ES2605162T3

ES2605162T3 - Nuevos compuestos, uso de los mismos en aplicaciones cosméticas y cosmocéuticas, y composiciones que los comprenden

Info

Publication number: ES2605162T3
Application number: ES08783164.0T
Authority: ES
Inventors: Michel Hocquaux; Estelle Loing; Philippe Bedos
Original assignee: Lucas Meyer Cosmetics Canada Inc
Current assignee: Lucas Meyer Cosmetics Canada Inc
Priority date: 2007-06-29
Filing date: 2008-06-30
Publication date: 2017-03-13
Anticipated expiration: 2028-06-30
Also published as: CA2692190A1; EP2164858A1; CA2692190C; JP2010531815A; US20100311667A1; WO2009003283A8; CN101790536A; US9115176B2; WO2009003283A1; KR20100042637A; AU2008271875A1; BRPI0814709B1; BRPI0814709A2; MX2009014233A; EP2164858B1; AU2008271875B2; EP2164858A4; JP5570978B2

Abstract

Un compuesto de fórmula I, CH3-(CH2)4-CO-Lys-Gly-His-Lys-NH2 5 (SEQ ID NO: 1) (I) o uno de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros, o mezclas de los mismos, o una de sus sales, para la prevención, la reducción, el retraso o el tratamiento de (a) arrugas, (b) líneas finas o (c) tanto (a) como (b) en la piel de un sujeto.

Description

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DESCRIPCION

Nuevos compuestos, uso de los mismos en aplicaciones cosmeticas y cosmoceuticas, y composiciones que los comprenden

Referencia cruzada con las solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica prioridad, en virtud de 35 USC § 119(e), respecto a la solicitud provisional de EE.UU. con n.° de serie 60/947.144, presentada el 29 de junio de 2007, y de la solicitud provisional de EE.UU. con n.° de serie 60/984.136, presentada el 31 de octubre de 2007.

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere, en general, a composiciones cosmeticas, dermatologicas y farmaceuticas, y a complementos alimentarios. Mas concretamente, la presente invencion se refiere a compuestos, a composiciones y a metodos de tratamiento/prevencion para enfermedades de la piel, por ejemplo, para prevenir o tratar los signos del envejecimiento de la piel, tales como las arrugas y las llneas finas, as! como la perdida de firmeza y de elasticidad de la piel.

Antecedentes de la invencion

La epidermis y la dermis, que estan separadas por la membrana basal, constituyen el recubrimiento cutaneo en la hipodermis. La epidermis es la capa mas superficial de la piel, y le proporciona resistencia e impermeabilidad.

Aunque, en la epidermis, coexisten diferentes tipos de celulas, los queratinocitos constituyen la mayor parte de esta capa y desempenan un papel en la resistencia proporcionada por la barrera mucocutanea. La actividad principal de estas celulas es la slntesis de las queratinas, que representan cerca del 90 % de toda la protelna de la epidermis.

La dermis, la capa interna de la piel, es tejido conjuntivo compuesto por celulas (esencialmente fibroblastos) dispersadas en un medio complejo denominado matriz extracelular (MEC). Dicha matriz consiste en fibras de colageno y elastina, glicoprotelnas (fibronectina y laminina) y proteoglicanos. La matriz extracelular sirve como una estructura para las celulas, permitiendo la cohesion de los tejidos y de los organos en los organismos pluricelulares.

Las interacciones entre las celulas de la epidermis y de las fibras de la dermis desempenan un papel importante en el control del comportamiento celular, tal como en la curacion, por ejemplo, pero tambien proporcionan estabilidad a la union dermoepidermica (UDE), que ancla la epidermis a la dermis y forma una barrera de proteccion. La UDE actua en varios niveles. En primer lugar, sirve como un soporte mecanico, usando la red de colageno IV para anclar firmemente la epidermis a la dermis. Tambien desempena un papel biologico mediante el establecimiento de relaciones directas con las celulas basales de la epidermis. Sirve ademas como un importante deposito de factores de crecimiento. Por ultimo, da apoyo a los queratinocitos durante el proceso de curacion.

La UDE consiste en dos laminas: (A) la lamina basal, a la que se adhieren las celulas epidermicas. La lamina basal se compone, a su vez, de dos capas: la lamina lucida y la lamina densa. Aqul es donde se encuentra el colageno de tipo IV, los proteoglicanos y las glicoprotelnas, componentes que se organizan en los filamentos de anclaje que crean las laminas. Las lamininas son glicoprotelnas que permiten a los queratinocitos adherirse a la lamina basal. Hay muchas lamininas presentes en la lamina basal, entre las que las mas comunes son la laminina-5, la laminina-6 y la laminina 7, y la laminina-1. La laminina-5 (tambien conocida como laminina 332), una protelna de la matriz de multiples usos, es la laminina que se encuentra mas comunmente en la membrana basal de la piel. Es la protelna de adhesion mas comun para las celulas de la epidermis. La laminina-5 tiene un doble fin: puede inducir una adhesion celular fuerte y estrategica o, por el contrario, puede producir una adhesion debil, temporal para la migration celular. Esta propiedad se ilustra bien en la piel, ya que, aunque la laminina-5 ancla la epidermis, tambien desempena un papel en la migracion de los queratinocitos durante el proceso de curacion. Los estudios de curacion de la piel in vivo han demostrado una mayor expresion de pre-laminina-5 en la MEC de los queratinocitos situados en la zona de colonization de la herida, lo que indica que la ausencia de maduracion proteolltica fomenta la migracion celular. La laminina-5 desempena ademas un papel clave en la reestructuracion celular y en la formation de cicatrices.

(B) La lamina reticular. Tambien conocida como sublamina densa, esta conectada a la dermis y consiste en una matriz densa formada en parte de los filamentos de colageno VII, III y I, y sustancias basicas. El colageno VII, sintetizado principalmente por los queratinocitos, es el componente principal de la sublamina densa, y representa una fibra de anclaje esencial. Conectada a la laminina-5 o al colageno IV de la lamina densa, la protelna fibrilar de anclaje, el colageno VII, llega hasta la matriz dermica. Las fibras de anclaje forman estructuras solidas cuyo papel funcional es atar la lamina densa de la dermis papilar, donde se adhieren a las fibras de colageno dermicas constituidas por el colageno de tipo I, III y V. En su extremo N-terminal, cada triple helice de colageno VII esta flanqueada por un dominio NC1 globular. Dos de estas cadenas se unen a sus extremos C-terminales para formar un dlmero. Estos dlmeros son fibrillas estriadas cortas que se combinan lateralmente para formar fibrillas de anclaje. El colageno VII interactua con el resto de componentes de la matriz extracelular a traves de su dominio NC1,

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uniendose a la laminina-5 y anclando la membrana basal de la dermis, donde se conecta con los otros tipos de colageno (I y III). Parece que algunas enfermedades geneticas y huerfanas se pueden deber a una ausencia de colageno VII. Cualquier molecula que se encuentra en una cualquiera de la lamina basal y/o la lamina reticular tal como el colageno, los proteoglicanos y las glicoprotelnas incluyendo las lamininas se denomina en el presente documento molecula de UDE.

El envejecimiento de la piel se produce como consecuencia de dos procesos: (1) un proceso intrlnseco, correspondiente al envejecimiento cronologico; y (2) un proceso extrlnseco, producido principalmente por el efecto nocivo de la exposicion al sol y a la contamination ambiental.

Tras el envejecimiento, se pueden observar cambios importantes producidos dentro de los componentes conjuntivos de la dermis: el colageno pierde su aspecto habitual y fascicular, mientras que la sustancia fundamental aumenta, el material elastico se reduce y la poblacion de fibroblastos pasa a quedarse "en reposo". Ademas, durante el proceso de envejecimiento de la piel, la UDE va perdiendo progresivamente su capacidad para cumplir su funcion mecanica, dando lugar a un debilitamiento de la superficie de contacto de la epidermis y la dermis. El envejecimiento dermico resultante es diferente en cada individuo, y se relaciona con los antecedentes geneticos y la exposicion a multiples agresiones.

Uno de los objetivos de la investigation cosmetologica es controlar o prevenir el envejecimiento de la piel. En la actualidad, se sabe que las metodologlas tradicionales basadas en el suministro de queratinocitos y en el metabolismo de los fibroblastos no son adecuadas, en particular, a la luz de los datos recientes sobre la UDE. Los documentos WO97/18235 y WO2005/009456 desvelan compuestos peptldicos acilados para su uso en tratamientos cosmeticos de la piel y del cabello.

Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar nuevas metodologlas de prevention y/o tratamiento de las afecciones cutaneas tales como el envejecimiento de la piel.

Sumario de la invention

El objeto de la presente invencion se define en las reivindicaciones. En el presente documento, se describe un compuesto de formula I (SEQ ID NO: 5):

R-A-Gly-His-B-R' (I)

en la que: A y B son independientemente entre si, un resto de L-lisina, un resto de D-lisina, o un resto de L- o D- lisina, en el que el grupo NH2 de la cadena lateral comprende una modification, en el que dicha modification es (i) una sustitucion con un hidrogeno, (ii) una acetilacion, (iii) una benzoilacion o (iv) una palmitoilacion; Gly es un resto de glicina; His es un resto de L- o D-histidina; R es una modificacion amino-terminal de formula CH3-(CH2)n-CO-, en la que n = 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8; R' es un grupo de formula (II):

N(Z)(Z') (II)

en la que: Z y Z' son independientemente entre si hidrogeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo fenilo, un grupo hexilo, un grupo decilo o un grupo hexadecilo; o uno de sus racematos, enantiomeros o diastereomeros, o mezclas de los mismos, o una de sus sales.

En una realization especlfica del compuesto de la presente invencion, n = 4, y Z y Z' son hidrogeno. En otra realization especlfica, A y B son independientemente entre si un resto de L-lisina o un resto de D-lisina. En otra realizacion especlfica, los restos de lisina e histidina estan en configuration L. Tambien se describen los compuestos CH3-(CH2)4-CO-Lys-Gly-His-Lys-NH2 (SEQ ID NO: 1) o CH3-(CH2)6-CO-Lys-Gly-His-Lys-NH2 (SEQ ID NO: 2). En la presente invencion, el compuesto es CH3-(CH2)4-CO-Lys-Gly-His-Lys-NH2 (SEQ ID NO: 1). En SEQ ID NO: 1 a 4, -Lys-NH2 denota una amidacion del grupo carboxllico del resto de lisina (es decir, -CONH2).

De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composition que comprende una cantidad eficaz del compuesto de la presente invencion, y un excipiente o vehlculo topica, cosmetica o farmaceuticamente aceptable.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona una composicion para prevenir, reducir, retrasar o tratar una afeccion cutanea en un sujeto, comprendiendo dicha composicion el compuesto de la presente invencion, y un excipiente o vehlculo topica, cosmetica o farmaceuticamente aceptable.

En el presente documento, se describe una composicion para inducir o aumentar la production de al menos una molecula de union dermoepidermica (UDE) en un sistema biologico, comprendiendo dicha composicion el compuesto de la presente invencion, y un excipiente o vehlculo topica, cosmetica o farmaceuticamente aceptable.

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En otro aspecto, la presente invention proporciona el compuesto de la presente invention para prevenir, reducir, retrasar o tratar una afeccion cutanea en un sujeto.

En el presente documento, se describe el compuesto de la presente invencion para inducir o aumentar la production de al menos una molecula de union dermoepidermica (UDE) en un sistema biologico.

En una realization especlfica de la composition, dicha cantidad eficaz esta entre aproximadamente 10-8 M y aproximadamente 10-2 M. En otra realizacion especlfica, dicha cantidad eficaz esta entre aproximadamente 10 -6 M y aproximadamente 10-5 M. En otra realizacion especlfica, dicha composicion es una composicion topica. En otra realizacion especlfica, dicha composicion es una solution acuosa, una crema, una emulsion de agua en aceite, una emulsion de aceite en agua, un gel, un pulverizado, una pomada, una locion o una pasta. En otra realizacion especlfica, la composicion comprende ademas al menos un agente activo adicional.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un uso del compuesto de la presente invencion, o de la composicion de la presente invencion, para prevenir, reducir, retrasar o tratar una afeccion cutanea.

En una realizacion especlfica, el uso del compuesto o de la composicion de la presente invencion es para la preparation de un medicamento para prevenir, reducir, retrasar o tratar una afeccion cutanea.

En otra realizacion especlfica, dicha afeccion cutanea es una afeccion cutanea relacionada con el envejecimiento. En otra realizacion especlfica, dicha afeccion cutanea relacionada con el envejecimiento es la aparicion o la presencia de (a) arrugas, (b) llneas finas, o (c) tanto (a) como (b), en la piel. Tambien se describen realizaciones, en las que dicha afeccion cutanea es una lesion en la piel. En otra realizacion especlfica, dicha lesion de la piel se asocia al tratamiento quirurgico, la dermoabrasion, el tratamiento con laser o el peeling.

Tambien se describe el uso del compuesto o de la composicion para inducir o aumentar la produccion de al menos una molecula de union dermoepidermica (UDE) en un sistema biologico.

En otra realizacion especlfica descrita en el presente documento, dicha al menos una molecula de UDE es (a) laminina-5, (b) colageno VII, o (c) tanto (a) como (b). En otra realizacion especlfica, dicho sistema biologico es una celula, un tejido o un organo. En otra realizacion especlfica, dicha celula es una celula de la piel. En otra realizacion especlfica, dicho organo es la piel.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un metodo de prevention, reduction, retraso o tratamiento de una afeccion cutanea en un sujeto, comprendiendo dicho metodo la administration de una cantidad eficaz del compuesto de la presente invencion, o de la composicion de la presente invencion, a dicho sujeto. En una realizacion especlfica del metodo, dicha afeccion cutanea es una afeccion cutanea relacionada con el envejecimiento. En otra realizacion especlfica, dicha afeccion cutanea relacionada con el envejecimiento es la aparicion o la presencia de (a) arrugas, (b) llneas finas, o (c) tanto (a) como (b), en la piel. Tambien se describe una realizacion, en la que dicha afeccion cutanea es una lesion de la piel. Tambien se describe una realizacion, en la que dicha lesion de la piel esta asociada con el tratamiento quirurgico, la dermoabrasion, el tratamiento con laser o el peeling. En otra realizacion especlfica, la administracion es topica. En otra realizacion especlfica, dicha cantidad eficaz esta entre aproximadamente 10-8 M y aproximadamente 10-2 M de dicho compuesto. En otra realizacion especlfica, dicha cantidad eficaz esta entre aproximadamente 10 -6 M y aproximadamente 10-5 M de dicho compuesto.

Tambien se describe un metodo de induction o aumento de la produccion de al menos una molecula de union dermoepidermica (UDE) en un sistema biologico, comprendiendo dicho metodo poner en contacto dicho sistema biologico con el compuesto de la presente invencion, o la composicion de la presente invencion. En una realizacion especlfica del metodo, dicha al menos una molecula de UDE es (a) laminina-5, (b) colageno VII, o (c) tanto (a) como (b). En otra realizacion especlfica, dicho sistema biologico es una celula, un tejido o un organo. En otra realizacion especlfica, dicha celula es una celula de la piel. En otra realizacion especlfica, dicho organo es la piel.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un kit o un envase que comprende el compuesto de la presente invencion, o la composicion de la presente invencion, junto con instrucciones para prevenir, reducir, retrasar o tratar una afeccion cutanea en un sujeto.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un kit o un envase que comprende el compuesto de la presente invencion, o la composicion de la presente invencion, y un recipiente.

Otros objetos, ventajas y caracterlsticas de la presente invencion seran mas evidentes tras la lectura de la siguiente description de las realizaciones especlficas de la misma, dada meramente a modo ilustrativo con referencia a las figuras adjuntas.

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Breve descripcion de las figuras En las figuras adjuntas:

La Figura 1 es una fotografla de las patas de gallo de una persona voluntaria el dla 0 y el dla 28 tras la aplicacion de una composicion que comprende el peptido I.

La Figura 2 es un grafico que muestra la evolucion media de la rugosidad de las patas de gallo tras 28 y 56 dlas de aplicacion de una composicion que comprende el peptido I.

La Figura 3 es un grafico que muestra la evolucion media de la rugosidad de la red cutanea de las patas de gallo tras 28 y 56 dlas de aplicacion de una composicion que comprende el peptido I; y

La Figura 4 es una imagen de ultrasonidos de alta resolucion (20 MHz) de la textura de la dermis el dla 0 y el dla 168 tras la aplicacion de una composicion que comprende el peptido I o un placebo.

Descripcion de las realizaciones ilustrativas

El solicitante ha encontrado que una familia de compuestos, mas concretamente, los compuestos de formula I que se presentan a continuation, son utiles para el tratamiento de una afeccion cutanea, por ejemplo, para prevenir, retrasar, reducir o tratar los efectos del envejecimiento en la piel. Las reivindicaciones definen el alcance de la invention.

Por consiguiente, la presente invencion proporciona un compuesto de la siguiente formula (I):

Un compuesto de formula I (SEQ ID NO: 5):

R-A-Gly-His-B-R' (I),

en la que:

A y B son independientemente entre si, un resto de L-lisina, un resto de D-lisina, o un resto de L- o D-lisina, en el que el grupo Nh2 de la cadena lateral comprende una modification, en el que dicha modification es (i) una desaminacion (por ejemplo, una sustitucion con un hidrogeno), (ii) una acetilacion, (iii) una benzoilacion o (iv) una palmitoilacion;

Gly es un resto de glicina;

His es un resto de L- o D-histidina;

R es una modificacion amino-terminal de formula CH3-(CH2)n-CO-, en la que n = 4;

R' es un grupo de formula (II):

N(Z)(Z') (II)

en la que:

Z y Z' son hidrogeno;

o uno de sus racematos, enantiomeros o diastereomeros, o mezclas de los mismos, o una de sus sales.

En realizaciones especlficas, la modificacion amino-terminal R proporciona un equilibrio hidrofilo/lipofilo util que favorece la penetration en la piel.

Los compuestos de formula (I) pueden tener uno o mas atomos de carbono asimetricos en forma enantiomerica o diastereoisomerica. Por consiguiente, la presente invencion proporciona enantiomeros y diastereoisomeros, y sus mezclas, incluyendo mezclas racemicas, de los compuestos de formula (I).

En el presente documento, se describen los compuestos CH3-(CH2)4-CO-Lys-Gly-His-Lys-NH2 (SEQ ID NO: 1) o CH3-(CH2)6-CO-Lys-Gly-His-Lys-NH2 (SEQ ID NO: 2). En el presente documento, el compuesto anteriormente mencionado es CH3-(CH2)4-CO-Lys-Gly-His-Lys-NH2 (SEQ ID NO: 1).

Los aminoacidos del compuesto de la presente invencion pueden estar presentes en su configuration L natural, configuration D no natural, o como una mezcla racemica (DL).

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En una realizacion especlfica, los restos de lisina y de histidina del compuesto estan en configuracion L.

El compuesto de formula I de la presente invencion se puede obtener eficazmente a traves de slntesis qulmica clasica o mediante slntesis enzimatica a traves de procesos conocidos por los expertos en la materia.

De acuerdo con la invencion, se puede preparar un compuesto de formula general (I) siguiendo los procesos qulmicos de slntesis en solucion o sobre un soporte solido, por ejemplo, la slntesis sobre un soporte con resina. Entre las resinas que se prestan a este uso estan la resina Rink (o resina de 4-(2',4'-dimetoxifenil-Fmoc-aminometil)- fenoxi) (H. Rink, Tetrahedron Let., 1987, 28, 3787) y la resina MBHA (o resina de 4-metil-benzhidrilamina) (G. R. Matsueda et al., Peptides, 1981, 2, 45).

Los productos iniciales obtenidos suelen ser aminoacidos protegidos. Los grupos protectores pueden ser un grupo acetilo (Ac) o un grupo 9-fluorenil-metoxicarbonilo (Fmoc) en la funcion amino primaria, un grupo terc- butiloxicarbonilo (Boc), un grupo tritilo (Trt) y un grupo 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo (Pmc) en funciones de la cadena lateral. Las tecnicas y los metodos de lavado, acoplamiento y desproteccion de aminoacidos/peptidos son bien conocidos en la tecnica. El peptido as! obtenido se puede analizar usando tecnicas bien conocidas en la tecnica, por ejemplo, cromatografla llquida de alta resolucion (HPLC) y espectroscopia de masas.

El compuesto de la presente invencion se puede modificar usando metodos bien conocidos en la tecnica, por ejemplo, para aumentar su estabilidad y/o para facilitar su captacion/absorcion y/o para mejorar cualquier otra caracterlstica o propiedad deseable del compuesto conocido por los expertos en la materia. Por ejemplo, el compuesto se puede ciclar, las cargas del compuesto se pueden neutralizar y el compuesto se puede enlazar con otras fracciones qulmicas.

El compuesto anteriormente mencionado puede adoptar la forma de una sal preparada a partir de cualquier acido fisiologicamente aceptable, organico o inorganico. En una realizacion, la sal anteriormente mencionada es una sal que estabiliza el compuesto y que es tolerada por la piel. En una realizacion, la sal anteriormente mencionada es una sal de acetato.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona una composicion (por ejemplo, una composicion cosmetica, dermatologica o farmaceutica) o un suplemento alimentario, que comprende un compuesto de formula (I), o una sal del mismo.

La presente invencion engloba metodos de administracion del compuesto en una cantidad eficaz para proporcionar un resultado deseado. Cuando se usa el compuesto de la presente invencion por via topica, por ejemplo, el compuesto de formula (I) esta presente a una concentracion de entre aproximadamente 10-8 M y aproximadamente 10-2 M en la composicion de la presente invencion. En una realizacion adicional, el compuesto de formula (I) puede estar presente a una concentracion de entre aproximadamente 10-6 M y aproximadamente 10-5 M en la composicion de la presente invencion. En otra realizacion, el compuesto de formula (I) esta presente a una concentracion de entre aproximadamente 0,5 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg (es decir, de 0,5 a 50 ppm o de 0,88 x 10-6 M a 0,88 x 10-4 M) en la composicion de la presente invencion.

El compuesto de formula (I) de la presente invencion se puede formular en una composicion cosmetica aplicable por via topica (por ejemplo, una formulacion topica). Los ejemplos no limitantes de dichas composiciones de aplicacion topica incluyen crema para el cuidado de la piel, crema limpiadora, pomada, locion para el cuidado de la piel, gel para el cuidado de la piel, espuma para el cuidado de la piel, composicion de proteccion solar, crema desmaquillante, locion desmaquillante, crema de base de maquillaje, base de maquillaje llquida, preparado de bano y ducha, desodorante, composicion antitranspirante, productos para el afeitado, gel o locion para despues del afeitado, composicion de productos de belleza, crema depilatoria, composicion de jabon, composicion del limpiador de manos, pastilla limpiadora, producto para el cuidado del bebe, producto para el cuidado del cabello, champu, fijador capilar, locion de tratamiento, crema capilar, gel capilar, composicion de coloracion, composicion de reestructuracion, composicion permanente, composicion de anticalda capilar, o cualquier otra composicion que este adaptada para el uso en un regimen cosmetico topico.

Las cremas, como es bien conocido en las tecnicas de formulacion farmaceutica y cosmetica, son llquidos viscosos o emulsiones semisolidas, bien de aceite en agua o de agua en aceite. Las bases de crema son lavables con agua, y contienen una fase oleosa, un emulsionante y una fase acuosa. La fase oleosa, tambien denominada fase "interna", en general, se compone de vaselina y un alcohol graso tal como alcohol cetllico o estearllico. La fase acuosa normalmente, aunque no necesariamente, supera a la fase oleosa en volumen, y en general, contiene un humectante. El emulsionante de una formulacion en crema, en general, es un tensioactivo no ionico, anionico, cationico o anfotero.

Las lociones son preparados para aplicarse en la superficie de la piel sin friccion, y normalmente, son preparados llquidos o semillquidos, en los que hay partlculas solidas, incluyendo el agente activo, presentes en una base de agua o de alcohol. Las lociones son habitualmente suspensiones de solidos, y preferentemente, para el presente fin, comprenden una emulsion oleosa llquida del tipo de aceite en agua. Las lociones son formulaciones preferidas para

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el tratamiento de zonas grandes del cuerpo, debido a la facilidad de aplicacion de una composition mas fluida. En general, es necesario que la materia insoluble de una locion este finamente dividida. Las lociones normalmente contienen agentes de suspension para producir mejores dispersiones, as! como compuestos utiles para situar y mantener el agente activo en contacto con la piel, por ejemplo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, o similares.

Las soluciones son mezclas homogeneas preparadas mediante la disolucion de una o mas sustancias qulmicas (solutos) en un llquido, de modo que las moleculas de la sustancia disuelta se dispersen entre las del disolvente. La solution puede contener otras sustancias qulmicas cosmoceuticamente aceptables para tamponar, estabilizar o conservar el soluto. Los ejemplos comunes de disolventes usados en la preparation de soluciones son etanol, agua, propilenglicol o cualquier otro vehlculo cosmoceuticamente aceptable.

Los geles son sistemas de tipo suspension, semisolidos. Los geles monofasicos contienen macromoleculas organicas distribuidas de una manera esencialmente uniforme por todo el llquido portador, que normalmente es acuoso, pero tambien contienen preferentemente un alcohol y, opcionalmente, un aceite. Las "macromoleculas organicas", es decir, los agentes gelificantes, son pollmeros de acido acrllico reticulados tales como la familia de pollmeros "carbomeros", por ejemplo, carboxipolialquilenos, que se pueden obtener en el mercado con la marca Carbopol™. Otros ejemplos son los pollmeros hidrofilos tales como oxidos de polietileno, copollmeros de polioxipropileno-polioxietileno y alcohol polivinllico; pollmeros celulosicos tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa; gomas tales como goma de tragacanto y goma de xantano; alginato de sodio; y gelatina. Para preparar un gel uniforme, se pueden anadir agentes de dispersion tales como alcohol o glicerina, o el agente de gelificacion puede dispersarse por trituration, mezcla mecanica o agitation, o combinaciones de las mismas.

Las pomadas son preparados semisolidos normalmente a base de vaselina u otros derivados del petroleo. La base de la pomada especlfica que se vaya a usar, como sera apreciado por los expertos en la materia, sera aquella que proporcione una serie de caracterlsticas deseables, por ejemplo, emoliencia o similares. Al igual que con otros excipientes o vehlculos, una base de pomada debe ser inerte, estable, no irritante y no sensibilizante. Como se explica en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 19a Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), en las paginas 1399 1404, las bases de pomada pueden agruparse en cuatro clases: bases oleaginosas; bases emulsionables; bases en emulsion; y bases hidrosolubles. Las bases de pomada oleaginosas incluyen, por ejemplo, aceites vegetales, grasas obtenidas de animales e hidrocarburos semisolidos obtenidos del petroleo. Las bases de pomadas emulsionables, conocidas tambien como bases de pomada absorbentes, contienen poco o nada de agua, e incluyen, por ejemplo, sulfato de hidroxiestearina, lanolina anhidra y vaselina hidrofila. Las bases de pomada en emulsion son bien emulsiones de agua en aceite (W/O) o emulsiones de aceite en agua (O/W), e incluyen, por ejemplo, alcohol cetllico, monoestearato de glicerilo, lanolina y acido estearico. Las bases de pomada hidrosolubles preferidas se preparan a partir de polietilenglicoles de peso molecular variable; de nuevo, vease "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" para obtener mas information.

Las pastas son formas de dosificacion semisolidas en las que el agente activo se suspende en una base adecuada. Dependiendo de la naturaleza de la base, las pastas se dividen entre pastas grasas o las fabricadas a partir de geles acuosos monofasicos. La base de una pasta grasa, en general, es vaselina o vaselina hidrofila, o similares. Las pastas preparadas a partir de geles acuosos monofasicos incorporan, en general, carboximetilcelulosa o similares como base.

Las formulaciones tambien se pueden preparar con liposomas, micelas y microesferas. Los liposomas son veslculas microscopicas que tienen una pared lipldica que comprende una bicapa lipldica y, en el presente contexto, tienen encapsulados uno o mas componentes de las formulaciones antienvejecimiento. Los preparados liposomales del presente documento incluyen preparados cationicos (cargados positivamente), anionicos (cargados negativamente) y neutros. Los liposomas cationicos se pueden obtener facilmente. Por ejemplo, hay liposomas de N-[1-2,3- dioleiloxi)propil]-N,N,N-trietilamonio (DOTMA) disponibles con la marca comercial Lipofectin™ (GIBCO BRL, Grand Island, N. Y.). Del mismo modo, los liposomas anionicos y neutros tambien se pueden obtener facilmente, por ejemplo, de Avanti Polar Lipids (Birmingham, Ala.), o se pueden preparar facilmente usando materiales que se pueden obtener facilmente. Dichos materiales incluyen fosfatidilcolina, colesterol, fosfatidiletanolamina, dioleoilfosfatidilcolina (DOPC), dioleoilfosfatidilglicerol (DOPG) y dioleoilfosfatidiletanolamina (DOPE), entre otros. Estos materiales tambien se pueden mezclar con DOTMA en proporciones apropiadas. Los metodos de preparacion de liposomas en los que se usan estos materiales son bien conocidos en la tecnica.

Las micelas se conocen en la tecnica por componerse de moleculas de tensioactivo dispuestas de manera que sus grupos de cabeza polares formen una cubierta exterior esferica, mientras que las cadenas de hidrocarburos hidrofobas se orientan hacia el centro de la esfera, formando un nucleo. Las micelas se forman en una solucion acuosa que contiene un tensioactivo a una concentration lo suficientemente alta para que se produzcan micelas de manera natural. Los tensioactivos utiles para la formation de micelas incluyen, pero sin limitation, laurato de potasio, octanosulfonato de sodio, decanosulfonato de sodio, dodecanosulfonato de sodio, laurilsulfato de sodio, docusato de sodio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrimetilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro

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de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de dodecilamonio, polioxil-8-dodecileter, polioxil-12-dodecileter, nonoxinol 10 y nonoxinol 30.

De igual manera, se pueden incorporar microesferas a las presentes formulaciones. Al igual que los liposomas y las micelas, las microesferas tienen esencialmente encapsulados uno o mas componentes de las presentes formulaciones. En general, aunque no necesariamente, estan formadas de llpidos, preferentemente llpidos cargados tales como fosfollpidos. La preparacion de microesferas lipldicas es bien conocida en la tecnica, y se describe en los textos y en la bibliografla pertinente.

En una realizacion, la composicion de la presente invention comprende ademas al menos un principio/agente activo adicional. En una realizacion adicional, el al menos un principio activo adicional mencionado anteriormente modula al menos uno de entre diferenciacion celular, actividad metabolica celular, estructura celular, proliferation celular, procesos extracelulares y pigmentation.

La composicion de la presente invencion puede comprender ademas al menos uno de un agente que module la diferenciacion o la proliferacion celular, un agente anestesico, agente antiacne, agente antienvejecimiento, agente antibacteriano, agente anticelulltico, agente antifungico, agente antiinflamatorio, agente antiirritante, agente antioxidante, agente antiparasitario, agente anticontaminante, agente antipruriginoso, agente antirrosacea, agente antiseborrea, agente antiestres, agente antitelangiectasia, agente antiviral, agente antiarrugas, agente para el cuidado del bebe, agente de bano y corporal, agente calmante, agente de limpieza, agente de slntesis de colageno, agente inhibidor de la elastasa, agente exfoliante, agente de peeling facial, agente reafirmante, agente para el cuidado de los pies, agente de elimination de radicales libres, agente modulador de la funcion inmune, agente queratolltico, agente de lifting, agente desmaquillante, agente estimulante de la melanogenesis, agente para el cuidado del cabello, agente inhibidor de la metaloproteinasa matricial, agente humectante, agente absorbente del aceite, agente osmorregulador, agente antifotoenvejecimiento, agente protector, agente rejuvenecedor, agente regenerador, agente de reestructuracion, agente para la piel sensible, agente de productos para el afeitado, agente potenciador de las defensas de la piel, agente aclarador de la piel, agente de reparation de la piel, agente de adelgazamiento, agente alisador, agente suavizante, agente calmante, agente de protection solar, agente de bronceado sin sol, agente tonificante y agente blanqueador, o cualquier otro agente adaptado para su uso en un regimen cosmetico que comprenda la aplicacion topica de dicha composicion cosmetica, y que complemente o suplemente el efecto del compuesto de la presente invencion.

Sin limitation, los agentes que modulan la diferenciacion o la proliferacion celular incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen acido retinoico y sus derivados (retinol, retinaldehldo, palmitato de retinilo, acido frans-retinoico, acido 13-c/s-retinoico, acido 9-cis- retinoico, glucuronoides de retinollo, tretinolna, isotretinolna, etretinato, acitretina, tazaroteno, adapaleno, p- caroteno, retinilester), vitamina D y sus derivados (colecalciferol, ergocalciferol, 25-hidroxicolecalciferol), factores de crecimiento y derivados de estradiol.

Sin limitacion, los anestesicos incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen clorhidrato de lidocalna y sus derivados.

Sin limitacion, los agentes antiacne incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen peroxido de benzollo, acido retinoico y sus derivados (retinol, retinaldehldo, palmitato de retinol, acido frans-retinoico, acido 13-c/s-retinoico, 9-cis-retinoico, glucuronoides de retinollo, tretinolna, isotretinolna, etretinato, acitretina, tazaroteno, adapaleno, p-caroteno, retinilester), acido salicllico, azufre, cal sulfurada, alcohol y acetona.

Sin limitacion, los agentes antienvejecimiento/antiarrugas incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen acido hialuronico, carboxilato de sodio-2- pirrolidona, glicosaminoglicanos, quinetina, acido retinoico y sus derivados (retinol, retinaldehldo, palmitato de retinilo, acido frans-retinoico, acido 13-c/s-retinoico, acido 9-cis-retinoico, glucuronoides de retinollo, tretinolna, isotretinolna, etretinato, acitretina, tazaroteno, adapaleno, p-caroteno, retinilester), factor de crecimiento epidermico, ceramida, cloruro de etilbisiminometilguaiacol de manganeso, inhibidores de la glicacion, extracto de Chrysanfhellum indicum y extracto de Aphanizomenon flos-aquae.

Sin limitacion, los agentes antibacterianos incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de

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levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen extracto de eucalipto, fosfato de clindamicina, cavacrol, eritromicina y los antibioticos pertenecientes al grupo de las tetraciclinas.

Sin limitacion, los agentes antifungicos incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen econazol, ketoconazol, miconazol, anfotericina B, terbinafina y octopirox.

Sin limitacion, los agentes antiinflamatorios incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen alantolna, vitamina E y sus derivados (a-tocoferol, 5-tocoferol, y- tocoferol), aceite de manzanilla, aceite de gingko biloba y extracto de Camellia sinensis.

Sin limitacion, los agentes antiirritantes/calmantes/suavizantes incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen alantolna, extracto de Camellia sinensis, aceite de lavanda, aloe vera, extracto de tilo, extracto de Epilobium angustifolium, extracto de Chysanthellum indicum, extracto de Cola nitida y extracto de fermento de alteromonas.

Sin limitacion, los agentes antioxidantes incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen furfuriladenina, pantenol, acido lipoico, ubiquinona, niacinamida, melatonina, catalasa, glutation, superoxido dismutasa, polifenoles, cistelna, alantolna, cinetina, vitamina C y sus derivados (palmitato de ascorbilo, ascorbil-fosfato de magnesio, alcorbil-fosfato de sodio), vitamina E y sus derivados (a-tocoferol, 5-tocoferol, Y-tocoferol), extracto de semilla de uva y extracto de Camellia sinensis.

Sin limitacion, LOS agentes antipruriginosos incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen tenaldina, trimeprazina, ciproheptadina.

Sin limitacion, los agentes antirrosacea/antitelangiectasia incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen metronidazol, vasoconstrictores, peroxido de benzollo, acido azelaico, azufre, protelnas de soja y glicosaminoglicanos.

Sin limitacion, los agentes antiseborrea incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen derivados de progesterona, isoleutrol e hinoquitiol.

Sin limitacion, los agentes para pieles sensibles incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen aceite de rosa y aceite de jazmln.

Sin limitacion, los agentes de limpieza incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen laurilsulfato de amonio, lauriletersulfato de amonio, cocamida MEA, laurilsulfato de trietanolamina, estearato de sodio y extracto de hoja de ortiga.

Sin limitacion, los agentes de slntesis de colageno incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen acido retinoico y sus derivados (retinol, retinaldehldo, palmitato de retinilo, acido trans-retinoico, acido 13-cis-retinoico, acido 9-cis-retinoico, glucuronoides de retinollo, tretinolna, isotretinolna, etretinato, acitretina, tazaroteno, adapalene, p-caroteno, retinilester), vitamina C y sus derivados (palmitato de ascorbilo, ascorbil-fosfato de magnesio, ascorbil-fosfato de sodio), factores de crecimiento y sus derivados.

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Sin limitacion, los agentes exfoliantes incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen acidos alfa/beta-hidroxiacidos, acido salicllico, acido glicolico, acido lactico, acido cltrico y polvo de cascara de nuez.

Sin limitacion, los agentes de peeling facial incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen acido glicolico, acido lactico, acido tricloroacetico y fenol.

Sin limitacion, los agentes reafirmantes/tensores incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen dimetilaminoetanol, activos neurocosmeticos (de tipo Botox™), quitosano, extracto de arnica, aceite de hinojo dulce y extracto de papaya.

Sin limitacion, los agentes de elimination de radicales libres/anticontaminacion/antiestres incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen extracto de semilla de uva, alfa-tocoferol y sus esteres, superoxido dismutasa, algunos agentes quelantes de metales, vitamina C y sus derivados (palmitato de ascorbilo, ascorbil-fosfato de magnesio, ascorbil-fosfato de sodio).

Sin limitacion, los agentes para el cuidado del cabello incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen poli-D-glucosamina, poli-N-acetil-D- glucosamina, cloruro de estearalconio y laurilsulfato de trietanolamina.

Sin limitacion, los agentes inhibidores de las metaloproteinasas matriciales incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen extracto de Camellia sinensis, polifenoles, extracto de Spatholobi caulis, extracto de Euonymus alatus, extracto de Rhizoma notopterygii, quercetina, glicosaminoglicanos, polimetoxi-flavonoide, N-acetil-cistelna, 2-furildioxima, isoflavona, vitamina C y sus derivados (palmitato de ascorbilo, ascorbil-fosfato de magnesio, ascorbil-fosfato de sodio), acido retinoico y sus derivados (retinol, retinaldehldo, palmitato de retinilo, acido trans-retinoico, acido 13-cis-retinoico, acido 9-cis- retinoico, glucuronoides de retinollo, tretinolna, isotretinolna, etretinato, acitretina, tazaroteno, adapaleno, p- caroteno, retinilester) y derivados de hidroxamato.

Sin limitacion, los agentes humectantes incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen extracto de pepino, carboxilato de sodio-2-pirrolidona, PCA de sodio, hialuronato de sodio, quitina y sus derivados, alfa-hidroxiacidos, acido hialuronico y protelna de trigo hidrolizada.

Sin limitacion, los agentes osmorreguladores incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen manitol, dulcitol y betalna.

Sin limitacion, los agentes protectores incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen poli-N-acetil-D-glucosamina, poli-D-glucosamina, alquilamidas, quitosano, extracto de Chrysanthellum indicum, extracto de Camellia sinensis y extracto de fermento de alteromonas.

Sin limitacion, los agentes de rejuvenecimiento incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen extracto de romero, extracto de palo de rosa, extracto de geranio y vitamina E y sus derivados (a-tocoferol, 5-tocoferol, Y-tocoferol).

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Sin limitacion, los agentes de reparacion de la piel incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen acido retinoico y sus derivados (retinol, retinaldehldo, palmitato de retinilo, acido trans-retinoico, acido 13-c/s-retinoico, acido 9-c/s-retinoico, glucuronoides de retinollo, tretinolna, isotretinolna, etretinato, acitretina, tazaroteno, adapaleno, p-caroteno, retinilester), alantolna, extracto de eucalipto, aceite de lavanda, aceite de rosa y activadores de la slntesis del colageno, y activadores de componentes de la matriz extracelular de la piel.

Sin limitacion, los agentes adelgazantes/anticelullticos incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen extracto de Chrysanthellum /nd/cum, dihidromiricetina, teobromina, teofilina, aminofilina, cafelna, clorhidrato de isopropilarterenol, epinefrina, agonistas de a-MSH, activadores de la adenilato ciclasa e inhibidores de la fosfodiesterasa.

Sin limitacion, los agentes de proteccion solar/fotoenvejecimiento incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen PABA (acido p-aminobenzoico) y derivados, gluconolactona, salicilatos, cinnamatos, benzofenonas, dibenzoilmetanos, oxibenzona, vitamina E y sus derivados (a-tocoferol, 5-tocoferol, Y-tocoferol), cloruro de etilbisiminometilguaiacol de manganeso, glicosaminoglicanos, acido retinoico y sus derivados (retinol, retinaldehldo, palmitato de retinol, acido trans-retinoico, acido 13-c/s-retinoico, acido 9-c/s-retinoico, glucuronoides de retinollo, tretinolna, isotretinolna, etretinato, acitretina, tazaroteno, adapaleno, p-caroteno, retinilester), dioxido de titanio, metoxicinamato de octilo, benzofenona, salicilato de octilo, extracto de Ep/lob/um angust/fol/um, extracto de Rumex occ/dental/s, extracto de Chrysanthellum /nd/cum, extracto de Camell/a s/nens/s y extracto de fermento de alteromonas.

Sin limitacion, los agentes de bronceado sin sol/estimulantes de la melanogenesis incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen dihidroxiacetona, agonistas de a-MSH, activadores de la adenilato ciclasa e inhibidores de la fosfodiesterasa.

Sin limitacion, los agentes tonificantes incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen extracto de ortiga, extracto de flor de naranja, extracto de palo de rosa y extracto de hamamelis.

Sin limitacion, los agentes de blanqueamiento/pigmentacion incluyen extractos de plantas, extractos de algas, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de plantas leguminosas, fermentos, hidrolizados proteollticos, peptidos, extractos de levadura y sus derivados, extractos de microorganismos, extractos de derivados animales y compuestos sinteticos. Mas concretamente, dichos agentes incluyen arbutina, acido azelaico, vitamina C y sus derivados (palmitato de ascorbilo, ascorbil-fosfato de magnesio, ascorbil-fosfato de sodio), hidroquinona, N-acetil-4- S-cisteanimilfenol, acido kojico, melanostat (melanostatina), tretinolna, acido retinoico y sus derivados (retinol, retinaldehldo, palmitato de retinol, el acido trans-retinoico, acido 13-c/s-retinoico, acido 9-c/s-retinoico, glucuronoides de retinollo, tretinolna, isotretinolna, etretinato, acitretina, tazaroteno, adapaleno, p-caroteno, retinilester), extracto de Rum/nex occ/dental/s, regaliz, morera, Arctostaphylos uva-urs/ (gayuba), inhibidores de la tirosinasa, inhibidores de la transferencia de melanosomas y eliminadores de melanina.

En una realizacion, la composicion de la presente invention comprende ademas un portador, vehlculo, excipiente o aditivos topicos farmaceuticamente aceptables (es decir, portador, vehlculo, excipiente o aditivos topica/cosmeticamente aceptables). Dicho portador, vehlculo, excipiente o aditivos son bien conocidos en la tecnica, y se pueden usar, por ejemplo, para mejorar la formulation final con respecto a las propiedades organolepticas, la penetration en la piel y la accesibilidad del principio activo. Los ejemplos de portadores, vehlculos o excipientes incluyen: agente de tamponamiento, agente portador, agente quelante, agente acondicionador, agente colorante, agente antiadherente, agente emoliente, agente emulsionante, agente filmogeno, agente espumante, agente humectante, agente de lactilato, agente lipofilo, agente lubricante, agente neutralizante, agente oleoso, agente opacificante, agente conservante, agente solubilizante, agente disolvente, agente estabilizador, agente tensioactivo, agente espesante, agente de viscosidad, agente absorbente de agua, agente humidificador, perfume y agua termal.

La composicion de la presente invencion puede formularse para proporcionar un sistema de administration especlficamente controlada. Los ejemplos no limitantes de dichos sistemas de administracion incluyen el sistema de administracion lenta, el sistema de administracion rapida, el sistema de administracion inmediata, el sistema de administracion retrasada, el sistema de administracion de orden cero y el sistema de administracion de velocidad

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doble o multiple. Dichos sistemas de administracion controlada se pueden conseguir con formulaciones especlficas, incluyendo sistemas qulmicos de administracion, emulsiones multiples, microemulsiones, nanoemulsiones, encapsulados tales como liposomas, microesferas, nanoesferas, microesponjas, perlas y ciclodextrinas, matrices polimericas, conjugados cosmeticos polimericos, cuerpo oleoso/oleosina, pellcula molecular liposoluble, parches para la piel, dosis unitarias.

Sin limitacion, los agentes de tamponamiento son sales de bases/acidos, compatibles con la naturaleza de la piel y con su pH. El acetato de sodio es un ejemplo de un agente tampon usado con frecuencia.

Sin limitacion, los agentes portadores son ingredientes capaces de ayudar a la aplicacion del principio activo. El isohexadecano es un ejemplo de un portador de uso frecuente.

Sin limitacion, los agentes quelantes son ingredientes capaces de unir cationes monovalentes y divalentes, tales como EDTA tetrasodico y EDTA disodico.

Sin limitacion, los agentes acondicionadores son ingredientes con accion lubricante y efecto hidratante, tales como cloruro de cetrimonio, cloruro de dicetildimonio, trideceth-12, cuaternio-Z7, cuaternio-18, policuaternio-10, metosulfato de behentrimonio, alcohol cetearllico, dimetilamina de estearamidopropilo, trimetilsililamodimeticona, isolaureth-6, octoxinol-4, dimeticona, dimeticonol, ciclopentasiloxano, pareth-7, pareth-9, acido linoleico y glicerina.

Sin limitacion, los agentes antiadherentes son ingredientes capaces de adsorberse sobre materiales pegajosos y reducir su tendencia a adherirse, tales como ciclopentasiloxano, dimeticona y vinildimeticona, feniltrimeticona, esteres de isopropilo, esteres de isoestearato, sebacato de dimetilo y sebacato de dipropilo.

Sin limitacion, los agentes emolientes son ingredientes con accion lubricante y efecto hidratante, tales como palmitato de isopropilo, aceite de semilla de girasol, aceite mineral, estearato de estearilo, miristato de isopropilo, lanolina, triglicerido caprllico, triglicerido caprico, ciclopentasiloxano, dimeticona, vinildimeticona, bis- fenilpropildimeticona, alquildimeticona, estearato de sorbitan, diestearato de sacarosa, alcohol miristllico, lactato de miristilo, acetato de cetilo, dicaprilileter, floraester-20, aceite de soja maleado, ciclometicona, manteca de karite, aceite de coco hidrogenado, palmitato de isopropilo, siloxisilicato de diisostearoil-trimetilolpropano y benzoato de alquilo.

Sin limitacion, los agentes emulsionantes son ingredientes capaces de prevenir la separacion de sustancias no miscibles en una emulsion, de ayudar a distribuir de manera uniforme una sustancia en otra, de mejorar la textura, la homogeneidad, la consistencia y la estabilidad, tales como alcohol cetearllico, estearato de glicerilo, pollmero reticulado de acrilato de alquilo, acido estearico, cera emulsionante, oleato de sorbitan, estearato de sorbitan, polisorbato, glicopolisorbato de polietileno, trietanolamina, ciclopentasiloxano, copoliol de dimeticona, PEG-30 dipolihidroxiestearato, diestearato de sacarosa, estearato de PEG-100, dioctilsulfosuccinato de sodio, poliacrilamida, isoparafina, laureth-7, fosfato de cetilo, cetilfosfato de DEA, estearato de glicol, alcohol estearllico, alcohol cetllico, metosulfato de behentrimonio y ceteareth-2.

Sin limitacion, los agentes filmogenos son ingredientes capaces de formar una pellcula dimensionalmente estable y continua para reducir al mlnimo la pegajosidad de la formula, tal como protelna de trigo, copollmero de eicoseno, perfluorometilisopropileter, siloxi-silicato de diisostearoil-trimetilolpropano, trimetilsiloxisilicato, dimeticona, vinildimeticona y ciclopentasiloxano.

Sin limitacion, los agentes espumantes son ingredientes capaces de regular la cantidad de aire en un producto, tales como lauramida DEA y cocamida MEA, laurileter-sulfosuccinato disodico, N-octadecil-sulfosuccinamato disodico, laurilsulfato de amonio, laurilsulfato de trietanolamina, laurilsulfato de sodio y 2-etilhexilsulfato de sodio.

Sin limitacion, los agentes humectantes son ingredientes capaces de mantener la humedad constante y de retener la humedad, tales como glicerina, PEG-8, butilenglicol y propilenglicol.

Sin limitacion, los agentes lubricantes son ingredientes capaces de anadir deslizamiento y de reducir la friccion para mejorar la aplicacion, tales como dimeticona y copoliol de dimeticona.

Sin limitacion, agentes neutralizantes son ingredientes capaces de cambiar el equilibrio acido-base, tales como trietanolamina e hidroxido de sodio.

Sin limitacion, los agentes opacificantes son ingredientes capaces de cambiar el aspecto de un producto transparente o translucido a un aspecto mas cremoso o perlado, tal como estearato de glicerilo y estearato de PEG- 100.

Sin limitacion, los agentes conservantes son ingredientes capaces de retrasar o prevenir el deterioro microbiano o qulmico, y de proteger contra la decoloracion, tales como DMDM-hidantolna, metilparabeno, propilparabeno,

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fenoxietanol, etilparabeno, butilparabeno, imidazolidinil-urea, diazolidinil-urea, cuaternio-8, cuaternio-14, cuaternio- 15, propilenglicol, acido deshidroacetico, metilcloroisotiazolinona, metilisotiazolinona y Germaben.

Sin limitacion, los agentes solubilizantes son ingredientes capaces de permitir que ingredientes incompatibles se conviertan en parte de una solucion homogenea, tales como polisorbato, ceteareth, esteareth y PEG.

Sin limitacion, los agentes estabilizadores son ingredientes capaces de mantener las propiedades flsicas y qulmicas durante y despues del procesamiento, de prevenir o limitar los cambios en las propiedades flsicas de una sustancia durante la vida del producto, tales como polietileno, cloruro de sodio, alcohol estearllico, goma de xantano, EDTA tetrasodico y copoliol de dimeticona.

Sin limitacion, los agentes tensioactivos son ingredientes capaces de reducir la tension superficial cuando se disuelven en agua o en una solucion acuosa, de reducir la tension interfacial entre dos llquidos o entre un llquido y un solido, tales como dioctilsulfosuccinato de sodio, octoxinol-40, isolaureth-6, laurilsulfato de amonio, alcohol laurllico, lauramida-DEA y cocoamidopropil-betalna.

Sin limitacion, los agentes espesantes son ingredientes capaces de absorber el agua para conferir cuerpo, mejorar la consistencia o la textura, y estabilizar una emulsion, tales como acido estearico, silicato de magnesio y aluminio, carbomero, pollmero reticulado de acrilato de alquilo, poliacrilamida, isoparafina, laureth-7, alcohol cetllico, goma de xantano, alquildimeticona, hidroxietilcelulosa, estearato de glicerilo, tetraestearato de pentaeritritilo, alcohol estearllico y policuaternio-10.

Sin limitacion, los agentes de viscosidad son ingredientes capaces de controlar el grado de fluidez y la resistencia interna al flujo presentadas por un fluido, tales como silicato de magnesio y aluminio, caprililglicol y alcohol miristllico.

Sin limitacion, los agentes absorbentes de agua son ingredientes capaces de absorber el agua del producto para mantener la humedad, tales como pollmero de carboxivinilo, copollmero acrllico, poliacrilamida, polisacaridos, goma natural, arcilla, arcilla modificada, sal metalica y acido graso.

Sin limitacion, los agentes humidificadores son ingredientes capaces de reducir la tension superficial del agua para una mejor penetracion o distribucion por la superficie, tales como caprilato, caprililglicol, caprato de glicerilo, poligliceril-2 caprato, poligliceril-6, poligliceril-3-laurato y TEA-laureth-sulfato.

El compuesto o la composicion de la presente invencion pueden envasarse de cualquier manera adecuada, incluyendo, pero sin limitacion, un tarro, un frasco, un tubo, una varilla, un aplicador de bola rotatoria, un dispositivo de pulverizacion de aerosol, etc., de la manera convencional. El compuesto o la composicion de la presente invencion se podrlan envasar como un kit de dos o mas compartimentos separados, que incluya uno que contenga los principios activos y un segundo que contenga un vehlculo topica/dermatologicamente aceptable, que se puedan mezclar entre si en algun momento determinado antes de la aplicacion. Por ejemplo, los principios activos, en forma de una crema, un polvo, un comprimido, una capsula o un llquido, pueden estar contenidos en envases sellados, de un solo uso, que se puedan abrir para mezclares con el vehlculo topicamente aceptable, que tambien se puede almacenar en forma previamente medida en envases sellados de un solo uso. Como alternativa, los principios activos y el vehlculo topicamente aceptable se pueden proporcionar en mayores cantidades, de las que se podrla retirar la cantidad necesaria usando varios dispositivos de medicion tales como una cuchara o taza de medicion para solidos, o un vial o un gotero calibrado para llquidos. El compuesto o la composicion de la presente invencion se pueden dispersar sobre un sustrato y posteriormente envasarse. Los sustratos adecuados incluyen apositos, incluyendo apositos de pellcula y vendajes. En una realization, el kit o envase puede comprender instrucciones de uso/aplicacion, por ejemplo, instrucciones para prevenir, reducir, retrasar o tratar una afeccion cutanea.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona el uso (por ejemplo, uso cosmetico o terapeutico) de un compuesto de formula (I) para prevenir, reducir, retrasar o tratar una afeccion cutanea en un sujeto.

En otro aspecto, se describe el uso de un compuesto de formula (I) para mejorar la consistencia y el espesor de la dermis mejorando la homogeneidad de la dermis.

En otro aspecto, se describe el uso (por ejemplo, uso cosmetico) de un compuesto de formula (I) para inducir y/o aumentar la production de una molecula de uDe en un sistema biologico. En una realizacion adicional, la molecula de UDE anteriormente mencionada es laminina-5 y/o colageno VII.

En otro aspecto, se describe el uso de un compuesto de formula (I) para reforzar la union dermoepidermica (UDE).

En otro aspecto, la presente invencion proporciona el uso de un compuesto de formula (I) para la preparation de un medicamento para la prevention, la reduction o el tratamiento de una afeccion cutanea.

En otro aspecto, se describe el uso de un compuesto de formula (I) para la preparacion de un medicamento para mejorar la consistencia y el espesor de la dermis mejorando la homogeneidad de la dermis.

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En otro aspecto, se describe el uso de un compuesto de formula (I) para la preparacion de un medicamento para inducir y/o aumentar la produccion de al menos una molecula de UDE en un sistema biologico. En una realization, la al menos una molecula de UDE anteriormente mencionada es laminina-5 y colageno VII.

En otro aspecto, se describe el uso de un compuesto de formula (I) para la preparacion de un medicamento para reforzar la union dermoepidermica (UDE).

En una realizacion, la afeccion cutanea anteriormente mencionada es una afeccion cutanea relacionada con el envejecimiento (por ejemplo, el envejecimiento intrlnseco) de la piel. La afeccion cutanea relacionada con el envejecimiento puede implicar, por ejemplo, arrugas, llneas finas, manchas de la edad, dano solar (en particular, el estres oxidativo inducido por la radiation UV), imperfecciones, piel hiperpigmentada, manchas de la edad, aumento del espesor de la piel, perdida de elasticidad de la piel y del contenido de colageno, piel seca, lentigos y/o melasmas, o cualquier combination de los mismos. En una realizacion, la afeccion cutanea relacionada con el envejecimiento anteriormente mencionada es la aparicion o la presencia de (a) arrugas, (b) las llneas finas o (c) tanto (a) como (b), en la piel.

En otra realizacion, la afeccion cutanea anteriormente mencionada es el dano en la piel causado por un tratamiento cosmetico o terapeutico, o por una lesion (por ejemplo, una intervention quirurgica que afecte a la piel, tratamiento con laser de la piel, dermoabrasion o peeling (por ejemplo, para ayudar en el proceso de cicatrization)).

En una realizacion, el sistema biologico anteriormente mencionado es una celula o celulas, un tejido, un organo o un sujeto. En una realizacion adicional, la celula o las celulas anteriormente mencionadas es/son celulas cutaneas tales como un fibroblasto o una combinacion de celulas incluyendo fibroblastos. En otra realizacion, el organo mencionado anteriormente es la piel.

El metodo de administration del compuesto o de la composition de la presente invention puede variar, pero, en general, implica la aplicacion en una zona de la piel propensa a, o afectada por, una afeccion cutanea relacionada con el envejecimiento, por ejemplo, cualquier afeccion o trastorno de la piel asociado con, causado por o afectado por el envejecimiento intrlnseco y/o envejecimiento extrlnseco. La afeccion cutanea relacionada con el envejecimiento puede implicar, por ejemplo, arrugas, llneas finas, manchas de la edad, dano solar (por ejemplo, estres oxidativo inducido por la radiacion UV), imperfecciones, piel hiperpigmentada, aumento del espesor de la piel, perdida de elasticidad de la piel y del contenido de colageno, piel seca, lentigos y/o melasmas.

Se puede extender una crema, una locion, un gel, una pomada, una pasta o similares por la superficie afectada y frotarla suavemente. Se puede aplicar una solution del mismo modo, pero mas normalmente se aplicara con un cuentagotas, un hisopo o similares, y se aplicara cuidadosamente en las zonas afectadas.

El regimen de aplicacion dependera de una serie de factores que se pueden determinar facilmente, tales como la gravedad de la afeccion y su capacidad de respuesta al tratamiento inicial, pero normalmente implicara una o mas aplicaciones al dla de manera continua. Un experto en la materia puede determinar facilmente la cantidad optima de la formulation que se vaya a administrar, las metodologlas de administracion y las tasas de repetition. En general, se contempla que las formulaciones de la invencion se apliquen en el intervalo de una vez o dos veces a la semana hasta una vez o dos veces al dla.

En una realizacion, el sujeto anteriormente mencionado es un mamlfero. En una realizacion adicional, el mamlfero anteriormente mencionado es un ser humano.

La presente invencion se ilustra mas detalladamente mediante los siguientes ejemplos.

EJEMPLO 1

Slntesis de CH3-(CH2)4-CO-Lys-Gly-His-Lys-NH2 (peptido I, SEQ ID NO: 1)

El Peptido I se sintetizo en un soporte solido con una resina de amida de Rink cuya funcionalizacion es de entre 0,3 y 0,6 mmol/g de resina. Primero se preparo la resina de amida de Rink mediante lavado con dimetilformamida (DMF) (2 lavados), seguido, a continuation, de la etapa de desproteccion que se describe a continuation. Para cada aminoacido que se tenia que acoplar, se repitieron las siguientes etapas: acoplar el aminoacido, lavar la resina, desproteger la funcion amino de la cadena principal y luego lavar la resina de nuevo. Los cuatro restos de aminoacido comprendidos en el peptido resultante estaban en la configuration L.

Acoplamiento: dos equivalentes de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio (BOP) (o hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, HBTU), dos equivalentes de

diisopropiletilamina (DIEA) (o N-metilmorfolina, NMM) y dos equivalentes de 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc)-AA- OH durante 2 horas en dMf

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Lavado: dos lavados de DMF, un lavado de metanol, dos lavados de diclorometano y un lavado de DMF.

Desproteccion: una mezcla de DMF/piperidina 80/20 con etanodiol al 2 % (para atrapar los radicales), una vez durante 3 minutos y luego durante 7 minutos.

Lavado: (igual que el descrito anteriormente).

Una vez acoplados los aminoacidos, se acoplo el acido en la funcion N-terminal de la misma manera que un aminoacido, y se escindio el peptido de la resina usando una mezcla de acido trifluoroacetico (TFA)/diclorometano 50/50 con etanodiol al 2 % durante 90 minutos.

Se evaporaron el diclorometano y el TFA bajo una corriente de nitrogeno, seguido de la precipitacion con eter dietllico y la purificacion mediante cromatografla llquida preparativa con una columna C18 de fase inversa.

CH3-(CH2)4-CO-Lys-Gly-His-Lys-NH2 (peptido I) se sintetizo usando los siguientes aminoacidos protegidos: Fmoc- His(Trt)-OH, Fmoc-Lys (Boc)-OH y Fmoc-Gly-OH, y se acoplo en la funcion N-terminal con un acido hexanoico.

EJEMPLO 2

Slntesis de CH3-(CH2)6-CO-Lys-Gly-His-Lys-NH2 (peptido II; SEQ ID NO: 2)

El Peptido Il se sintetizo usando el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 1, excepto que se uso un acido octanoico, en lugar de un acido hexanoico, para el acoplamiento a la funcion N-terminal del primer resto de lisina. Los cuatro restos de aminoacido comprendidos en el peptido resultante estaban en la configuracion L.

EJEMPLO 3

Slntesis de CH3-(CH2)2-CO-Lys-Gly-His-Lys-NH2 (peptido III; SEQ ID NO: 3)

El Peptido III se sintetizo usando el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 1, excepto que se uso un acido butanoico, en lugar de un acido hexanoico, para el acoplamiento a la funcion N-terminal del primer resto de lisina. Los cuatro restos de aminoacido comprendidos en el peptido resultante estaban en la configuracion L.

EJEMPLO 4

Slntesis de CH3-(CH2)s-CO-Lys-Gly-His-Lys-NH2 (peptido IV; SEQ ID NO: 4)

El Peptido IV se sintetizo usando el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 1, excepto que se uso un acido decanoico, en lugar de un acido hexanoico, para el acoplamiento a la funcion N-terminal del primer resto de lisina. Los cuatro restos de aminoacidos comprendidos en el peptido resultante estaban en la configuracion L.

EJEMPLO 5

Efecto del peptido I sobre la neoslntesis de laminina en un modelo de fibroblastos humanos normales

Se incubaron fibroblastos dermicos humanos normales durante 48 horas en ausencia o en presencia de factor de crecimiento transformante (TGF)-p a 50 ng/ml o de peptido I a dos concentraciones, en concreto, 10-6 M y 10-7 M. Al final del perlodo de incubacion, se cuantificaron las lamininas con el kit de inmunoensayo enzimatico (EIA). Tambien se cuantificaron las protelnas contenidas en el lisado celular por espectrocolorimetrla de acuerdo con el metodo de Bradford. Se ensayaron el TGF-p y el peptido I en dosis-respuesta a los fibroblastos.

Los datos presentados en la siguiente Tabla I representan el aumento relativo en la slntesis de laminina en un medio de cultivo de fibroblastos dermicos humanos en monocapas en presencia de peptido I o TGF-p, en comparacion con las celulas no tratadas (control).

TABLAI Lamininas (ng/pg de protelnas): % de aumento

Control: 100,0 %

TGF-p (50 ng/ml): 109,9 %

Peptido I (10'6M): 125,8 %

Peptido I (10'7M): 125,9 %

Estos resultados indican que el peptido I aumenta la slntesis de laminina en las celulas de fibroblastos dermicos humanos.

EJEMPLO 6

Efecto del peptido I en la slntesis de colageno VII en un modelo de piel humana

5 Se trataron o no fragmentos de piel humana normal en presencia de un corticosteroide dermico al 0,05 % p/v y el peptido I a una concentracion de 10-7 M. Se sabe que los corticosteroides dermicos alteran el metabolismo celular. A continuacion, se congelaron las muestras de piel al tercer dla para realizar un analisis inmunohistoqulmico del colageno VII. La inmunodeteccion se realizo con un metodo indirecto de inmunoperoxidasa de 3 capas (kit de peroxidasa ABC, Vector Laboratories) usando un anticuerpo primario especlfico del colageno VII.

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La cuantificacion del marcaje del colageno VII se determino usando las puntuaciones semicuantitativas presentadas en la Tabla II:

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TABLA Il

Sin marcaje del colageno VII Marcaje ligero del colageno VII Marcaje moderado del colageno VII (piel normal) Marcaje normal del colageno VII (piel normal) Sobrexpresion del colageno VII

Puntuacion 0 Puntuacion 1 Puntuacion 2 Puntuacion 3 Puntuacion 4

Los resultados presentados en la Tabla III indican que el peptido aumenta la slntesis de colageno VII en un modelo de piel humana.

TABLA III

Tratamiento: Puntuacion Cambio relativo

Piel de control (sin tratamiento): 1,9 ± 0,8 —

Piel + corticosteroides: 1,6 ± 0,5 -16 %

Piel + corticosteroides + peptido I 10"'M: 2,25 ± 0,2 +34 %

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EJEMPLO 7

Efecto del peptido I en la slntesis de laminina-5 en un modelo de piel humana

25 Se trataron o no fragmentos de piel humana normal en presencia de un corticosteroide dermico al 0,05 % p/v y el peptido I a una concentracion de 10-7 M. A continuacion, se congelaron las muestras de piel al tercer dla para realizar un analisis inmunohistoqulmico de la laminina-5. La inmunodeteccion se realizo con un metodo indirecto de inmunoperoxidasa de 3 capas (kit de peroxidasa ABC, Vector Laboratories) usando un anticuerpo primario especlfico de la laminina-5.

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La cuantificacion del marcaje de la laminina-5 se determino usando las puntuaciones semicuantitativas presentadas en la Tabla IV:

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TABLA IV

Sin marcaje de la laminina 5 Marcaje ligero de la laminina 5 Marcaje moderado de la laminina 5 (piel normal) Marcaje normal de la laminina 5 (piel normal) Sobrexpresion de la laminina 5

Puntuacion 0 Puntuacion 1 Puntuacion 2 Puntuacion 3 Puntuacion 4

Los resultados presentados en la Tabla V indican que el peptido I aumenta la slntesis de laminina-5 en un modelo de piel humana.

TABLA V

Tratamiento: Puntuacion Cambio relativo

Piel de control (sin tratamiento): 2,1 ± 1,3 —

Piel + corticosteroides: 1,17 ± 0,8 -45 %

Piel + corticosteroides + peptido I 10"'M: 2,2 ± 0,8 +49 %

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EJEMPLO 8

Actividad antiarrugas in vivo deL Peptido I

Se ensayo el Peptido I en la formulacion descrita en la siguiente Tabla VI frente a su placebo en 30 sujetos (+ 10 %) seleccionados de acuerdo con los criterios de inclusion/no inclusion.

TABLA VI

Gel acuoso antiarrugas que comprende el peptido I

Constituyente: Cantidad

Agua: 69,66 (p/p)

Triglicerido caprllico/caprico: 10 % (p/p)

Miristato de miristilo: 4,5 % (p/p)

Glicerina: 3 % (p/p)

Butilenglicol: 3 % (p/p)

Estearato de glicerilo: 3 % (p/p)

Polisorbato 60: 3 % (p/p)

Fruto de Butyrospermum Parkii (manteca de karite): 1,5 % (p/p)

Fenoxietanol, metilparabeno, etilparebeno, butilparabeno, propilparabeno, isobutilparabeno: 0,8 % (p/p)

Estearato de sorbitan: 0,75 % (p/p)

Dimeticona: 0,60 % (p/p)

TEA-carbomero: 0,16 % (p/p)

Peptido 1: 5 ppm

El Peptido I se ensayo a 5 ppm (0,88 x 10-5 M).

El estudio duro 56 dlas tras la primera aplicacion. Las personas voluntarias se aplicaron el producto dos veces al dla en una pata de gallo aleatoria de la sien.

El estudio fue un ensayo simple con ocultacion, en el que se compararon los resultados obtenidos en una zona tratada tras la aplicacion de la composicion que comprendla el Peptido I con los obtenidos en otra zona tratada con el placebo.

La evaluacion de la eficacia de la formulacion que comprendla el Peptido I se realizo usando: (a) las fotograflas digitales ilustrativas de las patas de gallo; y (b) replicas de caucho de silicona de las patas de gallo (analisis de las arrugas y de la red cutanea por proyeccion de franjas).

Las fotograflas de las patas de gallo de una de las personas voluntarias los dlas 0 y 28 posteriores a la aplicacion de la formulacion que comprendla el Peptido I se presentan en la Figura 1.

Proyeccion de franjas in vitro - topometrla - arrugas. Se reprodujo el relieve de la piel (in vitro) a traves de una replica de caucho de silicona. Todas las replicas de caucho de silicona se analizaron mediante proyeccion de franjas para observar el relieve cutaneo. Se midieron los siguientes parametros: (a) SPa: rugosidad media; (b) SPq: dispersion media de las variaciones del relieve; (c) SPt: amplitud maxima del relieve y (d) SDev: superficie desarrollada. Los resultados de estos experimentos se presentan en la Figura 2.

Proyeccion de franjas in vitro - Analisis de la red cutanea. Todas las replicas se analizaron por proyeccion de franjas para observar el analisis de la red cutanea. Se midieron los siguientes parametros: (a) SRa: rugosidad media (mm); y (b) SRq: media con respecto a la media cuadratica (mm). Los resultados de estos experimentos se presentan en la Figura 3.

Estos datos muestran una potente eficacia del Peptido I para reducir las arrugas tras 28 y 56 dlas de aplicacion, as! como una reduccion de la rugosidad de la red cutanea de las patas de gallo.

EJEMPLO 9

Actividad antienvejecimiento in vivo a largo plazo del Peptido I

Se ensayo el Peptido I de la formulacion descrita en la Tabla VI anterior frente a su placebo en 27 sujetos seleccionados de acuerdo con los criterios de inclusion/no inclusion.

El Peptido I se ensayo a 5 ppm (0,88 x 10-5 M). El estudio fue un ensayo simple con ocultacion, en el que se compararon los resultados obtenidos en una zona tras la aplicacion de la composicion que comprendla el Peptido I con los obtenidos en otra zona tras la aplicacion de la composicion que comprendla el placebo.

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Se aplicaron el Peptido I o el placebo durante 168 dlas (6 meses) en la pata de gallo, y se analizo la textura de la dermis el dla 0 y el dla 168 mediante ecografla de alta resolucion (20 MHz). El analisis de la textura uso una tecnica de estadlstica de segundo orden: el metodo de las matrices de concurrencia. Se calcularon dos parametros de concurrencia: la entropla de la matriz de concurrencia y la homogeneidad. La entropla corresponde a una percepcion visual humana de la aspereza. La homogeneidad corresponde a la homogeneidad de la textura.

La Tabla VII resume el porcentaje medio de la variacion (T168 dlas - T0)/T0 de los parametros estudiados calculados a partir de los valores medios.

TABLA VII

Textura de la dermis de la sien

Textura de la dermis de la sien % de variacion: Placebo Peptido I

La entropla de la concurrencia: (T 168 dlas - T0)T0 0,0 % + 1,3 %

La homogeneidad de la concurrencia: (T 168 dlas - T0)/T0 + 1,8 % +2,1 %

El analisis estadlstico de los resultados obtenidos con el tratamiento con el Peptido I mostro un aumento significativo de los dos parametros estudiados:

La entropla de la concurrencia: + 1,3 % (p = 3,00 x 10-3, prueba de Wilcoxon, dos colas, para grupos pareados, 5 %).

La homogeneidad de la concurrencia: + 2,1 % (p = 3,60 x 10 , prueba de Wilcoxon, dos colas, para grupos pareados, 5 %).

El analisis de la dermis en la base de la imagen ecografica se muestra en la Figura 4.

EJEMPLO 9

Emulsion de aceite/agua antiarrugas que comprende el Peptido I

Constituyente: Cantidad

Fase oleosa

Alcohol cetearllico (y) glucosido cetearllico (Montanov® 68): 5 % (p/v)

Aceite de jojoba: 5 % (p/v)

Aceite de vaselina: 5 % (p/v)

Palmitato de isopropilo: 7 % (p/v)

Fase acuosa

Glicerina: 5 % (p/v)

Poliacrilamida e isoparafina C13-14 y Laureth-7 (Sepigel® 305): 0,3 % (p/v)

Fenoxietanol, metilparabeno, butilparabeno, etilparabeno, propilparabeno (Phenonip®): 0,5 % (p/v)

Perfume: 0,2 % (p/v)

Peptido 1: 10 ppm

Agua c.s.: 100 %

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de formula I,

CH3-(CH2)4-CO-Lys-Gly-His-Lys-NH2 (SEQ ID NO: 1) (I)

o uno de sus racematos, enantiomeros o diastereomeros, o mezclas de los mismos, o una de sus sales, para la prevencion, la reduccion, el retraso o el tratamiento de (a) arrugas, (b) llneas finas o (c) tanto (a) como (b) en la piel de un sujeto.
2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que las lisinas y la histidina estan en configuracion L.
3. Una composicion que comprende una cantidad eficaz del compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, y un excipiente o vehlculo topica, cosmetica o farmaceuticamente aceptable.
4. La composicion de la reivindicacion 3, en la que dicha cantidad eficaz es de entre aproximadamente 10-8 M y aproximadamente 10-2 M.
5. La composicion de la reivindicacion 3, en la que dicha cantidad eficaz es de entre aproximadamente 10'6 M y aproximadamente 10-5 M.
6. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, que comprende ademas al menos un agente activo adicional.
7. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en la que dicha composicion es una composicion topica.
8. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que dicha composicion es una solucion acuosa, una crema, una emulsion de agua en aceite, una emulsion de aceite en agua, un gel, un pulverizado, una pomada, una locion o una pasta.
9. Uso del compuesto de la reivindicacion 1 o 2, o de la composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 3-8, para la preparacion de un medicamento.
10. Un kit o envase que comprende el compuesto de la reivindicacion 1 o 2, o la composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 3-8, junto con (i) instrucciones para la prevencion, la reduccion, el retraso o el tratamiento de (a) arrugas, (b) llneas finas o (c) tanto (a) como (b) en la piel de un sujeto; o (ii) un recipiente.
11. Una composicion para (i) la prevencion, la reduccion, el retraso o el tratamiento de (a) arrugas, (b) llneas finas o (c) tanto (a) como (b) en la piel de un sujeto; comprendiendo dicha composicion el compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, y un excipiente o vehlculo topica, cosmetica o farmaceuticamente aceptable.