonilo (63 mg, 0,26 mmol) a una disolucion de 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-dipirido[2,3-b;3';4'-d]pirrol (50 mg, 0,24 mmol) en piridina (2 ml), y la reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se anadio a agua (20 ml), y el precipitado resultante se filtro y se seco
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con vado para proporcionar el compuesto 37 (69 mg, 70% de rendimiento) en forma de un solido amarillo. LC-MS (M+H = 408, observado = 408).
Ejemplo 38
imagen45
3-Cloro-6-(3-metoxi-bencenosulfonil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (38)
Se anadio cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo (0,04 ml, 0,26 mmol) a una disolucion de 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (50 mg, 0,24 mmol) en piridina (2 ml), y la reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se anadio a agua (20 ml), y el precipitado resultante se filtro y se seco con vado para proporcionar el compuesto 38 (50 mg, 55% de rendimiento) en forma de un solido amarillo. LC-MS (M+H = 379, observado = 379).
Ejemplo 39
imagen46
3-Cloro-6-(4-metoxi-bencenosulfonil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (39)
Se anadio cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0,04 ml, 0,26 mmol) a una disolucion de 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (50 mg, 0,24 mmol) en piridina (2 ml), y la reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se anadio a agua (20 ml), y el precipitado resultante se filtro y se seco con vado para proporcionar el compuesto 39 (61 mg, 67% de rendimiento) en forma de un solido amarillo. LC-MS (M+H = 379, observado = 379).
Ejemplo 40
imagen47
3-(3-Cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-sulfonil)-benzonitrilo (40)
Se anadio cloruro de 3-cianobencenosulfonilo (53 mg, 0,26 mmol) a una disolucion de 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H- dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (50 mg, 0,24 mmol) en piridina (2 ml), y la reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se anadio a agua (20 ml), y el precipitado resultante se filtro y se seco con vado para proporcionar el compuesto 40 (68 mg, 76% de rendimiento) en forma de un solido amarillo. LC-MS (M+H = 373, observado = 373).
imagen48
4-(3-Cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-sulfonil)-benzonitrilo (41)
Se anadio cloruro de 4-cianobencenosulfonilo (53 mg, 0,26 mmol) a una disolucion de 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H- 5 dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (50 mg, 0,24 mmol) en piridina (2 ml), y la reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se anadio a agua (20 ml), y el precipitado resultante se filtro y se seco con vado para proporcionar el compuesto 41 (55 mg, 62% de rendimiento) en forma de un solido amarillo. LC-MS (M+H = 373, observado = 373).
Ejemplo 42
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imagen49
Sal de (2-cloro-fenil)-amida del acido 3-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carboxflico • hidrocloruro (42)
El 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (50 mg, 0,24 mmol), y DIEA (0,04 ml, 0,24 mmol) se disolvieron en DCM (2 ml). Se anadio gota a gota isocianato de 2-clorofenilo (0,03 ml, 0,26 mmol), y la solucion de la 15 reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion bruta se concentro, y se convirtio en la sal de HCl por disolucion del material bruto en MeOH (2 ml) y adicion de HCl/eter 1 M (2 equiv). La disolucion resultante se refrigero durante la noche. Se anadio eter adicional para dirigir la formacion de precipitado. El precipitado resultante se filtro y se seco con vado para proporcionar el compuesto 42 (52 mg, 55% de rendimiento). LC-MS (M+H = 361, observado = 361).
20 Ejemplo 43
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Ester de terc-butilo del acido 3-(4-fenoxi-fenilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carboxflico (43)
El ester de terc-butilo del acido 3-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carboxflico (100 mg, 0,32 mmol), 4-fenoxianilina (120 mg, 0,65 mmol), Pd(OAc)2 (3 mg, 0,01 mmol), X-Phos (12 mg, 0,03 mmol), y KOH (0,03 25 ml, 0,97 mmol) se suspendieron en alcohol terc-airnlico (2 ml), y se agitaron durante la noche a 95°C. La mezcla bruta se anadio directamente a una columna Biotage. El producto bruto se purifico por Biotage eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos de 0 a 100% para proporcionar el compuesto 43 (39 mg, 26% de rendimiento) en forma de un solido marron. LC-MS (M+H = 457, observado = 457).
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Ester de terc-butilo del acido 3-(4-metoxi-fenilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carbox^lico (44)
El ester terc-butflico del acido 3-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipindo[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carboxflico (100 mg, 0,32 mmol), p-anisidina (48 mg, 0,39 mmol), Pd(OAc)2 (3 mg, 0,01 mmol), X-Phos (12 mg, 0,03 mmol), y KOH (0,03 ml, 0,97 mmol) se suspendieron en alcohol terc-airnlico (2 ml), y se agitaron durante la noche a 95°C. La mezcla bruta se anadio directamente a una columna Biotage. El producto bruto se purifico por Biotage eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos de 0 a 100% para proporcionar el compuesto 44 (16 mg, 13% de rendimiento) en forma de un aceite marron. LC-MS (M+H = 395, observado = 395).
Ejemplo 45
imagen52
Ester de terc-butilo del acido 3-(2-metoxi-fenilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d] pirrol-6-carboxflico (45)
El ester terc-butflico del acido 3-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carboxflico (100 mg, 0,32 mmol), o-anisidina (48 mg, 0,39 mmol), Pd(OAc)2 (3 mg, 0,01 mmol), X-Phos (12 mg, 0,03 mmol), y KOH (0,03 ml, 0,97 mmol) se suspendieron en alcohol terc-amiNco (2 ml), y se agitaron durante la noche a 95°C. La mezcla bruta se anadio directamente a una columna Biotage. El producto bruto se purifico por Biotage eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos de 0 a 100% para proporcionar el compuesto 45 (9 mg, 7% de rendimiento) en forma de un aceite marron. LC-MS (M+H = 395, observado = 395).
Ejemplo 46
imagen53
Ester de terc-butilo del acido 3-(3-metoxi-fenilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carboxflico (46)
El ester terc-butflico del acido 3-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carboxflico (100 mg, 0,32 mmol), m-anisidina (0,04 ml, 0,39 mmol), Pd(OAc)2 (3 mg, 0,01 mmol), X-Phos (12 mg, 0,03 mmol), y KOH (0,03 ml, 0,97 mmol) se suspendieron en alcohol terc-amiNco (2 ml), y se agitaron durante la noche a 95°C. La mezcla bruta se anadio directamente a una columna Biotage. El producto bruto se purifico por Biotage eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos de 0 a 100% para proporcionar el compuesto 46 (6 mg, 5% de rendimiento) en forma de un aceite marron. LC-MS (M+H = 395, observado = 395).
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(4-Metoxi-fenil)-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina (47)
El ester terc-butflico del acido 4-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carbox^lico (100 mg, 0,32 mmol), p-anisidina (80 mg, 0,65 mmol), Pd(OAc)2 (3 mg, 0,01 mmol), X-Phos (12 mg, 0,03 mmol), y KOH (55 mg, 0,97 mmol) se suspendieron en alcohol terc-airnlico (2 ml), y se agitaron durante la noche a 95 °C. El producto bruto se purifico directamente por prep-LC-MS para proporcionar el compuesto 47 (3 mg, 3% de rendimiento) en forma de un solido marron. LC-MS (M+H = 295, observado = 295).
Ejemplo 48
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Sal de (2-Metil-3-trifluorometil-fenil)-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina^ bishidrocloruro (48)
El 4-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrokbishidrocloruro (200 mg, 0,71 mmol), 2-metil-3- (trifluorometil)anilina (150 mg, 0,86 mmol), Pd(OAc)2 (8 mg, 0,04 mmol), X-Phos (34 mg, 0,07 mmol), y KOH (240 mg, 4,28 mmol) se suspendieron en terc-butanol (3 ml), y se agitaron durante la noche a 100°C. La reaccion se concentro y la mezcla de reaccion se suspendio en DMSO (1 ml) y H2O (15 ml). El precipitado resultante se filtro y se disolvio en MeOH (2 ml) y HCl 2 M en eter (3 equiv). Se anadio gota a gota eter (10 ml) a la disolucion para inducir la formacion de precipitado. El precipitado resultante se filtro para proporcionar el compuesto 48 (109 mg, 36% de rendimiento) en forma de un solido amarillo. LC-MS (M+H = 347, observado = 347).
Ejemplo 49
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Sal de (6,7,8,9-Tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-(3-trifluorometilfenil)-amina • bishidrocloruro (49)
El 4-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrokbishidrocloruro (200 mg, 0,71 mmol), 3-
(trifluorometil)anilina (0,11 ml, 0,86 mmol), Pd(OAc)2 (8 mg, 0,04 mmol), X-Phos (34 mg, 0,07 mmol), y KOH (240 mg, 4,28 mmol) se suspendieron en terc-butanol (3 ml), y se agitaron durante la noche a 100°C. La reaccion se concentro y la mezcla de reaccion se suspendio en DMSO (1 ml) y H2O (15 ml). El precipitado resultante se filtro y se disolvio en MeOH (2 ml) y HCl 2 M en eter (3 equiv). Se anadio gota a gota eter (10 ml) a la disolucion para inducir la formacion de precipitado. El precipitado resultante se filtro para proporcionar el compuesto 49 (18 mg, 6% de rendimiento) en forma de un solido gris. LC-MS (M+H = 333, observado = 333).
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Sal de (3-Fluoro-4-metil-fenil)-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina • bishidrocloruro (50)
El 4-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrokbishidrocloruro (200 mg, 0,71 mmol), 3-fluoro-4- 5 metilanilina (0,10 ml, 0,86 mmol), Pd(OAc)2 (8 mg, 0,04 mmol), X-Phos (34 mg, 0,07 mmol), y KOH (240 mg, 4,28 mmol) se suspendieron en terc-butanol (3 ml), y se agitaron durante la noche a 100°C. La reaccion se concentro y la mezcla de reaccion se suspendio en DMSO (1 ml) y H2O (15 ml). El precipitado resultante se filtro y se disolvio en MeOH (2 ml) y HCl 2 M en eter (3 equiv). Se anadio gota a gota eter (10 ml) a la disolucion para inducir la formacion de precipitado. El precipitado resultante se filtro para proporcionar el compuesto 50 (6 mg, 2% de rendimiento) en 10 forma de un solido gris. LC-MS (M+H = 297, observado = 297).
Ejemplo 51
imagen58
Sal de (2-Metoxi-fenil)-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina • bishidrocloruro (51)
El 4-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrokbishidrocloruro (200 mg, 0,71 mmol), o-anisidina (0,10 ml, 15 0,86 mmol), Pd(OAc)2 (8 mg, 0,04 mmol), X-Phos (34 mg, 0,07 mmol), y KOH (240 mg, 4,28 mmol) se suspendieron
en terc-butanol (3 ml), y se agitaron durante la noche a 100°C. La reaccion se concentro y la mezcla de reaccion se suspendio en DMSO (1 ml) y H2O (15 ml). El precipitado resultante se filtro y se disolvio en MeOH (2 ml) y HCl 2 M en eter (3 equiv). Se anadio gota a gota eter (10 ml) a la disolucion para inducir la formacion de precipitado. El precipitado resultante se filtro para proporcionar el compuesto 51 (20 mg, 8% de rendimiento) en forma de un solido 20 gris. LC-MS (M+H = 295, observado = 295).
Ejemplo 52
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Sal de Piridin-2-il-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina • bishidrocloruro (52)
El 4-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrokbishidrocloruro (200 mg, 0,71 mmol), 2-aminopiridina (81 25 mg, 0,86 mmol), Pd(OAc)2 (8 mg, 0,04 mmol), X-Phos (34 mg, 0,07 mmol), y KOH (240 mg, 4,28 mmol) se suspendieron en terc-butanol (3 ml), y se agitaron durante la noche a 100°C. La reaccion se concentro y la mezcla de reaccion se suspendio en DMSO (1 ml) y H2O (15 ml). El precipitado resultante se filtro y se disolvio en MeOH (2 ml) y HCl 2 M en eter (3 equiv). Se anadio gota a gota eter (10 ml) a la disolucion para inducir la formacion de precipitado. El precipitado resultante se filtro para proporcionar el compuesto 52 (32 mg, 13% de rendimiento) en 30 forma de un solido marron claro. LC-MS (M+H = 266, observado = 266).
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Sal de (3-Fluoro-fenil)-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina • bishidrocloruro (53)
El 4-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrok bishidrocloruro (200 mg, 0,71 mmol), 3-fluoroanilina (0,08 5 ml, 0,86 mmol), Pd(OAc)2 (8 mg, 0,04 mmol), X-Phos (34 mg, 0,07 mmol), y KOH (240 mg, 4,28 mmol) se suspendieron en terc-butanol (3 ml), y se agitaron durante la noche a 100°C. La reaccion se concentro y la mezcla de reaccion se suspendio en DMSO (1 ml) y H2O (15 ml). El precipitado resultante se filtro y se disolvio en MeOH (2 ml) y HCl 2 M en eter (3 equiv). Se anadio gota a gota eter (l0 ml) a la disolucion para inducir la formacion de precipitado. El precipitado resultante se filtro para proporcionar el compuesto 53 (41 mg, 16% de rendimiento) en 10 forma de un solido marron. LC-MS (M+H = 282, observado = 282).
Ejemplo 54
imagen61
Sal de (4-Metil-3-trifluorometil-fenil)-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b:3',4'-d]pirrol-4-il)-amina • bishidrocloruro (54)
El 4-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrokbishidrocloruro (200 mg, 0,71 mmol), 3-(trifluorometil)-4- 15 metilanilina (0,12 ml, 0,86 mmol), Pd(OAc)2 (8 mg, 0,04 mmol), X-Phos (34 mg, 0,07 mmol), y KoH (240 mg, 4,28 mmol) se suspendieron en terc-butanol (3 ml), y se agitaron durante la noche a 100°C. La reaccion se concentro y la mezcla de reaccion se suspendio en DMSO (1 ml) y H2O (15 ml). El precipitado resultante se filtro y se disolvio en MeOH (2 ml) y HCl 2 M en eter (3 equiv). Se anadio gota a gota eter (10 ml) a la disolucion para inducir la formacion de precipitado. El precipitado resultante se filtro para proporcionar el compuesto 54 (31 mg, 10% de rendimiento) en 20 forma de un solido gris. LC-MS (M+H = 347, observado = 347).
Ejemplo 55
imagen62
Sal de Benzo[1,3]dioxol-5-il-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina • bishidrocloruro (55)
El 4-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrok bishidrocloruro (200 mg, 0,71 mmol), 3,425 (metilendioxi)anilina (117 mg, 0,86 mmol), Pd(OAc)2 (8 mg, 0,04 mmol), X-Phos (34 mg, 0,07 mmol), y kOh (240 mg, 4,28 mmol) se suspendieron en terc-butanol (3 ml), y se agitaron durante la noche a 100°C. La reaccion se concentro y la mezcla de reaccion se suspendio en DMSO (1 ml) y H2O (15 ml). El precipitado resultante se filtro y se disolvio en MeOH (2 ml) y HCl 2 M en eter (3 equiv). Se anadio gota a gota eter (10 ml) a la disolucion para inducir la formacion de precipitado. El precipitado resultante se filtro para proporcionar el compuesto 54 (33 mg, 12% 30 de rendimiento) en forma de un solido marron. LC-MS (M+H = 309, observado = 309).
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1-[4-(Benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il]-etanona (56)
La Benzo[1,3]dioxol-5-il-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina (50 mg, 0,16 mmol), anhndrido acetico (18 |jl, 0,19 mmol), y trietilamina (67 jl, 0,49 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (2 ml), y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se anadio directamente a una columna Biotage. El producto bruto se purifico por Biotage eluyendo con un gradiente MeOH en DCM de 0 a 10%. La liofilizacion del producto purificado proporciono el compuesto 56 (25 mg, 44% de rendimiento) en forma de un polvo marron claro. LC-MS (M+H = 351, observado = 351).
Ejemplo 57
imagen64
1-[4-(Naftalen-1-ilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il]-etanona (57)
La naftalen-1-il-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina (40 mg, 0,13 mmol), anhndrido acetico (12 jl, 0,13 mmol), y trietilamina (53 jl, 0,38 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (2 ml), y se agitaron durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se anadio directamente a una columna Biotage. El producto bruto se purifico por Biotage eluyendo con un gradiente MeOH en DCM de 0 a 10%. La liofilizacion del producto purificado proporciono el compuesto 57 (10 mg, 22% de rendimiento) en forma de un polvo marron claro. LC-MS (M+H = 357, observado = 357).
Ejemplo 58
imagen65
1-[4-(3-Fluoro-4-metil-fenilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il]-etanona (58)
La (3-Fluoro-4-metil-fenil)-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina (50 mg, 0,17 mmol), anhfdrido acetico (17 jl, 0,17 mmol), y trietilamina (70 jl, 0,51 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (2 ml), y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La reaccion se inactivo con H2O, y el material resultante se filtro a traves de una columna Extrelut. La columna Extrelut se lavo con EtOAc y el filtrado se concentro. El material bruto se purifico por Biotage eluyendo con un gradiente MeOH en DCM de 0 a 10%. La liofilizacion del producto purificado proporciono el compuesto 58 (9 mg, 14% de rendimiento) en forma de un polvo marron claro. LC-MS (M+H = 339, observado = 339).
imagen66
1-[4-(5,6,7,8-Tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il]-etanona (59)
La (6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-amina (75 mg, 0,24 mmol), 5 anhndrido acetico (25 pl, 0,24 mmol), y trietilamina (98 pl, 0,71 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (2 ml), y se
agitaron durante 30 min a temperatura ambiente. La reaccion se inactivo con H2O, y el material resultante se filtro a traves de una columna Extrelut. La columna Extrelut se lavo con EtOAc y el filtrado se concentro. El material bruto se purifico por Biotage eluyendo con un gradiente MeOH en DCM de 0 a 10%. La liofilizacion del producto purificado proporciono el compuesto 59 (22 mg, 26% de rendimiento) en forma de un polvo marron claro. LC-MS (M+H = 361, 10 observado = 361).
Ejemplo 60
imagen67
1-[4-(Naftalen-2-ilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il]-etanona (60)
La naftalen-2-il-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina (79 mg, 0,25 mmol), anhndrido acetico (25 15 pl, 0,25 mmol), y trietilamina (104 pl, 0,75 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (2 ml), y se agitaron durante 30 min a temperatura ambiente. La reaccion se inactivo con H2O, y el material resultante se filtro a traves de una columna Extrelut. La columna se lavo con EtOAc, y el filtrado se concentro. El material bruto se purifico por Biotage eluyendo con un gradiente MeOH en DCM de 0 a 10%. La liofilizacion del producto purificado proporciono el compuesto 60 (24 mg, 26% de rendimiento) en forma de un polvo marron claro. LC-MS (M+H = 357, observado = 20 357).
Ejemplo 61
imagen68
1-[4-(3-Fluoro-fenilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il]-etanona (61)
La (3-Fluoro-fenil)-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina (15 mg, 0,05 mmol), anhndrido acetico 25 (53 pl, 0,05 mmol), y trietilamina (22 pl, 0,16 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (2 ml), y se agitaron durante
30 min a temperatura ambiente. La reaccion se inactivo con H2O, y el material resultante se filtro a traves de una columna Extrelut. La columna Extrelut se lavo con EtOAc y el filtrado se concentro. El material bruto se purifico por Biotage eluyendo con un gradiente MeOH en DCM de 0 a 10%. La liofilizacion del producto purificado proporciono el compuesto 61 (3 mg, 15% de rendimiento) en forma de un residuo aceitoso. LC-MS (M+H = 325, observado = 325).
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1-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido [2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il]-etanona (62)
La (4-fluoro-fenil)-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina (45 mg, 0,16 mmol), anhndrido acetico (16 |jl, 0,16 mmol), y trietilamina (66 jl, 0,48 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (2 ml), y se agitaron durante 30 min a temperatura ambiente. La reaccion se inactivo con H2O, y el material resultante se filtro a traves de una columna Extrelut. La columna Extrelut se lavo con EtOAc y el filtrado se concentro. El material bruto se purifico por Biotage eluyendo con un gradiente MeOH en DCM de 0 a 10%. La liofilizacion del producto purificado proporciono el compuesto 62 (7 mg, 13% de rendimiento) en forma de un residuo aceitoso. LC-MS (M+H = 325, observado = 325).
Ejemplo 63
imagen70
1-[4-(3-Trifluorometil-fenilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4' d]pirrol-6-il]-etanona (63)
La (6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-(3-trifluorometilfenil)-amina (40 mg, 0,12 mmol), anhndrido acetico (12 jl, 0,12 mmol), y trietilamina (50 jl, 0,36 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (2 ml), y se agitaron durante 30 min a temperatura ambiente. La reaccion se inactivo con H2O, y el material resultante se filtro a traves de una columna Extrelut. La columna Extrelut se lavo con EtOAc y el filtrado se concentro. El material bruto se purifico por Biotage eluyendo con un gradiente MeOH en DCM de 0 a 10%. La liofilizacion del producto purificado proporciono el compuesto 63 (7 mg, 16% de rendimiento) en forma de un residuo aceitoso. LC-MS (M+H = 375, observado = 375).
Ejemplo 64
imagen71
1-[4-(Indan-5-ilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il]-etanona (64)
La indan-5-il-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina (75 mg, 0,25 mmol), anhndrido acetico (25 jl, 0,25 mmol), y trietilamina (102 jl, 0,74 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (2 ml), y se agitaron durante 30 min a temperatura ambiente. La reaccion se inactivo con H2O, y el material resultante se filtro a traves de una columna Extrelut. La columna Extrelut se lavo con EtOAc y el filtrado se concentro. El material bruto se purifico por Biotage eluyendo con un gradiente MeOH en DCM de 0 a 10%. La liofilizacion del producto purificado proporciono el compuesto 64 (21 mg, 25% de rendimiento) en forma de un residuo aceitoso. LC-MS (M+H = 347, observado = 347).
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Sal de [2-(3-Cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il)-etil]-dietilamina • hidrocloruro (65)
El 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (100 mg, 0,48 mmol), hidrocloruro del cloruro de 25 dietilaminoetilo (91 mg, 0,53 mmol), K2CO3 (0,08 ml, 1,44 mmol), y NaI (0,02 ml, 0,53 mmol;) se suspendieron en DMF (2 ml), y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La disolucion de la reaccion se diluyo con H2O, y se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se convirtio en la sal de HCl por disolucion en MeOH y adicion gota a gota de HCl 2 M en eter (2 equiv). El precipitado resultante se filtro para proporcionar el compuesto 65 (54 mg, 37% de 10 rendimiento) en forma de un solido blanco. LC-MS (M+H = 307, observado = 307).
Ejemplo 66
3-Cloro-6-(2-morfolin-4-il-etil)-6,7,8;
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El 3-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol (100 mg, 0,48 mmol), hidrocloruro de la 4-(2- 15 cloroetil)morfolina (99 mg, 0,53 mmol), K2CO3 (0,08 ml, 1,44 mmol), y NaI (0,02 ml; 0,53 mmol) se suspendieron en DMF (2 ml). La disolucion de la reaccion se diluyo con H2O, y se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto 66 (66 mg, 43% de rendimiento) en forma de un solido amarillo. LC-MS (M+H = 321, observado = 321).
Ejemplo 67
imagen74
[4-5-Cloro-benzo[1,3]dioxol-4-ilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il]-fenil-metanona (67)
La (5-cloro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina (100 mg, 0,29 mmol) y DIEA (0,15 ml, 0,88 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (2 ml) y se agitaron a temperatura ambiente. Se anadio gota a gota cloruro de benzoilo (0,03 ml, 0,35 mmol) y la reaccion se agito durante 1 h a temperatura ambiente. La
Ejemplo 68
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imagen75
[4-(5-Cloro-benzo[1,3]dioxol-4-ilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il]-ciclopropil-metanona (68)
La (5-cloro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina (100 mg, 0,29 mmol) y DIEA (0,15 ml, 0,88 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (2 ml) y se agitaron a temperatura ambiente. Se anadio gota a gota cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,03 ml, 0,35 mmol), y la reaccion se agito durante 1 h a temperatura 10 ambiente. La reaccion se concentro. El material bruto se disolvio en DMSO (3 ml) y se filtro. El filtrado se purifico directamente por prep-LC-MS para proporcionar el compuesto 68 (42 mg, 35% de rendimiento) en forma de un solido blanco esponjoso. LC-MS (M+H = 411, observado = 411).
Ejemplo 69
imagen76
15 [4-(5-Cloro-benzo[1,3]dioxol-4-ilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il]-ciclobutil-metanona (69)
La (5-cloro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina (100 mg, 0,29 mmol) y DIEA (0,15 ml, 0,88 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (2 ml) y se agitaron a temperatura ambiente. Se anadio gota a gota cloruro de ciclobutanocarbonilo (0,04 ml, 0,35 mmol), y la reaccion se agito durante 1 h a temperatura ambiente. La reaccion se concentro. El material bruto se disolvio en DMSO (3 ml) y se filtro. El filtrado se purifico 20 directamente por prep-LC-MS para proporcionar el compuesto 69 (37 mg, 30% de rendimiento) en forma de un solido blanco esponjoso. LC-MS (M+H = 425, observado = 425).
Ejemplo 70
imagen77
[4-(5-Cloro-benzo[1,3]dioxol-4-ilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il]-ciclopentil-metanona (70)
5
10
15
20
25
La (5-cloro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina (100 mg, 0,29 mmol) y DIEA (0,15 ml, 0,88 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (2 ml) y se agitaron a temperatura ambiente. Se anadio gota a gota cloruro de ciclopentanocarbonilo (0,04 ml, 0,35 mmol), y la reaccion se agito durante 1 h a temperatura ambiente. La reaccion se concentro. El material bruto se disolvio en DMSO (3 ml) y se filtro. El filtrado se purifico directamente por prep-LC-MS para proporcionar el compuesto 70 (43 mg, 33% de rendimiento) en forma de un solido blanco esponjoso. LC-MS (M+H = 439, observado = 439).
Ejemplo 71
imagen78
[4-(5-Cloro-benz[1,3]dioxol-4-ilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il]-ciclohexil-metanona (71)
La (5-cloro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina (75 mg, 0,22 mmol) y DIEA (0,11 ml, 0,66 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (2 ml) y se agitaron a temperatura ambiente. Se anadio gota a gota cloruro de ciclohexanocarbonilo (0,04 ml, 0,26 mmol), y la reaccion se agito durante 1 h a temperatura ambiente. La reaccion se concentro. El material bruto se disolvio en DMSO (3 ml) y se filtro. El filtrado se purifico directamente por prep-LC-MS para proporcionar el compuesto 71 (43 mg, 33% de rendimiento) en forma de un solido blanco esponjoso. LC-MS (M+H = 453, observado = 453).
Ejemplo 72
imagen79
1-[4-(5-Cloro-benzo[1,3]dioxol-4-ilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il]-2-metil-propan-1-ona (72)
La (5-cloro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina (75 mg, 0,22 mmol) y DIEA (0,11 ml, 0,66 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (2 ml) y se agitaron a temperatura ambiente. Se anadio gota a gota cloruro de isobutirilo (0,03 ml, 0,26 mmol), y la reaccion se agito durante 1 h a temperatura ambiente. La reaccion se concentro. El material bruto se disolvio en DMSO (3 ml) y se filtro. El filtrado se purifico directamente por prep-LC-MS para proporcionar el compuesto 72 (14 mg, 15% de rendimiento) en forma de un solido blanco esponjoso. lC-MS (m+H = 413, observado = 413).
Ejemplo 73
imagen80
Smtesis de: 3-(3-Cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il)-propionamida Compuesto intermedio 73.1: 3-Cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol
A una disolucion del ester terc-butilico del acido 3-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipindo[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carboxflico (1,00 g; 3,25 mmol) en metanol (50 ml) se anadio una disolucion de cloruro de hidrogeno (16,3 ml; 2 M; 32,5 mmol) en eter dietilico. La solucion amarilla se agito a 25°C durante 3 dfas y se formo lentamente un precipitado de color beige. Se anadio eter (50 ml) y la suspension de color beige se agito durante 15 min. El precipitado se filtro, se lavo 5 con eter y se seco a vacm para dar la sal de hidrocloruro del compuesto intermedio 1.1 (992 mg, 98%) en forma de un solido de color beige (HPLC: 99,9%, RT: 1,18 min). RMN 1H (DMSO-d6) 6 11,99 (s ancho, 1H), 9,68 (s ancho, 2H), 8,17 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,26 (s ancho, 2H), 3,45 (q ancho, J = 5,9 Hz, 2H), 3,05 (t ancho, J = 5,9 Hz, 2H); MS (m/z) 208 [M + H]+ (35Cl).
Ejemplo 73: 3-(3-Cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il)-propionamida
10 A una suspension del compuesto intermedio 1.1 (100 mg; 0,36 mmol) y 3-cloropropionamida (42,2 mg; 0,39 mmol) en DMF anhidra (2 ml) se anadio carbonato potasico (148 mg; 1,07 mmol) y yoduro sodico (59 mg; 0,39 mmol). La mezcla de reaccion resultante se agito a 50°C de temperatura durante 3 dfas y se concentro con vado. El residuo se purifico por cromatograffa en una columna Biotage KP-NH con un sistema Isolera, usando diclorometano y metanol como eluyentes para dar el compuesto del tttulo (59 mg, 59%) en forma de un solido blanco (HPLC: 91%, RT: 0,54 15 min). RMN 1H (DMSO-d6, rotameros) 6 11,58 (s ancho, 1H, rotamero mayoritario), 11,52 (s ancho, 1H, rotamero minoritario), 8,06 (dd, J = 4,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 2,2 Hz), 7,40 (s ancho, 1H), 6,80 (s ancho, 1H), 3,81 (s ancho, 2H, rotamero minoritario), 3,56 (s ancho, 2H, rotamero mayoritario), 3,02 (t, J = 5,9 Hz, 2H, rotamero minoritario), 2,78 (s, 3H), 2,76 (t, J = 6,7 Hz, 2H, rotamero minoritario), 2,67 (t, J = 5,5 Hz, 2H, rotamero mayoritario), 2,32 (t, J = 7,0 Hz, 2H, rotamero mayoritario); la relacion de rotameros es -57:43 a 20 °C; MS (m/z) 279 [M + H]+ 20 (35Cl).
Ejemplo 74
imagen81
Smtesis de: 3-Cloro-6-(3-morfolin-4-il-propil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol
El compuesto del tttulo se obtuvo con 53% de rendimiento a partir del compuesto intermedio 1.1 y 4-(3- 25 cloropropil)morfolina siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1 (HPLC: 91%, RT: 2,18 min). RMN *H (DMSO-d6) 6 11,56 (s ancho, 1H), 8,06 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,57 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,53 (s, 2H), 2,77 (s, 4H), 2,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,37 -2,29 (m, 6H), 1,69 (quint., J = 7,1 Hz, 2H); MS (m/z) 235 [M + H]+
(35Cl).
Ejemplo 75
30
imagen82
Smtesis de: 3-Cloro-6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol
El compuesto del tttulo se obtuvo con 58% de rendimiento a partir del compuesto intermedio 1.1 y dihidrocloruro de la 1-(3-cloropropil)-4-metilpiperazina siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1 (HPLC: 93%, RT: 2,25 min). RMN 1H (DMSO-d6) 6 11,56 (s ancho, 1H), 8,06 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,77 35 (s 4H), 2,30 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 2,55-2,50 (m, 6H), 2,14 (s, 3H), 1,68 (quint., J = 7,0 Hz, 2H); MS (m/z) 248 [M + H]+
(35Cl).
Ejemplo 76
imagen83
Smtesis de: 3-Tiofen-3-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol
Una suspension del compuesto intermedio 1.1 (50 mg; 0,18 mmol), acido 3-tieniloronico (46 mg; 0,36 mmol), acetato de paladio(II) (2 mg; 0,01 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (11 mg; 0,03 mmol) y carbonato potasico (99 mg; 0,71 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (0,2 ml) se pusieron en un tubo de microondas. El tubo se cerro 5 hermeticamente y la suspension amarilla se calento a 100°C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro a vado. El residuo se purifico por cromatograffa en una columna Biotage KP-NH con un sistema Isolera, usando diclorometano y metanol como eluyentes para dar el compuesto del tftulo (76 mg, 88%) en forma de un solido blanco (HPLC: 99%, RT: 2,39 min). RMN 1H (DMSO-d6) 6 11,78 (s ancho, 1H), 9,13 (s ancho, 2H), 8,61 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 2,9, 1,5 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 5,1, 2,9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 5,1, 10 1,5 Hz, 1 H), 4,36 (s, 2H), 3,53 (q ancho, J = 5,5 Hz, 2H), 3,04 (t ancho, J = 5,7 Hz, 2H); MS (m/z) 256 [M + H]+.
Ejemplo 77
imagen84
Smtesis de: N-Metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-ilamino)-benzamida
Compuesto intermedio 77.1: 4-Cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol
15 A una disolucion del ester terc-buftlico del acido 4-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carboxflico (1,00 g; 3,25 mmol) en metanol (50 ml) se anadio una disolucion de cloruro de hidrogeno (16,25 ml; 2,00 M; 32,49 mmol) en eter dieftlico. La disolucion amarilla se agito a temperatura ambiente durante la noche y se formo lentamente un precipitado de color beige. Se anadio eter (50 ml) y la suspension amarilla se agito durante 15 min. El precipitado se filtro, se lavo con eter y se seco a vado para dar la sal de hidrocloruro del compuesto intermedio 5.1 20 (877 mg, 96%) en forma de un solido de color beige. rMn 1H (DMSO-d6) 6 12,21 (s ancho, 1H), 9,73 (s ancho, 2H),
8,15 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,46 (s ancho, 2H), 3,46 (q ancho, J = 6,2 Hz, 2H), 3,07 (t ancho, J = 5,9 Hz, 2H); MS (m/z) 208 [M + H]+ (35Cl).
Ejemplo 77: N-Metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-ilamino)-benzamida
A una suspension del compuesto intermedio 5.1 (100 mg; 0,36 mmol), 2-amino-N-metilbenzamida (64 mg; 0,43 25 mmol), acetato de paladio(II) (4 mg; 0,02 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (26 mg; 0,05 mmol), e hidroxido potasico (80 mg; 1,43 mmol) en terc-butanol (2 ml) en un tubo de microondas. El tubo se cerro hermeticamente y la suspension amarilla se calento a 100°C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio y se concentro a vado. El residuo se purifico por cromatograffa en una columna Biotage KP-NH con un sistema Isolera, usando diclorometano y amoniaco al 1% en metanol como eluyentes para dar el compuesto del tftulo (34 mg, 28%) 30 en forma de un solido amarillo (HPLC: 93%, RT: 3,97 min). RMN 1H (DMSO-d6) 6 11,13 (s ancho, 1H), 10,17 (s ancho, 1H), 8,66 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,43 (td, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 2,99 (t ancho, J = 5,7 Hz, 2H), 2,78 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,63 (t ancho, J = 5,1 Hz, 2H); MS (m/z) 322 [M + H]+.
Ejemplo 78
imagen85
Smtesis de: N-Metil-N-{3-[(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-ilamino)-metil]-piridin-2-il}-
metanosulfonamida
El compuesto del tftulo se obtuvo con 7% de rendimiento a partir del compuesto intermedio 5.1 y N-(3-aminometil- piridin-2-il)-N-metil-metanosulfonamida siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 5 (HPLC: 99%, RT: 2,13
min). RMN 1H (DMSO-d6) 6 9,39 (s ancho, 1 H), 8,49 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,50 (q ancho, J = 5,1 Hz, 2H),3,28 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,03 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,63 (t ancho, J = 5,1 Hz, 2H); MS (m/z) 387 [M + H]+.
5 VII. Datos biologicos:
La susceptibilidad de una celula particular al tratamiento con los compuestos de acuerdo con la invencion se determino por ensayos in vitro. Tfpicamente, un cultivo de la celula se combino con un compuesto de acuerdo con la invencion en diferentes concentraciones durante un periodo de tiempo que era suficiente para permitir que los agentes activos indujeran la muerte celular o inhibieran la migracion, normalmente entre aproximadamente una hora 10 y una semana. El ensayo in vitro se llevo a cabo usando celulas cultivadas de una muestra de biopsia. Despues se contaron las celulas viables que quedaban despues del tratamiento.
Ensayos
Los compuestos de formula I descritos en los ejemplos se ensayaron por los ensayos dados a continuacion y se encontro que teman actividad inhibidora de quinasa. Otros ensayos se conocen de la bibliograffa y los puede llevar a 15 cabo facilmente un experto en la tecnica (vease, por ejemplo, Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549).
Numero de Ejemplo
Src CI50 (nM)*
15
" + + "
58
61
62
64
67
" + "
69
" + "
70
" + "
71
" + "
68
" + "
• donde "+" = 101-1.000 nM
• "++" = 11-100 nM
• "+++" = 1-10 nM

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto segun la formula I
    imagen1
    en la que
    R es H; halogeno; CN; NO2; alquilo C1-C6; CF3; arilo; heteroarilo; aralquilo; alcarilo; heteroalquilo; carbociclo; C(=O)OR'; alquil-C(=O)-; aril-C(=O); -C(=O)arilo; -C(=O)heteroarilo; -C(=O)NH-arilo; -C(=O)NH-heteroarilo; aril- C(=O)-; heteroaril-C(=O); OR'; R'-SO2-; SO2-R'; SR'; R'-NH-C(=O)-; alquil-O-C(=O)-;
    R'-alquilo-; R'-C(=O); o NR'R'; aril-NH-C(=O)-; aril- C(=O)-; OR'; R'-SO2-; SO2-R'; SR'; R'-NH-C(=O)-; alquil-O-C(=O)-; R'-alquilo-; R'-C(=O); o NR'R';
    R' es H; O; S; CONH2; alquilo; halogenoalquilo; alquilhalogeno; halogenoarilo; halogenoheteroarilo, cicloalquilo; arilo; heteroarilo; heteroalquilo; o heteroarilo;
    Y es halogeno; arilo; heteroarilo; NH-heteroarilo; NH-arilo; aril-C(=O)-NH-NH-arilo-; aril-C(=O)-NH-; -heteroaril- C(=O)NH; -heteroaril-C(=O)-NH-NH-arilo; -heteroaril-C(=O)NH-NH-heteroarilo; -aril-C(=O)-NH-NH-heteroarilo; -aril- c(=o)-NH-; -heteroaril-C(=O)NH; aril-alquil-NH-; heteroaril-alquil-NH; aril-C(=O)-NH-aril-NH-; heteroaril-C(=O)-NH- aril-NH; heteroaril-C(=O)-NH-heteroaril-NH; aril-C(=O)-NH-heteroaril-NH; alquil-NH-SO2-; R'-NH-; R'-OR'-NH-; NR'R'- alquilo-; o R'-alquilo-;
    -------- indica la presencia o ausencia de un doble enlace;
    el arilo, heteroarilo, heteroalquilo o cicloalquilo opcionalmente pueden estar sustituidos o no sustituidos, y pueden ser una estructura de anillos mono, bi o tridclica en cualquier combinacion de anillos de arilo, heteroarilo, heteroalquilo y/o cicloalquilo;
    con la condicion de que el compuesto no es el 6-aza-2,8-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol;
    y uno de sus solvatos, sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.
  2. 2. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en donde R es metanona e Y se selecciona del grupo que consiste en halogeno; arilo; heteroarilo; NH-arilo; -aril-C(=O)-NH-NH-arilo; -aril-C(=O)-NH-; heteroaril-C(=O)NH; -heteroaril- C(=O)-NH-NH-arilo; -heteroaril-C(=O)NH-NH-heteroarilo; -aril-C(=O)-NH-NH-heteroarilo; -aril-C(=O)-NH-; -heteroaril- C(=O)NH; aril-alquil-NH-; heteroaril-alquil-NH; aril-C(=O)-NH-aril-NH-; heteroaril-C(=O)-NH-aril-NH; heteroaril-C(=O)- NH-heteroaril-NH; aril-C(=O)-NH-heteroaril-NH; alquil-NH-SO2-; R'-NH-; R'-O-R'-NH-; NR'R'-alquilo-; y R'-alquilo-.
  3. 3. Un compuesto segun la reivindicacion 2, en donde
    a) Y es aril-C(=O)-NH-aril-NH- y arilo es fenilo, o
    b) Y es R'-NH.
  4. 4. El compuesto de la reivindicacion 3, variante (b) en donde R' es halogenoheteroarilo.
  5. 5. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en donde R es cicloalquilmetanona e Y es R'-NH-.
  6. 6. El compuesto de la reivindicacion 5, en donde
    a) R es ciclobutilmetanona e Y es 5-cloro-benzo-dioxolil-4-amino, o
    b) R es ciclohexilmetanona e Y es 5-cloro-benzo-dioxolil-4-ilamino.
  7. 7. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde
    a) R es R'-SO2- e Y es R'-NH, o
    b) R es 3-clorobencenosulfonilo e Y es fenilamina.
  8. 8. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    N-[4-(6-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-ilamino)-fenil]-benzamida;
    Fenil-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina;
    Bencil-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina;
    (4-Fluoro-fenil)-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina;
    4-(4-Fluoro-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol;
    (4-Fluoro-fenil)-(4-fenilamino-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il)-metanona;
    1-(4-Fenilamino-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il)-etanona;
    (3-Cloro-fenil)-(4-fenilamino-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il)-metanona;
    (3-Cloro-fenil)-amida del acido 4-femlalTlino-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carbox^lico;
    [6-(3-Cloro-bencenosulfonil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il]-fenil-amina;
    N-{4-[6-(3-Cloro-benzoil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-ilamino]-fenil}-benzamida;
    N-Metil-4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-bencenosulfonamida;
    4-(6-Acetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-N-metil-bencenosulfonamida;
    1-[4-(5-Cloro-benzo[1,3]dioxol-4-ilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il]-etanona;
    3-(3-Cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-ilmetil)-benzonitrilo;
    3-Cloro-6-(3-metoxi-bencil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol;
    Sal de (4-Cloro-fenil)-(3-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il)-metanona • hidrocloruro;
    Sal de (3-Cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il)-fenil-metanona • hidrocloruro;
    Sal de (2-Cloro-fenil)-(3-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il)-metanona • hidrocloruro;
    Sal de (3-Cloro-fenil)-(3-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il)-metanona • hidrocloruro;
    Sal de 4-(3-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carbonil)-benzonitrilo • hidrocloruro;
    Sal de 3-(3-Cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carbonil)-benzonitrilo • hidrocloruro;
    Sal de (3-Cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il)-(2-metoxi-fenil)-metanona • hidrocloruro;
    Sal de (3-Cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il)-(3-metoxi-fenil)-metanona • hidrocloruro;
    Sal de (3-Cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il)-(4-metoxi-fenil)-metanona • hidrocloruro;

    Sal de (4-Metoxi-fenil)-amida del acido 3-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carboxflico •
    hidrocloruro;

    Sal de (4-Ciano-fenil)-amida del acido 3-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carboxflico •
    hidrocloruro;

    Sal de (4-Cloro-fenil)-amida del acido 3-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carbox^lico •
    hidrocloruro;

    Sal de (3-Metoxi-fenil)-amida del acido 3-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carboxflico •
    hidrocloruro;

    Sal de (2-Metoxi-fenil)-amida del acido 3-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carbox^lico •
    hidrocloruro;

    Sal de (3-Cloro-fenil)-amida del acido 3-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carboxflico •
    hidrocloruro;
    3-Cloro-6-(4-Cloro-bencenosulfonil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    2- Cloro-6-(3-Cloro-bencenosulfonil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2, 3-b;3',4'-d]pirrol;
    3- Cloro-6-(2,5-dimetoxi-bencenosulfoml)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol; 3-Cloro-6-(2,4-dimetoxi-bencenosulfonil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol; 3-Cloro-6-(3-metoxi-bencenosulfonil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol; 3-Cloro-6-(4-metoxi-bencenosulfonil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol;
    3- (3-Cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-sulfonil)-benzonitrilo;
    4- (3-Cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-sulfonil)-benzonitrilo;
    Sal de (2-Cloro-fenil)-amida del acido 3-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carbox^lico • hidrocloruro;
    Ester terc-butilico del acido 3-(4-fenoxi-femlamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carbox^lico;
    Ester terc-butilico del acido 3-(4-metoxi-femlamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carbox^lico;
    Ester terc-butilico del acido 3-(2-metoxi-femlamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carbox^lico;
    Ester terc-butilico del acido 3-(3-metoxi-femlamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-carbox^lico; (4-Metoxi-fenil)-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina;
    Sal de (2-Metil-3-trifluorometil-feml)-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina^ bishidrocloruro;
    Sal de (6,7,8,9-Tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-(3-trifluorometil-fenil)-amina • bishidrocloruro;
    Sal de (3-Fluoro-4-metil-fenil)-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina • bishidrocloruro;
    Sal de (2-Metoxi-fenil)-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina • bishidrocloruro;
    Sal de Piridin-2-il-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina • bishidrocloruro;
    Sal de (3-Fluoro-fenil)-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina • bishidrocloruro;
    Sal de (4-Metil-3-trifluorometil-fenil)-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina • bishidrocloruro;
    Sal de Benzo[1,3]dioxol-5-il-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-il)-amina • bishidrocloruro;
    1-[4-(Benzo[l,3]dioxol-5-ilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il]-etanona;
    1-[4-(Naftalen-1-ilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il]-etanona;
    1-[4-(3-Fluoro-4-metil-fenilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il]-etanona;
    1-[4-(5,6,7,8-Tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il]-etanona;
    1-[4-(Naftalen-2-ilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il]-etanona;
    1-[4-(3-Fluoro-fenilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il]-etanona;
    1-[4-(4-Fluoro-fenilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il]-etanona;
    1-[4-(3-Trifluorometil-fenilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'd]pirrol-6-il]-etanona;
    1-[4-(Indan-5-ilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il]-etanona;
    Sal de [2-(3-cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il)-etil]-dietil-amina • hidrocloruro; 3-cloro-6-(2-morfolin-4-il-etil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol;
    [4-(5-cloro-benzo[1,3]dioxol-4-ilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il]-fenil-metanona;
    [4-(5-cloro-benzo[1,3]dioxol-4-ilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il]-fenil-metanona;
    [4-(5-cloro-benzo[1,3]dioxol-4-ilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il]-ciclopropil-metanona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    [4-(5-cloro-benzo[1,3]dioxol-4-ilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il]-cidopentil-metanona;
    [4-(5-doro-benzo[1,3]dioxol-4-ilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il]-cidohexil-metanona;
    1-[4-(5-doro-benzo[1,3]dioxol-4-ilamino)-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il]-2-metil-propan-1-ona;
    3-(3-Cloro-5,7,8,9-tetrahidro-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-6-il)-propionamida;
    3-doro-6-(3-morfolin-4-il-propil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol;
    3-doro-6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol;
    3-Tiofen-3-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol; y
    N-Metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-dipirido[2,3-b;3',4'-d]pirrol-4-ilamino)-benzamida.
  9. 9. Una composicion farmaceutica o medicamento que comprende un compuesto de una o mas de las reivindicaciones 1-8 o uno de sus solvatos, sales, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, o cualquier mezcla de los mismos, y un veldculo, excipiente, adyuvante y/o diluyente farmaceuticamente aceptable.
  10. 10. Un compuesto segun la reivindicacion 1, para usar en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en cancer, infarto de miocardio, osteoporosis, accidente cerebrovascular e inflamacion.
  11. 11. El compuesto para usar segun la reivindicacion 10, en donde el cancer se selecciona del grupo que consiste en melanoma, leucemia, cancer de colon, cancer de mama, cancer gastrico, cancer de ovario, cancer renal, cancer de prostata, linfoma, neuroblastoma, cancer pancreatico, cancer de vejiga, cancer cerebral y cancer de pulmon.
  12. 12. Un medicamento que comprende al menos un compuesto de la formula general I de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1-8 y/o una de sus sales, solvatos, tautomeros o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, y al menos un agente activo medicamentoso adicional.
  13. 13. Un procedimiento para preparar un compuesto de formula general I en la reivindicacion 1, que comprende
    (a) hacer reaccionar un 4-cloro-dipiridil-pirrol y una amina secundaria en presencia de X-Phos, Pd(OAc)2, KOH y t- BuOH para proporcionar un 4-(amino disustituido)dipiridil-pirrol como un compuesto intermedio; y
    (b) hacer reaccionar el compuesto intermedio de la etapa (a) con R-X para dar el compuesto del producto final.
  14. 14. Un kit que consiste en envases separados de:
    (a) una cantidad eficaz de un compuesto de una o mas de las reivindicaciones 1-8, o uno de sus solvatos, sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, y
    (b) una cantidad eficaz de un segundo principio activo medicamentoso.
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