ES2603422T3 - Proceso para la preparación de 11-metilen-18-metilestr-4-en-3,17-diona, útil como intermedio en la síntesis de compuestos con actividad farmacológica - Google Patents
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Abstract
Reducción selectiva del grupo carbonilo en la posición 17 de 3,3'-acetal de 18-metil-estr-5-en-3,11,17-triona (IV) para formar 3,3'-acetal de 17-hidroxi-18-metil-estr-5-en-3,11-diona (V):**Fórmula** en el que R1 y R2 pueden ser ya sea radicales alquilo C1-C3 separados iguales entre sí, o pueden formar un radical alquilo C2-C4 bidentado único y el símbolo indica que el grupo -OH puede tener la configuración α o ß, dicha reducción se realiza usando un hidruro metálico en presencia de tricloruro de cerio, operando a una temperatura comprendida entre -10 y 40 ºC durante un tiempo comprendido entre 30 minutos y 3 horas, en un disolvente que consiste en una mezcla entre al menos un alcohol seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol y ciclohexanol, y al menos un segundo disolvente seleccionado entre éter etílico, éter isopropílico, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, cloroformo y cloruro de metileno.
Description
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DESCRIPCION
Proceso para la preparacion de 11-metilen-18-metilestr-4-en-3,17-diona, util como intermedio en la sintesis de compuestos con actividad farmacologica
Campo de la invencion
[0001] La presente invencion se refiere a un proceso para la sintesis industrial de11-metilen-18-metil-estr-4-en-3,7- diona, un compuesto que tiene la formula estructural (I) que se representa a continuacion:
[0002] El compuesto 11-metilen-18-metil-estr-4-en-3,17-diona es un compuesto intermedio util en la sintesis de los compuestos de progestina (17a),13-etil-11-metilen-18,19-dinorpregna-4-en-20-in-17p-ol y (17a),13-etil-17-hidroxi-11- metilen-18,19-dinorpregna-4-en-20-in-3-ona, conocidos en el campo como Desogestrel y Etonogestrel, respectivamente, que tienen las formulas estructurales que se representan a continuacion:
Antecedentes de la tecnica
[0003] El Desogestrel y el Etonogestrel se usan en formulaciones anticonceptivas de tercera generacion particularmente utiles para la administracion a sujetos que padecen diabetes o trastornos lipidicos, debido a su impacto minimo sobre los niveles de glucosa en sangre y el perfil lipidico. Ademas, el Desogestrel y el Etonogestrel pueden utilizarse en dosis de estrogeno mas bajas que los anticonceptivos de segunda generacion, reduciendo la probabilidad de aumento de peso, mastodinia y migrana.
[0004] La sintesis de Desogestrel y Etonogestrel se realiza generalmente a partir del compuesto intermedio 11- metilen-18-metil-estr-4-en-3,17-diona que tiene la formula (I) representada anteriormente. Por ejemplo, la preparacion de Etonogestrel a partir del compuesto (I) se describe en el articulo "Synthesis of 13-ethyl-17-hydroxy- 11-methylene-18,19-dinor-17a-pregn-4-en-20-yn-3-ona (3-oxo desogestrel)", H. Gao et al., STEROIDS, 1997, 62(5), 398-402; la sintesis de Desogestrel a partir del compuesto (I) se describe en el articulo "A partial synthesis of 13- ethyl-11-methylene-18,19-dinor-17a-pregn-4-en-20-yn-17-ol (desogestrel) based upon intramolecular oxidation of an 11/3-hydroxy-19-norsteroid to the 18 ^ 11/3-lactone", M. J. van den Heuvel et al., Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, 107/4, 331-334 (1988).
[0005] La sintesis de 11-metilen-18-metil-estr-4-en-3,17-diona se conoce a partir de diversas patentes y documentos de la bibliografia cientifica.
[0006] El primer documento que describe la sintesis del compuesto (I) es la patente de los EE.UU. 3.927.046 (1975). Esta sintesis utiliza 11a-hidroxi-18-metil-estra-4-en-3,17-diona como producto de partida, que puede obtenerse a partir de 3,17-diceto-18-metil-estra-4-eno mediante hidroxilacion en la posicion 11a con Aspergillus Ochraceus; la 11a-hidroxi-18-metil-estra-4-en-3,7-diona se hace reaccionar con etilenglicol, protegiendo de este modo los dos grupos cetona como acetales.
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[0007] Sin embargo, la sintesis que se describe en la presente patente tiene algunos inconvenientes.
[0008] En primer lugar, esta sintesis da como resultado una mezcla compleja de productos debido tanto a la migracion del doble enlace de las posiciones 4(5) a las posiciones 5(10) y 5(6), y a la inestabilidad de configuracion provocada por el hidroxilo en 11a, como tambien se indica en Tetrahedron 50(36), 10709-10720,1994. Esta mezcla compleja de productos, que consiste en isomeros de doble enlace y en estereoisomeros estructurales de la cadena principal, puede separarse mediante metodos de cromatografia sofisticados solamente con procedimientos de laboratorio largos y complejos, lo que hace que esta sintesis no sea absolutamente aplicable para preparar un producto en cantidades tales para hacer que sea adecuado para el desarrollo industrial.
[0009] Otro inconveniente de la sintesis del documento US 3.927.046 es que entre sus etapas, comprende la oxidacion de cetal de 11a-hidroxi-18-metil-estr-5-en-3,17-diona-3,17-dietileno a cetal de 18-metilestr-5-en-3,11,17- triona-3,17-dietileno con la mezcla de acido CrO3-sulfurico (reactivo de Jones); el uso de un reactivo de cromo (VI), que es un carcinogeno reconocido, lo que hace que esta sintesis no sea aplicable para una produccion a gran escala.
[0010] Finalmente, la funcion metileno en la posicion 11 se introduce en el cetal de 18-metilestr-5-en-3,11,17- triona-3,17-dietileno a traves del iluro de bromuro de trifenilfosfonio (reaccion de Wittig) y continua con la hidrolisis acida de los dos acetales, obteniendo de este modo el producto deseado; como alternativa, se realiza la oxidacion de 11a-hidroxi-18-metil-estra-4-en-3,17-diona a 18-metil-estra-4-en-3,11,17-triona, seguida de la proteccion selectiva de los carbonilos en la posicion 3 y 17 como cetales. Sin embargo, estos metodos no tienen una utilidad de sintesis a nivel practico, como se ha senalado tambien en el articulo "Selective Ketalization of Steroidal 3,11,17-Trione using Chlorotrimethylsilane as Catalyst', X. Su et al., Synthetic communications 25(18), 2807-2811 (1995).
[0011] Por otra parte, tambien la preparacion descrita en el mismo articulo de X. Su et al., tambien proporciona un rendimiento del 70 %, con la recuperacion del producto mediante cromatografia en gel de silice a baja presion, y la cromatografia, a su vez, es una tecnica con una pobre utilidad industrial.
[0012] Sintesis totalmente diferentes, tales como por ejemplo la descrita en el articulo "A short enantioselective total synthesis of the third-generation oral contraceptive Desogestre", E. J. Corey et al., J. Am. Che. Soc. vol. 121 (4) 710-714, 1999, donde se construye la cadena principal de esteroide, sin duda tienen un valor cientifico, pero no parecen susceptibles de aplicacion industrial; una razon es que con el fin de obtener 17a-hidroxi-11-metilen-18- metilestr-4-en-3-ona, se requieren al menos 13 etapas de sintesis, que se suman a la etapa necesaria para la oxidacion de la posicion 17.
[0013] Un inconveniente similar - el numero excesivo de reacciones necesarias - tambien puede encontrarse en la sintesis descrita en la solicitud de patente CN 1865276, que aunque parte de la cadena principal de esteroide ya completada, requiere 11 etapas de reaccion para obtener 11-metilen-18-metilestr-4-en-3,17-diona.
Sumario de la invencion
[0014] El objeto de la presente invencion es obviar los inconvenientes de los procesos de la tecnica anterior.
[0015] En particular, el objeto de la invencion es proporcionar un proceso para la sintesis de 11-metilen-18- metilestr-4-en-3,17-diona, que evita el uso de reactivos a base de cromo(VI), purificaciones cromatograficas, y que reduce el numero total de etapas de reaccion en comparacion con los procesos conocidos.
[0016] Estos y otros objetos se consiguen con la presente invencion que consiste en un proceso para la sintesis de 11-metilen-18-metil-estr-4-en-3,17-diona, que comprende las siguientes etapas:
1) oxidacion de 11a-hidroxi-18-metil-estra-4-en-3,17-diona (II) a 18-metil-estra-4-en-3,11,17-triona (III):
2) proteccion como acetal de la posicion 3 de 18-metil-estra-4-en-3,11,17-triona (III) para formar 3,3'-acetal de 18-metil-estra-5-en-3,11,17-triona (IV):
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3) reduccion selectiva del grupo carbonilo en la posicion 17 del 3,3'-acetal de 18-metil-estr-5-en-3,11,17-triona (IV) para formar 3,3'-acetal de 17-hidroxi-18-metil-estr-5-en-3,11-diona (V):
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4) reaccion de Wittig sobre el compuesto intermedio (V) para formar el correspondiente derivado de metileno (VI), 3,3'-acetal de 17-hidroxi-11-metilen-18-metil-estra-5-en-3-ona:
5) oxidacion del compuesto intermedio (VI) para formar 3,3'-acetal de 11-metilen-18-metil-estra-5-en-3,17-diona (VII):
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6) hidrolisis del compuesto intermedio (VII) para formar 11-metilen-18-metil-estr-4-en-3,17-diona (I):
[0017] En las formulas anteriores (IV)-(VII), R1 y R2 pueden ser ya sea radicales alquilo C1-C3 separados iguales entre si, o pueden formar un radical alquilo C2-C4 bidentado unico, formando de este modo una estructura de acetal ciclico; en las formulas (V) y (VI), el simbolo indica que el grupo -OH puede tener la configuracion a o (3.
Descripcion detallada de la invencion
[0018] El producto de partida de la sintesis de la invencion es el mismo que en la sintesis descrita en el documento US 3.927.046.
[0019] Las reacciones 1,2 y 4 a 6 de la sintesis descrita anteriormente se realizan con metodos conocidos para el experto en la materia.
[0020] En particular, la oxidacion del compuesto (II) (etapa 1) se realiza por medio del complejo piridina-SO3 en dimetilsulfoxido y en presencia de una amina terciaria; la proteccion del compuesto (III) (etapa 2) se realiza haciendo reaccionar este ultimo con el alcohol C1-C3 o glicol C2-C4 seleccionados (se prefieren entre los glicoles el etilenglicol o el neopentilglicol, 2,2-dimetil-1,3-propandiol) en presencia de ortoformiato de trietilo y un acido; la reaccion de Wittig en el compuesto (V) (etapa 4) se realiza tratando este compuesto con una sal de fosfonio (se prefiere yoduro de metil trifenilfosfonio) en presencia de una base tal como un hidruro alcalino o un alcoxido; la oxidacion del compuesto (VI) (etapa 5) se realiza calentando a reflujo durante varias horas una mezcla que contiene el compuesto y acido 2-yodoxibenzoico (o una mezcla de los mismos estabilizada con otros acidos); y la hidrolisis del compuesto (VII) (etapa 6) se realiza tratandolo con un acido fuerte, tal como acido p-toluenosulfonico o acido clorhidrico o acido sulfurico.
[0021] La etapa 3 es caracteristica de la invencion, la reduccion selectiva del carbonilo en la posicion 17 solamente del compuesto (IV), en presencia de un carbonilo en la posicion 11, para formar el correspondiente 17-alcohol (V). En la formula del compuesto (V) (como en la del compuesto (VI)), la estereoquimica del grupo -OH en la posicion 17 es indefinida. En realidad, se ha observado experimentalmente que operando de acuerdo con la invencion, el isomero p se obtiene selectivamente o exclusivamente en esta etapa, incluso si no se usa ninguna de las tecnicas conocidas para inducir una estereoquimica particular en esta reaccion. La estereoquimica en la posicion 17, en cualquier caso, carece de importancia para el proceso de la invencion, ya que en la etapa 5, el grupo -OH en la posicion 17 del compuesto (VI) se oxida de nuevo a la cetona correspondiente.
[0022] La reduccion selectiva del carbonilo en la posicion 17 solo evita la necesidad de volver a oxidar selectivamente un posible grupo alcohol en la posicion 11 y permite que el grupo carbonilo este en esta posicion, ya
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listo para la posterior reaccion de Wittig, que introduce un grupo metileno en esta posicion.
[0023] Se obtiene una reduccion selectiva de este tipo usando hidruros metalicos tales como borohidruro de sodio e hidruro de litio y aluminio en presencia de tricloruro de cerio; se usa preferentemente borohidruro de sodio en presencia de heptahidrato de tricloruro de cerio. La temperatura de reaccion es de -10 °C a 40 °C, preferentemente de 0 a 10 °C. El tiempo de reaccion es de 30 minutos a 3 horas, preferentemente de 1 a 2 horas. La reaccion se produce usando como disolvente una mezcla entre al menos dos disolventes seleccionados entre metanol, etanol, isopropanol, ciclohexanol, eter etilico, eter isopropilico, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, cloroformo y cloruro de metileno, siendo dicha mezcla de manera que al menos uno de los componentes sea un alcohol y al menos un segundo componente sea distinto de un alcohol.
[0024] La reduccion selectiva del grupo carbonilo en la posicion 17 de 3,3'-acetal de 18-metil-estra-5-en-3,11,17- triona (IV) para formar el correspondiente 17-alcohol (V), es decir, la etapa 3 del proceso descrito anteriormente, es un objeto adicional de la presente invencion.
[0025] El proceso de la invencion permite que se consigan varias ventajas en comparacion con la tecnica anterior. Como ya se ha mencionado anteriormente, en comparacion con el proceso del documento US 3.927.046, se evita el uso de reactivos a base de cromo (VI); no requiere recurrir a purificaciones cromatograficas; y en comparacion con el metodo de sintesis total descrito en el articulo anterior por E. J. Corey et al., o con el metodo en el documento CN 1865276, se reduce en gran medida el numero de etapas del proceso, permitiendo que se obtenga 11-metilen-18- metilestr-4-en-3,17-diona a partir de 11a-hidroxi-18-metil-estra-4-en-3,17-diona en solo 6 reacciones. Ademas, evita la necesidad de la reaccion de doble proteccion de los carbonilos en la posicion 3 y 17 (y los inconvenientes anteriormente mencionados relacionados con una doble proteccion de este tipo, es decir la formacion de una mezcla compleja de productos debido tanto a la migracion del doble enlace de las posiciones 4(5) a las posiciones 5(10) y 5(6) como a la inestabilidad de la configuracion provocada por el hidroxilo en 11a) y solo requiere el uso de reactivos y disolventes utilizados habitualmente disponibles facilmente en el mercado y utilizables sin responsabilidades legislativas particulares.
[0026] La invencion se describira adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos.
[0027] Los datos analiticos proporcionados en los ejemplos se obtuvieron en las siguientes condiciones:
- espectros de IR obtenidos a partir de muestras de sedimento de KBr;
- espectros de RMN registrados en muestras disueltas en CDCI3;
- espectros de masas obtenidos a traves de impacto electronico (IE) o ionizacion quimica (IQ). En el caso de la ionizacion quimica (IQ), los picos registrados muestran una masa +1 en comparacion con la teorica.
[0028] Todas las reacciones descritas en los ejemplos se realizan en una atmosfera inerte (nitrogeno).
[0029] En los ejemplos, se usan las siguientes abreviaturas:
AcOiPr: acetato de isopropilo DMSO: dimetilsulfoxido
HPTLC: cromatografia en capa fina de alto rendimiento
IBX: acido 2-yodoxibenzoico
iPrO2: eter isopropilico
MePPhal: yoduro de metil trifenilfosfonio
Me-THF: 2-metil-tetrahidrofurano
MTBE: metiltercbutileter
PTSA: acido p-toluenosulfonico
PySO3: complejo de piridina-SO3
SIBX: mezcla comercial estabilizada de IBX con acido benzoico y acido isoftalico TEA: trietilamina
TEOF: ortoformiato de trietilo, HC(OC2Hs)3 THF: tetrahidrofurano
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Preparacion de 18-metil-estra-4-en-3,11,17-triona, compuesto (III).
[0030]
[0031] Se disuelven 50 g del compuesto (II) en 125 ml de DMSO; despues se anaden 229 ml de TEA. Manteniendo la temperatura entre 25 °C y 35 °C, se anaden 79 g de PySO3 disueltos en 225 ml de DMSO. Se observa exotermia durante la adicion. Se continua agitando durante 3 horas a 25 °C.
[0032] Verificacion de la reaccion a traves de HPTLC: la reaccion termino (solo se observa un halo, que corresponde al producto de partida).
[0033] La mezcla de reaccion se transfiere a una solucion de 375 ml de acido acetico glacial en 750 ml de agua; se observan exotermia (temperatura de TA a 40 °C) y la formacion de un precipitado durante la adicion. Se comprueba el pH y se descubre que es de aproximadamente 4. La solucion se enfria a 0 °C durante 1 hora, se filtro y se seco en estufa a T = 60 °C durante 16 horas, proporcionando 34,53 g de producto. Se vuelve a extraer las aguas madre con 500 ml de AcOiPr (1 vez 300 ml, 2 veces 100 ml).
[0034] El disolvente se destila a presion reducida a T = 50 °C.
[0035] Se anaden 150 ml de agua con agitacion, se observa la formacion de un precipitado. La suspension se enfria a T = 0 °C con agitacion durante al menos 10 minutos. El solido se filtra y se seca en estufa a T = 60 °C durante 16 horas, proporcionando 8,93 g de producto.
[0036] Se anaden 260 ml de alcohol isopropilico (6 volumenes) al producto en bruto (dos chorros combinados). La mezcla se calienta a reflujo hasta la disolucion completa y despues se enfria a 0 °C durante al menos 1 hora. El solido se filtra y se seca en estufa a T = 60 °C, proporcionando 40,21 g de compuesto (III).
Analisis del compuesto (II)
[0037]
IR (KBr): 34730cm-1; 1732 cm-1; 1647 cm-1; 1620 cm-1 Masa (IE): M+ = 302; M+-H2O = 284 Peso molecular de C19H26O3 = 302
Analisis del compuesto (III)
[0038]
IR (KBr): 1,7370cm-1; 1,703 cm-1; 1,662 cm-1; 1,608 cm-1 Masa (IQ): M+ + 1 = 301; M+ + 1-H2O = 283; M+ + 1-2H2O = 265 Peso molecular C19H24O3 = 300
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Preparacion del acetal de formula (IV), donde R1 + R2 =-CH2-CH2-
[0039]
[0040] Se disuelven 38 g de producto intermedio (III) en 1900 ml de cloruro de metileno. Se anade secuencialmente lo siguiente: 37,6 ml de 1,2-etandiol, 38 ml de ortoformiato de trietilo y 1,23 ml de H2SO4 al 98 %. Manteniendo la temperatura entre 18 y 20 °C, se agita durante 1,5 horas.
[0041] Verificacion de la reaccion a traves de HPTLC: la reaccion termino.
[0042] Se anade secuencialmente a la solucion de reaccion lo siguiente: 0,9 ml de piridina, 76 ml de solucion acuosa al 10 % de NaHCO3, 380 ml de agua. El pH de la fase acuosa se mide y se descubre que es igual a 7. La mezcla bifasica se agita vigorosamente durante al menos 20 minutos. Las fases se separan. La fase organica se lava con agua (304 ml dos veces).
[0043] La fase organica se concentra a presion reducida a una temperatura de aproximadamente 45 °C. El solido resultante se disuelve completamente en 75 ml de cloruro de metileno. Se anaden 70 ml de MTBE. El cloruro de metileno destila a presion atmosferica a 55 °C. La suspension se enfria a T = 0 °C con agitacion durante al menos 1 hora. El solido se filtra y se lava con MTBE frio (7 ml dos veces).
[0044] Se seca en estufa a P reducida y T = 60 °C durante 16 horas, proporcionando 33,57 g de acetal (IV). Se concentran las aguas madre a presion reducida a 45 °C, proporcionando 13,5 g de un residuo oleoso semisolido. Se anaden 10 ml de MTBE, observandose la formacion de un precipitado. Se enfria a 0 °C durante 30 minutos.
[0045] El solido se filtra y se lava con MTBE frio (2 ml dos veces) y se seca a 50 °C durante 16 horas, proporcionando 3,45 g adicionales de acetal (IV).
Analisis del compuesto (IV):
[0046]
IR (KBr): 1728 cm-1; 16990cm-1 Masa (IQ): M+ + 1 = 345; M+ + 1-H2O = 327 Peso molecular C21H28O4 = 344 RMN (CDCI3): 5,46 ppm (1H, d, H6)
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Preparacion de 3,3'-acetal de 17-hidroxi-18-metil-estr-5-en-3,11-diona (V).
[0047]
[0048] Se disuelven 32 g del compuesto (IV) en 656 ml de cloruro de metileno. Se anaden 656 ml de metanol y 31,2 g de CeC^7H2O y la solucion se enfria a 0 °C. Despues se anaden 2,24 g de NaBH en 4 porciones durante 20 minutos, observandose una ligera exotermia (la temperatura de la mezcla de reaccion alcanza aproximadamente 510 °C) y generacion de gas. Se observa una opacidad de la mezcla de reaccion. Se continua agitando durante 1 hora a 0 °C.
[0049] Verificacion de la reaccion en HPTLC: la reaccion termino, compuesto (IV) residual de menos del 2 %.
[0050] Se anade una solucion de 1,6 ml de acido acetico en 819 ml de agua a la mezcla de reaccion; el pH es igual a 6.
[0051] El disolvente se destila a presion reducida a 45 °C, observandose la formacion de un precipitado. Se enfria a 0 °C durante al menos una hora. Se filtra y se lava con agua (160 ml tres veces). El solido se agita con 128 ml de tolueno (el solido no se disuelve completamente). El disolvente se evapora a presion reducida a 50 °C, proporcionando 31,73 g del compuesto intermedio (V).
Analisis del compuesto (V):
[0052]
IR (KBr): 35390cm-1; 1704 cm-1; 1670 cm-1 Masa (IQ): M+ + 1 = 347; M+ + 1-H2O = 329 Peso molecular C21H30O4 = 346
RMN (CDCI3): 5,46 ppm (1 H, d, H6); 4,04-3,90 ppm (5H, m, H17 y H acetal); 2,91 ppm (1H, d); 2,44-0,90 ppm (23H, Imultipletes).
EJEMPLO 4
Preparacion de 3,3'-acetal de 17-hidroxi-18-metil-estr-5-en-3,11-diona (V).
[0053] El ensayo del ejemplo 3 se repite partiendo de 30 g de compuesto (IV) en lugar de 32 g y reduciendo las cantidades de todos los reactivos en un grado correspondiente.
[0054] A diferencia del ejemplo 3, despues de la adicion de NaBH4, la agitacion a 0 °C se mantiene durante 2 horas, observandose una cantidad de compuesto sin reaccionar (IV) de menos del 0,3 % en la comprobacion de HPLC; ademas, despues de filtrar y lavar con agua 3 veces (150 ml), en este caso el producto no se agita con tolueno sino que directamente se seca en una estufa a 50 °C, proporcionando 27,4 g del compuesto (V).
[0055] Los analisis del compuesto proporcionan resultados correspondientes al producto del ejemplo 3.
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Preparacion de 3,3'-acetal de 17-hidroxi-18-metil-estr-5-en-3,11-diona (V).
[0056]
[0057] Se suspenden 10 g del compuesto (IV) en 350 ml de metanol y 150 ml de THF. Se anaden 11,5 g de CeCl3^7H2O y despues 1,1 g de NaBH4 en 5 porciones durante 10 minutos. La mezcla se mantiene en agitacion a 20-25 °C durante 1 hora.
[0058] Verificacion de la reaccion en HPTLC: Compuesto (IV) residual de menos del 2 %.
[0059] Se anade una solucion de 1 l de agua y 5 ml de acido acetico a la mezcla de reaccion. El pH se ajusta a 6-7 con una solucion acuosa basica. El disolvente se destila a presion reducida a 45 °C, despues de lo cual se enfria a 0 °C durante al menos una hora. Se filtra y se lava con agua (150 ml tres veces).
[0060] Se seca en una estufa a 60 °C, proporcionando 9,2 g del compuesto (V).
[0061] Los analisis del compuesto proporcionan resultados correspondientes al producto del ejemplo 3.
EJEMPLO 6
Preparacion de 3,3'-acetal de 17-hidroxi-18-metil-estr-5-en-3,11-diona (V).
[0062]
[0063] Se suspenden 10 g del compuesto (IV) en 50 ml de metanol y 25 ml de THF. Se anaden 11,5 g de CeCl3^7H2O y despues 1,1 g de NaBH4 en 6 porciones durante 20 minutos. La temperatura de la mezcla de reaccion aumenta a mas de 35 °C.
[0064] Se continua agitando sin enfriamiento y se hace una comprobacion en HPTLC despues de 2 h y 30 minutos; la comprobacion todavia muestra la presencia de compuesto (IV) residual. Se anaden dos porciones adicionales de NaBH4 (0,4 g y 0,3 g) se anaden durante1 h.
[0065] Verificacion de la reaccion en HPTLC despues de 1 h: compuesto (IV) residual no detectable.
[0066] Se anaden 100 ml de agua a la mezcla de reaccion. El disolvente se destila a presion reducida a 45 °C, despues de lo cual se enfria a 0 °C durante al menos una hora. Se filtra y se lava con agua (100 ml tres veces). Se
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seca en una estufa a 60 °C, proporcionando 9,1 g del compuesto (V).
[0067] La comprobacion por CCF muestra la presencia en gran parte minoritaria de un segundo producto con un Fr mas bajo que el producto intermedio (V).
EJEMPLO 7
Preparacion de 3,3'-acetal de 17-hidroxi-18-metil-estr-5-en-3,11-diona (V).
[0068]
[0069] Se suspenden 50 g del compuesto (IV) en 2,5 l de mezcla de metanol/THF 2:1 v/v a 20-25 °C. Se anaden 58,5 g de CeC^7H2O y 5,5 g de NaBH4 en porciones durante aproximadamente 15 minutos. La temperatura aumenta espontaneamente a 30 °C. Se agita durante 1 hora.
[0070] Comprobacion de la reaccion por HPLC: la reaccion termino, compuesto (IV) residual de menos del 1 %.
[0071] Se continua agitando durante 1 h repitiendo la comprobacion por HPLC. Se anade una solucion de 28 ml de acido acetico en 3,5 l de agua a la mezcla de reaccion, despues de lo cual se realiza una extraccion con acetato de etilo (1 l tres veces). El disolvente se destila a presion reducida a 45 °C, proporcionando 54 g de compuesto (V) en bruto (aceite de color amarillo).
[0072] Se disuelven 50 g de compuesto (V) en bruto en 40 ml de cloruro de metileno. Se anaden 60 ml de heptano y el cloruro de metileno se destila a presion atmosferica. Se enfria a 0-5 °C, filtrando el solido resultante. Despues del secado a 50 °C durante 12 horas, se obtienen 40,8 g del compuesto (V).
[0073] Los analisis del compuesto proporcionan resultados correspondientes al producto del ejemplo 3.
EJEMPLO 8
Preparacion de 3,3'-acetal de 17-hidroxi-18-metil-estr-5-en-3,11-diona (V).
[0074]
[0075] Se suspenden 7 g del compuesto (IV) en una solucion obtenida mediante la mezcla de 167 ml de THF y 233 ml de metanol a T = 20 a 22 °C. Se anaden 8,19 g de CeC^7H2O y 770 mg de NaBH4. Por exotermia espontanea, la mezcla de reaccion alcanza 27 °C. Se continua agitando durante 45 minutos, dejando que la temperatura descienda a 20-25 °C.
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[0076] Comprobacion de la reaccion en HPTLC: Compuesto (IV) residual no detectable.
[0077] Se anade una solucion de 4 ml de acido acetico en 500 ml de agua a la mezcla de reaccion. Se realiza una extraccion con acetato de etilo (100 ml tres veces). Despues de la destilacion del disolvente a presion reducida a 45 °C, se obtienen 6,75 g de compuesto (V).
[0078] Los analisis del compuesto proporcionan resultados correspondientes al producto del ejemplo 3.
EJEMPLO 9
Preparacion de 3,3'-acetal de 17-hidroxi-18-metil-estr-5-en-3,11-diona (V).
[0079]
[0080] Se suspenden 7,47 g del compuesto (IV) en 350 ml de una solucion de metanol-THF 2:1 v/v a T = 20 a 22 °C. Se anaden 8,47 g de CeC^7H2O y 830 mg de NaBH4. La mezcla de reaccion alcanza 28 °C por exotermia espontanea. Se continua agitando durante 60 minutos dejando que la temperatura descienda a 20-25 °C.
[0081] Comprobacion de la reaccion en HPTLC: Compuesto (IV) residual no detectable.
[0082] Se anade una solucion de 4 ml de acido acetico en 500 ml de agua a la mezcla de reaccion. Se realiza una extraccion con acetato de etilo (100 ml tres veces).
[0083] Despues de la destilacion del disolvente a presion reducida a 45 °C, se obtienen 6,9 g de compuesto (V).
[0084] Los analisis del compuesto proporcionan resultados correspondientes al producto del ejemplo 3.
EJEMPLO 10
Preparacion de 3,3-'acetal de 17-hidroxi-11-metilen-18-metil-estra-5-en-3-ona (VI):
[0085]
[0086] Se disuelven 96,38 g de MePPhal en 250 ml de DMSO. Se anaden 5,55 g de NaH (60 %). Se observan generacion de gas y una exotermia ligera (la mezcla alcanza aproximadamente 30 °C). Se calienta a 80 °C y la mezcla de reaccion se mantiene a esta temperatura durante 1,5 horas. Se observa una disolucion completa. Se
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anade una suspension de 25 g del compuesto (V) en 120 ml de tolueno. Se continua agitando durante 3 horas a 80 2C.
[0087] Comprobacion de la reaccion en HPTLC: la reaccion termino.
[0088] La mezcla de reaccion se enfria a 25 °C y se transfiere a 870 ml de agua. Se observan generacion de gas y una exotermia ligera (la mezcla alcanza aproximadamente 30 °C). Se realiza una extraccion con tolueno (90 ml cuatro veces). La fase organica se lava con agua (90 ml dos veces).
[0089] Las aguas madres se comprueban por HPTLC. El disolvente se destila a presion reducida a 45 °C. El residuo se agita con 230 ml de acetona y se destila a presion reducida a 45 °C. El residuo oleoso se agita con 230 ml de acetona adicionales. Se gotea lentamente en 870 ml de agua. La acetona se destila a presion reducida a 45 °C, despues de lo cual se enfria a 0 °C durante 1 hora. Se filtra el solido y se agita con 200 ml de acetona. La mezcla se calienta a reflujo hasta la disolucion completa y se enfria a 0 °C durante 1 hora. El solido se filtra y se lava con acetona fria (5 ml dos veces). Se seca en una estufa a 45 °C, obteniendo 20,04 g del compuesto (VI).
Analisis del compuesto (VI)
[0090]
IR (KBr): 3514 cm'1
Espectro de masas (IQ): M+ + 1 = 345; M+ + 1-H2O = 327 Peso molecular de C22H32O3 = 344
RMN (CDCI3, 500 MHz): 5,50 ppm, (1 H, d, Ha); 4,97 (1 H, s, H 11 metileno); y 4,80 ppm (1 H, s, H 11 metileno); 4,01-3,96 ppm (4H, m, H acetal); 3,74 ppm (1 H, t, H17); 2,77 ppm (1H, d); 2,33-1,0 ppm (23H, Im).
Ejemplo 11
Preparacion del compuesto 3,3'-acetal de 11-metilen-18-metil-estr-5-en-3,17-diona (VII):
[0091]
[0092] Se disuelven 11 g del compuesto (VI) en 220 ml de acetona. Se anaden 23,76 g de SIBX: la mezcla de reaccion permanece turbia. Se calienta a reflujo (56 °C) durante 3 horas.
[0093] Comprobacion de la reaccion en TLC: la reaccion termino.
[0094] La mezcla de reaccion se enfria a 20 °C, se anaden 280 ml de una solucion acuosa de NaOH 0,6 M y 220 ml de agua y se comprueba el pH y se descubre que es de aproximadamente 8. Se enfria a 0 °C durante 1 hora. El solido se filtra y se lava con agua (16,5 ml dos veces). El producto en bruto se suspende en 22 ml de cloruro de metileno y la mezcla se agita a 25 °C durante 30 minutos. Se filtra y se lava con cloruro de metileno (10 ml dos veces). Se destila a presion atmosferica hasta un residuo de aproximadamente 22 ml; se anaden 88 ml de MTBE y se concentra hasta un residuo de aproximadamente 44 ml; se observa la formacion de un precipitado. Se anaden 88 ml adicionales de MTBE y se concentro hasta un residuo de aproximadamente 44 ml. Se enfria a 0 °C durante 1 hora y se filtra. Se lava con MTBE frio (5,5 ml dos veces).
[0095] Se seca a 50 °C a presion reducida, obteniendo 7,73 g del compuesto (VII). Las aguas madre se concentran de nuevo hasta aproximadamente la mitad del volumen. Se enfria a 0 °C durante 1 hora. El solido se filtra y se lava con 2 ml de frio MTBE Se seca a presion reducida a 50 °C, proporcionando 0,84 g adicionales del compuesto (VII).
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Analisis del compuesto (VII):
[0096]
IR (KBr): 1724 cm-1
Espectro de masas (IQ): M+ + 1 = 343; M+ + 1-H2O = 325 Peso molecular de C22H30O3 = 342
RMN (CDCI3, 500 MHz): ausencia de picos atribuibles al proton en la posicion 17. EJEMPLO 12
Preparacion del compuesto 3,3'-acetal de 11-metilen-18-metil-estr-5-en-3,17-diona (VII):
[0097]
[0098] Se disuelven 19,5 g del compuesto (VI) en 292 ml de acetona. Se anaden 20,6 g de IBX: la mezcla de reaccion permanece turbia. Se calienta a reflujo (56 °C) durante 6 horas.
[0099] Comprobacion de la reaccion en HPTLC: la reaccion termino.
[0100] La mezcla de reaccion se enfria a 20 °C. Se anaden 146 ml de una solucion acuosa de NaOH 0,6 M y 195 ml de agua y se comprueba el pH y se descubre que es de aproximadamente 9. Se enfria a 0 °C durante 1 hora. El solido se filtra y se lava con agua (29 ml dos veces). Se seca en una estufa a 60 °C durante 16 horas, obteniendo 20,77 g del compuesto (VII). El producto en bruto se suspende en 40 ml de cloruro de metileno y se agita a 25 °C durante 30 minutos. Se filtra sobre Dicalite, se lava con cloruro de metileno (10 ml dos veces). Se destila a presion atmosferica hasta un residuo de aproximadamente 40 ml. Se anaden 160 ml de MTBE y se concentra hasta un residuo de aproximadamente 80 ml. Se observa la formacion de un precipitado. Se enfria a 0 °C durante 1 hora y se filtra. Se lava con MTBE frio (10 ml, 2 veces). Se seca a 50 °C a presion reducida, proporcionando 11,36 g del compuesto (VII).
[0101] Las aguas madre se concentran de nuevo hasta sequedad, obteniendo 6,82 g de residuos. Se anaden 20 ml de MTBE (3 volumenes) y se agitan a 25 °C durante 30 minutos. Se enfria a 0 °C durante 1 hora. El solido se filtra y se lava con 5 ml de MTBE frio. Se seca a 50 °C a presion reducida, obteniendo 4,25 g adicionales del compuesto (VII).
[0102] Los analisis del compuesto proporcionan resultados correspondientes al producto del ejemplo 11.
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Preparacion del compuesto 3,3'-acetal de 11 -metilen-18-metil- estr-5-en-3,17-diona (VII):
[0103]
[0104] Se disuelven 20 g del compuesto (VI) en 300 ml de acetona. Se anaden 21,16 g de IBX. La mezcla de reaccion permanece turbia. Se calienta a reflujo (56 °C) durante 6 horas.
[0105] Comprobacion de la reaccion en HPTLC: la reaccion termino.
[0106] La mezcla de reaccion se enfria a 20 °C. Se anaden 150 ml de una solucion acuosa de NaOH 0,6 M y 200 ml de agua y se comprueba el pH y se descubre que es de aproximadamente 11. Se enfria a 0 °C durante al menos 30 minutos. El solido se filtra y se lava con agua (30 ml dos veces). Se seca en una estufa a 60 °C, proporcionando 19,58 g de compuesto (VII) en bruto, que se disuelve en 40 ml de cloruro de metileno. Se anaden 160 ml de iPr2O. Se destila a presion atmosferica hasta un residuo de aproximadamente 80 ml. Se enfria a 0 °C durante al menos 30 minutos y se filtra el solido. Se lava con iPr2O frio (10 ml dos veces).
[0107] Se seca a 50 °C a presion reducida, obteniendo 15,5 g del compuesto (VII), que se agita con 40 ml de cloruro de metileno. Se filtra en un panel de dicalite y el disolvente se destila a presion reducida, obteniendo 15,24 g del compuesto (VII) en forma de un solido de color blanco.
[0108] Los analisis del compuesto proporcionan resultados correspondientes al producto del Ejemplo 11.
EJEMPLO 14
Preparacion del compuesto 3,3'-acetal de 11-metilen-18-metil-estr-4-en-3,17-diona (VII):
[0109]
[0110] Se disuelve 1 g del compuesto (VI) en 30 ml de acetato de etilo. Se anaden 4 g IBX y se calientan a reflujo durante 3 h.
[0111] Comprobacion de la reaccion en HPTLC: la reaccion termino.
[0112] La mezcla de reaccion se enfria a 0-5 °C. El solido se filtra y la fase organica (que contiene el producto) se concentra a presion reducida. Despues del secado, el producto en bruto se cristaliza en una mezcla de cloruro de metilen-eter isopropilico.
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[0113] Se seca a 50 °C a presion reducida, proporcionando 0,7 g del compuesto (VII). EJEMPLO 15
Preparacion del compuesto 11-metilen-18-metil-estr-4-en-3,17-diona (I).
[0114]
PTSA
acetona/agua
O
(VII) (I)
[0115] Se suspenden 5,5 g del compuesto (VII) en atmosfera de nitrogeno en 110 ml de acetona.
[0116] Despues, se anaden 1,42 g de PTSA y 1,1 ml de agua. Se calientan a 35 °C y se observa una disolucion completa. La temperatura se lleva de nuevo a 25 °C y la mezcla se mantiene en agitacion durante 3 horas.
[0117] Comprobacion de la reaccion a traves de TLC: compuesto (VII) no detectable.
[0118] Se anaden 2,84 g de NaHCO3 disueltos en 86 ml de agua a la mezcla de reaccion; se mide el pH y se descubre que es igual a 7. La acetona se destila a presion reducida, la mezcla se enfria a 0 °C durante 30 minutos, el solido se filtra y se lava con 16,5 ml de agua.
[0119] Se seca a 55 °C a presion reducida durante 16 horas, obteniendo 4,59 g del compuesto deseado (I). Una muestra de producto, purificada con fines analiticos mediante cromatografia en gel de silice, muestra una RMN (CDCI3) y espectros de masas (IE) de acuerdo con los datos de la bibliografia.
EJEMPLO 16 (COMPARATIVO)
[0120] Este ejemplo, no de acuerdo con la invencion, se refiere a una reaccion de reduccion del compuesto (IV) sin usar tricloruro de cerio.
[0121] Se disuelven 2 g del compuesto (IV) en 15 ml de metanol y 35 ml de THF. Se enfrian a 0 < T < 5 °C y se anaden 0,3 g de NaBH4. La mezcla se mantiene con agitacion y se comprueba despues de 1 h.
[0122] Comprobacion de la reaccion en HPTLC: compuesto (IV) todavia presente.
[0123] Se anaden dos porciones adicionales de NaBH4 (0,4 g y 0,3 g) durante 1 h.
[0124] Comprobacion de la reaccion en HPTLC despues de 1 h: compuesto (IV) residual no detectable. Ademas de compuesto (V), hay una segunda mancha con menor Fr en una cantidad relevante. Se anaden 50 ml de agua a la mezcla de reaccion. El disolvente se destila a presion reducida a 45 °C. Se enfria a 0 °C durante una hora sin conseguir la formacion de un producto solido que pueda filtrarse.
[0125] El residuo obtenido despues de la destilacion se rechaza ya que no puede obtenerse el producto deseado a
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partir del mismo.
[0126] Este ejemplo, no de acuerdo con la invencion, se refiere a una reaccion de reduccion del compuesto (IV) sin usar tricloruro de cerio y un disolvente que consiste en una mezcla que contiene al menos un alcohol.
[0127] Se suspenden 2 g del compuesto (IV) en 30 ml de Me-THF y 15 ml de metanol. Se enfrian a 0 < T < 5 °C y se anaden 22 g de NaBH4. La mezcla se mantiene en agitacion y se comprueba despues de 1 h.
[0128] Comprobacion de la reaccion en HPTLC: compuesto (IV) prevalente.
[0129] Se anaden dos porciones adicionales de 0,1 g de NaBH4.
[0130] Comprobacion de la reaccion en HPTLC despues de 24 h: compuesto (IV) residual no detectable.
[0131] Ademas de compuesto (V), hay una segunda mancha en una cantidad prevalente con menor Fr.
[0132] La mezcla de reaccion se elimina.
EJEMPLO 18 (COMPARATIVO)
[0133] Este ejemplo, no de acuerdo con la invencion, se refiere a una reaccion de reduccion del compuesto (IV) sin usar tricloruro de cerio.
[0134] Se disuelve 1 g del compuesto (IV) en 50 ml de una solucion de metanol:THF 2:1 v/v. Se enfrian a 0 < T < 5 °C y se anaden 110 mg de NaBH4. La mezcla se mantiene en agitacion durante 16 h a una temperatura de -10 a 0 °C.
[0135] Comprobacion de la reaccion en HPTLC: compuesto (IV) residual detectable.
[0136] Se anade una porcion adicional de NaBH4 (110 mg) y la mezcla se lleva 20 a 25 °C.
[0137] Comprobacion de la reaccion en HPTLC despues de 1 h: compuesto (IV) residual detectable.
[0138] Se anade una porcion adicional de NaBH4 (110 mg) y la mezcla se mantiene a 20-25 °C durante 16 h adicionales.
[0139] Comprobacion de la reaccion en HPTLC: compuesto (IV) detectable.
[0140] Se anade una solucion de 1 ml de acido acetico en 180 ml de agua a la mezcla de reaccion. Se realiza una extraccion con acetato de etilo (50 ml tres veces). Despues de la destilacion del disolvente a presion reducida a 45 °C, se obtienen 980 g de una mezcla que, en un control por TLC, muestra la presencia de tres manchas principales.
5
[0141] La muestra se somete a cromatografia en columna ultrarrapida en gel de silice con una presion media, sistema automatizado, separando de este modo los productos de reaccion. El fin de la separacion es puramente analitica, por lo que se recogen las fracciones correspondientes a la parte central de los picos.
10 [0142] El producto en menor cantidad (52 mg) se corresponde con el compuesto de partida (IV).
[0143] Los otros dos productos muestran un espectro de masas (IE) de acuerdo con el producto de reduccion de un solo grupo carbonilo, es decir, M+ + 1 = 347; M+ + I-H2O = 329 (C21H30O4 = 346).
15 [0144] Por otra parte, los espectros de RMN (CDCI3, 500 MHz) muestran una clara diferencia en el desplazamiento
quimico atribuible al proton en la posicion 17. El producto principal (450 mg) no muestra la senal atribuible al proton en la posicion 17 que esta cubierta por las senales del acetal (4,04-3,90 ppm, m, 5H), mientras que el otro (138 mg) lo expresa claramente (4,26 ppm, s, 1 h, H17) separado de las senales atribuibles a los protones del acetal (3,874,00, m, 4H).
20
[0145] Estos ensayos muestran que, operando en ausencia del compuesto de cerio, se obtiene una mezcla de productos que todavia contiene una parte minoritaria del compuesto de partida (IV) y una mezcla de dos alcoholes isomeros con configuracion a y p en la posicion 17 (correspondiente a la formula (V)).
Claims (14)
- 51015202530REIVINDICACIONES1. Reduccion selectiva del grupo carbonilo en la posicion 17 de 3,3'-acetal de 18-metil-estr-5-en-3,11,17-triona (IV) para formar 3,3'-acetal de 17-hidroxi-18-metil-estr-5-en-3,11 -diona (V):
imagen1 en el que R1 y R2 pueden ser ya sea radicales alquilo C1-C3 separados iguales entre si, o pueden formar un radical alquilo C2-C4 bidentado unico y el simbolo —^ indica que el grupo -OH puede tener la configuracion a o (3, dicha reduccion se realiza usando un hidruro metalico en presencia de tricloruro de cerio, operando a una temperatura comprendida entre -10 y 40 °C durante un tiempo comprendido entre 30 minutos y 3 horas, en un disolvente que consiste en una mezcla entre al menos un alcohol seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol y ciclohexanol, y al menos un segundo disolvente seleccionado entre eter etilico, eter isopropilico, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, cloroformo y cloruro de metileno. - 2. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el dicho hidruro metalico se selecciona entre borohidruro de sodio e hidruro de litio y aluminio.
- 3. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que se usa borohidruro de sodio en presencia de heptahidrato de tricloruro de cerio.
- 4. Proceso para la sintesis de 11 -metilen-18-metil-estr-4-en-3,17-diona, que comprende las siguientes etapas:1) oxidacion de 11a-hidroxi-18-metil-estra-4-en-3,17-diona (II) a 18-metil-estra-4-en-3,11,17-triona (III):
imagen2 2) proteccion como acetal de la posicion 3 de 18-metil-estra-4-en-3,11,17-triona (III) para formar 3,3'-acetal de 18-metil-estra-5-en-3,11,17-triona (IV):imagen3 3) reduccion selectiva del grupo carbonilo en la posicion 17 del 3,3'-acetal de 18-metil-estr-5-en-3,11,17-triona (IV) para formar 3,3'-acetal de 17-hidroxi-18-metil-estr-5-en-3,11-diona (V):imagen4 54) reaccion de Wittig sobre el compuesto intermedio (V) para formar el correspondiente derivado de metileno (VI), 3,3'-acetal de 17-hidroxi-11-metilen-18-metil-estra-5-en-3-ona:imagen5 105) oxidacion del compuesto intermedio (VI) para formar 3,3'-acetal de 11-metilen-18-metil-estra-5-en-3,17-diona (VII):15imagen6 6) hidrolisis del compuesto intermedio (VII) para formar 11-metilen-18-metil-estr-4-en-3,17-diona (I):imagen7 5101520253035en el que R1 y R2 pueden ser ya sea radicales alquilo C1-C3 separados iguales entre si, o pueden formar un radical alquilo C2-C4 bidentado unico, y el simbolo indica que el grupo -OH puede tener la configuracion a o p, y en el que la etapa 3 se realiza operando de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3. - 5. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que la oxidacion del compuesto (II) en la etapa 1 se realiza usando el complejo de piridina-SO3 en sulfoxido de dimetilo y en presencia de una amina terciaria.
- 6. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que la proteccion del compuesto (III) en la etapa 2 se realiza haciendo reaccionar el compuesto (III) con un alcohol C1-C3 o un glicol C2-C4 en presencia de ortoformiato de trietilo y un acido.
- 7. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que dicho acido se selecciona entre metanol, etanol y propanol, y dicho glicol se selecciona entre etilenglicol y neopentilglicol (2,3-dimetil-1,3-propanodiol).
- 8. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que la reaccion de Wittig sobre el compuesto (V) en la etapa 4 se realiza tratando dicho compuesto con una sal de fosfonio en presencia de una base tal como un hidruro alcalino o un alcoxido.
- 9. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que dicha sal de fosfonio es yoduro de metil trifenilfosfonio.
- 10. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que la oxidacion del compuesto (VI) en la etapa 5 se realiza calentando a reflujo durante varias horas una mezcla que contiene dicho compuesto y acido 2-yodoxibenzoico.
- 11. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que el acido 2-yodoxibenzoico se usa en mezcla con acido benzoico y acido isoftalico.
- 12. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que la hidrolisis del compuesto (VII) en la etapa 6 se realiza tratando dicho compuesto con un acido fuerte.
- 13. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que dicho fuerte acido se selecciona entre acido p- toluenosulfonico, acido clorhidrico y acido sulfurico.
- 14. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 13, en el que el compuesto 11-metilen-18- metil-estr-4-en-3,17-diona (I) se hace reaccionar adicionalmente para formar Desogestrel, (17a),13-etil-11 -metilen- 18,19-dinorpregna-4-en-20-in-17p-ol, o Etonogestrel, (17a),13-etil-17-hidroxi-11 -metilen-18,19-dinorpregna-4-en-20- in-3-ona, que tienen las formulas estructurales que se representan a continuacion:
imagen8
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