ES2606367T3

ES2606367T3 - Composiciones orales estables que comprenden complejos de fosfopéptido de caseína y fluoruro

Info

Publication number: ES2606367T3
Application number: ES02787011.2T
Authority: ES
Inventors: Cloyd Dixon, Jr.; Michael Anthony Kaminski
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 2002-01-03
Filing date: 2002-12-11
Publication date: 2017-03-23
Anticipated expiration: 2022-12-11
Also published as: CA2469431C; US20030124066A1; AU2002351356A1; MXPA04006542A; CN1610535A; EP1461006A1; EP1461006B1; US6863882B2; CN100386065C; WO2003059304A1; HK1077011A1; CA2469431A1

Abstract

Una composición para el cuidado bucal que comprende: (a) una cantidad segura y eficaz de PP-ACP, en donde PP es un fosfopéptido que contiene el motivo de secuencia agrupada -Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu- y ACP es fosfato cálcico amorfo; (b) una cantidad segura y eficaz de una fuente de ion fluoruro seleccionada de fluoruro sódico, fluoruro estannoso, fluoruro de indio, y monofluorofosfato sódico; (c) de 0,001% a 20% en peso de la composición de un quelante de calcio en donde el quelante de calcio se selecciona de ácido tartárico y sales del mismo, ácido cítrico y sales del mismo, fuente de ion pirofosfato, polifosfato, difosfonatos y mezcla de los mismos; y (d) un vehículo oral tópico, farmacéuticamente aceptable;

Description

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DESCRIPCION

Composiciones orales estables que comprenden complejos de fosfopeptido de caseina y fluoruro Campo tecnico

La presente invencion se refiere a composiciones para el cuidado bucal que comprenden complejos de fosfato calcico amorfo y fosfopeptidos, una fuente de ion fluoruro, y un quelante de calcio, en donde la composicion tiene una estabilidad frente al fluoruro mejorada.

Tecnica anterior

En la boca existe un equilibrio natural entre la hidroxiapatita que se disuelve del esmalte de los dientes, por una parte, y la hidroxiapatita que se forma sobre los dientes o en ellos a partir de sustancias naturales presentes en la saliva, por otra. Cuando el equilibrio es tal que se disuelve la hidroxiapatita, se produce una condicion cariogenica denominada desmineralizacion. Si el equilibrio es tal que la hidroxiapatita se forma en esmalte desmineralizado, se denomina remineralizacion. Mediante la remineralizacion, se puede reducir o eliminar de forma natural la caries dental preexistente.

Se sabe desde hace tiempo que los compuestos que proporcionan fluoruro, incluso a bajas concentraciones, favorecen de forma segura y eficaz el proceso de remineralizacion. El fluoruro soluble se puede estabilizar en pastas de dientes que comprenden hidroxiapatita anadiendo pirofosfato sodico (EP-0 343 380 A1) y el tetrafluoruro de titanio se puede estabilizar en pastas de dientes mediante agentes quelantes tales como el acido citrico o el acido tartarico (US-4.601.899). Ademas, la tecnica anterior, concretamente la solicitud WO 98/40406, publicada el 17 de septiembre de 1998, The University of Melbourne y The Victorian Dairy Industry Authority, Reynolds, describe que los fosfopeptidos (derivados de caseina o de otro tipo) que contienen el motivo de secuencia agrupada Ser(P)- Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu- (denominado en la presente memoria “PP”) pueden estabilizar su propio peso en fosfato calcico amorfo (denominado en la presente memoria “ACP”). Las fases amorfas estabilizadas por los fosfopeptidos se describen como un vehiculo de transmision excelente para colocalizar Ca, F, y fosfato en la superficie dental en una forma amorfa de liberacion lenta que produce una buena eficacia anticaries.

A pesar de la tecnica anterior y de las tecnologias conocidas arriba mencionadas para el tratamiento de la caries, la tecnica anterior no ha apreciado o solventado por completo los problemas asociados con la combinacion de PP-ACP con otros ingredientes para formar composicion para el cuidado bucal tal como dentifricos o colutorios. En particular, pueden surgir determinadas incompatibilidades con respecto a la adicion de PP-ACP con otros componentes tales como fluoruro, dando lugar a niveles de iones fluoruro reducidos dentro de la formulacion para el cuidado bucal. La presente invencion minimiza esta inestabilidad de la combinacion de iones fluoruro y PP-ACP debido a la adicion de un quelante de calcio a niveles especificos.

Sumario de la invencion

La presente invencion se refiere a composiciones para el cuidado bucal, incluidos enjuagues terapeuticos, especialmente enjuagues bucales, asi como pastas de dientes o dentifricos, geles dentales, polvos dentales, geles no abrasivos, y pulverizadores bucales, que comprenden:

(a) una cantidad segura y eficaz de PP-ACP, en donde el PP es un fosfopeptido que contiene el motivo de secuencia agrupada -Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu- y ACP es fosfato calcico amorfo;

(b) una cantidad segura y eficaz de una fuente de ion fluoruro, seleccionada de fluoruro sodico, fluoruro estannoso, fluoruro de indio, y monofluorofosfato de sodio;

(c) de 0,001% a 20% en peso de la composicion de un quelante de calcio; en donde el quelante de calcio se selecciona del grupo que consiste en acido tartarico y sales del mismo, acido citrico y sales del mismo, fuente de ion pirofosfato, polifosfato, difosfonatos, y mezclas de los mismos;

(d) vehiculo oral topico, farmaceuticamente aceptable;

La presente invencion se refiere ademas a un metodo de mantenimiento de los niveles de fluoruro en una composicion para el cuidado bucal segun la reivindicacion 8. Todos los niveles en la presente memoria son en peso de la composicion, salvo que se indique lo contrario.

Descripcion detallada de la invencion

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(a) una cantidad segura y eficaz de PP-ACP, en otra realizacion a un nivel de 0,01% a aproximadamente 25%, en otra realizacion a un nivel de 0,1% a 10%; en incluso otra realizacion a un nivel de 0,2% a 2%, en peso de la composicion;

(b) una cantidad segura y eficaz de una fuente de ion fluoruro, seleccionada de fluoruro sodico, fluoruro estannoso, fluoruro de indio, y monofluorofosfato de sodio; en otra realizacion a un nivel de 50 ppm a 3500 ppm, en incluso otra realizacion a un nivel de 200 ppm a 3000 ppm; en otra realizacion a un nivel de 500 ppm a 2800 ppm; y en incluso otra realizacion de 850 ppm a 1100 ppm;

(c) un quelante de calcio; a un nivel de 0,001% a 20%, en peso de la composicion; en donde el quelante de calcio se selecciona del grupo que consiste en acido tartarico y sales del mismo, acido citrico y sales del mismo, fuente de ion pirofosfato, polifosfato, difosfonatos, y mezclas de los mismos; en otra realizacion el quelante de calcio es una fuente de ion pirofosfato;

(d) vehiculo oral, topico farmaceuticamente aceptable;

“Cantidad segura y eficaz” en la presente memoria significa una cantidad de un componente que es suficiente para modificar de forma significativa (positivamente) la condicion a tratar o para lograr el resultado anticaries deseado, pero suficientemente baja para evitar efectos adversos importantes (con una relacion ventaja/riesgo razonable), en el ambito de un juicio medico/dental razonable. La cantidad segura y eficaz de un componente variara con la condicion especifica (p. ej., para lograr actividad anticaries o efecto de remineralizacion) a tratar, la edad y condicion fisica del paciente tratado, la gravedad de la condicion, la duracion del tratamiento, la naturaleza de la terapia concomitante, la forma especifica empleada, y el vehiculo en particular desde el que se aplica el componente.

Por “pasta de dientes” se entiende en la presente memoria formulaciones de pasta, polvo y gel dental, salvo que se indique lo contrario.

Por “composicion para el cuidado bucal” o “composicion oral” se entiende en la presente memoria un producto que no se traga de forma intencionada con fines de administracion sistemica de agentes terapeuticos, sino que se retiene en la cavidad oral durante un tiempo suficiente para entrar en contacto con practicamente todas las superficies dentales y/o tejidos de la mucosa oral con fines de actividad oral.

Por “mantenimiento de los niveles de fluoruro” se entiende en la presente memoria que los niveles de fluoruro en la composicion para el cuidado bucal no disminuyen de forma significativa a lo largo del tiempo. En primer lugar, se mide el nivel de fluoruro soluble sobre una muestra de recien preparado. Las muestras de producto recien preparado son las preparadas y analizadas en el transcurso de 14 dias despues de su preparacion. Posteriormente, se mide el nivel de fluoruro sobre un producto envejecido, definido como el producto en el extremo efectivo de su periodo de validez, que puede ser un periodo de tiempo cualquiera, por ejemplo, 1 mes, 2 meses, etc., hasta aproximadamente 1-2 anos. Las muestras se pueden envejecer en condiciones representativas, ambientales, normales, o con envejecimiento acelerado mediante alta temperatura (por ejemplo, a 40 C). Las condiciones metodologicas, de pH y de dilucion deben ser consistentes para medidas tanto en muestras envejecidas como recien preparadas. El metodo generalmente comprende la preparacion de una solucion estandar para la calibracion del electrodo de fluoruro, la preparacion del electrodo de fluoruro y la curva de calibracion, la preparacion de la muestra de producto normalmente con un tampon, y el calculo de la concentracion en fluoruro del producto. Los niveles de fluoruro se pueden medir mediante cualquier metodo de ensayo conocido para la medicion de fluoruro, incluidos metodos indicados en 21 CFR Ch. 1(4-1-01 ed.) Pt. 355 para productos farmaceuticos anticaries de dispensacion sin receta y metodos establecidos por la Asociacion Dental Americana en la directriz ADA Acceptance Program Guidelines for Fluorid-Containing Dentifrices referente a la disponibilidad y estabilidad del fluoruro, de mayo de 1998, incorporadas ambas como referencia en la presente memoria.

Para las composiciones de la presente invencion, el nivel de fluoruro para producto almacenado (envejecido) no es mas de aproximadamente un 20% inferior al nivel de fluoruro en el producto recien preparado; en otra realizacion el nivel de fluoruro de producto envejecido no es mas de aproximadamente un 15% inferior, en otra realizacion no es mas de un 10% inferior, en otra realizacion no es mas de un 5% inferior al nivel en el producto recien preparado. En otra realizacion, el nivel de fluoruro del producto envejecido es solamente de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 20% inferior al nivel de fluoruro para el producto fresco; en otra realizacion el nivel de fluoruro de producto envejecido es solamente de aproximadamente 2,5% a aproximadamente 15%, o de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% inferior al nivel de fluoruro del producto recien preparado.

PP-ACP

El PP-ACP es un complejo de calcio fosfato estable, que comprende fosfato calcico amorfo (ACP) o un derivado suyo, estabilizado mediante un fosfopeptido, en donde dicho fosfopeptido comprende la secuencia Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu- Glu- (denominada en la presente memoria “motivo de secuencia agrupada Ser(P)”. El fosfato calcico amorfo (ACP) tiene preferiblemente la formula [Ca3(PO4)1,87(HPO4)0,2 x H2O], en donde x > 1. El motivo de secuencia agrupada Ser(P) tiene la capacidad de estabilizar su propio peso en ACP, como se penso en WO 98/40406, publicada el 17 de septiembre de 1998, The University of Melbourne, the Victorian Dairy Industry Authority, Reynolds.

Los fosfopeptidos de la presente invencion estan preferiblemente en forma sustancialmente pura. El fosfopeptido se puede obtener por sintesis quimica o mediante procedimientos de ingenieria genetica o se puede extraer de materiales naturales. Por ejemplo, el fosfopeptido (PP) puede ser de una fuente cualquiera; se puede obtener mediante hidrolizacion o digestion

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(quimica o proteolitica) de una proteina o mediante digestion triptica de caseina u otras proteinas ricas en fosfoacido tales como fosfitina, o mediante sintesis quimica o recombinante, siempre y cuando comprenda la secuencia central -Ser(P)- Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-. Se prefiere digerir caseina con tripsina, pepsina, quimotripsina, papaina, termolisina o pronasa, preferiblemente tripsina. Actualmente es mas economico extraer el fosfopeptido de caseina y especialmente de alfa-s caseina o beta-caseina. Ademas, se pueden usar fosfoproteinas presentes en cereales, frutos secos y verduras, especialmente en cascaras o vainas de salvado (salvados de arroz, trigo, avena, cebada o centeno) para obtener el peptido anteriormente mencionado. Las semillas de soja y la carne contienen fosfoproteinas que pueden ser utiles para la obtencion del peptido anteriormente mencionado. US-5.834.427, publicada el l0 de noviembre de 1998, Han y col., concedida a Sang Kee Han, tambien describe metodos de preparacion de fosfopeptidos y fosfopeptidos de caseina.

US-5.015.628, publicada el 14 de mayo de 1991, The University of Melbourne; Victorian Dairy Industry Authority, Reynolds, describe fosfopeptidos que son especialmente utiles en la presente invencion. La secuencia de flanqueo de esta secuencia central -Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu- puede ser cualquier secuencia. Sin embargo, son preferidas las secuencias de flanqueo descritas en US-5.015.628, tales como as1 (59-79)[1 ] as (3(1 -25) [2], as2(46-70) [3] y as2(1-21) [4]. Especialmente, fosfopeptidos preferidos incluyen Bos as1-caseina X-5P (f59-79) [1], Bos p-caseina X-4P (f 1 -25) [2], Bos as2-caseina X-4P (f46-70) [3] y Bos as2-caseina X-4P (f1 -21) [4], descritos en la patente US-5.015.628 del modo siguiente:

[1] Gln59-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-Ile-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ile-Val-Pro-Asn-Ser(P)-Val-Glu- Gln-Lys79. as1(59-79) (T1)

[2] Arg1-Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val-Glu-Ser(P)-Leu-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu- Glu-Ser-Ile-Thr-Arg25. p(1-25) (T2)

[3] Asn46-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser(P)-Ala-Glu-Val-Ala- Thr-Glu-Glu-Val-Lys70. as2(46-70) (T4)

[4] Lys1-Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Ile-Ser(P)-Gln-Glu-Thr-Tyr- Lys21. as2(1-21) (T3)

Las secuencias de flanqueo se pueden modificar de forma opcional mediante delecion, adicion o sustitucion conservadora de uno o mas residuos. La composicion y secuencia de aminoacidos de la region de flanqueo no son criticos siempre y cuando se mantenga la conformacion del peptido y todos los grupos fosforilo y carboxilo que interaccionen con los iones de calcio se mantengan puesto que las regiones de flanqueo preferidas parecen contribuir a la accion estructural del motivo de secuencia agrupada Ser(P). En una realizacion, el PP tiene menos de aproximadamente 120 residuos de aminoacidos, en otra realizacion el PP tiene menos de aproximadamente 100 residuos de aminoacidos.

WO 98/40406 describe una forma amorfa de fosfato calcico Ca3(PO4)1,87(HPO4)0,2xH2O donde x > 1 estabilizada por los fosfopeptidos de caseina, como una forma basica, muy soluble de fosfato calcico no cristalino y una forma superior de fosfato calcico que previene la caries y aumenta la biodisponibilidad del calcio. Por otra parte, WO 98/40406, describe ademas que el PP-ACP se debe formar mediante valoracion volumetrica cuidadosa de iones calcio (p. ej., CaCb) e iones fosfato (p. ej., Na HPO4) manteniendo el pH por encima de 7 (preferiblemente 9,0) en presencia del fosfopeptido. A medida que se forma el ACP, el fosfopeptido se une a los nucleos nacientes y estabiliza el ACP como un complejo de fosfopeptido-ACP. Sin el fosfopeptido, el ACP precipita fuera de la solucion y se transforma en tan solo unos minutos en la fase de fosfato calcico mas estable, la hidroxiapatita (HA) cristalina. La HA, al ser insoluble, tiene una actividad anticariogenica limitada y presenta calcio en una forma poco biodisponible. La fase acida de fosfato calcico CaHPO4, aunque realmente mas soluble que la hidroxiapatita, no se une bien al fosfopeptido y no se situa bien en la superficie dental, por lo que tambien tiene una actividad anticariogenica limitada. Los mencionados fosfopeptidos y especialmente el motivo de secuencia agrupada Ser(P) unicamente estabilizan fosfato calcico amorfo proporcionando un metodo fiable y eficaz de produccion de un complejo de fosfato calcico amorfo estabilizado.

El complejo formado preferiblemente tiene la formula [(PP)(CP)s]n, donde n es igual o superior a 1, por ejemplo, 6. El complejo formado puede ser un complejo coloidal.

El fosfopeptido se une a la agrupacion ACP produciendo una solucion metaestable en la que se evita el crecimiento de ACP hasta un tamano que inicia la nucleacion y la precipitacion. De este modo, el calcio y otros iones tales como iones de fluoruro se pueden localizar, por ejemplo, en una superficie de un diente para evitar la desmineralizacion y evitar la formacion de la caries dental.

En una realizacion preferida, el complejo es PP-ACP en forma amorfa de liberacion lenta que produce una buena eficacia anticaries. Las formulaciones orales de la presente invencion pueden comprender de 0,05 a 50% en peso de la composicion, preferiblemente de 1,0% a 15% de CPA-ACP. La composicion oral de la presente invencion que contiene los agentes arriba mencionados se puede preparar y usar en diversas composiciones para el cuidado bucal, incluidos enjuagues terapeuticos, especialmente enjuagues bucales, asi como pastas de dientes o dentifricos, geles dentales, polvos dentales, geles no abrasivos y enjuagues bucales.

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Como se describe en el documento WO 98/40406 anteriormente mencionado, la produccion de un complejo estable de fosfato calcico comprende la etapa de:

(i) obtener una solucion de fosfopeptido que tiene un pH de aproximadamente 9,0;

(ii) mezclar (i) con soluciones que comprenden calcio y fosfato inorganico a un pH de aproximadamente 9,0;

(iii) filtrar la mezcla resultante de la etapa (ii), y

(iv) secar para obtener dicho complejo.

Como se describe de forma especifica en WO 98/40406, PP-ACP se puede preparar del siguiente modo: se prepara una solucion al 10% peso/volumen de caseina (Murray Goulburn, Victoria, Australia) o caseinato a un pH 8,0 y a continuacion se digiere con tripsina al 0,2% peso/peso de la caseina durante 2 h a 50 0C con el pH controlado a 8,0 ± 0,1 mediante adicion de NaOH. Tras la digestion, se ajusta la solucion a pH 4,6 mediante la adicion de HCl y se retira el precipitado mediante centrifugacion o microfiltracion. La solucion tambien se puede clarificar por microfiltracion a pH 8,0 sin acidificar. El sobrenadante o producto de microfiltracion se ajusta a continuacion a pH 9,0 con NaOH, a continuacion se anaden lentamente CaCl2 (1,6 M) y Na2HPO4 (1 M) a pH 9,0 (< 1% vol por min) con agitacion constante con el pH constante a 9,0 ± 0,1 mediante adicion de NaOH. Se anaden CaCl2 y fosfato sodico a las concentraciones finales de 100 mM y 60 mM respectivamente. Despues de la adicion de las soluciones de calcio y fosfato, se microfiltra la solucion mediante un microfiltro de 0,1 a 0,2 pm (ceramico u organico) para concentrar la solucion cinco veces. El producto retenido se diafiltra a continuacion con uno a cinco volumenes de caseina PP y 40% de ACP y agua residual. Como se indica en el documento WO 98/40406, el analisis de CPP del complejo PP- ACP mediante HPLC de fase inversa, analisis de secuencias y espectroscopia de masas puso de manifiesto que los unicos peptidos capaces de estabilizar el fosfato calcico amorfo y retenerlo durante la microfiltracion y diafiltracion son Bos as1-caseina X-5P (f59-79) [1,] Bos p-caseina X-4P (f1 -25) [2], Bos as2-caseina X-4P (f46-70) [3] y Bos as2- caseina X-4P (f1 -21) [4] y formas truncadas y modificadas termicamente de dichos peptidos.

Los fosfopeptidos de caseina que contienen el motivo de secuencia agrupada Ser(P) tienen una marcada capacidad de estabilizar fosfato calcico en solucion. Las soluciones que contienen 0,1% peso/volumen as1 (59-79) [1] a diversos valores de pH, concentraciones de calcio y de fosfato, pero fuerzas ionicas constantes se pueden utilizar para caracterizar la interaccion del peptido con fosfato calcico. Se ha descubierto que el peptido se une como maximo a 24 unidades calcio y 16 fosfato por molecula, como se describe en WO 98/40406.

El documento de referencia WO 98/40406 describe que [Ca3(PO4)1,87(HPO4)0,2xH2O] es la fase de ACP estabilizada por as1(59-79). El peptido (PP) se une a agrupaciones de ACP en formacion produciendo una solucion metaestable que evita el crecimiento de ACP hasta el tamano critico requerido para la nucleacion y la precipitacion. Por ejemplo, como se describe en WO 98/40406 la union de as1(59-79) a ACP da lugar a la formacion de complejos coloidales con la formula unitaria[as1(59-79)(ACP)e]n, donde n es igual o superior a uno. Es probable que la forma predominante sea n = 6, ya que as1(59-79) reticulado con glutaraldehido en presencia de ACP pasa como un hexamero en electroforesis de gel de poliacrilamida.

La concentracion de PP-ACP en la composicion de la presente invencion depende del tipo de composicion (p. ej., pasta de dientes, enjuague bucal, etc.) utilizada para aplicar al tejido gingival/mucosal y/o los dientes debido a posibles diferencias de eficacia de la composicion que entra en contacto con el tejido y los dientes y debido tambien a la cantidad de composicion generalmente utilizada. La concentracion tambien puede depender del grado de enfermedad o afeccion tratada.

En una realizacion, el enjuague bucal o pulverizadores bucales para aplicar a la cavidad oral tienen una concentracion de pP-ACP en el intervalo de 0,01% a 20%, en otra realizacion de 0,04% a 4%, de 0,075% a 3% en otra realizacion y de 0,5% a 2,5%, en peso de la composicion, en incluso otra realizacion.

Para los dentifricos (incluidas pastas de dientes y geles dentales) y los geles no abrasivos, la concentracion de PP-ACP esta en el intervalo de 0,01% a 20%, en otra realizacion de 0,1% a 10%, en peso de la composicion, siendo de aproximadamente 0,75% a aproximadamente 5% en otra realizacion, y de 0,2% a 2,5%, en peso de la composicion, en otra realizacion.

Fuente de ion fluoruro

La presente invencion tambien incluye una fuente de ion fluoruro, con iones de fluoruro libres. Proporcionados por fluoruro de sodio, fluoruro estannoso, fluoruro de indio y monofluorofosfato sodico. El fluoruro de sodio es el ion fluoruro libre en otra realizacion. La patente US-2.946.725, concedida el 26 de julio de 1960 a Norris y col., y la patente US-3.678.154, concedida el 18 de julio de 1972 a Widder y col., describen dichas sales entre otras.

La presente composicion puede contener de 50 ppm a 3500 ppm, en otra realizacion de 200 ppm a 3000 ppm, y en otra realizacion de 500 ppm a 2800 ppm, y en incluso otra realizacion de 850 ppm a aproximadamente 1100 ppm, de iones de fluoruro libres.

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Agente quelante de calcio

Las composiciones y metodos de la presente invencion comprenden de 0,001% a 20% en peso de la composicion de un quelante de calcio; en otra realizacion el quelante de calcio es inferior al 5%, en otra realizacion de 0,1% a 5%, en incluso otra realizacion de 0,5% a 3%, en peso de la composicion, en donde los quelantes de calcio se seleccionan del grupo que consiste en acido tartarico y sales farmaceuticamente aceptables del mismo; acido citrico y sales del mismo tales como citratos de metal alcalino; fuente de iones pirofosfato; polifosfatos (p. ej., tripolifosfato, hexametafosfato); difosfonatos (p. ej., EHDP; AHP); y mezclas de los mismos.

En otra realizacion el quelante de calcio se selecciona del grupo que consiste en citrato sodico, citrato potasico, tartrato disodico, tartrato dipotasico, fuente de ion pirofosfato, tartato sodico y potasico, hidrogenotartrato disodico, hidrogenotartrato potasico, dihidrogenopirofosfato disodico, pirofosfato tetrasodico, pirofosfato tetrapotasico, y mezclas de los mismos.

Pirofosfato/Polifosfato

Generalmente se entiende que un polifosfato consiste en dos o mas moleculas de fosfato dispuestas principalmente en una configuracion lineal, incluidos pirofosfato y tripolifosfato, aunque pueden estar presentes algunos derivados ciclicos. Los polifosfatos mayores que los tetrapolifosfatos se encuentran usualmente como productos vitreos amorfos. En esta invencion, se incluyen los polifosfatos “vitreos” lineales que tienen la formula:

XO(XPO3)nX

en donde X es sodio, potasio o hidrogeno y n es, por termino medio, de aproximadamente 6 a aproximadamente 125. Por ejemplo, los polifosfatos son fabricados por FMC Corporation, que se conocen comercialmente como Sodaphos (n=6), Hexaphos (n=13) y Glass H (n=21). En una realizacion Hexaphos y Glass H son los quelantes de calcio en la composicion de la presente invencion. Los polifosfatos se pueden utilizar solos o en combinacion.

La fuente de ion pirofosfato es generalmente de una sal pirofosfato. Las sales pirofosfato utiles en las presentes composiciones incluyen las sales pirofosfato secundarias de metal alcalino, las sales pirofosfato cuaternarias de metal alcalino y mezclas de las mismas. Las especies preferidas son pirofosfato disodico dihidrogenado (Na2H2P2Oz), pirofosfato tetrasodico (Na4P2Oz) y pirofosfato tetrapotasico (K4P2O7) en sus formas no hidratadas e hidratadas. En las composiciones de la presente invencion, la sal de pirofosfato puede estar presente en una de tres formas: predominantemente disuelta, predominantemente no disuelta, o una mezcla de pirofosfato disuelto y no disuelto.

Las composiciones que comprenden pirofosfato predominantemente disuelto se refieren a composiciones donde al menos una fuente de ion pirofosfato esta en una cantidad suficiente como para proporcionar al menos aproximadamente 1,0% de iones de pirofosfato libres. La cantidad de iones pirofosfato libres puede ser de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 20%, en otra realizacion de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% y, en otra realizacion, de aproximadamente 1,5% a aproximadamente 5%, en peso. Los iones pirofosfato libres pueden estar presentes en una variedad de estados protonados dependiendo del pH de la composicion.

Las composiciones que comprenden predominantemente pirofosfato no disuelto se refieren a composiciones que no contienen mas de aproximadamente 20% de la sal pirofosfato total disuelta en la composicion, preferiblemente inferior a aproximadamente 10% de la sal pirofosfato total disuelta en la composicion. La sal pirofosfato tetrasodico es la sal pirofosfato preferida en estas composiciones. El pirofosfato tetrasodico puede estar en forma de sal anhidra o en forma decahidratada, o cualquier otro tipo estable en forma solida en las composiciones dentifricas. La sal esta en su forma de particulas solidas, que puede ser su estado cristalino y/o amorfo, teniendo las particulas de la sal preferiblemente un tamano lo suficientemente pequeno como para ser esteticamente aceptables y facilmente solubles durante el uso. La cantidad de sal pirofosfato util para elaborar estas composiciones es cualquier cantidad eficaz para controlar el sarro y es generalmente de aproximadamente 1% a aproximadamente 15%, en otra realizacion de aproximadamente 1,5% a aproximadamente 10% y, en incluso otra realizacion, de aproximadamente 1,5% a aproximadamente 5%, en peso de la composicion.

Las composiciones tambien pueden comprender una mezcla de sales pirofosfato disueltas y no disueltas. Puede utilizarse cualquiera de las sales pirofosfato antes mencionadas.

Las fuentes de fosfato y pirofosfato se describen en mas detalle en la Encyclopedia of Chemical Technology de Kirk y Othmer, 3a edicion, volumen 17, Wiley-Interscience Publishers (1982), incorporada como referencia en la presente memoria en su totalidad, incluidas todas las referencias incorporadas en dicha publicacion de Kirk y Othmer.

El pH de la composicion final es generalmente de aproximadamente 5 a aproximadamente 12, en otra realizacion el pH es de aproximadamente 6 a aproximadamente 10, en otra realizacion el pH es de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 9. El pH se mide mediante un metodo conocido para la medicion del pH de un dentifrico o formulacion de enjuague, utilizando electrodos de pH con patrones de pH conocidos.

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Vehiculo oral topico

“Vehiculo oral topico farmaceuticamente aceptable” o “vehiculo oral topico” en la presente memoria significa uno o mas diluyentes de cargas solidas o liquidas compatibles o sustancias encapsulantes adecuadas para la administracion oral topica. El termino “compatible”, en la presente memoria, significa que los componentes de la composicion pueden ser mezclados sin interacciones que practicamente reducirian la estabilidad y/o eficacia de tratamiento o prevencion de condiciones del cuidado bucal tales como la caries por parte de la composicion, de acuerdo con las composiciones y metodos de la presente invencion.

Los vehiculos de la presente invencion pueden incluir los componentes de pasta de dientes habituales y convencionales (incluidos geles y geles para aplicacion subgingival), enjuagues bucales, pulverizadores bucales, como se describe mas detalladamente a continuacion.

La eleccion del vehiculo que se va a usar viene determinada basicamente por el modo en que la composicion se va a introducir en la cavidad oral. Si se va a utilizar una pasta de dientes (incluidos geles dentales, etc.), se escoge un “vehiculo para pasta de dientes” como se describe, por ejemplo, en US-3.988.433, concedida a Benedict, cuya descripcion se ha incorporado como referencia en la presente memoria (por ejemplo, materiales abrasivos, agentes de formacion de jabonaduras, humectantes, saborizantes y agentes edulcorantes, etc.). Si se va a utilizar un enjuague bucal, entonces se elige un “vehiculo para enjuague bucal”, segun se describe en, p. ej., en US- 3.988.433, concedida a Benedict (por ejemplo, agua, agentes saborizantes y edulcorantes, etc.). De forma similar, si se utiliza un pulverizador bucal, entonces se escoge un “vehiculo para pulverizador bucal”. Si va a utilizarse una bolsita, entonces se elige un “vehiculo para bolsitas” (p. ej., bolsita, agentes saborizantes y edulcorantes). Si se va a utilizar un gel subgingival (para suministrar sustancias activas en el interior de la bolsa periodontal o alrededor de la misma), entonces se elige un “vehiculo para gel subgingival” segun se describe, p. ej., en uS- 5.198.220, Damani, concedida el 30 de marzo de 1993, P&G, US-5.242.910, Damani, concedida el 7 de septiembre de 1993, P&G, que se han incorporado como referencia en la presente memoria. Los vehiculos adecuados para preparar las composiciones de la presente invencion son bien conocidos en la tecnica. Su seleccion dependera de consideraciones secundarias como sabor, coste, estabilidad durante el almacenamiento, etc.

Las composiciones preferidas de la presente invencion estan en forma de dentifricos, tales como pastas dentales, geles dentales y polvos dentales. Los componentes de tales pastas y geles dentales incluyen generalmente uno o mas abrasivos dentales (de aproximadamente 10% a aproximadamente 50%), un tensioactivo (de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10%), un agente espesante (de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%), un humectante (de aproximadamente 10% a aproximadamente 55%), un agente saborizante (de aproximadamente 0,04% a aproximadamente 2%), un agente edulcorante (de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 3%), un agente colorante (de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,5%) y agua (de aproximadamente 2% a aproximadamente 45%). Tales pastas o geles dentales pueden tambien incluir uno o mas agentes anticaries adicionales (de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10% de agente anticaries adicional) y un agente anticalculo (de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 13%). Los polvos dentales, logicamente, contienen practicamente en su totalidad componentes no liquidos.

Otras composiciones preferidas de la presente invencion son geles no abrasivos, incluidos geles subgingivales, que generalmente incluyen un agente espesante (de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 20%), un humectante (de aproximadamente 10% a aproximadamente 55%), un agente saborizante (de aproximadamente 0,04% a aproximadamente 2%), un agente edulcorante (de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 3%), un agente colorante (de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,5%), agua (de aproximadamente 2% a aproximadamente 45%) y pueden comprender un agente anticaries adicional (de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10% de agente anticaries adicional) y un agente antisarro (de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 13%).

Otras composiciones preferidas en la presente invencion son los colutorios, incluidos los pulverizadores bucales. Los componentes de tales colutorios y pulverizadores bucales incluyen de forma tipica uno o mas de: agua (de aproximadamente 45% a aproximadamente 95%), etanol (de aproximadamente 0% a aproximadamente 25%), un humectante (de aproximadamente 0% a aproximadamente 50%), un tensioactivo (de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 7%), un agente saborizante (de aproximadamente 0,04% a aproximadamente 2%), un agente edulcorante (de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 3%) y un agente colorante (de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 0,5%). Dichos colutorios y pulverizadores bucales tambien pueden incluir uno o mas de un agente anticaries adicional (de aproximadamente 0,05% a aproximadamente de agente anticaries adicional) y un agente anticalculo (de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 13%).

Otras composiciones preferidas de la presente invencion son soluciones dentales. Los componentes de tales soluciones dentales incluyen generalmente uno o mas de agua (de aproximadamente 90% a aproximadamente 99%), conservante (de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,5%), agente espesante (de aproximadamente 0% a aproximadamente 5%), agente saborizante (de aproximadamente 0,04% a aproximadamente 2%), agente edulcorante (de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 3%) y tensioactivo (de 0% a aproximadamente 5%).

Tipos de vehiculos que se pueden incluir en las composiciones de la presente invencion, junto con ejemplos especificos no limitativos, son:

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Abrasivos

Los abrasivos dentales utiles en los vehiculos bucales topicos de las composiciones de la presente invencion incluyen materiales muy distintos. El material seleccionado tiene que ser compatible dentro de la composicion de interes y no erosionar excesivamente la dentina. Los abrasivos adecuados incluyen, por ejemplo, silices que incluyen geles y precipitados, polimetafosfato de sodio insoluble, alumina hidratada, carbonato de calcio, ortofosfato dicalcico dihidratado, pirofosfato calcico, fosfato tricalcico, polimetafosfato calcico y materiales abrasivos de tipo resina como los productos en forma de particulas de la condensacion de urea y formaldehido.

Otra clase de abrasivos para usar en las presentes composiciones son las resinas en forma de particulas polimerizadas termoendurecibles como se describe en US-3.070.510, concedida a Cooley & Grabenstetter el 25 de diciembre de 1962. Las resinas adecuadas incluyen, por ejemplo, melaminas, resinas fenolicas, ureas, melamina-ureas, melamina-formaldehidos, urea-formaldehido, melamina-urea-formaldehidos, epoxidos reticulados y poliesteres reticulados. Tambien se pueden usar mezclas de abrasivos.

Se prefieren los abrasivos dentales de silice de diferentes tipos debido a sus ventajas unicas de excepcional capacidad de limpieza y pulido dental sin desgastar excesivamente el esmalte dental o la dentina. Los materiales de pulido abrasivo de tipo silice en la presente invencion, asi como otros abrasivos, generalmente tienen un tamano de particulas promedio en el intervalo de aproximadamente 0,1 micrometros a aproximadamente 30 micrometros, y preferiblemente de aproximadamente 5 micrometros a aproximadamente 15 micrometros. El abrasivo puede ser silice precipitada o geles de silice tales como los xerogeles de silice descritos en US-3.538.230, concedida a Pader y col. el 2 de marzo de 1970, y US- 3.862.307, concedida a DiGiulio el 21 de enero de 1975, ambas incorporadas como referencia en la presente memoria en su totalidad. Son preferidos los serogeles de silice comercializados con el nombre comercial “Syloid” por W.R. Grace & Company, Davison Chemical Division. Tambien son preferidos los materiales de silice precipitada como los comercializados por la J. M. Huber Corporation con el nombre comercial Zeodent®, especialmente la silice con la designacion Zeodent 119®. Los tipos de abrasivos dentales de tipo silice utiles en las pastas de dientes de la presente invencion se describen mas detalladamente en la patente US-4.340.583, concedida el 29 de julio de 1982. El abrasivo en las composiciones de pasta dentifrica descritas en la presente memoria esta generalmente presente a un nivel de aproximadamente 6% a aproximadamente 70% en peso de la composicion. Preferiblemente, las pastas dentifricas contienen de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% de abrasivo, en peso de la composicion.

Una silice precipitada especialmente preferida es la silice descrita en US-5.603.920, concedida el 18 de febrero de 1997; Us-5.589.160, concedida el 31 de diciembre de 1996; US-5.658.553, concedida el 19 de agosto de 1997; US-5.651.958, concedida el 29 de julio de 1997, concedidas a Procter & Gamble Co e incorporadas todas como referencia en la presente memoria en su totalidad.

Pueden utilizarse mezclas de abrasivos. Todas las patentes anteriores referidas a materiales abrasivos dentales se han incorporado como referencia en la presente memoria. La cantidad total de abrasivo en las composiciones dentifricas de la presente invencion generalmente estan comprendidas en el intervalo de aproximadamente 6% a aproximadamente 70% en peso; las pastas dentifricas preferiblemente contienen de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% de abrasivos, en peso de la composicion. Las composiciones de solucion, pulverizador bucal, enjuague bucal y gel no abrasivo de la presente invencion de forma tipica no contienen abrasivo.

Agentes de formacion de jabonaduras (tensioactivos)

Son agentes de formacion de jabonaduras adecuados los que son razonablemente estables y forman espuma en un intervalo amplio de pH. Los agentes de formacion de jabonaduras incluyen detergentes no ionicos, detergentes anionicos, detergentes anfoteros, detergentes cationicos, detergentes de ion hibrido, detergentes sinteticos y mezclas de los mismos. Muchos tensioactivos no ionicos y anfoteros adecuados se describen en US-3.988.433, concedida a Benedict; US-4.051.234, concedida el 27 de septiembre de 1977, y muchos tensioactivos no ionicos adecuados se describen en US-3.959.458, concedida a Agricola y col. el 25 de mayo de 1976, ambas incorporadas como referencia en la presente memoria en su totalidad.

a.) Tensioactivos no ionicos y tensioactivos anfoteros

Los tensioactivos no ionicos que pueden utilizarse en las composiciones de la presente invencion pueden ser definidos a grandes rasgos como compuestos obtenidos por la condensacion de grupos oxido de alquileno (de tipo hidrofilo) con un compuesto organico hidrofobo que puede ser de tipo alifatico o alquil-aromatico. Los ejemplos de tensioactivos no ionicos adecuados incluyen poloxameros (comercializados con el nombre Pluronic), esteres de sorbitan polioxietilenados (comercializados con el nombre Tweens), alcoholes grasos etoxilados, condensados de poli(oxido de etileno) y alquilfenoles, productos derivados de la condensacion de oxido de etileno y el producto de reaccion de oxido de propileno y etilendiamina, condensados de oxido de etileno y alcoholes alifaticos, oxidos de aminas terciarias de cadena larga, oxidos de fosfinas terciarias de cadena larga, dialquil sulfoxidos de cadena larga y mezclas de tales materiales.

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Los tensioactivos anfoteros utiles en la presente invencion pueden describirse, en terminos generales, como derivados de aminas alifaticas secundarias y terciarias en las que el radical alifatico puede ser una cadena lineal o ramificada y en donde uno de los sustituyentes alifaticos contiene de aproximadamente 8 a aproximadamente 18 atomos de carbono y un sustituyente contiene un grupo soluble en agua anionico, por ejemplo, carboxilato, sulfonato, sulfato, fosfato o fosfonato. Otros tensioactivos anfoteros adecuados son betainas, especialmente cocamidopropil betaina. Tambien se pueden utilizar mezclas de tensioactivos anfoteros.

La presente composicion puede comprender de forma tipica un tensioactivo no ionico, tensioactivo anfotero o una combinacion de tensioactivo no ionico y anfotero, cada uno a un nivel de aproximadamente 0,025% a aproximadamente 5%, en otra realizacion de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 4% y en incluso otra realizacion de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 3% en peso.

b.) Tensioactivos anionicos

Los tensioactivos anionicos utiles en la presente memoria incluyen sales solubles en agua de alquilsulfatos que tengan de 8 a 20 atomos de carbono en el radical alquilo (p. ej., alquilsulfato sodico) y sales solubles en agua de monogliceridos sulfonados de acidos grasos que tengan de 8 a 20 atomos de carbono. El laurilsulfato sodico y los sulfonatos de monogliceridos de coco sodicos son ejemplos de tensioactivos anionicos de este tipo. Otros tensioactivos anionicos adecuados son sarcosinatos, tales como lauroil sarcosinato de sodio, tauratos, lauril sulfoacetato de sodio, lauroil isetionato de sodio, carboxilato laurato de sodio y dodecilbencenosulfonato de sodio. Tambien se pueden emplear mezclas de tensioactivos anionicos. La presente composicion puede comprender un tensioactivo anionico a un nivel de aproximadamente 0,025% a aproximadamente 9%, en otra realizacion de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 7% y, en incluso otra realizacion, de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% en peso.

Agentes espesantes

Al preparar pastas dentifricas o geles, es necesario anadir un agente espesante para proporcionar una consistencia deseable a la composicion, para proporcionar las caracteristicas de liberacion deseables con el uso, para proporcionar estabilidad durante el almacenamiento, y para proporcionar estabilidad de la composicion, etc. Los agentes espesantes preferidos son polimeros carboxivinilicos, carragenato, hidroxietilcelulosa, laponita y sales solubles en agua de eteres de celulosa como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio y carboximetilhidroxietilcelulosa de sodio. Tambien se pueden utilizar gomas naturales tales como goma karaya, goma xantano, goma arabiga y goma tragacanto. Para mejorar aun mas la textura, se puede utilizar silicato de magnesio y aluminio coloidal o silice finamente dividida como parte del espesante.

Los agentes espesantes pueden incluir, sin embargo, salvo compuestos polimericos de tipo polieter, p. ej., polietileno u oxido de polipropileno (PM de 300 a 1.000.000), terminalmente protegidos con grupos alquilo o acilo que contienen de 1 a aproximadamente 18 atomos de carbono.

Una clase preferida de agentes espesantes o gelificantes incluye una clase de homopolimeros de acido acrilico reticulados con un alquileter de pentaeritrol o un alquileter de sacarosa o carbomeros. Los carbomeros son comercializados por B.F. Goodrich como la serie Carbopol®. Los carbopoles especialmente preferidos incluyen Carbopol 934, 940, 941, 956 y mezclas de los mismos.

Los copolimeros de monomeros de lactida y glicolida, en los que el copolimero tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 1000 a aproximadamente 120.000 (promedio), son utiles para suministrar sustancias activas a los sacos periodontales o alrededor de los sacos periodontales en forma de “vehiculo subgingival de tipo gel”. Estos polimeros se describen en US-5.198.220, Damani, concedida el 30 de marzo de 1993, P&G, US-5.242.910, Damani, concedida el 7 de septiembre de 1993, P&G, y US-4.443.430, Mattei, concedida el 17 de abril de 1984, las cuales se han incorporado todas como referencia en la presente memoria.

Pueden utilizarse agentes espesantes en una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 15%, o de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 6%, en otra realizacion de aproximadamente 0,4% a aproximadamente 5%, en peso de la composicion total de pasta o gel dentifrico. Pueden utilizarse concentraciones mas elevadas para bolsitas, geles no abrasivos y geles subgingivales.

Humectantes

Otro componente opcional de los vehiculos orales topicos de las composiciones de la presente invencion es un humectante. El humectante sirve para evitar que las composiciones de pasta de dientes se endurezcan al ser expuestas al aire y para proporcionar a las composiciones un tacto humedo en la boca y, en determinados humectantes, transmitir un dulzor de sabor deseable a las composiciones de pasta de dientes. El humectante, basado en humectante puro, comprende generalmente de aproximadamente 0% a aproximadamente 70%, preferiblemente de aproximadamente 5% a aproximadamente 25%, en peso de las composiciones de la presente memoria. Los humectantes adecuados para usar en las composiciones de la presente invencion incluyen alcoholes polihidroxilados comestibles tales como glicerina, sorbitol, xilitol, butilenglicol, polietilenglicol y propilenglicol, especialmente sorbitol y glicerina.

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Agentes saborizantes y edulcorantes

Los agentes saborizantes tambien pueden ser anadidos a las composiciones. Los agentes saborizantes adecuados incluyen aceite de gaulteria, aceite de hierbabuena, aceite de menta verde, aceite de clavo de olor, mentol, anetol, salicilato de metilo, eucaliptol, acetato de 1-mentilo, salvia, eugenol, aceite de perejil, oxanona, alfa-irisona, mejorana, limon, naranja, propenil guaetol, canela, vainillina, timol, linalol, cinamaldehido glicerol acetal conocido como CGA, y mezclas de los mismos. Los agentes saborizantes se utilizan generalmente en las composiciones a niveles de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 5%, en peso de la composicion.

Los agentes edulcorantes que pueden utilizarse incluyen sacarosa, glucosa, sacarina, dextrosa, levulosa, lactosa, manitol, sorbitol, fructosa, maltosa, xilitol, sales de sacarina, taumatina, aspartamo, D-triptofano, dihidrochalconas, acesulfamo y sales de ciclamato, especialmente ciclamato de sodio y sacarina de sodio y mezclas de los mismos. Una composicion contiene preferiblemente de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% de estos agentes, en otra realizacion de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1%, en peso de la composicion.

Ademas de agentes saborizantes y edulcorantes, se pueden utilizar refrescantes, agentes salivantes, agentes termicos y agentes insensibilizantes como ingredientes opcionales en composiciones de la presente invencion. Estos agentes estan presentes en las composiciones a un nivel de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 10%, en otra realizacion de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1%, en peso de la composicion.

El refrigerante puede ser uno cualquiera de una amplia variedad de productos. Entre estos productos se incluyen carboxamidas, mentol, cetales, dioles y mezclas de los mismos. Los refrigerantes preferidos en las presentes composiciones son los agentes de carboxamida de paramentano como, por ejemplo, N-etil-p-mentan-3- carboxamida, comercializados como “WS-3”, o N,2,3-trimetil-2-isopropilbutanamida, conocido como “WS-23,” y mezclas de los mismos. Otros refrigerantes preferidos se seleccionan del grupo que consiste en mentol, 3-1- mentoxipropano-1,2-diol, conocido como TK-10 y fabricado por Takasago, glicerolacetal de mentona, conocido como MGA y fabricado por Haarmann y Reimer, y lactato de mentilo, conocido como Frescolat® y fabricado por Haarmann and Reimer. Los terminos “mentol” y “mentilo” en la presente memoria incluyen isomeros dextrogiros y levogiros de estos componentes y mezclas racemicas de los mismos. TK-10 se describe en US-4.459.425, concedida a Amano y col. el 10/07/1984. WS-3 y otros agentes se describen en US-4.136.163, concedida a Watson y col. el 23 de enero de 1979; la descripcion de ambas se ha incorporado como referencia en la presente memoria en su totalidad.

Los agentes de salivacion preferidos en la presente invencion incluyen Jambu®, fabricado por Takasago. Los agentes de calentamiento preferidos incluyen pimenton y esteres de nicotinato como el benzilnicotinato. Los agentes insensibilizantes preferidos incluyen benzocaina, lidocaina, aceite de clavo de olor y etanol.

Agente antisarro

Si el quelante de calcio no es un pirofosfato o polifosfato, entonces, de forma opcional, las composiciones de la presente invencion pueden incluir pirofosfato o polifosfato como agente anticalculo tales como los descritos anteriormente en la presente memoria.

Los agentes opcionales que se pueden usar en lugar o junto con la sal de pirofosfafato incluyen los materiales conocidos como polimeros anionicos sinteticos incluidos poliacrilatos y copolimeros de anhidrido o de acido maleico y metil vinil eter (p. ej., Gantrez), como se describe, por ejemplo, en US-4.627.977, concedida a Gaffar y col., cuya descripcion se ha incorporado como referencia en la presente memoria en su totalidad; asi como p. ej., el acido poliaminopropanosulfonico (AMPS), citrato de cinc trihidratado, polifosfatos (p. ej., tripolifosfato; hexametafosfato), difosfonatos (por ejemplo, EHDP; AHP), polipeptidos (tales como los acidos poliaspartico y poliglutamico), y mezclas de los mismos.

Sal bicarbonato de metal alcalino

La presente invencion tambien puede incluir una sal bicarbonato de metal alcalino. Las sales bicarbonato de metal alcalino son solubles en agua y, salvo que esten estabilizadas, tienden a liberar dioxido de carbono en un sistema acuoso. El bicarbonato sodico, tambien conocido como bicarbonato sodico alimentario, es la sal bicarbonato de metal alcalino preferida. La presente composicion puede contener de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 30%, preferiblemente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 15% y con maxima preferencia de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 5%, de una sal bicarbonato de metal alcalino.

Vehiculos varios

El agua empleada en la preparacion de composiciones orales comercialmente adecuadas deberia ser preferiblemente de bajo contenido en iones y exenta de impurezas organicas. La cantidad de agua es generalmente de aproximadamente 5% a aproximadamente 70% y, en otra realizacion, preferiblemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 50%, en peso de la composicion de la presente invencion. Estas cantidades de agua incluyen el agua que se anade sola mas la que se introduce con otros materiales, por ejemplo, con el sorbitol.

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Tambien se puede anadir dioxido de titanio a la presente composicion. El dioxido de titanio es un polvo blanco que proporciona opacidad a las composiciones. El dioxido de titanio generalmente comprende de aproximadamente 0,25% a aproximadamente 5% en peso de las composiciones dentifricas.

Los agentes antimicrobianos antiplaca tambien pueden estar de forma opcional presentes en las composiciones orales. Dichos agentes pueden incluir, aunque no de forma limitativa, triclosan, 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol, como se describe en el Indice Merck, 11a ed. (1989), pag. 1529 (entrada n.° 9573), en US-3.506.720, y en la solicitud de patente europea N.° 0.251.591 de Beecham Group, PLC, publicada el 7 de enero de 1988; clorhexidina (Indice Merck, n.° 2090), alexidina (Indice Merck, n.° 222; hexetidina (Indice Merck, n.° 4624); sanguinarina (Indice Merck, n.° 8320); cloruro de benzalconio (Indice Merck, n.° 1066); salicilanilida (Indice Merck, n.° 8299); bromuro de domifeno (Indice Merck, n.° 3411); cloruro de cetilpiridinio (CPC) (Indice Merck, n. ° 2024); cloruro de tetradecilpiridinio (TPC); cloruro de N-tetradecil-4-etilpiridinio (TDEPC); octenidina; delmopinol, octapinol y otros derivados de piperidino; preparaciones de nicina; agentes de ion cinc/estannoso; antibioticos tales como augmentina, amoxicilina, tetraciclina, doxiciclina, minociclina y metronidazol; y analogos y sales de los anteriores agentes antiplaca antimicrobianos. Cuando estan presentes, los agentes antimicrobianos y antiplaca comprenden generalmente de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% en peso de las composiciones de la presente invencion.

En las composiciones bucales de la presente invencion puede haber tambien agentes antiinflamatorios. Dichos agentes pueden incluir, aunque no de forma limitativa, agentes antiinflamatorios no esteroideos como aspirina, ketorolac, flurbiprofeno, ibuprofeno, naproxeno, indometacina, ketoprofeno, piroxicam y acido meclofenamico y mezclas de los mismos. Cuando estan presentes, los agentes antiinflamatorios comprenden generalmente de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 5% en peso de la composicion de la presente invencion. Ketorolac se describe en US- 5.626.838, publicada el 6 de mayo de 1997, incorporada como referencia en la presente memoria en su totalidad.

Otros agentes opcionales incluyen policarboxilatos polimericos anionicos sinteticos que se utilizan en forma de sus acidos libres o parcialmente o, preferiblemente, totalmente neutralizados en forma de sus sales de metal alcalino (p. ej., potasio y, preferiblemente, sodio) solubles en agua o de sus sales de amonio solubles en agua y se encuentran descritos en US-4.152.420, concedida a Gaffar, US-3.956.480, concedida a Dichter y col., US-4.138.477, concedida a Gaffar, US-4.183.914, concedida a Gaffar y col., US-4.906.456, concedida a Gaffar y col., las cuales se han incorporado como referencia en la presente memoria en su totalidad. Se prefieren los copolimeros de anhidrido maleico o de acido maleico con otro monomero etilenicamente insaturado polimerizable en una relacion 1:4 a 4:1, preferiblemente metilvinileter (metoxietileno) de un peso molecular (PM) de aproximadamente 30.000 a aproximadamente 1.000.000. Estos copolimeros se encuentran disponibles, por ejemplo, como Gantrez AN 139 (PM 500.000), A.N. 119 (P.M. 250.000) y preferiblemente grado farmaceutico S-97 (P.M. 70.000), de GAF Corporation.

La presente invencion puede tambien comprender de forma opcional antagonistas H-2 selectivos, incluidos compuestos descritos en US-5.294.433, Singer y col., concedida el 15 de marzo de 1994, que se ha incorporado como referencia en la presente memoria en su totalidad.

Uso de la composicion

La presente invencion tambien se refiere a un metodo de recristalizacion y/o remineralizacion de esmalte y/o dentina en humanos o animales inferiores que lo necesiten, administrando una cantidad eficaz de las composiciones de la presente invencion descritas anteriormente en la presente memoria, a la cavidad oral mediante metodos de aplicacion descritos a continuacion.

Se puede aplicar una cantidad segura y eficaz de las composiciones de la presente invencion de forma topica al tejido mucoso de la cavidad bucal, al tejido gingival de la cavidad bucal y/o a la superficie de los dientes, para el tratamiento o prevencion de las afecciones de la cavidad bucal mencionadas anteriormente, de diversas formas convencionales. Por ejemplo, el tejido gingival o mucosal puede aclararse con una solucion (p. ej., enjuague bucal, pulverizador bucal); o en un dentifrico (p. ej., pasta de dientes, gel dental o polvo dental), el tejido gingival/mucosal y/o los dientes se banan en el liquido y/o espuma generada por el cepillado de los dientes. Otros ejemplos no limitativos incluyen aplicar un gel o pasta no abrasiva directamente al tejido gingival/mucosal o a los dientes con o sin un aparato para el cuidado bucal descrito mas adelante en la presente memoria. Los metodos preferidos de uso de las composiciones de la presente invencion son mediante aclarado con una solucion de enjuague bucal y mediante cepillado con un dentifrico.

Para el metodo de tratamiento de enfermedades o afecciones de la cavidad bucal, incluida la caries, se aplica preferiblemente una cantidad segura y eficaz de las presentes composiciones al tejido gingival/mucosal y/o los dientes (por ejemplo, mediante lavado con un enjuague bucal, aplicando directamente un gel no abrasivo con o sin un dispositivo, aplicando un dentifrico o un gel dental con un cepillo dental, etc.) preferiblemente durante como minimo aproximadamente 10 segundos, en otra realizacion de aproximadamente 20 segundos a aproximadamente 10 minutos, en incluso otra realizacion de aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 60 segundos. El metodo a menudo comprende la expectoracion de la mayor parte de la composicion despues de este contacto. La frecuencia de este contacto es preferiblemente de aproximadamente una vez por semana a aproximadamente cuatro veces al dia, en otra realizacion de aproximadamente tres veces por semana a aproximadamente tres veces al dia, en incluso otra realizacion de aproximadamente una vez al dia a aproximadamente dos veces al dia. La duracion de este tratamiento de forma tipica es

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de aproximadamente un dia a toda la vida. Para determinadas enfermedades o afecciones bucales la duracion del tratamiento depende de la gravedad de la enfermedad o de la afeccion oral tratada, la forma de administracion utilizada y la respuesta del paciente al tratamiento. Si se desea una administracion a las bolsas periodontales, se puede administrar un colutorio a la bolsa periodontal utilizando una jeringa o un dispositivo de inyeccion de agua. Estos dispositivos son conocidos para el experto en la tecnica. Los dispositivos de este tipo incluyen “Water Pik” de Teledyne Corporation. Despues de la irrigacion, el sujeto puede desplazar el enjuague por la boca para cubrir tambien la parte dorsal de la lengua y otras superficies de la encia y la mucosa. Ademas puede cepillarse con pasta de dientes, gel no abrasivo, gel dental, etc., sobre la superficie de la lengua y otros tejidos de la encia y la mucosa de la cavidad bucal. La duracion de este tratamiento de forma tipica es de aproximadamente un dia a toda la vida. El sujeto puede repetir la aplicacion segun sea necesario. La duracion del tratamiento es preferiblemente de aproximadamente 3 semanas a aproximadamente 3 meses, aunque puede ser mas corta o mas larga dependiendo de la gravedad de la afeccion objeto del tratamiento, la forma de liberacion en particular utilizada y la respuesta del paciente al tratamiento.

Las composiciones de esta invencion son utiles para su aplicacion tanto a personas como a otros animales inferiores (p. ej. animales de compania, de zoo o domesticos).

Los siguientes ejemplos no limitativos tambien describen realizaciones preferidas dentro del ambito de la presente invencion.

Todos los porcentajes utilizados en la presente memoria son en peso de la composicion, salvo que se indique lo contrario. Ejemplos

Los siguientes ejemplos se preparan mediante procesos convencionales mezclando los siguientes productos:

% p/p de composicion

Ingrediente: 1 2 3 4

Sorbitol (sol. al 70%): 31,239 31,739 31,989 32,469

Agua purificada USP: 25,152 25,152 25,152 25,152

Silice (precipitada): 22,000 22,000 22,000 22,000

Glicerina: 8,000 8,000 8,000 8,000

Solucion de laurilsulfato sodico: 4,000 4,000 4,000 4,000

Polietilenglicol 300: 1,000 1,000 1,000 1,000

Fluoruro sodico, USP: 0,243 0,243 0,243 0,243

Dioxido de titanio, rutilo: 0,525 0,525 0,525 0,525

Goma xantano: 0,475 0,475 0,475 0,475

Carboximetilcelulosa sodica: 0,500 0,500 0,500 0,500

Sacarina sodica: 0,286 0,286 0,286 0,286

Pirofosfato sodico: 2,400 2,400 2,400 1,600

Pirofosfato tetrasodico: 2,180 2,180 2,180 1,750

Sabor: 1,000 1,000 1,000 1,000

Fosfopeptido de caseina-Fosfato calcico amorfo1: 1,000 0,500 0,250 1,000

i

PP-ACP en donde el PP se deriva de un digesto triptico de caseina y tiene la secuencia de T1, T2, T3, o T4 y ACP tiene la formula: [Ca3(PO4)i,87(HPO4)o,2 x H2O] en la que x > 1.

% p/p de composicion

Ingrediente: 5 6 7 8 9

Sorbitol (sol. al 70%): 32,969 33,219 33,619 34,119 34,369

Agua purificada USP: 25,152 25,152 25,152 25,152 25,152

Silice (precipitada): 22,000 22,000 22,000 22,000 22,000

Glicerina: 8,000 8,000 8,000 8,000 8,000

Solucion de laurilsulfato sodico: 4,000 4,000 4,000 4,000 4,000

Polietilenglicol 300: 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000

Fluoruro sodico, USP: 0,243 0,243 0,243 0,243 0,243

Dioxido de titanio, rutilo: 0,525 0,525 0,525 0,525 0,525

Goma xantano: 0,475 0,475 0,475 0,475 0,475

Carboximetilcelulosa sodica: 0,500 0,500 0,500 0,500 0,500

Sacarina sodica: 0,286 0,286 0,286 0,286 0,286

Pirofosfato sodico: 1,600 1,600 1,050 1,050 1,050

Pirofosfato tetrasodico: 1,750 1,750 1,150 1,150 1,150

Sabor: 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000

Fosfopeptido de caseina-Fosfato calcico amorfo1: 0,500 0,250 1,000 0,500 0,250

i

PP-ACP donde el PP se deriva de un digesto triptico de caseina y tiene la secuencia de

Las formulaciones de los Ejemplos 1 -9 son a pH 7.

5 Los niveles de fluoruro anteriores representan niveles (% en peso de la composicion) de producto recien preparado. Las formulaciones de los Ejemplos 1-9 se almacenan durante 30 dias, 60 dias, 90 dias, 1 ano, o 2 anos (en condiciones aceleradas, p. ej. a 40 0C, o en condiciones ambientales), y a continuacion los niveles de fluoruro en las composiciones se miden mediante uno de los metodos descritos anteriormente en la presente memoria. A final del intervalo de almacenamiento, los niveles de fluoruro de la composicion envejecida no son 10 mas de un 20% inferiores al nivel de fluoruro del producto recien preparado.

Claims

1.

10

15
2.

20 3.

25
4.
5.

30
6.

35

40
7.

45
8.

50

REIVINDICACIONES

Una composicion para el cuidado bucal que comprende:

(a) una cantidad segura y eficaz de PP-ACP, en donde PP es un fosfopeptido que contiene el motivo de secuencia agrupada -Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu- y ACP es fosfato calcico amorfo;

(b) una cantidad segura y eficaz de una fuente de ion fluoruro seleccionada de fluoruro sodico, fluoruro estannoso, fluoruro de indio, y monofluorofosfato sodico;

(c) de 0,001% a 20% en peso de la composicion de un quelante de calcio en donde el quelante de calcio se selecciona de acido tartarico y sales del mismo, acido citrico y sales del mismo, fuente de ion pirofosfato, polifosfato, difosfonatos y mezcla de los mismos; y

(d) un vehiculo oral topico, farmaceuticamente aceptable;

La composicion de la reivindicacion 1, en donde el nivel de PP-ACP es de 0,1% a 10% en peso de la composicion, preferiblemente de 0,2% a 2% en peso de la composicion.

La composicion de la reivindicacion 1, en donde el quelante de calcio se selecciona de citrato sodico, citrato potasico, tartrato disodico, tartrato dipotasico, tartrato sodico potasico, hidrogeno tartrato disodico, hidrogeno tartrato potasico, fuente de ion pirofosfato, dihidrogeno pirofosfato disodico, pirofosfato tetrasodico, pirofosfato tetrapotasico, y mezclas de los mismos, preferiblemente el quelante de calcio es una fuente de ion pirofosfato.

La composicion de la reivindicacion 1, en donde el nivel de quelante de calcio es de 0,1% a 5% en peso de la composicion.

La composicion de la reivindicacion 1, en donde la fuente de ion fluoruro proporciona fluoruro libre a un nivel de aproximadamente 850 ppm a aproximadamente 1150 ppm de iones de fluoruro libres.

La composicion de la reivindicacion 1, en donde el PP incluye la secuencia de aminoacidos seleccionada de:

[1] Gln59-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-Ile-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ile-Val-Pro-Asn-Ser(P)-Val-Glu- Gln-Lys79. as1(59-79) (T1)

[2] Arg1-Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val-Glu-Ser(P)-Leu-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)- Glu-Glu-Ser-Ile-Thr-Arg25. (3(1 -25) (T2)

[3] Asn46-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser(P)-Ala-Glu-Val-Ala- Thr-Glu-Glu-Val-Lys70. as2(46-70) (T4)

[4] Lys1-Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Ile-Ser(P)-Gln-Glu-Thr-Tyr- Lys21. as2(1-21) (T3)

La composicion de la reivindicacion 1, en donde el ACP es una forma amorfa de fosfato calcico que tiene la formula: Ca3(PO4)1,87(HPO4)0,2xH2O en la que x > 1.

Un metodo de mantenimiento de los niveles de fluoruro en una composicion para el cuidado bucal que comprende una cantidad segura y eficaz de PP-ACP de la reivindicacion 1, una cantidad segura y eficaz de una fuente de ion fluoruro seleccionada de fluoruro sodico, fluoruro estannoso, fluoruro de indio, y monofluorofosfato sodico, y un vehiculo oral topico y farmaceuticamente aceptable, anadiendo, a la composicion, una cantidad segura y eficaz de un quelante de calcio, en donde el quelante de calcio se selecciona de acido tartarico y sales del mismo, acido citrico y sales del mismo, fuente de ion pirofosfato, polifosfato, difosfonatos, y mezclas de los mismos.