ES2605232T3

ES2605232T3 - Composiciones, síntesis y métodos de utilización de derivados de arilpiperazina

Info

Publication number: ES2605232T3
Application number: ES10746949.6T
Authority: ES
Inventors: Laxminarayan Bhat; Prabhu Prasad Mohapatra; Kouacou Adiey
Original assignee: Reviva Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Reviva Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2009-02-26
Filing date: 2010-02-26
Publication date: 2017-03-13
Anticipated expiration: 2030-02-26
Also published as: CN102413830A; AU2010217772A1; US9975862B2; US20150166493A1; MY161473A; US20160229821A1; JP5337259B2; CA2753599C; JP2012519182A; US8188076B2; US8859552B2; US20120220579A1; US20140155392A1; PT2400968T; AU2010217772B2; US9255076B2; RU2011139154A; RU2506262C2; IL214754A0; DK2400968T3

Abstract

Un compuesto según la Fórmula (1):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero, racemato o mezclas diastereoméricas de los mismos, en donde: A es -O-(CH2)4-, -S-(CH2)n-, -CH2-O-(CH2)n-, -(CH2)n-O-CH2-CH2-, -CH2-S-(CH2)n-, -(CH2)n-S-CH2-CH2-, -NH-C(O)-(CH2)n-, -CH2-NH-C(O)-(CH2)n-, -CH2-C(O)-NH-(CH2)n- o -(CH2)n-C(O)-NH-CH2-CH2-, en donde n es un número entero de 1 a 7; B es O, S, o NR5; cada R1 y R2 es independientemente hidrógeno, halógeno, o alcoxi; y cada R3, R4, R5, R6, R7, y R8 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, acilalquiloxicarbonilo, aciloxialquiloxicarbonilo, acilalquiloxicarbonilamino, aciloxialquiloxicarbonilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi; alcoxicarbonilalquilamino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, amino, alquilamino, arilalquilamino, dialquilamino, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilalcoxi, arilalcoxicarbonilalquilamino, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalcoxi, ariloxicarbonilalquilamino, carboxi, carbamoilo, carbamato, carbonato, ciano, halógeno, heteroariloxicarbonilo, hidroxi, fosfato, fosfonato, sulfato, sulfonato, o sulfonamida, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 y A están sustituidos opcionalmente con isótopos seleccionados del grupo que consiste en 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 36Cl, 18F, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, y 35S, y en donde sustituido se refiere a uno o más átomos de hidrógeno que están sustituidos independientemente con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -X, -R54, -O-, >=O, -OR54, -SR54, -S, >=S, -NR54R55, >=NR54, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, >=N2, -N3, -S(O)2O-, -S(O)2OH, -S(O)2OR54, -OS(O)2R54, -P(O)(O-)2, -OP(O)(OR54)(OR55), -C(O)R54, -C(S)R54, -C(O)OR54, -C(O)NR54R55, -C(O)O-, -C(S)OR54, -NR56C(O)NR54R55, -NR57C(NR56)NR54R55, y -C(NR56)NR54R55, en donde cada X es independientemente un halógeno; y cada R54, R55, R56 y R57 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones, smtesis y metodos de utilizacion de derivados de arilpiperazina Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a derivados de arilpiperazina, a composiciones de derivados de arilpiperazina, y al uso de los derivados de arilpiperazina y de las composiciones de derivados de arilpiperazina. La presente invencion se refiere mas en particular a compuestos y composiciones de arilpiperazina que son utiles para el tratamiento farmacologico de la esquizofrenia y las psicosis relacionadas, tales como mama aguda, trastorno bipolar, trastorno autista y depresion.

Antecedentes de la invencion

Las medicaciones usadas para tratar los trastornos psicoticos se denominan antipsicoticos. Los antipsicoticos tfpicos (a veces denominados antipsicoticos convencionales) son una clase de farmacos antipsicoticos de primera generacion y se usan para tratar la psicosis, que incluye la esquizofrenia. Los antipsicoticos tfpicos incluyen clorpromazina (THORAZINE®), flufenazina (PROLIXIN®), haloperidol (HALDOL®), tiotixeno (NAVANE®), trifluoroperazina (STELAZINE®), perfenazina (TRILAFON®), y tioridazina (MELLARIL®). Los antipsicoticos de segunda generacion introducidos en la decada de 1990 se denominan antipsicoticos atipicos. En comparacion con los antipsicoticos de primera generacion, los antipsicoticos atfpicos parecen ser igualmente eficaces en la reduccion de los smtomas positivos como alucinaciones y delirios, pero pueden ser mejores que los antipsicoticos tfpicos en la mitigacion de los smtomas negativos de la esquizofrenia, tales como apatfa, retraimiento, depresion emocional, y similares. Los antipsicoticos atfpicos actualmente en uso clmico incluyen Aripiprazol (ABILIFY®), clozapina (CLOZARIL®), risperidona (RISPERDAL®), olanzapina (ZYPREXA®), quetiapina (SEROQUEL®), y ziprasidona (GEODON®).

Los antipsicoticos atfpicos tienen una propension menor a provocar smtomas extrapiramidales (SEP) y discinesia tardfa (DT) que los antipsicoticos tipicos. Los beneficios adicionales asociados a los antipsicoticos atfpicos incluyen un mejor tratamiento de los smtomas negativos, mejor cumplimiento, posibles beneficios para los deterioros cognitivos, y menores tasas de recidiva. Dentro de la clase de antipsicoticos atfpicos, sin embargo, existen diferencias en la eficacia y los efectos secundarios. Clozapina no provoca SEP, y es claramente mas eficaz que todos los demas antipsicoticos usados en seres humanos hasta la fecha. Sin embargo, es un farmaco que altera la vida, debido a sus efectos secundarios y a la necesidad de monitorizacion medica continua, en ciertos pafses, por la agranulocitosis. Esto ha limitado notablemente su uso. Los otros antipsicoticos atfpicos con la mayor cantidad de datos de eficacia son risperidona y olanzapina. Estos farmacos son los antipsicoticos de primera lmea usados mas habitualmente en la actualidad. Esto se garantiza porque son mas eficaces clmicamente que los farmacos convencionales, y mucho mas faciles de usar que clozapina. Sin embargo, tanto risperidona como olanzapina estan limitados por los efectos secundarios. Risperidona provoca elevaciones de prolactina, aumento de peso y SEP dependientes de la dosis. El uso de olanzapina esta asociado a mucho mas aumento de peso, ademas de anormalidades lipfdicas y de glucosa. Quetiapina y Ziprasidona pueden ser alternativas mas seguras que risperidona y olanzapina, pero estos farmacos no parecen ser tan eficaces clmicamente como los otros antipsicoticos atfpicos. Aripiprazol es uno de una generacion nueva de farmacos antipsicoticos atfpicos aprobados por la FDA para el tratamiento de la esquizofrenia en noviembre de 2002 (Satyanarayana, C. et al., documento WO 2006/030446; Tsujimori, H. et al., documento WO 2004/063162; Salama, P. et al., documento WO 2004/099152; Wikstorm, H. et al., documento WO 2003/064393). Se aprobo para el tratamiento de la mama aguda y del episodio mixto asociado al trastorno bipolar en marzo de 2005. Aripiprazol no difiere en gran medida de otros antipsicoticos atfpicos con respecto a la respuesta, eficacia y tolerabilidad del tratamiento.

Los antipsicoticos atfpicos se estan usando cada vez mas en ninos y adolescentes para una diversidad de afecciones psiquiatricas. Las afecciones para las que se prescriben los antipsicoticos atfpicos incluyen el trastorno bipolar, depresion psicotica, esquizofrenia, trastornos generalizados del desarrollo, trastorno por deficit de atencion/hiperactividad (TDAH), trastorno negativista desafiante (TND), y trastorno de la conducta. Tambien se usan de manera sintomatica para tratar la ira, el insomnio, y la anorexia. Los pacientes mas jovenes parecen tener un riesgo mayor de efectos adversos asociados al tratamiento con antipsicoticos atfpicos, en especial el aumento de peso y la diabetes mellitus inducida por farmacos.

En general, los antipsicoticos atfpicos comparten muchos de los efectos secundarios de los antipsicoticos tfpicos, que incluyen sedacion, acatisia, aumento de peso, smtomas extrapiramidales (SEP), smdrome neuromaligno, y discinesia tardfa; la experiencia mas prolongada con ellos ha demostrado que es necesario tomar en consideracion los riesgos nuevos, tales como el smdrome metabolico y la prolongacion de QTc. Se sabe que la prolongacion de QTc tiene la responsabilidad potencial de producir arritmias cardiacas mortales de Torsades de Pointes (TdP). Los efectos metabolicos adversos inducidos por farmacos, tales como el aumento de peso, las anormalidades lipfdicas, y la diabetes mellitus, se han identificado como un factor de riesgo importante para diversos trastornos medicos que podnan ser responsables de parte de las tasas de morbilidad y mortalidad incrementadas en los pacientes psicoticos tratados con antipsicoticos atfpicos.

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La farmacologfa sobre otros objetivos y las interacciones farmaco-farmaco son principalmente responsables de la mayona de los efectos secundarios adversos asociados a los antipsicoticos atipicos. Todos los farmacos antipsicoticos atipicos que se estan usando actualmente para el tratamiento de la esquizofrenia y de los trastornos psicoticos relacionados tienen una escasa selectividad por el objetivo terapeutico. Por ejemplo, se informa que uno de los farmacos antipsicoticos atfpicos prescritos de manera mas generalizada, olanzapina, y el farmaco antipsicotico atfpico mas eficaz, clozapina, tienen actividades significativas hacia mas de 12 receptores, tales como los receptores de dopamina (D1, D2, D3 y D4), serotonina (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6, y 5-HT7), adrenergico (alfa 1 y alfa

2), histamina (Hi), muscarrnico (Mi), transportador de Dopamina (DAT) y transportador de norepinefrina (NET) (Miyamoto et al., Molecular Psychiatry, 2005, 10, 79). De forma similar, tambien se informa que los otros antipsicoticos atfpicos aprobados por la FDA, tales como risperidona y aripiprazol, tienen actividades significativas hacia mas de nueve de los receptores mencionados anteriormente. La investigacion actual sugiere que los compuestos que exhiben actividad hacia los receptores de dopamina (D2) y serotonina (5-HT1A y 5-HT2a) pueden tener el efecto antipsicotico deseado (Snyder, S. H., Nature 2008, 452, 38-39; Di Pietro, N. C., Seamans, J. K., Pharmacopsychitry 2007, 40(S1), S27-S33; Stark, A. D. et al., Psychopharmacology 2007, 190, 373-382), mientras los compuestos que exhiben una actividad hacia otros receptores como serotonina, 5HT2C, histamina (H1), y adrenergico (alfa 1) pueden provocar efectos secundarios adversos, tales como arritmias cardiacas.

Aunque los antipsicoticos atfpicos (aripiprazol, clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina, y ziprasidona) actualmente en uso clmico representan avances significativos en el tratamiento de personas con esquizofrenia, existe la necesidad de nuevos farmacos psicotropicos con perfiles de seguridad mejorados.

Por lo tanto, el desarrollo de un antipsicotico nuevo que tenga una selectividad mejorada por el objetivo terapeutico respecto de las terapias actualmente disponibles proporcionana medicinas eficaces y mas seguras para el tratamiento de la esquizofrenia y de los trastornos psicoticos relacionados.

Compendio de la invencion

La presente invencion proporciona compuestos, composiciones, y el uso de estos compuestos y composiciones para el tratamiento de la esquizofrenia y las psicosis relacionadas, tales como mama aguda, trastorno bipolar, trastorno autista y depresion, en el que los compuestos son derivados de arilpiperazina. Se describen metodos para sintetizar tales compuestos de arilpiperazina. Tambien se describen metodos para usar antipsicoticos atfpicos basados en

arilpiperazina, y composiciones de antipsicoticos atfpicos basados en arilpiperazina para el tratamiento de la

esquizofrenia y las psicosis relacionadas, tales como mama aguda, trastorno bipolar, trastorno autista y depresion.

Los compuestos de la presente invencion proporcionan antipsicoticos nuevos de la siguiente generacion que son especialmente eficaces y mas seguros para el tratamiento de la esquizofrenia. Son ventajosos, debido a sus perfiles farmacologicos, metabolicos y farmacocineticos sumamente deseables. Los compuestos de la invencion se disenan:

1) para que exhiban afinidad hacia el receptor de dopamina 2 (D2);

2) para que exhiban afinidad hacia el receptor de serotonina 1A (5-HT1a);

3) para que exhiban afinidad hacia el receptor de serotonina 2A (5-HT2a)

4) para que formen metabolito(s) terapeuticamente inactivo(s) o menos activo(s).

En un aspecto, la presente invencion proporciona derivados de arilpiperazina que comprenden los compuestos de Formula (1):

imagen1

en donde:

A es -O-(CH2)4-, -S-(CH2)n-, -CH2-O-(CH2)n-, -(CH2)n-O-CH2-CH2-, -CH2-S-(CH2)n-, -(CH2VS-CH2-CH2-, -NH-C(O)-(CH2)n-, -CH2-C(O)-NH-(CH2)n-, -(CH2)n-C(O)-NH-CH2-CH2-, o -CH2-NH-C(O)-(CH2)n-, en donde n es un numero entero de 1 a 7;

B es O, S, o NR5;

cada R1 y R2 es independientemente hidrogeno, halogeno, o alcoxi; y

cada R3, R4, R5, R6, R7, y R8 es independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido,

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heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, acilalquiloxicarbonilo aciloxialquiloxicarbonilo, acilalquiloxicarbonilamino, aciloxialquiloxicarbonilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquilamino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, amino, alquilamino arilalquilamino, dialquilamino, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilalcoxi, arilalcoxicarbonilalquilamino, ariloxicarbonilo ariloxicarbonilalcoxi, ariloxicarbonilalquilamino, carboxi, carbamoilo, carbamato, carbonato, ciano, halogeno

heteroariloxicarbonilo, hidroxi, fosfato, fosfonato, sulfato, sulfonato, o sulfonamida, en donde R1, R2

R3, R4, R5, R6,

R7 y R8 y A pueden estar sustituidos opcionalmente con isotopos seleccionados del grupo que consiste en 2H (deuterio), 3H (tritio) 13C, 36Cl, 18F, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, y 35S, y en donde sustituido se refiere a uno o mas atomos de hidrogeno que estan sustituidos independientemente con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -X, -R54, -O', =O, -OR54, -SR54, -S, =S, -NR54R55, =NR54, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2O',

-S(O)2OH, -S(O)2OR54, -S(O)2R54, -P(O)(O-)2, -OP(O)(OR54)(OR55), -(O)R54, -C(S)R54, -C(O)OR54, -C(O)NR54R55, -C(O)O', -C(S)OR54, -NR86C(O)NR54R55, -NR57C|NR86)NR54R55, y -C(NR56)NR54R55, en donde cada X es independientemente un halogeno; y cada R54, R55, R56 y R57 es independientemente hidrogeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo;

o una sal farmaceuticamente aceptable, isomero, racemato o mezclas diastereomericas de los mismos.

En un aspecto de la invencion, se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de la presente descripcion.

En un aspecto de la invencion, se describen compuestos para el uso en metodos de tratamiento de psicosis, esquizofrenia, mama aguda, trastorno bipolar, trastorno autista o depresion, que comprende administrar a un paciente que lo necesita los compuestos de la presente descripcion.

En un aspecto de la invencion, se usan los compuestos o las composiciones de la presente descripcion para tratar psicosis, esquizofrenia, mama aguda, trastorno bipolar, trastorno autista o depresion.

En un aspecto de la invencion, se usan los compuestos de presente descripcion en la fabricacion de un medicamento para el uso en el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, mama aguda, trastorno bipolar, trastorno autista o depresion.

Descripcion detallada de la invencion

La presente invencion se refiere a compuestos, composiciones y al uso de derivados y composiciones de arilpiperazina para tratar la esquizofrenia y las psicosis relacionadas, tales como mama aguda, trastorno bipolar, trastorno autista y depresion.

Definiciones

A menos que se indique de otra manera, los siguientes terminos usados en esta solicitud, que incluye la memoria descriptiva y las reivindicaciones, tienen las definiciones proporcionadas a continuacion. Cualquier termino no definido directamente en la presente memoria se entendera que tiene el significado asociado habitualmente con el, tal como se entiende en la tecnica de la presente descripcion.

Se debe indicar que, tal como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un/una", "uno" y "el/la" incluyen las referencias plurales a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera.

Se puede hallar la definicion de los terminos qmmicos habituales en las obras de referencia, que incluyen Carey y Sundberg (1992) "Advanced Organic Chemistry 3rd Ed." Vols. A y B, Plenum Press, Nueva York. La practica de la presente invencion empleara, a menos que se indique de otra manera, los metodos convencionales de espectroscopfa de masas, qmmica de protemas, bioqmmica, tecnicas de ADN recombinante y farmacologfa, dentro de la experiencia en la tecnica. Las composiciones y formulaciones descritas en la presente memoria se pueden poner en practica empleando los excipientes y las sales farmaceuticamente aceptables disponibles en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edicion (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990).

"Compuestos de la invencion" se refiere a los compuestos abarcados por la Formula estructural (1) como se describe en la presente memoria. Los compuestos de la invencion se pueden identificar por su estructura qmmica y/o nombre qmmico. Cuando la estructura qmmica y el nombre qmmico se contradicen, la estructura qmmica es determinante de la identidad del compuesto. Los compuestos de la invencion pueden contener uno o mas centros quirales y/o enlaces dobles, y por lo tanto pueden existir como estereoisomeros, tales como isomeros de enlace doble (es decir, isomeros geometricos), enantiomeros o diastereoisomeros. Por lo tanto, las estructuras qmmicas representadas en la presente memoria abarcan todos los enantiomeros y estereoisomeros posibles de los compuestos ilustrados, que incluyen la forma estereoisomericamente pura (p.ej., geometricamente pura, enantiomericamente pura o diastereomericamente pura), y las mezclas enantiomericas y estereoisomericas. Las mezclas enantiomericas y estereoisomericas se pueden resolver en sus enantiomeros o estereoisomeros componentes mediante el uso de tecnicas de separacion o tecnicas de smtesis quiral muy conocidas para el tecnico experto. Los compuestos de la invencion pueden existir tambien en varias formas tautomericas, que incluyen la

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forma enol, la forma ceto y las mezclas de las mismas. Por lo tanto, las estructuras qmmicas representadas en la presente memoria abarcan todas las formas tautomericas posibles de los compuestos ilustrados. Los compuestos de la invencion tambien incluyen los compuestos marcados de manera isotopica en los que uno o mas atomos tienen una masa atomica diferente de la masa atomica hallada convencionalmente en naturaleza. Los ejemplos de isotopos

O o J o 1 4^ 4A *47

que se pueden incorporar en los compuestos de la invencion incluyen, pero sin limitacion, H, H, C, N, O, O, 3ip, 32p, 35g, i8p y 36ci. Ademas, se debena entender, cuando se ilustran estructuras parciales de los compuestos de la invencion, que los parentesis o guiones indican el punto de union de la estructura parcial al resto de la molecula.

"Composicion de la invencion" se refiere a al menos un compuesto de la invencion y un vehuculo farmaceuticamente aceptable, con el que se administra el compuesto a un paciente. Cuando se administran a un paciente, los compuestos de la invencion se administran en forma aislada, lo que significa separados de una mezcla de reaccion organica sintetica.

"Alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente, saturado o insaturado, de cadena ramificada, lineal o cfclica obtenido mediante la eliminacion de un atomo de hidrogeno de un unico atomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino originario. Los grupos alquilo tfpicos incluyen, pero sin limitacion, metilo; etilos tales como etanilo, etenilo, etinilo; propilos tales como propan-1-ilo, propan-2-ilo, ciclopropan-1-ilo, prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo (alilo), cicloprop-1-en-1-ilo, cicloprop-2-en-1-ilo, prop-1-in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, etc.; butilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-1-ilo, 2-metil-propan-2-ilo, ciclobutan-1 -ilo, but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien-1-ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, ciclobut-1 -en-1-ilo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-1-ilo, but-1 -in-1 -ilo, but-1 -in-3-ilo, but-3-in-1-ilo, etc.; y similares.

El termino "alquilo" pretende incluir de manera espedfica radicales que tienen cualquier grado o nivel de saturacion, es decir, grupos que tienen exclusivamente enlaces simples carbono-carbono, grupos que tienen uno o mas enlaces dobles carbono-carbono, grupos que tienen uno o mas enlaces triples carbono-carbono y grupos que tienen mezclas de enlaces simples, dobles y triples carbono-carbono. Cuando se declara un nivel espedfico de saturacion, se usan las expresiones "alcanilo", "alquenilo", y "alquinilo". Preferiblemente, un grupo alquilo comprende 1-20 atomos de carbono, mas preferiblemente, de 1 a 10 atomos de carbono.

"Alcanilo" se refiere a un radical alquilo saturado de cadena ramificada, lineal o dclica obtenido mediante la eliminacion de un atomo de hidrogeno de un unico atomo de carbono de un alcano originario. Los grupos alcanilo tfpicos incluyen, pero sin limitacion, metanilo; etanilo; propanilos tales como propan-1-ilo, propan-2-ilo (isopropilo), ciclopropan-1-ilo, etc.; butanilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo (sec-butilo), 2-metil-propan-1-ilo (isobutilo), 2-metil-propan-2-ilo (t-butilo), ciclobutan-1-ilo, etc.; y similares.

"Alquenilo" se refiere a un radical alquilo insaturado de cadena ramificada, lineal o dclica que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono obtenido mediante la eliminacion de un atomo de hidrogeno de un unico atomo de carbono de un alqueno originario. El grupo puede estar en la conformacion cis o trans alrededor de el/los enlace(s) doble(s). Los grupos alquenilo tfpicos incluyen, pero sin limitacion, etenilo; propenilos tales como prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo (alilo), prop-2-en-2-ilo, cicloprop-1-en-1-ilo, cicloprop-2-en-1-ilo; butenilos tales como but-1 -en-1 -ilo, but-1-en-2-ilo, 2-meti-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien-1 -ilo, buta-1,3-dien- 2-ilo, ciclobut-1 -en-1-ilo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-1-ilo, etc.; y similares.

"Alquinilo" se refiere a un radical alquilo insaturado de cadena ramificada, lineal o dclica que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono obtenido mediante la eliminacion de un atomo de hidrogeno de un unico atomo de carbono de un alquino originario. Los grupos alquinilo tfpicos incluyen, pero sin limitacion, etinilo; propinilos tales como prop-1-in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, etc.; butinilos tales como but-1-in-1-ilo, but-1 -in-3-ilo, but-3-in-1-ilo, etc.; y similares.

"Acilo" se refiere a un radical -C(O)R, en el que R es hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente memoria, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo y similares.

"Aciloxialquiloxicarbonilo" se refiere a un radical -C(O)OCR'R"OC(O)R"', en el que R', R", y R"' son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente memoria, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, -C(O)OCH2OC(O)CH3, -C(O)OCH2OC(O)CH2CH3, -C(O)OCH(CH3)OC(O)CH2CH3,

-C(O)OCH(CH3)OC(O)CaH5 y similares.

"Acilalquiloxicarbonilo" se refiere a un radical -C(O)OCR'R"C(O)R"', en el que R', R", y R" son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente memoria, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, -C(O)OCH2C(O)CH3, -C(O)OCH2C(O)CH2CH3, -C(O)OCH(CH3)C(O)CH2CH3, -C(O)OCH(CH3)C(O)CaH5 y

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similares.

"Aciloxialquiloxicarbonilamino" se refiere a un radical -NRC(O)OCR'R"OC(O)R"', en el que R, R', R", y R"' son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente memoria, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, -NHC(O)OCH2OC(O)CHa, -NHC(O)OCH2OC(O)CH2CHa, -NHC(O)OCH(CH3)OC(O)CH2CH3,

-NHC(O)OCH(CH3)OC(O)C6Ha y similares.

"Acilalquiloxicarbonilamino" se refiere a un radical -NRC(O)OCR'R"C(O)R"', en el que R, R', R", y R"' son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente memoria, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, -NHC(O)OCH2C(O)CH3, -NHC(O)OCH2C(O)CH2CH3, -NHC(O)OCH(CH3)C(O)CH2CH3,

-NHC(O)OCH(CH3)C(O)C3H5 y similares.

"Acilamino" se refiere a "amida", como se define en la presente memoria.

"Alquilamino" significa un radical -NHR en el que R representa un grupo alquilo o cicloalquilo, como se define en la presente memoria, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, metilamino, etilamino, 1-metiletilamino, ciclohexilamino y similares.

"Alcoxi" se refiere a un radical -OR en el que R representa un grupo alquilo o cicloalquilo, como se define en la presente memoria, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclohexiloxi y similares.

"Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical -C(O)-alcoxi en el que alcoxi es como se define en la presente memoria.

"Alcoxicarbonilalcoxi" se refiere a un radical -OCR'R"C(O)-alcoxi en el que alcoxi es como se define en la presente memoria. De forma similar, en el que R' y R" son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente memoria, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, -OCH2C(O)OCH3, -OCH2C(O)OCH2CH3, -OCH(CH3)C(O)OCH2CH3, -OCH(C3H5)C(O)OCH2CH3, -CH(CH2C3H5)C(O)OCH2CH3, -OC(CH3)(CH3)C(O)OCH2CH3, y similares.

"Alcoxicarbonilalquilamino" se refiere a un radical -NRCR'R"C(O)-alcoxi en el que alcoxi es como se define en la presente memoria. De forma similar, en el que R, R' y R" son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente memoria, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, -NHCH2C(O)OCH3,

-N(CH3)CH2C(O)OCH2CH3, -NHCH(CH3)C(O)OCH2CH3, -NHCH(C3H5)C(O)OCH2CH3,

-NHCH(CH2C3H5)C(O)OCH2CH3, -NHC(CH3)(CH3)C(O)OCH2CH3, y similares.

"Alquilsulfonilo" se refiere a un radical -S(O)2R en el que R es un grupo alquilo o cicloalquilo, como se define en la

presente memoria, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la

presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, y similares.

"Alquilsulfinilo" se refiere a un radical -S(O)R en el que R es un grupo alquilo o cicloalquilo, como se define en la

presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, y similares.

"Alquiltio" se refiere a un radical -SR en el que R es un grupo alquilo o cicloalquilo, como se define en la presente memoria, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, y similares.

"Amida" o "acilamino" se refiere a un radical -NR'C(O)R", en el que R' y R" son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente memoria, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, formilamino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetilcarbonilamino, benzoilamino, bencilcarbonilamino y similares.

"Amino" se refiere al radical -NH2.

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"Arilo" se refiere a un radical de hidrocarburo aromatico monovalente obtenido mediante la eliminacion de un atomo de hidrogeno de un unico atomo de carbono de un sistema de anillo aromatico originario. Los grupos arilo tipicos incluyen, pero sin limitacion, los grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleideno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno, y similares. Preferiblemente, un grupo arilo comprende de 6 a 20 atomos de carbono, mas preferiblemente entre 6 y 12 atomos de carbono.

"Arilalquilo" se refiere a un alquilo adclico en el que uno de los atomos de hidrogeno unidos a un atomo de carbono, en general un atomo de carbono terminal o sp3, esta sustituido con un grupo arilo. En general, los grupos arilalquilo incluyen, pero sin limitacion, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, 2-fenileten-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, 2-naftileten-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. Cuando se declaran restos alquilo espedficos, se usa la nomenclatura arilalcanilo, arilalquenilo y/o arilalquinilo. Preferiblemente, un grupo arilalquilo es arilalquilo(C6-C3o), p.ej., el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es (C1-C10) y el resto arilo es (C6-C20), mas preferiblemente, un grupo arilalquilo es arilalquilo(C6-C2o), p.ej., el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es (C1-C8) y el resto arilo es (C6-C12).

"Arilalcoxi" se refiere a un radical -O-arilalquilo en el que arilalquilo es como se define en la presente memoria, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria.

"Arilalcoxicarbonilalcoxi" se refiere a un radical -OCR'R"C(O)-arilalcoxi en el que arilalcoxi es como se define en la presente memoria. De forma similar, en el que R' y R" son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente memoria, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, -OCH2C(O)OCH2C6H5, -OCH(CH3)C(O)OCH2CaH5, -OCH(C6H5)C(O)OCH2CaH5, -OCH(CH2C6H5)C(O)OCH2CaH5,

-OC(CH3)(CH3)C(O)OCH2C6H5, y similares.

"Arilalcoxicarbonilalquilamino" se refiere a un radical -NRCR'R"C(O)-arilalcoxi en el que arilalcoxi es como se define en la presente memoria. De forma similar, en el que R, R' y R" son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente memoria, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, -NHCH2C(O)OCH2C6H5, -N(CH3)CH2C(O)OCH2CaH5, -NHCH(CH3)C(O)OCH2CaH5, -NHCH(C6H5)C(O)OCH2CaH5,

-NHCH(CH2C6H5)C(O)OCH2CaH5, -NHC(CH3)(CH3)C(O)OCH2CaH5, y similares.

"Ariloxicarbonilo" se refiere al radical -C(O)-O-arilo en el que arilo se define en la presente memoria, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria.

"Ariloxicarbonilalcoxi" se refiere a un radical -OCR'R"C(O)-ariloxi en el que ariloxi es como se define en la presente memoria. De forma similar, en el que R' y R" son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente memoria, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, -CH2C(O)OC6H5, -CH(CH3)C(O)OC6H5, -OCH(C6H5)C(O)OCaH5, -OCH(CH2C6H5)C(O)OCaH5, -OC(CH3)(CH3)C(O)OCaH5, y similares.

"Ariloxicarbonilalquilamino" se refiere a un radical -NRCR'R"C(O)-ariloxi en el que ariloxi es como se define en la presente memoria. De forma similar, en el que R, R' y R" son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente memoria, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, -NHCH2C(O)OC6H5, -N(CH3)CH2C(O)OCaH5, -NHCH(CH3)C(O)OCaH5, -NHCH(C6H5)C(O)OCaH5, -NHCH(CH2C6H5)C(O)OCaH5,

-NHC(CH3)(CH3)C(O)OC6H5, y similares.

"Carbamoilo" se refiere al radical -C(O)NRR en el que cada grupo R es independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente memoria, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria.

"Carbamato" se refiere a un radical -NR'C(O)OR", en el que R' y R" son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente memoria, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, metilcarbamato (-NHC(O)OCH3), etilcarbamato (-NHC(O)OCH2CH3), bencilcarbamato (-NHC(O)OCH2C6H5), y similares.

"Carbonato" se refiere a un radical -OC(O)OR, en el que R es alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente memoria, que puede estar sustituido

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opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, carbonato de metilo (-C(O)OCH3), carbonato de ciclohexilo (-C(O)OC6Hii), carbonato de fenilo (-C(O)OC6H5), carbonato de bencilo (-C(O)oCH2C6H5), y similares.

"Carboxi" significa el radical -C(O)OH.

"Ciano" significa el radical -CN.

"Cicloalquilo" se refiere a un radical alquilo cfclico sustituido o sin sustituir. Cuando se declara un nivel espedfico de saturacion, se usa la nomenclatura "cicloalcanilo" o "cicloalquenilo". Los grupos cicloalquilo tipicos incluyen, pero sin limitacion, los grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, y similares. En una realizacion preferida, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo (C3-C10), mas preferiblemente cicloalquilo (C3-C7).

"Cicloheteroalquilo" se refiere a un radical alquilo dclico saturado o insaturado en el que uno o mas atomos de carbono (y cualquier atomo de hidrogeno asociado) estan sustituidos independientemente con los mismos o diferentes heteroatomos. Los heteroatomos tfpicos para sustituir el/los atomo(s) de carbono incluyen, pero sin limitacion, N, P, O, S, Si, etc. Cuando se declara un nivel espedfico de saturacion, se usa la nomenclatura "cicloheteroalcanilo" o "cicloheteroalquenilo". Los grupos cicloheteroalquilo tfpicos incluyen, pero sin limitacion, los grupos derivados de epoxidos, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, quinuclidina, y similares.

"Cicloheteroalcoxicarbonilo" se refiere a un radical -C(O)-OR en el que R es cicloheteroalquilo como se define en la presente memoria, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria.

"Dialquilamino" significa un radical -NRR' en el que R y R' representan independientemente un grupo alquilo o cicloalquilo como se define en la presente memoria, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, dimetilamino, metiletilamino, di-(1-metiletil)amino, (ciclohexil)(metil)amino, (ciclohexil)(etil)amino, (ciclohexil)(propil)amino, y similares.

"Derivado de un farmaco" se refiere a un fragmento que esta relacionado estructuralmente con tal farmaco. La estructura del fragmento es identica al farmaco, excepto porque un atomo de hidrogeno unido a un heteroatomo (N o O) se ha sustituido con un enlace covalente a otro grupo (en general, un pro-resto). Observese que cuando un farmaco es una forma de sal de un acido carboxflico, fosfonico o fosforico, el fragmento estructural correspondiente derivado de tal farmaco se considera que deriva de la forma acida protonada.

"Farmaco" se refiere a un compuesto que exhibe utilidad terapeutica y/o profilactica y/o diagnostica cuando se administra en cantidades eficaces a un paciente o un mairnfero.

"Ester" se refiere a un radical -C(O)OR, en el que R es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido como se define en la presente memoria, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, ester medico (-C(O)OCH3), ester ciclohexflico (-C(O)OCaHii), ester femlico (-C(O)OC6H5), ester bendlico (-C(O)OCH2C6H5), y similares.

"Eter" se refiere a un radical -OR, en el que R es alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente memoria, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria.

"Halo" significa fluoro, cloro, bromo, o yodo.

"Heteroalcoxi" significa un radical -O-heteroalquilo en el que heteroalquilo es como se define en la presente memoria, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria.

"Heteroalquilo, Heteroalcanilo, Heteroalquenilo, Heteroalquinilo" se refieren a grupos alquilo, alcanilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente, en los que uno o mas de los atomos de carbono (y cualquier atomo de hidrogeno asociado) estan sustituidos independientemente con el mismo o diferentes grupos heteroatomicos. Los grupos heteroatomicos tfpicos incluyen, pero sin limitacion, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -OS-, -NR'-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR'-, -PH-, -P(O)2-, -O-P(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -SnH2-, y similares, en los que R' es hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria.

"Heteroarilo" se refiere a un radical heteroaromatico monovalente obtenido mediante la eliminacion de un atomo de hidrogeno de un unico atomo de un sistema de anillo heteroaromatico originario. Los grupos heteroarilo tfpicos

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incluyen, pero sin limitacion, grupos derivados de acridina, arsindol, carbazol, carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, y similares. Preferiblemente, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5-20 miembros, y en particular se prefiere un heteroarilo de 5-10 miembros. Los grupos heteroarilo preferidos son los derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol y pirazina.

"Heteroariloxicarbonilo" se refiere a un radical -C(O)-OR en el que R es heteroarilo como se define, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria.

"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical alquilo adclico en el que uno de los atomos de hidrogeno unidos a un atomo de carbono, en general un atomo de carbono terminal o sp3, esta sustituido con un grupo heteroarilo. Cuando se declaran restos alquilo espedficos, se usa la nomenclatura heteroarilalcanilo, heteroarilalquenilo y/o heteroarilalquinilo. Preferiblemente, el radical heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6-30 carbonos, p.ej., el resto alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo tiene 1-10 miembros y el resto heteroarilo es un heteroarilo de 5-20 miembros, mas preferiblemente, un heteroarilalquilo de 6-20 miembros, p.ej., el resto de alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo tiene 1-8 miembros y el resto heteroarilo es un heteroarilo de 5-12 miembros.

"Hidroxi" significa el radical -OH.

"Oxo" significa el radical divalente =O.

Tal como se usa en la presente memoria, el termino "paciente" abarca mairnferos y no mamfferos. Los ejemplos de marnfferos incluyen, pero sin limitacion, cualquier miembro de la clase Mammalia: seres humanos, primates no humanos tales como chimpances, y otras especies de simios y monos; animales de granja tales como ganado, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domesticos tales como conejos, perros, y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores, tales como ratas, ratones y conejillos de indias, y similares. Los ejemplos de animales que no son mamfferos incluyen, pero sin limitacion, aves, peces y similares. El termino no indica una edad o sexo particulares.

"Farmaceuticamente aceptable" significa aprobado o aprobable por cualquier agencia reguladora del gobierno federal o estatal o listado en la Farmacopea de EE.UU. u otra farmacopea reconocida en general para el uso en animales, y mas en particular en seres humanos.

"Sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la invencion, que es farmaceuticamente aceptable y posee la actividad farmacologica deseada del compuesto originario. Dichas sales incluyen: (1) las sales de adicion de acido, formadas con acidos inorganicos tales como acido clortndrico, acido bromtndrico, acido sulfurico, acido nftrico, acido fosforico, y similares; o formadas con acidos organicos tales como acido acetico, acido propionico, acido hexanoico, acido ciclopentano propionico, acido glicolico, acido piruvico, acido lactico, acido malonico, acido sucdnico, acido malico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido dtrico, acido benzoico, acido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido 1,2-etanodisulfonico, acido 2-hidroxietanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido 4-clorobencenosulfonico, acido 2-naftalenosulfonico, acido 4-toluenosulfonico, acido canforsulfonico, acido 4-metilbiciclo[2,2,2]-oct-2-en-1- carboxflico, acido glucoheptonico, acido 3-fenilpropionico, acido trimetilacetico, acido terc-butilacetico, acido laurilsulfurico, acido gluconico, acido glutamico, acido hidroxinaftoico, acido salidlico, acido estearico, acido muconico, y similares; o (2) las sales formadas cuando un proton acido presente en el compuesto originario se sustituye por un ion metalico, p.ej., un ion metalico alcalino, un ion alcalinoterreo, o un ion de aluminio; o los compuestos coordinados con una base organica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares.

"Vehmulo farmaceuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehmulo con el que se administra un compuesto de la invencion.

"Fosfato" se refiere a un radical -OP(O)(OR')(OR"), en el que R' y R" son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente memoria, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria.

"Fosfonato" se refiere a un radical -P(O)(OR')(OR"), en el que R' y R" son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente memoria, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria.

"Prevenir" o "Prevencion" se refiere a una reduccion del riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, provocar que al menos uno de los smtomas clmicos de la enfermedad no se desarrolle en un paciente que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad, pero que todavfa no experimenta o exhibe los smtomas de la

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enfermedad).

"Grupo protector" se refiere a un grupo de atomos que cuando se unen a un grupo reactivo en una molecula enmascara, reduce o previene esa reactividad. Se pueden hallar ejemplos de grupos protectores en Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2a ed. 1991) y Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero sin limitacion, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), terc-butoxicarbonilo ("Boc"), trimetilsililo ("TMS"), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo ("SES"), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxi-carbonilo ("FMOC"), nitroveratriloxicarbonilo ("NVOC") y similares. Los grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen, pero sin limitacion, aquellos en los que el grupo hidroxilo esta acilado o alquilado, tales como bencilo, y eteres de trialquilsililo y eteres de alilo.

"Racemato" se refiere a una mezcla equimolar de enantiomeros de una molecula quiral.

"Sustituido" se refiere a un grupo en el que uno o mas atomos de hidrogeno estan sustituidos independientemente con el mismo o diferentes sustituyente(s). Los sustituyentes ffpicos incluyen, pero sin limitacion, -X, -R54, -O', =O, -S, =S, -NR54R55, =NR54, -CX3, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO,-NO2, =^,^3, -S(O)?O-, _-S(O)2OH,

-OR54, -SR54,

-C(S)OR54, -NR56C(O)NR54R55,

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-S(O)2OR54, -OS(O)2R -P(O)(O-)2d4-OP(O)(OR554)(OR55), -C(O)R54, /C(S)R54, -C(O)OR5;, r-C(O)NR54R55, -C(O)O-,

NR57C(nR56)NR54R55, y -C(NR56)NR54R55 R56 y R57 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo

en los que cada X es

-NR56C(S)NR54R , independientemente un halogeno; cada R54, R55; sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, -NR58R59, -C(O)R58 o -S(O)2R58 u opcionalmente R58 y R59 junto con el atomo al que ambos estan unidos forman un anillo cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; y R58 y R59 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido.

"Sulfato" se refiere a un radical -OS(O)(O)OR, en el que R es hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente memoria, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria.

"Sulfonamida" se refiere a un radical -S(O)(O)NR'R", en el que R' y R" son independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente memoria, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria, u opcionalmente R' y R" junto con el atomo al que estan unidos forman un cicloheteroalquilo o anillo cicloheteroalquilo sustituido. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitacion, un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-(NR"')-piperazinilo o imidazolilo, en el que dicho grupo puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria. R"' hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente memoria, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria.

"Sulfonato" se refiere a un radical -S(O)(O)OR, en el que R es hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente memoria, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria.

"Tio" significa el radical -SH.

"Tioeter" se refiere a un radical -SR, en el que R es alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente memoria, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes como se define en la presente memoria.

"Tratar" o "Tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una realizacion, a mejorar la enfermedad o el trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los smtomas cffnicos de la misma). En otra realizacion, "tratar" o "tratamiento" se refiere a mejorar al menos un parametro ffsico, que puede no ser perceptible por el paciente. En otra realizacion, "tratar" o "tratamiento" se refiere a inhibir la enfermedad o el trastorno, ffsicamente (p.ej., la estabilizacion de un smtoma perceptible), fisiologicamente, (p.ej., la estabilizacion de un parametro ffsico), o ambos. En otra realizacion, "tratar" o "tratamiento" se refiere a retrasar el inicio de la enfermedad o el trastorno.

"Cantidad terapeuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un paciente para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar el tratamiento de tal enfermedad. La "cantidad terapeuticamente eficaz" variara dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad, el peso, etc., del paciente a tratar, y la puede determinar un experto en la tecnica sin excesiva experimentacion.

A continuacion se hara referencia detallada a las realizaciones preferidas de la invencion. Aunque la invencion se describira junto con las realizaciones preferidas, se entendera que no se pretende limitar la invencion a esas

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realizaciones preferidas.

Compuestos de la invencion

En un aspecto de la presente invencion, se describen compuestos de Formula (1):

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en donde:

A es -(CH2)n-, -O-(CH2n, -S-(CH2)n-, -S(O)(O)-(CH2n, -NH-(CH2)n-, -CH2O-(CH2)n, -(CH2)n-OCH2-CH2-, -CH2-S-(CH2)n, -(CH2)n-S-CH2-CH2-, -CH2S(O)(O-(CH2)n-, -(CH2)-S(O)(O)-CH2-CH2-, -O-C(O)-(CH2)n, -S-C(O)-(CH2)n-

-H-C(O)-(CH2)n-, -CH2-C(O)-O-(CH2)n-, -CH2-C(O)-NH-(CH2)n-, -CH2-C(O)-S-(CH2)n-, -(CH2)n-C(O)-O-CH2-CH2-, -(CH2)n-C(O)-NH-CH2-CH2-, -(CH2)n-C(O)-S-CH2-CH2-, -CH2-O-C(O)-(CH2)n-, -CH2-NH-C(O)-(CH2)n-,

-CH2-S-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-C(O)-CH2-CH2-, (CH2)n-NH-C(O)-CH2-CH2-, o (CH2)n-S-C(O)-CH2-CH2-, en los que n es un numero entero de 1 a 7;

B es O, S, S(O)(O), o NR5; y

cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 es independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo

sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, acilalquiloxicarbonilo, aciloxialquiloxicarbonilo, acilalquiloxicarbonilamino, aciloxialquiloxicarbonilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquilamino, alquilasulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, amino, alquilamino, arilalquilamino, dialquilamino, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilalcoxi, arilalcoxicarbonilalquilamino, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalcoxi, ariloxicarbonilalquilamino, carboxi, carbamoilo, carbamato, carbonato, ciano, halo, heteroariloxicarbonilo, hidroxi, fosfato, fosfonato, sulfato, sulfonato, o sulfonamida, en los que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 y A pueden estar sustituidos opcionalmente con isotopos que incluyen, pero sin limitacion, 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 36Cl, 18F, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, y 35S;

o una sal farmaceuticamente aceptable, racemato o mezclas diastereomericas de los mismos.

En otro aspecto, se describen compuestos de Formula (1a):

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en donde:

A es -(CH2)n-, -O-(CH2)n-, -S-(CH2)n-, -S(O)(O)-(CH2)n-, -NH-(CH2)n-, -CH2-O-(CH2)n-, -(CH2VO-CH2-CH2-, -CH2-S-(CH2)n-, -(CH2)n-S-CH2-CH2-, -CH2-S(O)(O)-(CH2)n, -(CH2)n-S(O)(O)-CH2-CH2-, -O-C(O)-(CH2)n,

-S-C(O)-(CH2)n-, -NH-C(O)-(CH2)n-, -CH2-C(O)-O-(CH2)n-, -CH2-C(O)-NH-(CH2)n-, -CH2-C(O)-S-(CH2)n-,

-(CH2)n-C(O)-O-CH2-CH2-, -(CH2)n-C(O)-NH-CH2-CH2-, -(CH2)n-C(O)-S-CH2-CH2-, -CH2-O-C(O)-(CH2)n-, -CH2-NH-C(O)-(CH2)n-, -CH2-S-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-C(O)-CH2-CH2-, (CH2)n-NH-C(O)-CH2-CH2-, o

(CH2)n-S-C(O)-CH2-CH2-, en los que n es un numero entero de 1 a 7;

B es O, S, S(O)(O), o NR5; y

cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 es independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, acilalquiloxicarbonilo, aciloxialquiloxicarbonilo, acilalquiloxicarbonilamino; aciloxialquiloxicarbonilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquilamino, alquilasulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, amino, alquilamino, arilalquilamino, dialquilamino, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilalcoxi, arilalcoxicarbonilalquilamino, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalcoxi, ariloxicarbonilalquilamino, carboxi, carbamoilo, carbamato, carbonato, ciano, halo, heteroariloxicarbonilo, hidroxi, fosfato, fosfonato, sulfato, sulfonato, o sulfonamida, en los que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 y A pueden estar sustituidos opcionalmente con isotopos que incluyen, pero sin limitacion, 2H (deuterio), 3H

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(tritio), 13C, 36Cl, 18F, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, y 35S;

o una sal farmaceuticamente aceptable, racemato o mezclas diastereomericas de los mismos. En otro aspecto de la invencion, A es -(CH2)n-.

A es -O-(CH2)n-, -S-(CH2)n-, -CH2-O-(CH2)n-, -(CH2)n-O-CH2-CH2-, -CH2-S-(CH2)n-, o -(CH2)n-S-CH2-CH2-.

En otro aspecto de la invencion, A es -NH-C(O)-(CH2)n-, -CH2-NH-C(O)-(CH2)n-, -CH2-C(O)-NH-(CH2)n- o -(CH2)n-C(O)-NH-CH2-CH2-.

En otro aspecto de la invencion, B es O.

En otro aspecto de la invencion, R4 es H.

En otro aspecto de la invencion, cada uno de R1 y R2 es independientemente H, halogeno, haloalquilo o alcoxi.

Los compuestos de esta invencion descritos en la presente memoria pueden tener una o mas de las caractensticas o propiedades siguientes:

(a) Los compuestos de la invencion pueden tener afinidad hacia receptores de dopamina D2;

(b) Los compuestos de la invencion pueden tener afinidad hacia receptores de serotonina 5-HTia;

(c) Los compuestos de la invencion pueden tener afinidad hacia receptores de serotonina 5-HT2a;

(d) El/los metabolito(s) primario(s), independientemente de las propiedades electrofisiologicas del farmaco originario, tiene, o tienen, una actividad inhibitoria insignificante en el canal de potasio HERG (gen relacionado con eter a go- go) a la concentracion terapeutica normal del farmaco originario en plasma (p.ej. la concentracion del metabolito debe ser al menos cinco veces mayor que la concentracion terapeutica normal del compuesto originario antes de que se observe actividad en el canal de potasio HERG);

(e) Los compuestos de la invencion, asf como los metabolitos de los mismos, no provocan o tienen una incidencia reducida de interaccion metabolica farmaco-farmaco (DDI) cuando se coadministran con otros farmacos;

(f) Los compuestos de la invencion, asf como los metabolitos de los mismos, no elevan sustancialmente los valores de los analisis de la funcion hepatica (LFT) cuando se administran solos;

(g) La biodisponibilidad oral de los compuestos es coherente con la administracion oral mediante el uso de las formulaciones orales farmacologicas habituales; sin embargo, los compuestos, y las composiciones de los mismos, se pueden administrar tambien mediante el uso de cualquier sistema de administracion que produzca niveles sangurneos constantes y controlables a lo largo del tiempo.

En un aspecto, la invencion proporciona compuestos que tienen dos o mas de las caractensticas o propiedades anteriormente identificadas. En otro aspecto, la invencion proporciona compuestos que tienen al menos tres o mas de las propiedades o caractensticas anteriormente identificadas. Preferiblemente, los compuestos de la invencion tienen las siete caractensticas o propiedades.

Los expertos en la tecnica pueden hacer facilmente modificaciones adicionales de los compuestos descritos en la presente memoria. Asi, los analogos y las sales de los compuestos ejemplificados estan dentro del alcance de la presente invencion. Con el conocimiento de los compuestos de la presente invencion, los tecnicos expertos pueden usar procedimientos conocidos para sintetizar estos compuestos a partir de sustratos disponibles. Tal como se usa en esta solicitud, el termino "analogos" se refiere a compuestos que son sustancialmente iguales que otro compuesto, pero que se pueden haber modificado, por ejemplo, anadiendo grupos secundarios adicionales. El termino "analogos", tal como se usa en esta solicitud, tambien se puede referir a compuestos que son sustancialmente iguales que otro compuesto, pero que tienen sustituciones atomicas o moleculares en ciertas localizaciones del compuesto.

La presente invencion se refiere ademas a compuestos aislados enantiomericamente, y a composiciones que comprenden los compuestos. Las formas enantiomericas aisladas de los compuestos de la invencion estan sustancialmente exentas entre si (es decir, en exceso enantiomerico). En otras palabras, las formas "R" de los compuestos estan sustancialmente exentas de las formas "S" de los compuestos y estan, asi, en exceso enantiomerico de las formas "S". A la inversa, las formas "S" de los compuestos estan sustancialmente exentas de las formas "R" de los compuestos y estan, asi, en exceso enantiomerico de las formas "R". En una realizacion de la invencion, los compuestos enantiomericos aislados estan en exceso enantiomerico en al menos alrededor de un 80%. Asi, por ejemplo, los compuestos estan en exceso enantiomerico en al menos alrededor de un 90%, preferiblemente en exceso enantiomerico en al menos alrededor de un 95%, mas preferiblemente en exceso enantiomerico en al menos alrededor de un 97%, o aun mas preferiblemente, en exceso enantiomerico en al menos alrededor de un 99% o mas del 99%.

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Smtesis de los compuestos de la invencion

Los compuestos de la invencion se pueden obtener por medio de los metodos sinteticos ilustrados en los Esquemas 1-2. Se han descrito varios metodos en la tecnica para la smtesis de derivados de arilpiperazina. Los materiales de partida y los bloques de construccion utiles para preparar los compuestos de la invencion y los intermedios de los mismos estan disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante metodos sinteticos muy conocidos (vease, p.ej., Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 4a ed., 2006); Harrison et al "Compendium of Synthetic Organic Methods", vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996); "Beilstein Handbook of Organic Chemistry, Francfort, Alemania; Feiser et al, "Reagents for Organic Synthesis", Volumenes 1-45, Karger, 1991; March, Advanced Organic Chemistry", Wiley Interscience, 4a ed., 1991; Larock "Comprehensive Organic Transformations", Wiley-VCH Publishers, 2a ed., 1999; Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1a ed., 1995). Otros metodos para la smtesis de los derivados de arilpiperazina descritos en la presente memoria se describen en la tecnica o seran facilmente evidentes para el tecnico experto a la vista de las referencias proporcionadas anteriormente, y se pueden usar para sintetizar los compuestos de la invencion. Por lo tanto, los metodos presentados en los Esquemas de la presente memoria son ilustrativos mas que exhaustivos.

En un metodo, se prepararon derivados de arilpiperazina que comprenden la Formula (1) como se describe en el Esquema 1. El bloque de construccion de partida 6-nitrobenzoxazinona 1 se adquirio del proveedor comercial Sigma-Aldrich. El compuesto 1 se puede sintetizar tambien a partir de un metodo muy conocido en la bibliograffa. La reduccion del resto nitro del compuesto 1 mediante el uso de un agente reductor como borohidruro potasico (KBH4) en presencia de un acido de Lewis suave, cloruro de cobre (1) (CuCl), en un disolvente protico tal como metanol proporciono 6-aminobenzoxazinona 2. La benzoxazinona 4 objetivo se preparo acoplando la amina 2 con un acido carboxflico adecuado 3 en condiciones de acoplamiento convencionales mediante el uso de diciclohexilcarbodiimida (DCC) como agente de acoplamiento en presencia de una base suave 4-(N,N,-dimetilamino)piridina (DMAP) en un medio de disolvente aprotico polar. El acido carboxflico 3 se preparo mediante la alquilacion de una arilpiperazina adecuada con un ester de acido bromocarboxflico adecuado seguido de saponificacion. El derivado de benzoxazinona 4 se convirtio en la sal de hidrocloruro 5 mediante tratamiento con cloruro de hidrogeno en condiciones convencionales. Las benzoxazinonas 4 se pueden convertir tambien en otra forma de sales farmaceuticamente aceptables, tales como sales de acido metanosulfonico y sales de acido carboxflico alifatico inferior, mediante el uso de metodos muy conocidos en el campo.

imagen4

En otro metodo, se prepararon derivados de arilpiperazina que comprenden la Formula (1) como se describe en el Esquema 2. El bloque de construccion de partida 4-metoxi-2-nitrofenol 6 se adquirio del proveedor comercial Sigma- Aldrich. El nitrofenol 6 se alquilo con bromoacetato de etilo 7 calentando en acetona en presencia de una base suave de carbonato potasico (K2CO3) para proporcionar el ester 8. El ester 8 se trato con cloruro de aluminio (AO3) en diclorometano anhidro a temperatura de reflujo para obtener el derivado de nitrofenol 9 correspondiente. El compuesto 11 se preparo alquilando el nitrofenol 9 con 1,4-dibromobutano 10 en condiciones de reaccion identicas a las descritas para preparar el compuesto 8 (Esquema 2). La reaccion del compuesto 11 con arilpiperazina 12 en presencia de N,N-diisopropiletilamina (DIEA) en acetonitrilo a aproximadamente 60-70 °C durante 8 a 16 h proporciono el compuesto 13. El compuesto 13, cuando se sometio a condiciones reductoras con el uso de cloruro de hierro (III) en presencia de hierro metalico en una mezcla de disolventes de etanol y acido acetico a temperatura de reflujo, proporciono la benzoxazinona 14 correspondiente, que se convirtio en la sal de hidrocloruro 15 mediante tratamiento con cloruro de hidrogeno en condiciones convencionales. Otras condiciones de reduccion convencionales del grupo nitro, como la hidrogenacion en presencia de catalizador de paladio sobre carbono activo (Pd/C), tambien proporcionaron el producto ciclado 14 correspondiente. Las benzoxazinonas 14 se pueden convertir

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tambien en otra forma de sales farmaceuticamente aceptables, tales como sales de acido metanosulfonico y sales de acido carboxflico alifatico inferior, mediante el uso de metodos muy conocidos en el campo.

Esquema 2

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Usos terapeuticos de los compuestos de formula estructural (1)

La presente invencion se refiere a compuestos, composiciones y al uso de compuestos basados en arilpiperazina y composiciones para tratar la esquizofrenia y las psicosis relacionadas, tales como mama aguda, trastorno bipolar, trastorno autista y depresion. Se describen metodos para sintetizar tales agentes antipsicoticos basados en arilpiperazina. Tambien se describen metodos para el uso de agentes antipsicoticos basados en arilpiperazina y composiciones de agentes antipsicoticos basados en arilpiperazina para tratar la esquizofrenia y las psicosis relacionadas, tales como mama aguda, trastorno bipolar, trastorno autista y depresion.

De acuerdo con la invencion, se administra un compuesto y/o una composicion que contiene un compuesto de Formula estructural (1) a un paciente, preferiblemente un ser humano, que padece esquizofrenia. Ademas, en ciertas realizaciones, los compuestos y/o composiciones de la invencion se administran a un paciente, preferiblemente un ser humano, como tratamiento o medida preventiva contra la mama aguda, trastorno bipolar, trastorno autista y depresion.

Asf, los expertos en la tecnica pueden ensayar y usar facilmente los compuestos y/o composiciones que contienen el/los compuesto(s) de Formula estructural (1) para tratar una afeccion medica para la que se desea un antipsicotico.

Administracion terapeutica/profilactica

Los compuestos, y/o las composiciones que contienen el/los compuestos(s), de Formula estructural (1) se pueden usar de manera ventajosa en la medicina humana. Como se describio previamente con detalle anteriormente, los compuestos y las composiciones que contienen el/los compuesto(s) de Formula estructural (1) son utiles para el tratamiento de la esquizofrenia y las psicosis relacionadas, tales como mama aguda, trastorno bipolar, trastorno autista y depresion.

Cuando se usan para tratar o prevenir la enfermedad o trastornos anteriores, los compuestos y/o composiciones de la invencion se pueden administrar o aplicar individualmente, en combinacion con otros agentes. Los compuestos y/o composiciones de la invencion tambien se pueden administrar o aplicar individualmente, en combinacion con otros agentes farmaceuticamente activos, que incluyen otros compuestos y/o composiciones de la invencion.

La presente invencion proporciona compuestos y composiciones para el uso en metodos de tratamiento y profilaxis mediante la administracion a un paciente de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion y/o

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compuesto de la invencion. El paciente puede ser un animal, mas preferiblemente es un mairnfero, y lo mas preferiblemente un ser humano.

Los presentes compuestos y/o composiciones de la invencion, que comprenden uno o mas compuestos y/o composiciones de la invencion, se administran preferiblemente de manera oral. Los compuestos y/o composiciones de la invencion tambien se pueden administrar mediante cualquier otra via adecuada, por ejemplo, mediante infusion o inyeccion rapida, mediante absorcion a traves de las capas epiteliales o mucocutaneas (p.ej., mucosa oral, rectal y mucosa intestinal, etc.). La administracion puede ser sistemica o local. Se conocen diversos sistemas de administracion (p.ej., encapsulacion en liposomas, micropartfculas, microcapsulas, capsulas, etc.), que se pueden usar para administrar un compuesto y/o composicion de la invencion. Los metodos de administracion incluyen, pero sin limitacion, intradermico, intramuscular, intraperitoneal, intravenoso, subcutaneo, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal, transdermico, rectal, mediante inhalacion, o de manera topica, en particular en los ofdos, nariz, ojos o piel.

En particular, en las realizaciones preferidas, los compuestos y/o composiciones de la invencion se pueden administrar por medio de sistemas de liberacion sostenida, preferiblemente sistemas de liberacion sostenida oral. En una realizacion, se puede usar una bomba (vease, Langer, anteriormente mencionado; Sefton, 1987, CRC Crit. RefBiomed. Eng. 14:201; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574).

En otra realizacion, se pueden usar materiales polimericos (vease, "Medical Applications of Controlled Release", Langer y Wise (eds.), Wiley, Nueva York (1984); Ranger y Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23:61; vease tambien Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al, 1989, J. Neurosurg. 71:105). En una realizacion preferida, se usan materiales polimericos para la administracion oral de liberacion sostenida. Los polfmeros preferidos incluyen carboximetilcelulosa sodica, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxietilcelulosa (la mas preferida, hidroxipropilmetilcelulosa). Se han descrito otros eteres de celulosa preferidos en la tecnica (Bamba et al., Int. J. Pharm., 1979, 2, 307).

En otra realizacion, se pueden usar preparaciones con revestimiento enterico para la administracion oral de liberacion sostenida. Los materiales de revestimiento preferidos incluyen polfmeros con una solubilidad dependiente del pH (es decir, liberacion controlada por el pH), polfmeros con una velocidad de hinchamiento, disolucion o erosion lenta o dependiente del pH, (es decir, liberacion controlada por tiempo), polfmeros que se degradan mediante enzimas (es decir, liberacion controlada por enzimas), y polfmeros que forman capas firmes que se destruyen mediante un incremento de la presion (es decir, liberacion controlada por presion).

En otra realizacion, se usan sistemas de administracion osmotica para la administracion oral de liberacion sostenida (Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26:695-708). En una realizacion preferida, se usan los sistemas de administracion osmotica OROS® para dispositivos de administracion oral de liberacion sostenida (Vease, por ejemplo, Theeuwes et al., pat. de eE.UU. n° 3.845.770; y Theeuwes et al, pat. de EE.UU. n° 3.916.899).

En otra realizacion, se puede colocar un sistema de liberacion controlada cerca del objetivo de los compuestos y/o composicion de la invencion, por lo que se requiere solamente una fraccion de la dosis sistemica (Vease, p.ej., Goodson, en "Medical Applications of Controlled Release", anteriormente mencionado, vol. 2, pags. 115-138 (1984)). Tambien se pueden usar otros sistemas de liberacion controlada discutidos en Langer, 1990, Science 249:15271533.

Los compuestos y/o las composiciones que contienen el/los compuesto(s) de Formula estructural (1) de la invencion se pueden escindir qmmicamente y/o enzimaticamente. Una o mas enzimas presentes en el estomago, luz intestinal, tejido intestinal, sangre, tngado, cerebro o cualquier otro tejido adecuado de un mamffero pueden escindir enzimaticamente los compuestos y/o composiciones de la invencion.

Composiciones de la invencion

La presente composicion puede contener una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas compuestos de la invencion, preferiblemente en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de un vehfculo farmaceuticamente aceptable, que proporciona la forma para la administracion adecuada a un paciente. Cuando se administran a un paciente, los compuestos de la invencion y los vehfculos farmaceuticamente aceptables son preferiblemente esteriles. El agua es el vehfculo preferido cuando el compuesto de la invencion se administra de manera intravenosa. Tambien se pueden emplear las soluciones salinas y soluciones de dextrosa acuosa y de glicerol como vehfculos lfquidos, en particular para las soluciones inyectables. Los vehfculos farmaceuticos adecuados tambien incluyen excipientes tales como almidon, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, creta, gel de sflice, estearato sodico, monoestearato de glicerol, talco, cloruro sodico, leche descremada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Los presentes agentes, o agentes de tamponamiento del pH. Ademas, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes.

Las composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la invencion se pueden fabricar por medio de

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procesos convencionales de mezcla, disolucion, granulacion, fabricacion de grageas, levigacion, y emulsificacion, encapsulacion, oclusion o liofilizacion. Las composiciones farmaceuticas se pueden formular de manera convencional mediante el uso de uno o mas vetnculos, diluyentes, excipientes o agentes auxiliares fisiologicamente aceptables, que facilitan el procesamiento de los compuestos de la invencion hasta preparaciones que se pueden usar farmaceuticamente. La formulacion adecuada depende de la via de administracion elegida.

Las presentes composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, pfldoras, esferas, y capsulas, capsulas que contienen lfquidos, polvos, formulaciones de liberacion sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, esprays, suspensiones, o cualquier otra forma adecuada para el uso. En una realizacion, el vetuculo farmaceuticamente aceptable es una capsula (vease, p.ej., Grosswald et al., pat. de EE.UU. N° 5.698.155). Se han descrito otros ejemplos de vetnculos farmaceuticos adecuados en la tecnica (vease, Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 17a Edicion, 1985). Las composiciones preferidas de la invencion se formulan para administracion oral, en particular para administracion oral de liberacion sostenida.

Las composiciones para administracion oral pueden estar en forma de comprimidos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, granulos, polvos, emulsiones, capsulas, jarabes o elixires, por ejemplo. Las composiciones administradas de manera oral pueden contener uno o mas agentes opcionales, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartamo o sacarina; agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria, o agentes colorantes de cereza y agentes conservantes para proporcionar una preparacion farmaceuticamente agradable. Ademas, cuando estan en forma de comprimido o pfldora, las composiciones se pueden revestir para retrasar la desintegracion y absorcion en el tracto gastrointestinal, por lo que se proporciona una accion sostenida a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto de control osmoticamente activo tambien son adecuadas para los compuestos administrados de manera oral de la invencion. En estas ultimas plataformas, el fluido del medio que rodea la capsula es absorbido por el compuesto de control, que se hincha para desplazar el agente o composicion de agente a traves de una apertura. Estas plataformas de administracion pueden proporcionar un perfil de administracion de orden basicamente cero, en contraposicion a los perfiles con picos y valles de las formulaciones de liberacion inmediata. Tambien se puede usar un material retardante tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir los vetnculos habituales, tales como manitol, lactosa, almidon, estearato magnesico, sacarina sodica, celulosa, carbonato magnesico, etc. Tales vetnculos son preferiblemente de grado farmaceutico.

Para las preparaciones lfquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los vetnculos, excipientes o diluyentes adecuados incluyen agua, solucion salina, alquilenglicoles (p.ej., propilen glicol), polialquilen glicoles (p.ej., polietilen glicol) aceites, alcoholes, tampones ligeramente acidos entre pH 4 y pH 6 (p.ej., acetato, citrato, ascorbato de alrededor de mM a alrededor de 50 mM), etc. Ademas, se pueden anadir agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes, sales biliares, acilcarnitinas, y similares.

Tambien se pueden contemplar las composiciones para administracion por medio de otras vfas. Para administracion bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, pastillas para chupar, etc., formuladas de manera convencional. Las formulaciones lfquidas de farmaco adecuadas para el uso con nebulizadores y dispositivos de espray lfquido y dispositivos de aerosol EHD incluiran en general un compuesto de la invencion con un vetnculo farmaceuticamente aceptable. Preferiblemente, el vetnculo farmaceuticamente aceptable es un lfquido tal como alcohol, agua, polietilen glicol o un perfluorocarbono. Opcionalmente, se puede anadir otro material para alterar las propiedades de aerosol de la solucion o suspension de los compuestos de la invencion. Preferiblemente, este material es lfquido, tal como alcohol, glicol, poliglicol o acido graso. Los expertos en la tecnica conocen otros metodos para la formulacion de soluciones o suspensiones lfquidas de farmacos adecuadas para el uso en dispositivos de aerosol (vease, p.ej., Biesalski, pat. de EE.UU. n° 5.112.598; Biesalski, pat. de EE.uU. n° 5.556.611). Tambien se puede formular un compuesto de la invencion en composiciones rectales o vaginales, tales como supositorios o enemas de retencion, p.ej., bases de supositorios convencionales que contienen cacao, manteca u otros gliceridos. Ademas de las formulaciones descritas previamente, tambien se puede formular un compuesto de la invencion en forma de una preparacion de liberacion lenta. Tales formulaciones de accion prolongada se pueden administrar mediante implantacion (por ejemplo, de manera subcutanea o intramuscular) o mediante inyeccion intramuscular. Asf, por ejemplo, un compuesto de la invencion se puede formular con materiales polimericos o hidrofobos adecuados (por ejemplo, en forma de una emulsion en un aceite aceptable) o resinas de intercambio ionico, o en forma de derivados poco solubles, por ejemplo, en forma de una sal poco soluble.

Cuando un compuesto de la invencion es acido, se puede incluir en cualquiera de las formulaciones anteriormente descritas en forma del acido libre, una sal farmaceuticamente aceptable, un solvato o hidrato. Las sales farmaceuticamente aceptables conservan sustancialmente la actividad del acido libre, se pueden preparar mediante reaccion con bases y tienden a ser mas solubles en disolventes acuosos y otros disolventes proticos que la forma de acido libre correspondiente.

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Metodos de uso y dosis

Un compuesto de la invencion, o las composiciones del mismo, se usaran en general en una cantidad eficaz para conseguir el proposito deseado. Para el uso para tratar la esquizofrenia y las psicosis relacionadas, tales como mama aguda, trastorno bipolar, trastorno autista y depresion. Los compuestos de Formula (1) y las composiciones que contienen un compuesto de Formula (1) se administran o se aplican en una cantidad terapeuticamente eficaz.

La cantidad de un compuesto de la invencion que sera eficaz en el tratamiento de un trastorno o afeccion particular descrita en la presente memoria dependera de la naturaleza del trastorno o afeccion, y se puede determinar mediante metodos clmicos habituales conocidos en la tecnica como se describio previamente. Ademas, se pueden emplear opcionalmente ensayos in vitro o in vivo para ayudar a identificar el intervalo de dosis optimo. La cantidad de un compuesto de la invencion administrado dependera, por supuesto, entre otros factores, del sujeto a tratar, y del peso del sujeto, de la gravedad del padecimiento, de la forma de administracion y del juicio del medico que prescribe el tratamiento. Por ejemplo, la dosis se puede administrar en una composicion farmaceutica mediante una unica administracion, mediante multiples aplicaciones o liberacion controlada. En una realizacion preferida, los compuestos de la invencion se administran mediante administracion oral de liberacion sostenida. Preferiblemente, en esta realizacion, los compuestos de la invencion se administran dos veces al dfa, y mas preferiblemente, una vez al dfa. La dosificacion se puede repetir de manera intermitente, se puede proporcionar sola o en combinacion con otros farmacos, y puede continuar con tal de que sea necesario para el tratamiento eficaz de la enfermedad o trastorno.

Los compuestos y/o las composiciones que contienen el/los compuesto(s), de Formula estructural (1) para el tratamiento farmacologico de la esquizofrenia y las psicosis relacionadas, tales como mama aguda, trastorno bipolar, trastorno autista y depresion, se pueden administrar en el intervalo de 0,1 mg a 500 mg, preferiblemente 1 mg a 100 mg por dfa, administrados en una o mas dosis, y mas preferiblemente 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg o 50 mg al dfa, y lo mas preferiblemente 10 mg.

Los compuestos de la invencion se ensayan preferiblemente in vitro e in vivo, con respecto a la actividad terapeutica o profilactica deseada, antes del uso en seres humanos. Tambien se puede demostrar que los compuestos de la invencion son eficaces y seguros mediante el uso de sistemas de modelos animales.

Preferiblemente, la dosis terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion descrito en la presente memoria proporcionara un beneficio terapeutico sin provocar una toxicidad sustancial. La toxicidad de los compuestos de la invencion se puede determinar mediante el uso de procedimientos farmaceuticos habituales, y el tecnico experto las puede determinar facilmente. La proporcion de dosis entre los efectos toxicos y terapeuticos es el mdice terapeutico. Un compuesto de la invencion exhibira preferiblemente indices terapeuticos especialmente elevados al tratar las enfermedades y los trastornos. La dosis de un compuesto de la invencion descrita en la presente memoria estara preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen una dosis eficaz con poca o ninguna toxicidad.

En un aspecto de la invencion, se describen compuestos para el uso en metodos de tratamiento de una de psicosis, esquizofrenia, mama aguda, trastorno bipolar, trastorno autista o depresion, que comprende administrar a un paciente que lo necesita los compuestos de la presente descripcion.

En otro aspecto de la invencion, el metodo trata la esquizofrenia.

En otro aspecto de la invencion, el metodo trata el trastorno bipolar.

En un aspecto de la invencion, se usan los compuestos de la presente descripcion para tratar psicosis, esquizofrenia, mama aguda, trastorno bipolar, trastorno autista o depresion.

En otro aspecto de la invencion, el uso comprende el tratamiento de la esquizofrenia.

En otro aspecto de la invencion, el uso comprende el tratamiento del trastorno bipolar.

En un aspecto de la invencion, se usan los compuestos de la presente descripcion en la fabricacion de un medicamento para el uso en el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, mama aguda, trastorno bipolar, trastorno autista o depresion.

En otro aspecto de la invencion, el uso es para el tratamiento de la esquizofrenia.

En otro aspecto de la invencion, el uso es para el tratamiento del trastorno bipolar.

Terapia de combinacion

En ciertas realizaciones de la presente invencion, se pueden usar los compuestos de la invencion en una terapia de combinacion con al menos otro agente terapeutico. El compuesto de la invencion y el agente terapeutico pueden actuar de manera aditiva o, mas preferiblemente, de manera sinergica. En una realizacion preferida, se administra la composicion que comprende un compuesto de la invencion de manera concurrente con la administracion de otro

agente terapeutico, que puede ser parte de la misma composicion. En otra realizacion, se administra una composicion que comprende un compuesto de la invencion antes o despues de la administracion de otro agente terapeutico.

Ejemplos

5 La invencion se define ademas mediante referencia a los ejemplos siguientes, que describen con detalle la preparacion de los compuestos y las composiciones de la invencion y los ensayos para usar los compuestos y las composiciones de la invencion. Sera evidente para los expertos en la tecnica que se pueden poner en practica muchas modificaciones, en los materiales y los metodos, sin apartarse del alcance de la invencion.

En los ejemplos posteriores, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si una abreviatura no se 10 define, tiene su significado generalmente aceptado.

Atm =: Atmosfera

CDI =: 1,1'-Carbonildiimidazol

DCM =: diclorometano

DMAP =: 4-N,N-dimetilaminopiridina

DMF =: N,N-dimetilformamida

g =: gramo

h =: horas

L =: litros

LC/MS =: cromatograffa lfquida/espectroscopfa de masas

M =: molar

mL =: mililitros

mmol =: milimoles

nM =: nanomolar

|JM =: micromolar

MTBE =: metil terc-butil eter

t.a. =: temperatura ambiente

TEA =: trietilamina

THF =: tetrahidrofurano

TFA =: acido trifluoroacetico

Ejemplo 1

6-Amino-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (2) (Esquema 1). A una suspension de 6-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)- ona 1 (0,5 g, 0,0026 mol) y CuCl (0,77 g, 0,0o78 mol) en metanol anhidro (25 mL), agitada a 25 °C, se le anadio borohidruro potasico (0,98 g, 0,018 mol) en porciones (exotermico con formacion de gas hidrogeno). La mezcla de 15 reaccion se agito a 25 °C durante 30 min. El precipitado negro formado se filtro y se lavo con metanol. El filtrado y los lavados combinados se evaporaron para proporcionar 6-amino-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona, que se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice con el uso de acetato de etilo. Solido marron (0,29 g, 67%). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 6 4,34 (s, 2H); 4,81 (s, 2H); 6,09 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H); 6,14 (d, J = 2,8 Hz, 1H); 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 10,44 (s, 1H).

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Ejemplo 2

4-(4-(2-Metoxifenil)piperazin-1-il)-W-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)butanamida (4a) (Esquema 1). Una mezcla de 6-amino-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona 2 (0,08 g, 0,0005 mol), acido 4-(4-(fenilo sustituido)piperazin-1-il)butanoico 3a (0,0005 mol), diciclohexilcarbodiimida (0,1 g, 0,0005 mol), 4-(dimetilamino)piridina (0,006 g, 0,00005 mol) en 10 mL de diclorometano se agito a temperatura ambiente durante la noche. El progreso de la reaccion se monitorizo mediante cromatograffa en capa fina (CCF). La mezcla de reaccion se enfrio; se filtro para eliminar el precipitado de urea, se lavo con una disolucion saturada de bicarbonato sodico, se seco sobre sulfato sodico y se evaporo a presion reducida para proporcionar 4-(4-(fenilo sustituido)piperazin-1-il)-W-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)butanamida 4a que se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice con el uso de un gradiente del 0-10% de acetato de etilo y metanol. El producto puro 4a proporciono datos satisfactorios de 1H RMN y/o del espectro de masas. Solido blanco (0,06 g, 29%). 1H RMN (400 MHz, CDCls): 6 1,94-2,00 (m, 2H); 2,53-2,59 (m, 4H); 2,70 (s ancho, 4H); 3,14 (s ancho, 4H); 3,87 (s, 3H); 4,55 (s, 2H); 6,63 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H); 6,84-6,88 (m, 2H); 6,93-6,95 (m, 2H); 6,99-7,04 (m, 1H); 7,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 9,04 (s ancho, 1H); 9,12 (s ancho, 1H). MS (ESI): m/z = 425,2 (M+H+).

Ejemplo 3

4-(4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il)-A/-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)butanamida (4b) (Esquema 1). El compuesto 4b se sintetizo mediante el uso del protocolo descrito para la smtesis del compuesto 4a en el Ejemplo 2 (Esquema 1). Solido blanco (0,08 g, 34%). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 6 1,93-2,00 (m, 2H); 2,50-2,57 (m, 4H); 2,68 (s ancho, 4H); 3,09 (s ancho, 4H); 4,50 (s, 2H); 6,63 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H); 6,88 (d, J = 8,8 Hz; 1H); 6,99-6,92 (m, 1H); 7,13-7,20 (m, 2H); 7,71-7,72 (m, 1H); 8,46 (s ancho, 1H); 8,58 (s ancho, 1H). MS (ESI): m/z = 463,2 (M+).

Ejemplo 4

Hidrocloruro de 4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)-W-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)butanamida (5a) (Esquema 1). A una disolucion de 4-(4-(fenilo sustituido)piperazin-1-il)-A/-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 6-il)butanamida 4a en 5 mL de diclorometano se le anadieron 2 mL de disolucion de HCl 2 M en eter diefflico, y despues la disolucion se evaporo a 25 °C para proporcionar hidrocloruro de 4-(4-(fenilo sustituido)piperazin-1-il)-A/- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)butanamida 5a. Los productos puros 5a proporcionaron datos satisfactorios de 1H RMN y/o espectroscopfa de masas. Solido blanco (60 mg). MS (ESI): m/z = 425,2 (M-HCl).

Ejemplo 5

Hidrocloruro de 4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)-A/-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)butanamida (5b) (Esquema 1). El compuesto 5b se sintetizo mediante el uso del protocolo descrito para la smtesis del compuesto 5a en el Ejemplo 4 (Esquema 1). Solido blanco (40 mg). MS (ESI): m/z = 463,2 (M-HCl).

Ejemplo 6

2-(4-Metoxi-2-nitrofenoxi)acetato de etilo (8) (Esquema 2). Una mezcla de 4-metoxi-2-nitrofenol 6 (1,69 g, 0,01 mol), carbonato potasico (2,76 g, 0,02 mol) y bromoacetato de etilo 7 (1,1 mL, 0,01 mol) en 20 mL de acetona anhidra se sometio a reflujo durante la noche (12 h). El progreso de la reaccion se monitorizo mediante cromatograffa en capa fina. La mezcla de reaccion se evaporo, el residuo se diluyo con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico y se evaporo para proporcionar 2-(4-metoxi-2- nitrofenoxi)acetato de etilo 8, que se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice con el uso de un gradiente del 0-50% de hexano y acetato de etilo. Solido amarillo (2,18 g, 85%). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 6 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 4,70 (s, 2H); 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,08 (dd, J = 3,2, 9,2 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 2,8 Hz, 1H).

Ejemplo 7

2-(4-Hidroxi-2-nitrofenoxi)acetato de etilo (9) (Esquema 2). A una disolucion de 2-(4-metoxi-2-nitrofenoxi)acetato de etilo 8 (1,0 g, 0,004 mol) en 10 mL de diclorometano enfriado en un bano de hielo se le anadio cloruro de aluminio (1,6 g, 0,0133 mol) por porciones. La mezcla resultante se calento gradualmente a temperatura ambiente y despues se sometio a reflujo durante 4 h. El progreso de la reaccion se monitorizo mediante cromatograffa en capa fina (CCF). La mezcla de reaccion se lavo con disolucion saturada de bicarbonato sodico y se seco sobre sulfato sodico para proporcionar 2-(4-hidroxi-2-nitrofenoxi)acetato de etilo 9, que se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice con el uso de un gradiente de hexano y acetato de etilo. Solido blanco (0,28 g, 37%). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 6 1,26 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 4,27 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 4,71 (s, 2H); 6,32 (s, 1H); 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 6,99 (dd, J = 3,2 Hz; 8,8 Hz, 1H); 7,30 (d, J = 2,8 Hz, 1H).

Ejemplo 8

2-(4-(4-Bromobutoxi)-2-nitrofenoxi)acetato de etilo (11) (Esquema 2). A una disolucion de 2-(4-hidroxi-2- nitrofenoxi)acetato de etilo 9 (0,17 g, 0,0007 mol) en 10 mL de acetona se le anadio carbonato potasico (0,39 g, 0,0028 mol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 10 min. Despues se anadio

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1,4-dibromobutano 10 (0,33 mL, 0,0028 mol). La mezcla resultante se calento a reflujo durante 12 h. El progreso de la reaccion se monitorizo mediante cromatograffa en capa fina (CCF). La acetona se evaporo y el residuo se diluyo con agua, se extrajo con acetato de etilo y se seco sobre sulfato sodico para proporcionar 2-(4-(4-bromobutoxi)-2- nitrofenoxi)acetato de etilo 11 que se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice con el uso de un gradiente del 0-20% de hexano y acetato de etilo. Aceite amarillo (0,52 g, 92%). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 6 1,26 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 1,91-1,98 (m, 2H); 2,02-2,09 (m, 2H); 3,48 (d, J = 6,8 Hz, 2H); 3,99 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 4,26 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 4,70 (s, 2H); 6,99-7,02 (m, 2H); 7,38 (d, J = 3,2 Hz, 1H).

Ejemplo 9

2-(4-(4-(4-(2-Metoxifenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-nitrofenoxi)acetato de etilo 13a (Esquema 2). Se calento una mezcla de 2-(4-(4-bromobutoxi)-2-nitrofenoxi)acetato de etilo 11 (0,0007 mol), hidrocloruro de 1 -(fenilo 2-

sustituido)piperazina 12 (0,16 g, 0,0007 mol), W,W-diisopropiletilamina (0,36 mL, 0,0021 mol) en 10 mL de acetonitrilo a 60 °C durante 12 h. El progreso de la reaccion se monitorizo mediante cromatograffa en capa fina (CCF). La mezcla de reaccion se evaporo para eliminar los componentes volatiles y el residuo se diluyo con agua, se extrajo con acetato de etilo, los extractos organicos se lavaron con una disolucion de bicarbonato sodico y se secaron sobre sulfato sodico para proporcionar 2-(4-(4-(4-(fenilo sustituido)piperazin-1-il)butoxi)-2-nitrofenoxi)acetato de etilo 13a, que se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice con el uso de un gradiente de hexano y acetato de etilo. El producto puro 13a proporciono datos satisfactorios de 1H RMN y/o del espectro de masas. Aceite incoloro (0,3 g, 88%). 1H RMN (400 MHz, CDCls): 6 1,26 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 1,70-1,72 (m, 2H); 1,82-1,85 (m, 2H); 2,47 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 2,67 (s ancho, 4H); 3,10 (s ancho, 4H); 3,86 (s, 3H); 3,98 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 4,24 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 4,70 (s, 2H); 6,84-6,96-7,08 (m, 6H); 7,38 (d, J = 2,8 Hz, 1H).

Ejemplo 10

2-(4-(4-(4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2-nitrofenoxi)acetato de etilo 13b (Esquema 2). El compuesto 13b se preparo mediante el uso del protocolo descrito para la smtesis del compuesto 13a como se describio en el Ejemplo 9 (Esquema 2). Aceite amarillo (0,3 g, 81%). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 6 1,26 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 1,70-1,73 (m, 2H); 1,80-1,85 (m, 2H); 2,48 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 2,65 (s ancho, 4H); 3,07 (s ancho, 4H); 3,99 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 4,26 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 4,70 (s, 2H); 6,94-7,08 (m, 3H); 7,13-7,16 (m, 2H); 7,39 (d, J = 3,2 Hz, 1H).

Ejemplo 11

6-(4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butoxi)-2H-benzo[6][1,4]oxazin-3(4H)-ona (14a) (Esquema 2). Se disolvio 2-(4-(4- (4-(fenilo sustituido)piperazin-1-il)butoxi)-2-nitrofenoxi)acetato de etilo 13a (0,1 g, 0,0002 mol) en una mezcla de 10 mL de etanol y 1,2 mL de acido acetico en un matraz de 100 mL equipado con un condensador eficaz, y la mezcla agitada se llevo a un reflujo suave. Se anadio hierro en polvo (0,084 g, 0,0015 mol), seguido inmediatamente de cloruro de hierro(III) hexahidrato (0,01 g, 0,000034 mol). La mezcla se sometio a reflujo durante otras 3 h, despues se enfrio y se filtro mediante el uso de un embudo Buchner, y se lavo con etanol. El filtrado combinado y los lavados se evaporaron. Al residuo se le anadio acetato de etilo y agua, y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron y se concentraron para proporcionar 6-(4-(4-(fenilo sustituido)piperazin-1-il)butoxi)-2H-benzo[6][1,4]oxazin-3(4H)-ona 14a, que se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice con el uso de un gradiente de hexano y acetato de etilo. El producto puro 14a proporciono datos satisfactorios de 1H RMN y/o del espectro de masas. Aceite incoloro (0,08 g, 97%). RMN de 1H (400 MHz, CDCls): 6 1,70 (s ancho, 2H); 1,78 (s ancho, 2H); 2,47 (s ancho, 2H); 2,67 (s ancho, 4H); 3,10 (s ancho, 4H); 3,86 (s, 3H); 3,91 (s ancho, 2H); 4,55 (s, 2H); 6,38 (s ancho, 1H); 6-48-6,50 (m, 1H); 6,85-6,99 (m, 5H); 9,12 (s ancho, 1H). MS (ESI): m/z = 412,3 (M++H).

Ejemplo 12

6-(4-(4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2H-benzo[6][1,4]oxazin-3(4H)-ona (14b) (Esquema 2). El compuesto 14b se preparo mediante el uso del protocolo descrito para la smtesis del compuesto 14a como se describio en el Ejemplo 11 (Esquema 2). Aceite incoloro (0,1 g, 42%). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 6 1,79 (s ancho, 4H); 2,74 (s ancho, 2H); 2,96 (s ancho, 4H); 3,17 (s ancho, 4H); 3,91 (s, 2H); 4,05 (s, 2H); 6,44 (s, 1H); 6,48 (dd, J = 2,4 Hz; 8,8 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 6,96 (dd, J = 2,0 Hz; 7,2 Hz, 1H); 7,12-7,19 (m, 2H); 9,49 (s, 1H); 9,87 (s ancho, 1H). MS (ESI): m/z = 450,2 (M+).

Ejemplo 13

Hidrocloruro de 6-(4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butoxi)-2H-benzo[6][1,4]oxazin-3(4H)-ona (15a) (Esquema 2). A una disolucion de 6-(4-(4-(fenilo sustituido)piperazin-1-il)butoxi)-2H-benzo[i>][1,4]oxazin-3(4H)-ona 14a en 5 mL de diclorometano se le anadieron 2 mL de disolucion de HCl 2 M en eter diefflico, y despues la disolucion se evaporo a 25 °C para proporcionar hidrocloruro de 6-(4-(4-(fenilo sustituido)piperazin-1-il)butoxi)-2H-benzo[6][1,4]oxazin-3(4H)- ona 15a. Los productos puros 15a proporcionaron datos satisfactorios de 1H RMN y/o del espectro de masas. Solido blanco (0,08 g). MS (ESI): m/z = 412,3 (M-HCl).

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25

30

35

40

Ejemplo 14

Hidrocloruro de 6-(4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butoxi)-2H-benzo[6][1,4)oxazin-3(4H)-ona (15b) (Esquema 2). El compuesto 15b se preparo mediante el uso del protocolo descrito para la smtesis del compuesto 15a como se describio en el Ejemplo 13 (Esquema 2). Solido blanco (0,28 g). MS (ESI): m/z = 450,2 (M-HCl).

Resultados de farmacologfa in vitro

Los derivados de arilpiperazina que comprenden la Formula (1) descrita en esta invencion farmacologicos in vitro para determinar sus actividades hacia los receptores de dopamina, serotonina, 5-HT2A. Los protocolos de ensayo in vitro y las referencias bibliograficas se memoria.

Dopamina, ensayo de union a D2S (recombinante humano)

Materiales y Metodos:

Origen del Receptor:

Recombinante humano expresado en celulas CHO Radioligando:

[3H]Espiperona (20-60 Ci/mmol)

Compuesto de Control:

Haloperidol

Condiciones de Incubacion: Las reacciones se llevaron a cabo en TRIS-HCl 50 mM (pH 7,4) que contema NaCl 120 mM, KCl 5 mM, MgCh 5 mM, EDTA 1 mM durante 60 minutos a 25 °C. La reaccion termino mediante filtracion rapida a vado en filtros de fibra de vidrio. Se determino la radiactividad retenida en los filtros y se comparo con los valores de control para determinar cualquier interaccion de los compuestos de ensayo con el sitio de union corto de dopamina - D2 clonado (Referencia Bibliografica: Jarvis, K. R. et al. Journal of Receptor Research 1993, 13(1-4), 573-590; Gundlach, A. L. et al. Life Sciences 1984, 35, 1981-1988).

Serotonina, ensayo de union a 5HT-ia (recombinante humano)

Materiales y Metodos:

Origen del Receptor:

Recombinante humano expresado en celulas HEK-293 Radioligando:

[3H]-8-OH-DPAT (221 Ci/mmol)

Compuesto de Control:

8-OH-DPAT

Condiciones de Incubacion: Las reacciones se llevaron a cabo en TRIS-HCl 50 mM (pH 7,4) que contema MgSO410 mM, EDTA 0,5 mM y 0,1% de acido ascorbico a temperatura ambiente durante 1 hora. La reaccion termino mediante filtracion rapida a vado en filtros de fibra de vidrio. Se determino la radiactividad retenida en los filtros y se comparo con los valores de control para determinar cualquier interaccion de los compuestos de ensayo con el sitio de union de serotonina- 5HT-ia clonado (Referencia Bibliografica: Hoyer, D. et al. Eur. Journal Pharmacol. 1985, 118, 13-23; Schoeffter, P. y Hoyer, D. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 1989, 340, 135-138)

Serotonina, ensayo de union a 5HT2A (humano)

Materiales y Metodos:

Origen del Receptor:

Corteza Humana

Radioligando:

[3H]-Ketanserina (60-90 Ci/mmol)

se ensayaron en ensayos , D2S, serotonina, 5-HT-ia y describen en la presente

Compuesto de Control:

Ketanserina

Condiciones de Incubacion: Las reacciones se llevaron a cabo en TRIS-HCl 50 mM (pH 7,6) a temperatura ambiente durante 90 minutos. La reaccion termino mediante filtracion rapida a vado en filtros de fibra de vidrio. Se determino 5 la radiactividad retenida en los filtros y se comparo con los valores de control para determinar cualquier interaccion de los compuestos de ensayo con el sitio de union de serotonina-5HT2A (Referencia Bibliografica: Leysen, J. E. et al. Mol. Pharmacol. 1982, 21, 301-314; Martin, G. R. y Humphrey, P. P. A. Neuropharmacol. 1994, 33(3/4), 261-273).

Los ensayos de union de radioligandos para dopamina-D2s, serotonina-5HT-iA y serotonina-5HT2A se llevaron a cabo a seis concentraciones diferentes, y las concentraciones de ensayo fueron 0,5 nM, 1 nM, 10 nm, 100 nM, 300 nM y 10 1000nM.

Las actividades farmacologicas in vitro de los compuestos seleccionados con el uso de ensayos de union de radioligandos se informan en la tabla siguiente.

Compuesto: Ensayo CI50 Ki

15a (Ejemplo 13): D2S 0,98 nM 0,30 nM

15a (Ejemplo 13): 5-HT1A 0,97 nM 0,65 nM

15a (Ejemplo 13): 5-HT2A 262 nM 118 nM

15b (Ejemplo 14): D2S 1,96 nM 0,61 nM

15b (Ejemplo 14): 5-HT1A 2,25 nM 1,50 nM

15b (Ejemplo 14): 5-HT2A 130 nM 58,50 nM

Aunque la invencion se ha mostrado y descrito en particular con referencia a una realizacion preferida y diversas 15 realizaciones alternativas, los expertos en la tecnica relevante entenderan que se pueden hacer diversos cambios en la forma y los detalles en ella sin apartarse del alcance de la invencion.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto segun la Formula (1):

imagen1

o una sal farmaceuticamente aceptable, isomero, racemate o mezclas diastereomencas de los mismos, en donde:

A es -O-(CH2)4-, -S-(CH2)n-,

-CH2-O-(CH2)n-, -(CH2)n-O-CH2-CH2-,

-CH2-NH-C(O)-(CH2)n-, -CH2-C(O)-NH-(CH2)n- 7;

-CH2-S-(CH2)n-, -(CH2)n-S-CH2-CH2-, -NH-C(O)-(CH2)n-,

o -(CH2)n-C(O)-NH-CH2-CH2-, en donde n es un numero entero de 1 a

B es O, S, o NR3 4 5

cada R1 y R2 es independientemente hidrogeno, halogeno, o alcoxi; y

cada R3, R4.

R7, y R8 es independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido,

R5, R6

arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, acilalquiloxicarbonilo, aciloxialquiloxicarbonilo, acilalquiloxicarbonilamino, aciloxialquiloxicarbonilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi; alcoxicarbonilalquilamino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, amino, alquilamino, arilalquilamino, dialquilamino, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilalcoxi, arilalcoxicarbonilalquilamino, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalcoxi, ariloxicarbonilalquilamino, carboxi, carbamoilo, carbamato, carbonato, ciano, halogeno, heteroariloxicarbonilo, hidroxi, fosfato, fosfonato, sulfato, sulfonato, o sulfonamida, en donde R1, R2 R3, R4, R5, R6, R7 y R8 v A estan sustituidos opcionalmente con isotopos seleccionados del grupo que consiste en 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 36Cl, 18F, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, y 35S, y en donde sustituido se refiere a uno o mas atomos de hidrogeno que estan sustituidos independientemente con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -X, -R54, -O-, S, =S, -NR54R55, =NR54, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2,„-N3, -S(O^O-V-S(O)2OH,

=O, -OR54, -SR54

-S(O)2OR54, -OS(O)2R

54

NO, -NO2, =N2, -N3,

P(O)(O-)2 -OP(O)(OR54)(OR55), -C(O)R54, -C(S)R54, -C(O)OR54, -C(O)NR54R55, -C(O)O-, -C(S)OR54, -NR56C(O)NR54R55 -NR57C(NR5®)NR54R85, y -C(NR56)NR54R55, en donde cada X es independientemente un halogeno; y cada R54, R55, R56 y R57 es independientemente hidrogeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo.
2. El compuesto de la reivindicacion 1 de Formula (1a):

imagen2
3. El compuesto de la reivindicacion 1 o 2 en donde A es -S-(CH2)n-, -CH2-O-(CH2)n-, -(CH2VO-CH2-CH2-, -CH2- S-(CH2)n-, o -(CH2)n-S-CH2-CH2-.
4. El compuesto de la reivindicacion 1 o 2 en donde A es -O-(CH2)4-.
5. El compuesto de la reivindicacion 1 o 2 en donde A es -NH-C(O)-(CH2)n-, -CH2-NH-C(O)-(CH2)n-, -CH2-C(O)- NH-(CH2)n- o -(CH2)n-C(O)-NH-CH2-CH2-.
6. El compuesto de la reivindicacion 1 o 2 en donde R4 es H.
7. El compuesto de la reivindicacion 1 o 2 en donde B es O.
8. El compuesto de la reivindicacion 1 de Formula 14a o 14b, o una sal farmaceuticamente aceptable o isomero

del mismo:

imagen3
9. El compuesto de la reivindicacion 1 de Formula 4, o una sal farmaceuticamente aceptable o isomero del 5 mismo:

imagen4
10. El compuesto de cualquier reivindicacion previa, en donde el compuesto esta enantiomericamente puro o diastereomericamente puro.

10 11. El compuesto de cualquier reivindicacion previa, en donde el compuesto esta en forma de una sal de

hidrocloruro.
12. El compuesto de cualquier reivindicacion previa en donde el compuesto se caracteriza por: una afinidad hacia los receptores de dopamina D2;

una afinidad hacia los receptores de serotonina 5-HT-ia; o 15 una afinidad hacia los receptores de serotonina 5-HT2A.
13. El compuesto de cualquier reivindicacion previa, en donde los hidrogenos del compuesto estan sustituidos opcionalmente con deuterio.
14. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y un vehfculo, excipiente o diluyente farmaceuticamente aceptable.

20 15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o la composicion farmaceutica de la reivindicacion

14 para el uso en el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, mama aguda, trastorno bipolar, trastorno autista o depresion.