ES2604947T3 - Compuestos de pirazin-2-il-piridin-2-il-amina y pirazin-2-il-pirimidin-4-il-amina y su uso - Google Patents

Compuestos de pirazin-2-il-piridin-2-il-amina y pirazin-2-il-pirimidin-4-il-amina y su uso Download PDF

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Abstract

Un compuesto seleccionado de compuestos de la siguiente formula, y sales farmaceuticamente aceptables y solvatos del mismo: en la que: -RA4 es independientemente -QA4N o -O-QA4O; y -RB6 es -H o -QB6; y en donde: -QA4N es independientemente -QA4N1 o -QA4N2; -QA4N1 es independientemente -NHRQN1 o -NRQN1 2; -QA4N2 es -NRQN2RQN3; cada -RQN1 es independientemente: -RI1, -RI4, -RI6, -RI7, -RI8, -LI-RI4, -LI-RI6, -LI-RI7 o -LI-RI8; en donde: cada -RI1 es alquilo C1-6 alifatico saturado; cada -RI4 es cicloalquilo C3-6 saturado; cada -RI6 es heterociclilo C3-8 no aromatico; cada -RI7 es fenilo; cada -RI8 es heteroarilo C5-6; cada -LI- es alquileno C1-3 alifatico saturado; y en donde: cada alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C3-8 no aromatico, fenilo, heteroarilo C5-6, y alquileno C1-3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes -RI9, en donde cada -RI9 es independientemente: -RL1, -OH, -ORL1, -NH2, -NHRL1, -NRL1 2, -NRL2RL3, -C(>=O)NH2, -C(>=O)NHRL1, -C(>=O)NRL1 -C(>=O)NRL2RL3; en donde: cada -NRL2RL3 es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino, y esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre alquilo C1-3 y -CF3; cada -RL1 es independientemente: -RZ1, -RZ7 o -LZ-RZ7; en donde: cada -RZ1 es alquilo C1-6 alifatico saturado; cada -RZ7 es fenilo; cada -LZ- es alquileno C1-3 alifatico saturado; y en donde: cada alquilo C1-6, fenilo y alquileno C1-3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes -RZ9, en donde cada -RZ9 es independientemente: -F, -Cl, -Br, -I, -RZZ1, -CF3, -OCF3, -OH, -LZZ-OH, -ORZZ1, -LZZ-ORZZ1 -NH2, -NHRZZ1, -NRZZ1 2, -NRZZ2RZZ3, -LZZ-NH2, -LZZ-NHRZZ1, -LZZ-NRZZ1 2, -LZZ-NRZZ2RZZ3, -C(>=O)OH, -C(>=O)ORZZ1, -C(>=O)NH2, -C(>=O)NHRZZ1, -C(>=O)NRZZ1 -C(>=O)NRZZ2RZZ3; en donde: cada -RZZ1 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, fenilo o bencilo; cada -LZZ- es alquileno C1-5 alifatico saturado; y cada -NRZZ2RZZ3 es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino, y esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre alquilo C1-3 y -CF3; y en donde: -NRQN2RQN3 es independientemente piperidino, piperazino o morfolino, y esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes -RQNR, en donde cada -RQNR es independientemente: -RAA1, -NH2, -NHRAA1, -NRAA1 2, -NRAA2RAA3, -LAA-NH2, -LAA-NHRAA1, -LAA-NRAA1 -LAA-NRAA2RAA3; en donde: cada -LAA- es alquileno C1-5 alifatico saturado; cada -NRAA2RAA3 es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino y esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre alquilo C1-3 y -CF3; cada -RAA1 es independientemente -RBB1, -RBB7 o -LBB-RBB7; en donde: cada -RBB1 es alquilo C1-6 alifatico saturado; cada -RBB7 es fenilo; cada -LBB- es alquileno C1-3 alifatico saturado; y en donde: cada alquilo C1-6, fenilo, y alquileno C1-3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes -RBB9, en donde cada -RBB9 es independientemente: -F, -Cl, -Br, -I, -RCC1, -CF3, -OCF3, -OH, -LCC-OH, -ORCC1, -LCC-ORCC1, -NH2, -NHRCC1, -NRCC1 2, -NRCC2RCC3, -LCC-NH2, -LCC-NHRCC1, -LCC-NRCC1 2, -LCC-NRCC2RCC3, -C(>=O)OH, -C(>=O)ORCC1, -C(>=O)NH2, -C(>=O)NHRCC1, -C(>=O)NRCC1 2-C(>=O)NRCC2RCC3; en donde: cada -RCC1 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, fenilo o bencilo; cada -LCC- es alquileno C1-5 alifatico saturado; y cada -NRCC2RCC3 es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino y esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre alquilo C1-3 y -CF3; y en donde: -QA4O es independientemente -RC1, en donde -RC1 es independientemente: -RD1, -RD6, -RD7, -RD8, -LD-RD6, -LD-RD7 o -LD-RD8; en donde: cada -RD1 es alquilo C1-6 alifatico saturado; cada -RD6 es heterociclilo C3-8 no aromatico; cada -RD7 es fenilo; cada -RD8 es heteroarilo C5-6; cada -LD- es alquileno C1-3 alifatico saturado; y en donde: cada alquilo C1-6, heterociclilo C3-8 no aromatico, fenilo, heteroarilo C5-6 y alquileno C1-3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes -RD9, en donde cada -RD9 es independientemente: -F, -Cl, -Br, -I, -RE1, -CF3, -OCF3, -OH, -LE-OH, -O-LE-OH, -ORE1, -LE-ORE1, -O-LE-ORE1, -NH2, -NHRE1, -NRE1 2, -NRE2RE3, -LE-NH2, -L E-NHRE1, -LE-NRE1 2, -LE-NRE2RE3, -O-LE-NH2, -O-LE-NHRE1, -O-LE-NRE1 2, -O-LE-NRE2RE3, -C(>=O)OH, -C(>=O)ORE1, -C(>=O)NH2, -C(>=O)NHRE1, -C(>=O)NRE1 -C(>=O)NRE2RE3; en donde: cada -RE1 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, fenilo o bencilo; cada -LE- es alquileno C1-5 alifatico saturado; y cada -NRE2RE3 es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino y esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre alquilo C1-3 y -CF3; y en donde: -QA5 es independientemente: -F, -Cl, -Br, -I, -RJ1, -CF3, -OCF3, -OH, -LJ-OH, -O-LJ-OH, -ORJ1, -LJ-ORJ1, -O-LJ-ORJ1, -CN, -NH2, -NHRJ1, -NRJ1 2, -NRJ2RJ3, -LJ-NH2, -LJ-NHRJ1, -LJ-NRJ1 2, -LJ-NRJ2RJ3, -O-LJ-NH2, -O-LJ-NHRJ1, -O-LJ-NRJ1 2, -O-LJ-NRJ2RJ3, -C(>=O)OH, -C(>=O)ORJ1, -C(>=O)NH2, -C(>=O)NHRJ1, -C(>=O)NRJ1 2, -C(>=O)NRJ2RJ3, -NHC(>=O)RJ1, -NRJ1C(>=O)RJ1, -NHS(>=O)2RJ1, -NRJ1S(>=O)2RJ1 o -C(>=O)RJ1; en donde: cada -LJ- es alquileno C1-5 alifatico saturado; cada -NRJ2RJ3 es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino y esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre alquilo C1-3 y -CF3; cada -RJ1 es independientemente: -RK1, -RK2, -RK3, -RK4, -RK5, -RK6, -RK7, -RK8, -LK-RK4, -LK-RK5, -LK-RK6, -LK-RK7 o -LK-RK8; en donde: cada -RK1 es alquilo C1-6 alifatico saturado; cada -RK2 es alquenilo C2-6 alifatico; cada -RK3 es alquinilo C2-6 alifatico; cada -RK4 es cicloalquilo C3-6 saturado; cada -RK5 es cicloalquenilo C3-6; cada -RK6 es heterociclilo C3-8 no aromatico; cada -RK7 es fenilo; cada -RK8 es heteroarilo C5-6; cada -LK- es alquileno C1-3 alifatico saturado; y en donde: cada alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6, heterociclilo C3-8 no aromatico, fenilo, heteroarilo C5-6 y alquileno C1-3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes -RK9, en donde cada -RK9 es independientemente: -F, -Cl, -Br, -I, -RM1, -CF3, -OCF3, -OH, -LM-OH, -ORM1, -LM-ORM1, -O-LM-ORM1, -NH2, -NHRM1 -NRM1 2, -NRM2RM3, -LM-NH2, -LM-NHRM1, -LM-NRM1 2, -LM-NRM2RM3, -C(>=O)OH, -C(>=O)ORM1, -C(>=O)NH2, -C(>=O)NHRM1, -C(>=O)NRM1 2-C(>=O)NRM2RM3; en donde: cada -RM1 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, fenilo o bencilo; cada -LM- es alquileno C1-5 alifatico saturado; y cada -NRM2RM3 es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino y esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre alquilo C1-3 y -CF3; y en donde: -QB6 es independientemente: -RW1, -CF3, -OCF3, -OH, -LW-OH, -O-LW-OH, -ORW1, -LW-ORW1, -O-LW-ORW1, -CN, -NH2, -NHRW1, -NRW1 2, -NRW2RW3, -LW-NH2, -LW-NHRW1, -LW-NRW1 2, -LW-NRW2RW3, -O-LW-NH2, -O-LW-NHRW1, -O-LW-NRW1 2 o -O-LW-NRW2RW3; en donde: cada -LW- es alquileno C1-5 alifatico saturado; cada -NRW2RW3 es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino y esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre alquilo C1-3 y -CF3; cada -RW1 es independientemente: -RX1, -RX4, -RX6, -RX7, -RX8, -LX-RX4, -LX-RX6, -LX-RX7 o -LX-RX8; en donde: cada -RX1 es alquilo C1-6 alifatico saturado; cada -RX4 es cicloalquilo C1-6 saturado; cada -RX6 es heterociclilo C3-8 no aromatico; cada -RX7 es carboarilo C6-10; cada -RX8 es heteroarilo C5-10; cada -LX- es alquileno C1-3 alifatico saturado; y en donde: cada alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C3-8 no aromatico, carboarilo C6-10, heteroarilo C5-10 y alquileno C1- 3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes -RX9, en donde cada -RX9 es independientemente: -F, -Cl, -Br, -I, -RY1, -CF3, -OCF3, -OH, -LY-OH, -ORY1, -LY-ORY1, -NH2, -NHRY1, -NRY1 2, -NRY2RY3, -LY-NH2, -LY-NHRY1, -LY-NRY1 2, -LY-NRY2RY3, -C(>=O)OH, -C(>=O)ORY1, -C(>=O)NH2, -C(>=O)NHRY1, -C(>=O)NRY1 2 o -C(>=O)NRY2RY3; en donde: cada -RY1 es independientemente alquilo C1-4 alifatico saturado, fenilo o bencilo; cada -LY- es alquileno C1-5 alifatico saturado; y cada -NRY2RY3 es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino y esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre alquilo C1-3 y -CF3.

Description

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-F, -Cl, -Br, -I, -RZ1 , -CF3, -OCF3, -OH, -LZZ-OH,
5 -ORZZ1, -LZZ-ORZZ1 , -NH2, -NHRZZ1, -NRZZ1 2, -NRZZ2RZZ3 , -LZZ-NH2, -LZZ-NHRZZ1, -LZZ-NRZZ1 2, -LZZ-NRZZ2RZZ3 , -C(=O)OH, -C(=O)ORZZ1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHRZZ1, -C(=O)NRZZ1 2, o -C(=O)NRZZ2RZZ3 .
10 En una realización, cada -LZZ, si está presente, es independientemente alquileno C13 alifático saturado.
En una realización, cada -RZZ1, si está presente, es independientemente alquilo C14.
15 En una realización, cada -NRZZ2RZZ3, si está presente, es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino, o diazepino, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C13 y -CF3.
En una realización, cada -NRZZ2RZZ3, si está presente, es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino, o 20 morfolino, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C13 y -CF3.
En una realización, cada -RZ9, si está presente, es independientemente -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -CF3, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -OMe, -OEt, -CH2OMe, -CH2CH2OMe, -OCF3, -SMe, -CN, -NO2, -NH2, -NHMe, -NMe2, -CH2NH2,25 CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHMe, -CH2CH2NMe2, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -C(=O)NH2,C(=O)NHMe, -C(=O)NMe2, -C(=O)NHPh, -C(=O)N(Me)Ph, -C(=O)NHCH2Ph, -C(=O)N(Me)CH2Ph, -CH2-Ph, o -Ph.
En una realización, -QA4N1 , si está presente, se selecciona independientemente entre grupos de las siguientes fórmulas, en las que n1 es independientemente 1, 2, 3 o 4; n2 es independientemente 1, 2, 3 o 4; y n3 es 30 independientemente 1 o 2:
imagen16
En una realización, -QA4N1, si está presente, es independientemente un grupo de fórmula (A4N1-A).
35
En una realización, -OA4N1, si está presente, es independientemente un grupo de fórmula (A4N1-B). En una realización, -OA4N1, si está presente, es independientemente un grupo de fórmula (A4N1-C). 40 En una realización, -QA4N1 , si está presente, se selecciona independientemente entre grupos de las siguientes fórmulas, en las que n4 es independientemente 1 o 2:
imagen17
45 En una realización, -QA4N1 , si está presente, se selecciona independientemente entre grupos de las siguientes fórmulas, en las que n4 es independientemente 1 o 2:
17
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En una realización, -QA4N1, si está presente, es independientemente un grupo de fórmula (A4N1-D). En una realización, -QA4N1, si está presente, es independientemente un grupo de fórmula (A4N1-E).
5 En una realización, -QA4N1, si está presente, es independientemente un grupo de fórmula (A4N1-F). En una realización, -QA4N1, si está presente, es independientemente un grupo de fórmula (A4N1-G). En una realización, -QA4N1, si está presente, es independientemente un grupo de fórmula (A4N1-H). En una realización, -QA4N1, si está presente, es independientemente un grupo de fórmula (A4N1-I). En una realización, -QA4N1, si está presente, es independientemente un grupo de fórmula (A4N1-J).
10 En una realización, -QA4N1, si está presente, es independientemente un grupo de fórmula (A4N1-K).
En una realización, n4 es independientemente 1.
En una realización, -RNN1 es independientemente -H o alquilo C14 alifático saturado.
15 En una realización, -RNN1 es independientemente -H o -Me. En una realización, -RNN1 es independientemente alquilo C14 alifático saturado. En una realización, -RNN1 es independientemente -Me. En una realización, -RNN1 es independientemente -H.
20 En una realización, cada -RNN2 es independientemente -H, alquilo C14 alifático saturado, fenilo o bencilo; o, el grupo -NRNN2RNN2
es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino, o diazepino, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C13 y -CF3.
25 En una realización, cada -RNN2 es independientemente -H, alquilo C14 alifático saturado, fenilo o bencilo; o, el grupo -NRNN2RNN2
es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C13 y -CF3.
En una realización, cada -RNN2 es independientemente -H, alquilo C14 alifático saturado, fenilo o bencilo. 30 En una realización, cada -RNN2 es independientemente -H o alquilo C14 alifático saturado.
En una realización, cada -RNN2 es independientemente -H o -Me. En una realización, cada -RNN2 es independientemente -H.
35 En una realización, -RNN3, si está presente, es independientemente -H o alquilo C14 alifático saturado. En una realización, -RNN3, si está presente, es independientemente -H o -Me. En una realización, -RNN3, si está presente, es independientemente -H.
En una realización, -RNN4, si está presente, es independientemente -H, alquilo C14 alifático saturado, fenilo o bencilo.
40 En una realización, -RNN4, si está presente, es independientemente -H o alquilo C14 alifático saturado. En una realización, -RNN4, si está presente, es independientemente -H o -Me. En una realización, -RNN4, si está presente, es independientemente -H. En una realización, -RNN4, si está presente, es independientemente -Me.
45 En una realización, -QA4N1, si está presente, se selecciona independientemente entre los sustituyentes ilustrados en el título "Algunas realizaciones preferidas".
El grupo -QA4N2
50 En una realización, -QA4N2, si está presente, es independientemente -NRQN2RQN3.
En una realización, en el grupo -NRQN2RQN3, si está presente, RQN2 y RQN3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo en el anillo o exactamente 2 heteroátomos en el anillo, en el que uno de dichos exactamente 2 heteroátomos en el
55 anillo es N, y el otro de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es independientemente N u O.
18
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-CH2CH2OH, -OMe, -OEt, -CH2OMe, -CH2CH2OMe, -OCF3, -SMe, -CN, -NO2, -NH2, -NHMe, -NMe2, -CH2NH2,-CH2CH2NH2, -O-CH2CH2-NH2, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -C(=O)NMe2, -SO2NH2,-SO2NHMe, -SO2NMe2 -SO2Me, -CH2-Ph, o -Ph.
5 En una realización, -QA4N2 , si está presente, se selecciona independientemente entre grupos de las siguientes fórmulas, en las que m1 es independientemente 1 o 2, y cada -RMM1 es independientemente -H o alquilo C14 alifático saturado:
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10 En una realización, -QA4N2, si está presente, es independientemente un grupo de fórmula (A4N2-A). En una realización, -QA412, si está presente, es independientemente un grupo de fórmula (A4N2-B).
En una realización, cada -RMM1 es independientemente -H o -Me. En una realización, cada -RMM1 es independientemente -H.
15 En una realización, -QA4N2, si está presente, es independientemente el siguiente grupo, en el que cada -RMM2 es independientemente -H o alquilo C14 alifático saturado:
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20 En una realización, cada -RMM2 es independientemente -H o -Me. En una realización, cada -RMM2 es independientemente -H.
En una realización, -QA4N2, si está presente, se selecciona independientemente entre los sustituyentes ilustrados en el título "Algunas realizaciones preferidas". 25 El grupo -QA4O
En una realización, -QA4O, si está presente, es independientemente -RC1, en la que -RC1 es independientemente:
30 -RD1, -RD2, -RD3, -RD4, -RD5, -RD6, -RD7, -RD8 , -LD-RD4, -LD-RD5, -LD-RD6, -LD-RD7, o -LD-RD8;
en la que:
35 cada -RD1 es independientemente alquilo C16 alifático saturado; cada -RD2 es independientemente alquenilo C26 alifático; cada -RD3 es independientemente alquinilo C26 alifático; cada -RD4 es independientemente cicloalquilo C36 saturado; cada -RD5 es independientemente cicloalquenilo C36;
40 cada -RD6 es independientemente heterociclilo C38 no aromático; cada -RD7 es independientemente carboarilo C610; cada -RD8 es independientemente heteroarilo C510; cada -LD- es independientemente alquileno C13 alifático saturado;
45 y enlaque:
cada alquilo C16, alquenilo C26, alquinilo C26, cicloalquilo C36, cicloalquenilo C36, heterociclilo C38 no aromático, carboarilo C610, heteroarilo C510, y alquileno C13 está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -RD9, en la que cada -RD9 es independientemente:
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CH2CH2OH, -O-CH2CH2OH, -OMe, -OEt, -CH2OMe, -CH2CH2OMe, -O-CH2CH2OMe, -OCF3, -SMe, -CN, -NO2, -NH2, -NHMe, -NMe2, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2CH2NH2, -CH2-(morfolino), -O-CH2CH2-(morfolino), -O-CH2CH2-NH2, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -C(=O)NMe2, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NMe2,-SO2Me, -CH2-Ph, o -Ph.
5 En una realización, -QB6, si está presente, es independientemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, -CF3, -OH, -OMe, -OEt, O(nPr), -O(iPr), -OCF3, -CN, -NH2, -NHMe, -NMe2, -O-CH2CH2-OH, -O-CH2CH2-OMe, -O-CH2CH2-NH2, -O-CH2CH2-NHMe, -O-CH2CH2-NMe2, -O-CH2CH2CH2-NH2, -O-CH2CH2CH2-NHMe, o -O-CH2CH2CH2-NMe2.
10 En una realización, -QB6, si está presente, se selecciona independientemente entre los sustituyentes ilustrados en el título "Algunas realizaciones preferidas".
Peso molecular
15 En una realización, el compuesto de BA tiene un peso molecular de 187 a 1200. En una realización, el valor inferior del intervalo es 190, 200, 225, 250, 275, 300 o 350. En una realización, el valor superior del intervalo es 1100, 1000, 900, 800, 700 o 600. En una realización, el intervalo es de 190 a 600.
20 Combinaciones
Todas y cada una de las combinaciones compatibles de las realizaciones descritas anteriormente se desvelan de forma explícita en el presente documento, como si todas y cada una de las combinaciones se enumerara de manera individual y explícita.
25 Ejemplos de realizaciones específicas
En una realización, los compuestos se seleccionan entre los compuestos de las siguientes fórmulas y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, y formas químicamente protegidas de los mismos:
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Compuesto n.º
Síntesis n.º Estructura
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En una realización, los compuestos se seleccionan entre los compuestos de las siguientes fórmulas y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, y formas químicamente protegidas de los mismos:
Compuesto n.º
Síntesis n.º Estructura
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