ES2603225T3 - Sistema de cápsulas blandas sin gelatina - Google Patents

Abstract

Un sistema de cápsula blanda para encapsular compuestos químicos, en donde dicha cápsula incluye: una cubierta que incluye agua, plastificante, una solución reguladora y un almidón seleccionado de un almidón modificado y un almidón de patata nativo, y un carragenano gelificante, en donde la proporción peso a peso de almidón con carragenano está entre 1.5 a 1 y 5 a 1; y un relleno que comprende al menos un ingrediente activo disuelto o disperso en al menos un portador, en donde el relleno tiene un pH mayor que 7.5, y un agente ácido, y en donde dicho al menos un ingrediente activo comprende un ingrediente activo altamente básico.

Description

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DESCRIPCION

Sistema de capsulas blandas sin gelatina Campo tecnico

La presente invencion se refiere a un sistema para encapsular ciertos materiales que son tradicionalmente diflciles o imposibles de encapsular en capsulas de gelatina. Mas especlficamente, la invencion se refiere a un sistema para encapsular formulaciones llquidas altamente basicas en una capsula blanda sin gelatina.

Antecedentes de la invencion

La experiencia ha demostrado durante mucho tiempo que los productos farmaceuticos u otros artlculos para el consumo humano o animal se pueden empaquetar de forma segura y conveniente en una cubierta de gelatina (capsula blanda) blanda o dura. La gelatina es un ingrediente alimenticio de protelnas sustancialmente pura, obtenida por la desnaturalizacion termica del colageno, que es el material estructural mas comun y la protelna mas comun en los animales. La gelatina forma geles reversibles termicamente con agua, y la temperatura de fusion del gel (<35°C) es inferior a la de la temperatura corporal humana (37°C), lo que da propiedades unicas a los productos de gelatina, tales como estados de transition sol-gel reversibles a temperaturas casi fisiologicas.

La gelatina es una protelna anfotera con un punto isoionico entre 5 y 9, dependiendo de la materia prima y el metodo de fabrication. La gelatina de tipo A, con un punto isoionico de 7 a 9, se deriva del colageno con pretratamiento acido. La gelatina de tipo B, con un punto isoionico de 4.8 a 5.2, es el resultado del pretratamiento alcalino del colageno. Al igual que su colageno de protelna original, la gelatina es unica en que contiene, aproximadamente, 16% de prolina, 26% de glicina y 18% de nitrogeno. La gelatina no es un alimento de protelna completo porque falta el aminoacido esencial triptofano y el aminoacido metionina esta presente solo en un nivel bajo.

Existe un gran numero de procesos utilizados en la fabricacion de gelatina y las materias primas de las que se deriva, que incluye hueso desmineralizado, piel de cerdo, piel de vaca y pescado. La gelatina se puede derivar de cualquier material comestible que contenga colageno. Por razones de economla, la gelatina se puede derivar mas practicamente de fuentes de colageno que normalmente requerirlan refinacion antes del consumo o que de otro modo constituirlan material de desecho que contenla protelnas destinadas a alimentos para animales, fertilizantes agricolas o para otras industrias.

Las capsulas de gelatina se dividen tradicionalmente en dos grupos generales; capsulas de gelatina de cubierta dura y capsulas de gelatina blanda (capsulas blandas). En las capsulas de gelatina dura, la capsula esta en equilibrio con una humedad relativa inferior al 20%; se formulan con una baja proportion de plastificante seco para gelatina seca (bajas cantidades de plastificante); y se hacen tradicionalmente de dos cubiertas telescopicas, cooperantes y formadas por separado. Por otra parte, las capsulas blandas estan mas comunmente en equilibrio con una humedad relativa comprendida entre el 20% y el 30%, se formulan con una alta proporcion de plastificante seco con la gelatina seca (mayores cantidades de plastificante); y se forman tradicionalmente en un proceso unitario tal como el proceso de encapsulation de troquel rotatorio descrito a continuation.

Las capsulas blandas o capsulas blandas de una sola pieza rellenas han sido ampliamente conocidas y utilizadas durante muchos anos y para una variedad de propositos y son capaces de retener un material de relleno llquido. El material de relleno puede variar de adhesivos industriales a aceites de bano. Mas comunmente, las capsulas blandas se usan para encerrar o contener materiales consumibles tales como vitaminas y productos farmaceuticos en un portador o vehlculo llquido.

La encapsulacion dentro de una capsula blanda de una solution o dispersion de un agente nutricional o farmaceutico en un portador llquido ofrece muchas ventajas sobre otras formas de dosificacion, tales como comprimidos solidos comprimidos, recubiertos o no recubiertos, o preparaciones llquidas a granel. La encapsulacion de una solucion o dispersion permite la administration precisa de una dosis unitaria, una ventaja que adquiere especial importancia cuando se deben suministrar cantidades relativamente pequenas del ingrediente activo, como en el caso de ciertas hormonas. Dicha uniformidad es mas diflcil de conseguir a traves de un proceso de formation de comprimidos en donde los solidos deben mezclarse y comprimirse uniformemente, o mediante la incorporation de la dosis total del ingrediente activo en un portador llquido a granel que debe medirse antes de cada administracion oral.

La encapsulacion de farmacos en capsulas blandas proporciona ademas el potencial para mejorar la biodisponibilidad de agentes farmaceuticos. Los ingredientes activos se liberan rapidamente en forma llquida tan pronto como la cubierta se rompe. La desintegracion completa de la capsula no es necesaria para que los ingredientes activos esten disponibles para la absorcion, a diferencia del caso de las composiciones en comprimidos. Tambien, los ingredientes activos relativamente insolubles pueden dispersarse en un portador llquido para proporcionar una absorcion mas rapida. Un ejemplo tlpico implica una solucion de un farmaco hidrofobo en un solvente hidrofilo. Tras la ingestion, la cubierta se rompe en el estomago y la disolucion hidrofila se disuelve en el

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jugo gastrico. Los compuestos solubles en acido permanecen en solucion y estan facilmente disponibles para absorcion rapida. Los compuestos insolubles en acido pueden precipitar temporalmente, en forma de una dispersion de partlculas finas, pero luego se vuelven a disolver se vuelven a disolver rapidamente para dar una solucion con buena biodisponibilidad.

Las capsulas blandas, mas comunmente, capsulas de gelatina blanda, proporcionan una forma de dosificacion que es facilmente aceptada por los pacientes, ya que las capsulas son faciles de tragar y no necesitan aromatizarse para enmascarar el sabor desagradable del agente activo. Las capsulas blandas tambien son transportadas mas facilmente por los pacientes que los llquidos a granel, ya que solo el numero requerido de dosis debe ser eliminado del paquete.

Tradicionalmente, tanto las capsulas blandas como las capsulas duras se han fabricado utilizando gelatina de mamlfero como el material de eleccion para producir la envoltura de la capsula. El proceso de troquel rotativo desarrollado por Robert Scherer en 1933 para producir capsulas blandas de una pieza utiliza las propiedades unicas de la gelatina para permitir un proceso continuo de fabricacion de capsulas blandas. El sistema de encapsulacion de la invention revelado en esta solicitud de patente es especialmente util en el metodo de troquel giratorio de fabricacion de capsulas blandas

La fabricacion convencional de capsulas blandas utilizando el proceso de troquel rotativo utiliza gelatina de mamlfero en un proceso bien conocido para los expertos en el arte. Los granulos de gelatina seca se combinan con agua y plastificantes apropiados y a continuation, la combination se mezcla y se calienta a vaclo para formar una masa de gelatina fundida. La masa de gelatina se mantiene en su estado fundido mientras se forma o se moldea en pellculas o cintas en las ruedas o tambores de colada. Las pellculas o cintas se alimentan bajo una cuna y entre troqueles de encapsulacion rotativos. Dentro de los troqueles de encapsulacion, las capsulas se forman simultaneamente, en bolsas en los troqueles, a partir de las pellculas o cintas, luego se llenan, se cortan y se sellan. Los sellos se forman mediante una combinacion de presion y calor cuando la capsula se llena y se corta. La fabricacion con troqueles rotativos de capsulas de gelatina blanda se describe en detalle en The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman, Lieberman and Kanig, Editors), 3a Edition, publicada por Lea & Febiger. Una buena description de las tecnicas de encapsulacion de gelatina tambien se puede encontrar en WO 98/42294 (PCT/GB98/00830).

Las formulaciones de gelatina utilizadas para producir pellculas apropiadas para fabricar capsulas dentro del proceso de troquel rotativo contienen por lo general entre 25% a 45% en peso de gelatina de mamlfero. Los niveles por debajo del 25% en peso tienden a conducir a un sellado pobre de la capsula. Las propiedades flsicas de la pellcula de gelatina son crlticas para la production economica de capsulas blandas. Por ejemplo, la pellcula debe ser lo suficientemente fuerte para sobrevivir a la manipulation en la maquina de encapsulacion, proporcionar buenas propiedades de sellado a temperaturas por debajo del punto de fusion de la pellcula, evidenciar una disolucion rapida en jugos gastricos y tener elasticidad suficiente para permitir la formation de la capsula.

Existen, sin embargo, problemas significativos asociados con capsulas de gelatina. En el caso de gelatinas derivadas de gelatina de mamlfero, existen preocupaciones con respecto a la posible transmision de priones que se creen responsables de slndromes tales como la encefalopatla espongiforme bovina (BSE o enfermedad de las “vacas locas”) y el slndrome de Jacob-Creutzfeldt. Tambien hay restricciones eticas, culturales, dieteticas y religiosas en diversas partes del mundo contra los productos derivados de ciertos animales. Para responder a las preocupaciones sobre la seguridad y la aceptabilidad de los consumidores de gelatinas de mamlferos, las gelatinas se han obtenido a partir de fuentes de pescado, sin embargo, las gelatinas de pescado tienen requisitos particulares de fabricacion y es probable que sean cada vez mas caros con el agotamiento de los recursos pesqueros del mundo.

Independientemente de la fuente final de la gelatina procedente de fuentes de mamlferos o de peces, ninguno de estos enfoques ha respondido a lo que puede ser el problema mas fundamental con respecto a la encapsulacion de gelatina, a saber, que no todas las sustancias y compuestos pueden ser encapsulados con exito, en una capsula de gelatina

No todos los llquidos son apropiados como vehlculos o portadores para el relleno de una capsula blanda. Por ejemplo, agua, propilenglicol, glicerina y alcoholes de bajo peso molecular, cetonas, acidos, aminas y esteres no pueden ser llenados en capsulas blandas por si solos, o pueden estar presentes solo en pequenas cantidades. En particular, las concentraciones de agua en el relleno de mas del 20% en peso disolveran la cubierta de gelatina. Los llquidos que son apropiados para el llenado de capsulas blandas varlan desde llquidos inmiscibles en agua tales como aceites vegetales, aceites aromaticos, hidrocarburos aromaticos y alifaticos, hidrocarburos clorados, eteres y esteres, a llquidos no volatiles miscibles con agua. Ejemplos de otros portadores aceptables incluyen polietilenglicoles y surfactantes no ionicos y otros sistemas de solventes farmaceuticamente aceptables.

Incluso si el llquido de relleno es susceptible a la encapsulacion de gelatina, existen limitaciones especlficas para el uso de ciertos vehlculos de relleno para capsulas blandas. Por ejemplo, el pH del llquido de relleno no debe ser inferior a 2.5 o superior a 7.5. Un pH inferior a 2.5, la gelatina se hidroliza produciendo fugas, mientras que a pH mayor que 7.5, la gelatina tambien puede hidrolizarse.

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Ademas, las emulsiones de aceite/agua o agua/aceite no son apropiadas para la encapsulation de capsula blanda porque las emulsiones se rompen eventualmente, liberando agua que disuelve la cubierta de gelatina. El solvente o portador en algunos casos debe tener suficiente potencia solvatante para disolver una gran cantidad del agente farmaceutico para producir una solution altamente concentrada, y sin embargo no hidrolizar, disolver o decolorar la cubierta de gelatina. La Patente de los Estados Unidos No. 6,340,473 describe composiciones que comprenden un almidon modificado y carragenano en una relation en peso de 1.5:1 a 4:1, que se dice que son apropiados para uso en la fabrication de capsulas blandas.

Incluso cuando se proporciona un portador apropiado y un agente apropiado para la encapsulacion, puede haber problemas en la encapsulacion comercial exitosa. Un problema ocurre con agentes de baja solubilidad que requieren un volumen relativamente grande del solvente para solubilization, dando lugar a la necesidad de una capsula grande. A menudo, no es posible disolver el agente farmaceutico en un volumen de solvente suficientemente pequeno para producir una capsula blanda que sea apropiada desde el punto de vista de la economla y la aceptacion del paciente. La publication internacional No. WO 2005/065665 revela una composition llquida concentrada de ibuprofeno vertible que comprende ibuprofeno, agua y etanol de calidad farmaceuticamente aceptable que se dice que es util como material de relleno para capsulas de gelatina blanda.

La Patente de los Estados Unidos No. 6,340,473 B1 revela las composiciones que contienen un almidon modificado y un carragenano que son apropiados para su uso en la fabricacion de capsulas blandas. Las capsulas que contienen aceite mineral y vitamina E como materiales de relleno se ilustran en esta patente.

Recientemente, se han descrito diversos sistemas para aumentar la solubilidad de principios activos de baja solubilidad, como por ejemplo en la Patente de los Estados Unidos Nos. 5,071,643 y 5,360,615 de Yu, et al. Estos sistemas implican la titulacion de, segun sea apropiado, acido o alcali en polietilenglicol (PEG) que contiene un agente farmaceutico de baja solubilidad. En particular, la creation de una sal de un acido debil y alcali fuerte, tal como hidroxido de potasio o hidroxido de sodio, aumenta notablemente la solubilidad del agente farmaceutico en PEG. Los Numeros de Publicacion Internacional WO 88/02625 y WO 02/17855 describen sistemas de solventes para un agente farmaceutico ionizable de este tipo. Sin embargo, convirtiendo una portion del agente farmaceutico en la sal de un acido debil y un alcali fuerte y de este modo aumentando la solubilidad, ion hidroxido (-OH) esta necesariamente presente como una especie reactiva y esta disponible para la degradation de la gelatina. Esto puede ocurrir por hidrolisis de la gelatina, una interruption del enlace ionico entre las helices de gelatina, o por una combination de los dos, junto con otros mecanismos posibles. De hecho, es un principio establecido y extendido de la qulmica farmaceutica que tales sales no pueden ser encapsuladas en capsulas de gelatina, a menos que esten altamente diluidas.

Por lo tanto, bajo la tecnica anterior, el qulmico farmaceutico se enfrenta a menudo con un verdadero dilema, deseando usar un alcali para aumentar la solubilidad de un agente farmaceutico recalcitrante con el fin de formular una capsula lo suficientemente pequena para la aceptacion comercial y/o para estabilizar la sustancia farmaceutica; mientras que al mismo tiempo se ve obligado a restringir el uso de alcali para que la capsula no se degrade de forma inadmisible.

Debe tenerse en cuenta, en particular, la necesidad de formular capsulas que satisfagan la utilidad comercial, mas que teorica. Aunque puede ser posible formular ciertos rellenos basicos en capsulas de gelatina como una materia inicial de encapsulacion, tales formulaciones, como se describira mas adelante, son incapaces de satisfacer los estandares de estabilidad para productos farmaceuticos comerciales. Por lo tanto, como se vera mas adelante, en el estado de la tecnica ha permanecido extremadamente diflcil como materia practica para encapsular muchas sustancias basicas en capsulas de gelatina blanda.

Un ejemplo prototlpico de un agente farmaceutico que ha demostrado ser diflcil de encapsular en capsulas de gelatina blanda es el acetaminofen (APAP). Utilizando el sistema de solubilidad mejorado descrito en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,071,643 y 5,360,615 de Yu, et al.; Shelley et al. encontrado, como se ensena en la Patente de los Estados Unidos 5.505.961, que el hidroxido de sodio o el hidroxido de potasio necesarios para solubilizar el acetaminofen a concentraciones muy elevadas (superiores a aproximadamente 27% en peso), aumentaron el pH de la solucion de PEG a mas de 12, dando como resultado la degradacion del acetaminofen y la disolucion de la cubierta de capsula blanda.

Al adicionar, entre otros, propilenglicol y polivinilpirrolidona, Shelley et al. fueron capaces de conseguir concentraciones de acetaminofen en una preparation estable de capsula de gelatina hasta 40% en peso, pero no significativamente mas. Dicho avance tuvo el efecto de obtener la capsula blanda del mismo tamano para una dosis de 325 mg como para una dosis de 250 mg de producto de capsula blanda bajo la tecnica anterior. Aunque es significativo, esto todavla queda por debajo de las capacidades de dosificacion deseadas, que se extienden aun mas en el caso de la prescription formulada de acetaminofen.

Dicho problema en el logro de sistemas de dosificacion apropiados en donde el activo o activos deben formularse como una preparacion de alta concentration no se limita al acetaminofen, sino que tambien incluye, a modo de ilustracion y no limitation, tales farmacos bien conocidos como ibuprofeno, naproxeno, clorhidrato de

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pseudoefedrina, bromhidrato de dextrometorfano, succinato de doxilamina, guafenesina, difenhidramina, aspirina y cafelna; as! como ciertas formas de dosificacion y concentraciones de ranitidina, cimetidina, celecoxib, ritonavir y fexofenadina; ademas de muchos otros y combinaciones de los farmacos enumerados anteriormente.

Lo que se ha necesitado, y hasta ahora no esta disponible, es un sistema para encapsular aquellos agentes farmaceuticos y portadores que hasta ahora han demostrado ser refractarios a la encapsulacion en capsulas de gelatina, debido ya sea al efecto de la concentration del agente o portador, o la naturaleza del relleno. La presente invention ha resuelto este problema mediante un uso novedoso e inesperado de un sistema de administration de farmacos de una cubierta de capsula no gelatinosa como se define en las reivindicaciones resistentes a alcali y, en una realization, un farmaco parcialmente neutralizado en donde la provision de la sal de un acido debil y un alcali fuerte produjeron concentraciones de farmaco significativamente altas en cantidades aceptables de solvente.

Resumen de la invencion

En su configuration mas general, la presente invencion avanza el estado de la tecnica con una variedad de nuevas capacidades y supera muchas de las deficiencias de las capsulas blandas de la tecnica anterior. En su sentido mas general, la presente invencion supera las deficiencias y limitaciones de la tecnica anterior en cualquiera de una serie de composiciones y metodos generalmente eficaces.

La presente invencion proporciona un sistema de encapsulacion sin gelatina para ciertos productos diflciles de encapsular, particularmente, para aquellas formulas de relleno de capsulas que, por naturaleza del portador, el equilibrio cationico-ionico del portador y los ingredientes activos, o la concentracion de los ingredientes activos y excipientes, son diflciles o imposibles de encapsular comercialmente en capsulas de gelatina. La invencion proporciona un sistema de capsula blanda para encapsular compuestos qulmicos que incluye una cubierta que incluye agua, un plastificante, una solution reguladora y un almidon seleccionado del grupo que consiste en un almidon modificado y almidon de patata nativo y carragenano gelificante. La proportion peso a peso de almidon a carragenano esta entre 1.5:1 y 5:1. El sistema tambien incluye un relleno que comprende al menos un ingrediente activo altamente basico disuelto o disperso en un portador, en donde el relleno tiene un pH mayor que 7.5. El relleno incluye un agente acido y el ingrediente activo comprende un ingrediente activo altamente basico. El sistema de capsulas de la invencion muestra la calidad novedosa e inesperada de una alta resistencia a los rellenos alcalinos concentrados, en particular a los rellenos que contienen la sal o sales de acidos debiles y bases fuertes. La presente invencion es particularmente apropiada para rellenos con un pH mayor que 7.5; mas preferiblemente se llena con un pH mayor que 8.0, y mas preferiblemente, para rellenos con un pH entre 8.0 y 12.0.

Los ingredientes activos que requieren altas concentraciones por dosis son inherentemente alcalinos o requieren formulation como una sal, incluyen, pero no se limitan a: clorhidrato de pseudoefedrina, bromhidrato de dextrometorfano, succinato de doxilamina, difenhidramina, cafelna, ranitidina, cimetidina y fexofenadina, y combinaciones de estos y otros agentes. El uso del sistema de la presente invencion ha permitido la fabrication con exito de formas de dosificacion de capsula blanda de soluciones concentradas que contienen dosificaciones mas grandes del ingrediente activo que las que hasta ahora han sido posibles en una capsula blanda comercialmente exitoso de tamano terapeuticamente razonable.

Por lo tanto, lo que se revela es un sistema de capsula blanda para encapsular compuestos qulmicos, que comprende una cubierta que comprende agua, un plastificante, una solucion reguladora y un almidon modificado y un carragenano gelificante; y un relleno, comprendiendo el relleno al menos un ingrediente activo altamente basico disuelto o dispersado en un portador y un agente acido, en donde el relleno tiene un pH mayor que aproximadamente 7.5. Mas preferiblemente, el relleno tiene un pH mayor que aproximadamente 8.0; y mas preferiblemente, el relleno tiene un pH entre aproximadamente 8.0 y 12.0.

La cubierta del sistema es una mezcla de almidon, carragenano gelificante, agua, un plastificante y una solucion reguladora, en donde el almidon y el carragenano gelificante estan en una proporcion peso a peso de entre al menos 1.5 a 1 y 5.0 a 1. Mas preferiblemente, el almidon y el carragenano gelificante estan en una proporcion peso a peso de entre al menos 2 a 1; y mas preferiblemente, el almidon y el carragenano gelificante estan en una proporcion peso a peso de al menos 3 a 1.

El carragenano gelificante puede comprender carragenano iota, carragenano kappa y mezclas de los mismos. El almidon es un almidon modificado seleccionado del grupo que consiste en almidon de tapioca hidroxipropilado, almidon de malz hidroxipropilado, almidon de malz hidroxipropilado diluido en acido, almidon de patata nativo, almidones de malz modificados pregelatinizados; y en donde dicho almidon tiene una temperatura de hidratacion por debajo de aproximadamente 90 grados centlgrados.

A modo de ejemplo y sin limitation, el agente o agentes activos tambien se pueden seleccionar del grupo que consiste en clorhidrato de pseudoefedrina, bromhidrato de dextrometorfano, succinato de doxilamina, difenhidramina, cafelna, ranitidina, cimetidina y fexofenadina y combinaciones de los mismos.

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El sistema de acuerdo con la invencion tiene acido adicionado a la formulacion de relleno para aumentar la estabilidad y/o solubilidad del ingrediente activo proporcionado, sin embargo, que el pH final de la formulacion de relleno es superior a 7.5.

Descripcion detallada de la invencion

El sistema de encapsulation de la presente invencion proporciona un avance significativo en el estado de la tecnica. Las realizaciones preferidas del sistema de encapsulacion de la invencion realizan esto mediante elementos nuevos y novedosos que demuestran capacidades previamente no disponibles pero preferidas y deseables. La descripcion detallada que se expone a continuation solamente se entiende como una descripcion de las realizaciones actualmente preferidas de la invencion, y no pretende representar la unica forma en la que puede construirse o utilizarse la presente invencion. La descripcion describe las funciones, medios y metodos de implementation de la invencion en relation con las realizaciones ilustradas. Se debe entender, sin embargo, que las funciones y caracterlsticas iguales o equivalentes se pueden realizar mediante diferentes realizaciones.

La experimentation inicial fue motivada por la observation de que una suspension de un extracto de acerola patentado, que representa una sal de un acido debil y un alcali fuerte, degrado rapidamente una lamina de material de capsula de gelatina fabricada por el arte tradicional, mientras que parecla no tener efecto sobre una lamina de material de encapsulacion sin gelatina fabricado principalmente de almidon y carragenano gelificante, de acuerdo con el metodo de Tanner et al., como se ensena en la Patente de los Estados Unidos Nos. 5,376,688 y 6,582,727. Como comprendera un experto en la materia, toda referencia en la siguiente memoria descriptiva y las reivindicaciones al almidon se refieren a almidones gelificantes, y todas las referencias a carragenano se refieren a carragenanos gelificantes.

Experimentacion inicial sobre los efectos de alcali en pellculas de encapsulacion

La observacion de que una formulacion que contenla un extracto basico de acerola no parecla afectar a la pellcula sin gelatina mientras que rapidamente degradaba una pellcula de gelatina provoco un examen del efecto del alcali concentrado sobre tales pellculas. Aunque generalmente se sostiene que el almidon es susceptible a la degradation por el alcali, los resultados observados fueron una aparente paradoja de esta creencia pasada, lo que sugiere que mecanismos adicionales y un mecanismo hasta ahora no descubiertos fueron responsables de la resistencia observada de la pellcula de almidon predominantemente a materiales alcalinos. Por lo tanto, se llevo a cabo la experimentacion para examinar el efecto del alcali altamente concentrado sobre pellculas de gelatina, pellculas de almidon, pellculas de carragenano gelificante y la pellcula combinada de almidon/carragenano gelificante.

Las pellculas se moldearon mediante tecnicas bien conocidas en la tecnica con las composiciones expuestas en la Tabla I.

Tabla I: Composiciones de pellcula para ensayos con alcalinos concentrados

Pellcula de gelatina

Ingrediente

Cantidad, % en peso

Gelatina

38

Polysorb®

21

Agua Purificada, USP

41

Pellcula de almidon

Ingrediente

Cantidad, % en peso

Almidon hidroxipropilado

31

Polysorb®

12.5

Glicerol

12.5

Fosfato disodico

0.7

Agua purificada, USP

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Pellcula de carragenano

Ingrediente

Cantidad, % en peso

lota-carragenano

7.5

Polysorb®

12.5

Glicerol

12.5

Fosfato disodico

0.7

Agua purificada, USP

66.8

Pellcula de almidon/carragenano gelificante

Ingrediente

Cantidad, % en peso

Almidon hidroxipropilado

23.5

lota-carragenano

7.5

Polysorb®

12.5

Glicerol

12.5

Fosfato disodico

0.7

Agua purificada, USP

43.3

Las pellculas se fundieron y se dejaron formar y fijar. Se corto una seccion rectangular de cada pellcula, se retiro y se coloco en una rejilla para tubos de ensayo de alambre. Se permitio que las depresiones se formaran en secciones de cada pellcula. A continuacion, estas depresiones se llenaron entonces con alcali concentrado en la forma de un pellet de hidroxido de potasio. El equipo de ensayo se coloco a continuacion y se mantuvo en un horno a 30°C y 95% de humedad relativa (HR). La interaccion entre el alcali y la pellcula se controlo a intervalos regulares.

Resultados:

En la pellcula de gelatina, las bolsas se destruyeron en dos horas. El residuo alrededor de las bolsas quemadas completamente fue pegajoso o fibroso en la calidad, indicativo de la descomposicion de la gelatina.

En la pellcula de almidon, no se observo efecto en las primeras cuatro horas. En el intervalo de examen de cinco horas, se observo que las bolsas mostraban flacidez u hoyuelos, y hablan perdido opacidad, mientras que el area de "control" de la pellcula permanecla semiopaca. Todas las bolsas se quemaron a traves de las 24 horas del inicio del experimento. Los residuos que rodeaban las bolsas quemadas fueron de color marron descolorido y fueron pegajosos o fibrosos, indicativos de la descomposicion del almidon.

En la pellcula de carragenano gelificante, no se observo efecto despues de cinco horas. Despues de 30 horas, las bolsas permanecieron intactas sin destruccion de la estructura observada.

En la pellcula de almidon/carragenano gelificante, la pellcula se monitorizo regularmente durante nueve dlas. A lo largo de, y al final del estudio, se encontraron las bolsas intactas sin la destruccion de la estructura observada.

Sobre la base de este experimento, se pueden realizar las siguientes determinaciones. La gelatina se degrada rapidamente por un alcali fuerte, mientras que el almidon tambien se degrada rapidamente, pero ligeramente menos rapidamente que la gelatina. El carragenano no es afectado por un alcali fuerte, al menos durante el lapso de tiempo de este experimento. Sorprendentemente, y en el centro de la presente invencion, la pellcula de almidon/carragenano gelificante tampoco fue afectada por el alcali fuerte, aunque el componente principal de la pellcula, en una proporcion de 3:1 sobre el carragenano gelificante, era almidon hidroxipropilado que, como se ha senalado, es muy susceptible al ataque de alcali. La proporcion entre almidon con carragenano se encuentra efectiva en una relacion de 1.5 a 1 y 5 a 1, mas preferiblemente en una proporcion superior a 2:1, y mas preferiblemente en una relacion mayor que 3: 1. Ademas, aunque la experimentacion se llevo a cabo con carragenano iota, se cree que se obtendrlan resultados similares con carragenano kappa y mezclas de carragenano

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iota y kappa. La conclusion sorprendente es que parece haber una relacion sinergica entre el almidon y el carragenano gelificante, que, cuando los dos se combinan en una pellcula, sirve para proteger el almidon de la pellcula de la degradation por alcali.

Este experimento sugirio la posibilidad de que ciertas formulaciones de farmacos, en particular aquellas con propiedades alcalinas, que se hablan pensado durante mucho tiempo como diflciles o imposibles de encapsular, pudieran, en un sistema adecuadamente disenado, ser susceptibles de production estable y comercial en una capsula blanda.

Ejemplo 1 - Comparacion de estabilidades de pellcula de gelatina y sin gelatina utilizando formulaciones de sales concentradas

En un intento de investigar mas a fondo la resistencia observada de la pellcula de almidon/carragenano gelificante a sales basicas o alcalinas concentradas, los experimentos se realizaron utilizando pellculas fundidas a partir de las formulaciones de masas de almidon/carragenano gelificante y gel de gelatina establecidas en las Tablas I-III.

Se formaron pellculas de almidon/carragenano gelificante sin gelatina a partir de las siguientes composiciones, como se describe en la Tabla III.

Tabla II: Formulation de pellcula de capsula de gelatina (Masa de gel en gel humedo)

Ingrediente

Cantidad, % en peso

Gelatina

38

Polysorb®

21

Agua purificada

41

Total:

100.00

Polysorb® es una mezcla de sorbitol/sorbitan que se utiliza como plastificante y se fabrica y distribuye por Roquette, Inc. de Francia.

Tabla III: Formulacion de cubierta de capsula de almidon/carragenano gelificante sin gelatina (Masa de gel en gel

humedo)

Ingrediente

Cantidad, % en peso

Almidon hidroxipropilado

20-25

Iota-Carragenano

6-8

Plastificante

10-25

Solution reguladora

0.5-1.0

Agua purificada

cs (como suficiente)

Total:

100.00

Las pellculas se formaron y se extendieron sobre un dispositivo de sujecion de tal manera que se pudieron formar pequenas depresiones en la superficie de la pellcula. Se formo una depresion y posteriormente se lleno con la suspension concentrada de la formulacion de sal. Simultaneamente, se probaron dos soluciones acidas por el mismo protocolo. A continuation, se coloco el equipo de ensayo de compatibilidad en un horno mantenido a 40°C y 75% de HR, y se dejaron bajo condiciones de exposition abiertas para acelerar la reaction entre la sal o el acido y el sustrato de la pellcula. Esto es bien conocido en la tecnica por ser un modo extremadamente agresivo en pruebas de estabilidad, dando como resultado una aceleracion en la interaction entre la cubierta y el relleno de mas de 260 veces las velocidades normales. Se anticipo que las pellculas se examinarlan a intervalos diarios para evidenciar la deformation o deterioro; Sin embargo, como se detalla a continuacion, el sorprendente y muy rapido deterioro de la pellcula de masa de gelatina suspendio el experimento en una etapa temprana.

Las siguientes sales basicas, sales de acido debil con un alcali fuerte, y acidos debiles, se ensayaron de acuerdo con el protocolo anterior y los resultados se exponen en la Tabla IV.

Tabla IV: Comparacion de las estabilidades de pellcula de gelatina y no gelatina utilizando formulaciones de sal

concentrada

Compuesto

Tipo de pellcula y resultado del ensayo despues de 24 horas a 40°C - 75% de RH

Almidon/carragenano gelificante

Gelatina

Acerola (Extracto Basico)

Pasa Fracasa

Acetato de amonio

Pasa Fracasa

Acetato de potasio

Pasa Fracasa

Citrato de potasio

Pasa Fracasa

Ftalato de hidrogeno de potasio

Pasa Fracasa

Potasio PO4 - (dibasico)

Pasa Fracasa

Sodio PO4 - (tribasico)

Pasa Fracasa

Acido cltrico

Fracasa Fracasa

Acido tartarico

Fracasa Fracasa

5

En resumen, los resultados globales de los estudios de compatibilidad y estabilidad muestran claramente que el nuevo sistema de encapsulacion de la presente invencion es resistente a sustancias y formulaciones alcalinas/basicas de farmacos y pueden usarse para el desarrollo de productos de capsula blanda que no son viables utilizando formulaciones tradicionales de cubierta a base de gelatina.

10 Aplicabilidad industrial

El sistema de encapsulacion de la presente invencion proporciona un sistema de capsula blanda que tiene una cubierta hecha principalmente de un almidon/carragenano gelificante; y un portador para el relleno de la capsula en la cual se disuelve o dispersa al menos un agente activo, teniendo dicho relleno un pH mayor de 7.5. Este sistema innovador permite la encapsulacion exitosa de una amplia gama de productos previamente encontrados 15 inadecuados para la encapsulacion en capsulas de gelatina tradicionales.

Claims (14)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   REIVINDICACIONES

   1. Un sistema de capsula blanda para encapsular compuestos qulmicos, en donde dicha capsula incluye:

   una cubierta que incluye agua, plastificante, una solucion reguladora y un almidon seleccionado de un almidon modificado y un almidon de patata nativo, y un carragenano gelificante, en donde la proportion peso a peso de almidon con carragenano esta entre 1.5 a 1 y 5 a 1; y

   un relleno que comprende al menos un ingrediente activo disuelto o disperso en al menos un portador, en donde el relleno tiene un pH mayor que 7.5, y un agente acido, y en donde dicho al menos un ingrediente activo comprende un ingrediente activo altamente basico.
2. 2. El sistema de acuerdo con la revindication 1, en donde el al menos un ingrediente activo es un ingrediente activo altamente basico.
3. 3. El sistema de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde dicho almidon y dicho carragenano gelificante estan en una proporcion peso a peso de al menos 2 a 1.
4. 4. El sistema de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho almidon y dicho carragenano gelificante estan en una proporcion peso a peso de al menos 3 a 1.
5. 5. El sistema de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el almidon se selecciona entre almidon de tapioca hidroxipropilado, almidon de malz hidroxipropilado, almidon de malz hidroxipropilado diluido en acido, almidon de patata nativo y almidones de malz modificados pregelatinizados y en donde dicho almidon tiene una temperatura de hidratacion por debajo de 90°C.
6. 6. El sistema de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde dicho ingrediente activo comprende clorhidrato de pseudoefedrina.
7. 7. El sistema de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde dicho ingrediente activo comprende ranitidina.
8. 8. El sistema de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el ingrediente activo comprende bromhidrato de dextrometorfano.
9. 9. El sistema de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el ingrediente activo comprende cimetidina.
10. 10. El sistema de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el ingrediente activo comprende succinato de doxilamina.
11. 11. El sistema de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el ingrediente activo comprende difenhidramina.
12. 12. El sistema de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde dicho ingrediente activo comprende cafelna.
13. 13. El sistema de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde dicho ingrediente activo comprende fexofenadina.
14. 14. El sistema de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el ingrediente activo comprende una combination de ingredientes activos seleccionados de ingredientes activos que comprenden clorhidrato de pseudoefedrina, bromhidrato de dextrometorfano, succinato de doxilamina, difenhidramina, cafelna, ranitidina, cimetidina y fexofenadina.