ES2604931T3 - Nuevos morfinanos útiles como analgésicos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto o una sal de la fórmula**Fórmula** en donde R10' es ciclopropilo, etilo, propilo o vinilo.
Description
"Proveer a un compuesto de Fórmula (I) de al menos un agente activo adicional" significa que el compuesto de Fórmula (I) y el agente o los agentes activos adicionales se proporcionan simultáneamente en una sola forma de dosificación, se proporciona concomitantemente en formas de dosificación separadas o se proporciona en formas de dosificación separadas para la administración separada por alguna cantidad de tiempo que está dentro del tiempo en 5 el que tanto el compuesto de Fórmula (I) como el al menos un agente activo adicional están dentro de la corriente sanguínea de un paciente. El compuesto de Fórmula (I) y el agente activo adicional no necesitan estar prescritos para un paciente por el mismo profesional sanitario. El agente o los agentes activos adicionales no necesitan requerir prescripción. La administración del compuesto de Fórmula (I) o el al menos un agente activo adicional se puede producir a través de cualquier vía apropiada, por ejemplo, comprimidos orales, cápsulas orales, líquidos
10 orales, inhalación, inyección, supositorios o contacto tópico.
"Tratamiento", según se usa en la presente memoria, incluye (a) proporcionar un compuesto de Fórmula (I) profilácticamente para prevenir el dolor en un paciente, p. ej. la administración preoperatoria de un compuesto de Fórmula (I) para prevenir el dolor quirúrgico, (b) inhibir una afección, es decir detener su desarrollo; y (c) aliviar la
15 afección, es decir, provocar un retroceso del dolor.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de una combinación farmacéutica de esta invención significa una cantidad eficaz, cuando se administra a un paciente, para proporcionar un beneficio terapéutico tal como una mejoría de los síntomas, p. ej., una cantidad eficaz para disminuir el dolor.
20 Descripción química
Se divulgan compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula (I).
En la Fórmula (I), las variables, p. ej. R1, R2, R3, R5, R5, R6, R6a, R7, R8, R9 R10 y R11, pueden tener las definiciones
25 listadas en la sección de "Sumario" o pueden tener cualquiera de las definiciones listadas en esta sección. Cualquier combinación de definiciones de variables está dentro del alcance de esta divulgación con tal de que resulte un compuesto estable.
También se divulgan compuestos de Fórmula (Ia) -Fórmula (If), que son subfórmulas de la Fórmula (I). 30
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6a, R7, R8, R9 y R11 se pueden seleccionar independientemente de (i) hidrógeno, hidroxilo, ciano y halógeno; y (ii) hidrocarbilo e hidrocarbilo que contiene heteroátomo, cada uno de los cuales (ii) no está
5 sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, amino, ciano, halógeno, oxo, -COOH, -CONR11R12, -SO2NR11R12 y -NR11COR12, donde R11 y R12 se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6.
R10 es hidrocarbilo o hidrocarbilo que contiene heteroátomo conectado a carbono, no sustituido o sustituido con uno
10 o más sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, amino, ciano, halógeno, oxo, -COOH, -CONR11R12, -SO2NR11R12 y -NR11COR12, donde R11 y R12 se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6.
Esta divulgación incluye las siguientes posibilidades:
(A) R1, R2, R4, R5, R6, R6a, R7, R8, R9 y R11 se seleccionan independientemente de
15 (i) hidrógeno, hidroxilo, ciano y halógeno; y
(ii) alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 y (cicloalquil C3-C7)alquilo(C0-C4), que contiene cada uno cero o uno o dos heteroátomos elegidos independientemente de N, O y S, cada uno de los cuales (ii) no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, amino, ciano, halógeno, oxo, -COOH, -CONR11R12, -SO2NR11R12 y -NR11COR12, donde R11 y R12 se eligen independientemente de hidrógeno y
20 alquilo C1-C6.
R3 es
- (i)
- hidroxilo, halógeno o
- (ii)
- alcoxi C1-C8, alqueniloxi C2-C8 y (cicloalquil C3-C7)-alcoxi(C0-C4), que contiene cada uno cero o uno o dos heteroátomos elegidos independientemente de N, O y S, cada uno de los cuales (ii) no está sustituido o está
25 sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, amino, ciano, halógeno, oxo, -COOH, -CONR11R12, -SO2NR11R12 y -NR11COR12, donde R11 y R12 son independientemente hidrógeno y alquilo C1-C6.
R10 es alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 y (cicloalquil C3-C7)-alquilo(C0-C4), cada uno ligado a la posición R10 a través de un enlace carbono-carbono y conteniendo cero o uno o dos heteroátomos elegidos independientemente de N, O y S,
30 cada uno de los cuales (ii) no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente de hidroxilo, amino, ciano, halógeno, oxo, -COOH, -CONR11R12, -SO2NR11R12 y -NR11COR12, donde R11 y R12 se eligen independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6.
R10' es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, mono-o di-(alquil C1-C4)-amino, haloalquilo C1-C2 o haloalcoxi C1-C2; y
Ra y Rb son independientemente hidrógeno, halógeno, metilo o etilo.
La invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de Fórmula (III) (que es una subfórmula de la Fórmula (I)).
Fórmula (III)
En la Fórmula III, R10' es ciclopropilo, etilo, propilo o vinilo. También se proporcionan las siguientes realizaciones específicas:
20 y
Métodos de uso incluyen proporcionar un compuesto de Fórmula (I) como una composición envasada. Tal método incluye proporcionar un compuesto de Fórmula (I) en un portador junto con instrucciones para usar el compuesto para tratar un trastorno doloroso o una adicción a opioides. La composición envasada puede incluir uno o más agentes activos adicionales.
5 Dentro de aspectos separados, esta divulgación describe una variedad de usos no farmacéuticos in vitro e in vivo para el compuesto de Fórmula (I). Por ejemplo, tales compuestos se pueden marcar y usar como sondas para la detección y localización de receptores opioideos µ, ∂ y/o κ del receptor de H3 (en muestras tales como preparaciones celulares o secciones tisulares, preparaciones o fracciones de los mismos).
10 Además, los compuestos descritos en la presente memoria que comprenden un grupo reactivo adecuado (tal como un grupo arilcarbonilo, nitro o azido) se puede usar en estudios de marcaje por fotoafinidad de sitios de unión a receptores. Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden usar además como controles positivos en ensayos con respecto a la actividad de receptores, como patrones para determinar la capacidad de un agente
15 potencial para unirse a un receptor opioideo, o como radiotrazadores para obtención de imágenes por tomografía de emisión de positrones (PET) o para tomografía digital de emisión de un solo fotón (SPECT). Tales métodos se pueden usar para caracterizar receptores opioideos en sujetos vivos.
La divulgación describe compuestos de Fórmula (I) isotópicamente marcados y radiomarcados. Un compuesto de
20 Fórmula (I) puede marcarse usando cualquiera de una variedad de técnicas muy conocidas (p. ej., radiomarcados con un radionúclido tal como tritio, según se describe en la presente memoria) e incubarse con una muestra durante un tiempo de incubación adecuado (p. ej., determinado al ensayar en primer lugar un transcurso temporal de la unión).
Ejemplos
25 Abreviaturas
Las siguientes abreviaturas se usan en los esquemas de reacción y ejemplos, que siguen. La lista no pretende ser una lista exhaustiva de las abreviaturas usadas en la memoria descriptiva ya que también se pueden usar en los esquemas sintéticos y los ejemplos abreviaturas estándar adicionales que son fácilmente entendidas por los expertos en las técnicas de la síntesis orgánica y la biología del dolor.
30 CPA evitación de lugar acondicionada
CPP preferencia de lugar acondicionada
DAMGO agonista peptídico selectivo del receptor opioideo µ, D-Ala-MePhe4
DPDPE agonista peptídico selectivo del receptor opioideo , Tyr-D-Pen-Gly-Phe-D-pen, también llamado [D-Pen2,5]Encefalina
35 HOAc ácido acético
PC acondicionamiento del lugar
U69593 agonista selectivo del receptor κ, N-metil-2-fenil-N-[(5R,7S,8S)-7-pirrolidin-1-il-1oxaespiro[4.5]decan-8-il]acetamida, Nº Reg. Cas. 96744-75-1
40 Ejemplo 1. Síntesis de compuestos de morfinano con actividad de unión a receptores equilibrado
El Compuesto 5, un morfinano sustituido con ciclopropilo, se prepara como se muestra en el Esquema A. El levorfanol se esterifica con cloruro de benzoílo y se desmetila en N suavemente con un éster de azodicarboxilato para producir, después de la hidrólisis de la hidracida intermedia, benzoato de levorfanol nor (compuesto 1), la materia prima para todas las preparaciones de análogos posteriores. El tratamiento del compuesto 1 con
45 ciclopropilmetilcetona en presencia de NaCNBH3 y catalizador de ácido acético da como resultado la N-alquilación deseada para productos intermedios 2a con buen rendimiento. La separación de diastereoisómeros mediante cromatografía, cristalización selectiva o formación de sal con un ácido quiral, tal como ácido L-tartárico, seguido por retirada del éster, completa la síntesis. Los Compuestos 6 y 7 se pueden preparar de modo similar usando 2
5
10
15
20
25
30
35
butanona y 2-pentanona como materias primas. Los compuestos análogos vinílicos requieren un enfoque alternativo, también mostrado en el Esquema A. El Compuesto 1 se condensa con lactonitrilo para producir el producto intermedio de N-2-propionitrilo (compuesto 3), que a continuación se puede alquilar con bromuro de vinilmagnesio. El producto intermedio compuesto 4, después de la separación de isómeros y la desesterificación, da el compuesto
8.
Se agitan 0,01 moles de (-)-nor-levorfanol [3,35 g] en 100 ml de metil-ciclopropil-cetona, 12 ml de isopropanol y 22 ml de ácido acético a 70°C. A continuación, se añade en 8 porciones a lo largo de 45 minutos una solución de 15 g de cianoborohidruro sódico en 15 m de isopropanol. La mezcla de reacción se desactivó con H20 y el producto 2 se aisló como una goma incolora, peso 3,15 g, 0,0075 moles, 75% de rendimiento. A continuación, 3,15 g de 2a, una mezcla de diastereoisómeros 50:50, se disuelven en 25 ml de acetona y se trataron con 0,5 eq. [0,00375 moles] de ácido ditoluoil-1-tartárico y la sal del diastereoisómero deseado se cristalizó con 60% de rendimiento teórico, 1,80 g [0,0022 moles]. La disolución de la sal de 2a en MeOH y el tratamiento con hidróxido sódico para retirar el éster proporciona los 0,62 g del producto 5 con 90% de rendimiento. Esquema A
Ejemplo 2. Determinación in vitro de la afinidad de unión y la afinidad funcional de receptores opioideos
La afinidad de unión y la actividad funcional en ensayos con [35S]GTP γS se presentan sobre membranas derivadas de células CHO, desarrolladas en el propio laboratorio, que se han transfectado con receptores µ, ∂ y κ humanos, mediante métodos muy conocidos en la bibliografía (Toll L., y cols., NIDA Res. Monográfico 178, The College on Problem of Drug Dependence, 59th Annual Meeting, pp. 440-466. (1998)). Los estudios de unión se efectuarán en partes alícuotas de 1 ml en un formato de 96 pocillos durante 1 h de incubación a 25°C. La incubación contendrá [3H]DAMGO (51 Ci/mmol, 1,6 nM), [3H]Cl-DPDPE (42 Ci/mmol, 1,4 nM), [3H]U69593 (41,7 Ci/mmol, 1,9 nM), para receptores µ, ∂ y κ, respectivamente. La unión no específica se determina con 1 M de DAMGO, DPDPE y etilcetociclazocina no marcados.
Las muestras se filtran y se cuenta la radiactividad. Los valores de IC50 y los coeficientes de Hill se determinan usando al menos seis concentraciones de cada análogo y se calculan usando Graphpad/Prism (ISI, San Diego, CA). Los valores de Ki se determinan mediante el método de Cheng y Prusoff. El Compuesto 5 en el Esquema A se ha probado en este ensayo y se ha encontrado que exhibe una Ki de 0,36 ± 0,1 nM (µ), 2,47 ± 0,1 nM (∂) y 0,29 ± 0,1 nM (κ).
Se efectúan estudios de unión a [35S]GTP γS según se describe (Traynor J.R. y Nahorski S.R. Mol. Pharmacol. 47: 848-854, (1995) y Toll, L. y cols. (1998)). Se preparan membranas como para los estudios de unión a receptores usando métodos estándar. Las membranas (8-15 g de proteína) se incuban con [35S]GTP γS (50 pM), GDP (10 M) y
CPP/CPA típicamente es pequeño y (2) los efectos graduados y la variabilidad observados con datos de respuesta a la dosis dan como resultado efectos importantes no significativos, ocultando las diferencias potenciales entre grupos.
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