ES2606767T3 - Sistema de disolvente para mejorar la solubilidad de agentes farmacéuticos - Google Patents

Abstract

Una cápsula de gelatina blanda que comprende un material de carga, en donde el material de carga comprende (a 5 ) naproxeno sódico; (b) ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido acético, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido butanoico o ácido láctico, en una cantidad de 0,2 a 1,0 moles equivalentes por mol de naproxeno sódico; (c) polietilenglicol; (d) agua; y (e) un solubilizante seleccionado del grupo que consiste en glicerina, polivinilpirrolidona, propilenglicol y combinaciones de los mismos.

Description

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DESCRIPCION

Sistema de disolvente para mejorar la solubilidad de agentes farmaceuticos Campo de la invencion

La presente invencion esta en el campo de los materiales de carga encapsulados en capsulas de gelatina blanda. Antecedentes de la invencion

Las capsulas de gelatina blanda de una pieza cargadas (“capsulas blandas”) se han usado ampliamente durante anos para encapsular materiales consumibles, tales como vitaminas y sustancias farmaceuticas en un vetnculo o excipiente liquido. Dado que las capsulas blandas tienen propiedades que son bastante diferentes de las de las capsulas de dos piezas de cubierta dura, las capsulas blandas son mas capaces de retener un material de carga liquido.

No todos los liquidos se pueden introducir en una capsula de gelatina blanda. Los liquidos que contienen mas de aproximadamente 20 % de agua en peso, en general, no se introducen en las capsulas blandas, dado que el agua tiende a disolver la cubierta de gelatina. Otros disolventes, tales como propilenglicol, glicerina, alcoholes de bajo peso molecular, cetonas, acidos, aminas y esteres tienden todos ellos a degradar o disolver la cubierta de gelatina en cierta medida.

Las capsulas blandas tambien son algo sensibles al pH y, generalmente, requieren un pH en el liquido encapsulado de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 7,5. Los liquidos muy acidos pueden hidrolizar la gelatina y dan como resultando fugas, mientras que los liquidos basicos pueden quemar la gelatina, lo que da como resultado una disminucion de la solubilidad de la cubierta de gelatina.

Habitualmente, los liquidos farmaceuticos estan encerrados en capsulas blandas, ya sea como soluciones viscosas o como suspensiones. Las suspensiones son farmaceuticamente menos deseables, ya que pueden sedimentar durante la fabricacion, lo que conduce a un producto menos uniforme. Por el contrario, las soluciones proporcionan la mejor forma liquida para obtener una "uniformidad de contenido" optima en un lote. Adicionalmente, las soluciones normalmente proporcionan una absorcion mas rapida y mas uniforme de un agente activo que las suspensiones.

Sin embargo, puede ser dificil lograr soluciones de gelatina blanda adecuadas. Una limitacion es el tamano. Muchos agentes farmaceuticos requieren volumenes de disolvente demasiado grandes para producir una capsula de gelatina blanda suficientemente pequena como para que la puedan tomar los pacientes. El disolvente tambien debe tener suficiente potencia disolvente para disolver una gran cantidad del agente farmaceutico para producir una solucion concentrada y, sin embargo, no disolver, hidrolizar ni quemar la cubierta de gelatina.

Se han descrito soluciones concentradas de agentes farmaceuticos para su uso en capsulas de gelatina blanda. La mayoria de estos sistemas implican la ionizacion del agente farmaceutico libre in situ en la sal correspondiente. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 5.360.615 de Yu et al. da a conocer un sistema de disolvente para mejorar la solubilidad de los agentes farmaceuticos acidos, basicos o anfoteros. El sistema de disolvente comprende polietilenglicol, un agente ionizante y agua. El agente ionizante funciona causando la ionizacion parcial del agente farmaceutico libre. En la patente de Estados Unidos n.° 6.383.515, la publication de la solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2002/0187195 y la publicacion de la solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2001/0007668 de Sawyer et al. se dan a conocer soluciones farmaceuticamente aceptables que contienen un medicamento adecuado para cargar capsulas de gelatina blanda que comprenden un polimero, tal como polietilenglicol, y una sal acida de un compuesto que tiene tres o mas atomos de carbono, tal como propionato de sodio. La sal ayuda a ionizar el medicamento y sin depender del uso de acidos o bases fuertes. En la patente de Estados Unidos n.°. 6.689.382 de Berthel et al. se describe una formulation farmaceutica adecuada para cargar capsulas de gelatina blanda que comprenden (a) una cantidad terapeuticamente eficaz de un farmaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE); y (b) un sistema de disolvente que comprende de 40 % a 60 % en peso de un eter de polioxietileno, de 15 % a 35 % en peso de glicerina y de 15 % a 35 % en peso de agua. En los casos en que el AINE tiene un grupo funcional carboxilo o acido, el sistema de disolvente incluye tambien iones hidroxido. En la patente de Estados Unidos n.° 5.505.961 de Shelley et al se describe un metodo para aumentar la solubilidad del paracetamol solo o en combination con otros agentes farmaceuticamente activos para formar una solucion transparente para encapsular en una capsula de gelatina blanda. El procedimiento comprende la solubilization del paracetamol en una mezcla de propilenglicol, polietilenglicol, agua, polivinilpirrolidona y acetato de sodio o de potasio.

Todos los metodos descritos anteriormente implican la conversion del agente farmaceutico libre en la sal correspondiente. En los casos en los que el agente farmaceutico libre es acido, el anion resultante puede reaccionar con el polietilenglicol en la carga para producir esteres de polietilenglicol, reduciendo de este modo la cantidad de agente farmaceutico disponible.

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Se necesita un sistema de disolvente que contenga un medicamento, que se pueda encapsular en una capsula de gelatina blanda, en el que la formation de esteres de PEG se reduzca al mmimo.

Por lo tanto es un objetivo de la invention proporcionar un sistema de disolvente estable para agentes farmaceuticos, que sea adecuado para la encapsulation en una capsula de gelatina blanda, en el que la formacion de esteres de PEG se reduzca al minimo.

Breve sumario de la invencion

La presente invencion proporciona una capsula de gelatina blanda de acuerdo con la reivindicacion 1 y un uso de acuerdo con la reivindicacion 13. El liquido y las composiciones farmaceuticas semisolidas, que se pueden administrar en forma liquida o se pueden utilizar para la preparation de capsulas, se describen en el presente documento. El acido presente en las composiciones de la invencion produce desionizacion (neutralization) parcial del naproxeno sodico, lo que da lugar a una biodisponibilidad mejorada, asi como a cantidades disminuidas de esteres de polietilenglicol (PEG). Por tanto, en lo sucesivo en el presente documento, se puede hacer referencia al acido como agente desionizante.

Description detallada de la invencion

I. Composition

A. Materiales de carga

1. Farmacos que se van a formular

En la presente invencion, el material de carga comprende naproxeno sodico. Otras formulaciones descritas en el presente documento pueden contener cualquier agente terapeutico, diagnostico, profilactico o nutraceutico. Entre los agentes de ejemplo se incluyen, sin caracter limitante, agentes analepticos; agentes analgesicos; agentes anestesicos; agentes antiasmaticos; agentes antiartriticos; agentes contra el cancer; agentes anticolinergicos; agentes anticonvulsivos; agentes antidepresivos; agentes antidiabeticos; agentes antidiarreicos; agentes antiemeticos; agentes antihelminticos; antihistaminicos; agentes antihiperlipidemicos; agentes antihipertensores; agentes antiinfecciosos; agentes antiinflamatorios; agentes contra la migrana; agentes antineoplasicos; farmacos antiparkinsonianos; agentes antipruriginosos; agentes antipsicoticos; agentes antipireticos; agentes antiespasmodicos; agentes antituberculosos; agentes antiulcerosos; agentes antivirales; agentes ansioliticos; supresores del apetito (agentes anorexicos); farmacos para el trastorno por deficit de atencion y trastorno de hiperactividad con deficit de atencion; agentes cardiovasculares que incluyen bloqueantes de los canales de calcio, agentes antianginosos, agentes del sistema nervioso central ("SNC"), betabloqueantes y antiarritmicos; estimulantes del sistema nervioso central; diureticos; materiales geneticos; hormonoliticos; hipnoticos; agentes hipoglucemiantes; agentes inmunosupresores; relajantes musculares; antagonistas de narcoticos; nicotina; agentes nutricionales; parasimpaticoliticos; farmacos peptidicos; psicoestimulantes; sedantes; sialagogos, esteroides; agentes para dejar de fumar; simpaticomimeticos; tranquilizantes; vasodilatadores; beta-agonistas y agentes tocoliticos.

Cualquier farmaco que lleva un grupo funcional acido o basico, por ejemplo, una amina, imina, imidazolilo, guanidina, piperidinilo, piridinilo, amonio cuaternario, u otro grupo basico, o un acido carboxilico, fosforico, fenolico, sulfurico, sulfonico u otro grupo acido, puede reaccionar con el agente desionizante.

Algunos otros farmacos que llevan grupos funcionales basicos y, por lo tanto, se pueden convertir en la correspondiente sal para su uso en las formulaciones descritas en el presente documento incluyen, sin caracter limitante, paracetamol, acido acetilsalidlico, acido alendronico, alosetron, amantadina, amlopidino, anagrelida, argatroban, atomoxetina, atorvastatina, azitromicina dehidrato, balsalazida, bromocriptan, bupropion, candesartan, carboplatino, ceftriaxona, acido clavulanico, clindamicina, cimetadina, (acido) deshidrocolico, dexmetilfenidato, diclofenaco, diciclomina, diflunisal, diltiazem, donepezilo, doxorrubicina, doxepina, epirubicina, acido etodolico, acido etacrinico, fenoprofeno, fluoxetina, flurbiprofeno, furosemida, gemfibrozilo, hidroxizina, ibuprofeno, imipramina, indometacina, ketoprofeno, levotiroxina, maprolitlina, meclizina, metadona, metilfenidato, minociclina, mitoxantona, moxifloxacino, acido micofenolico, acido niflumico, ofloxacino, ondansetron, pantoprazol, paroxetina, pergolida, pramipexol, fenitoina, pravastatina, probenecid, rabeprazol, acido risedronico, acido retinoico, ropinirol, selegilina, sulindac, tamsulosina, telmisertan, terbinafina, teofilina, acido tiludronico, tinzaparina, ticarcilina, tometin, acido valproico, acido salidlico, sevelamer, ziprasidona, acido zoledronico, acetofenacina, albuterol, almotriptan, amitriptilina, anfetamina, atracurio, beclometasona, benztropina, biperideno, bosentano, bromodifenhidramina, bromfeniramina carbinoxamina, cafeina, capecitabina, cabergolina, cetirizina, clocilizina, clorfeniramina, clorfenoxamina, clorpromazina, citalopram, clavulanato potasico, ciprofloxacino, clemastina, clomifeno, clonidina, copidogrel, codeina, ciclizina, ciclobenzaprina, ciproheptadina, delavirdina, dietilpropion, divalproex, desipramina, dexmetilfenidato, dexbromfeniramina, dexclofeniramina, dexclor, dextroanfetamina, dexedrina, dextrometorfano, fiflunisal, metilsulfato difemanil, difenhidramina, dolasetron, doxilamina, enoxaparina, ergotamina, ertepenem, eprosartan, escitalopram, esomeprazol, fenoldopam, fentanilo, fexofenadina, acido flufenamico, fluvastatina, flufenazina, fluticasona, fosinoprilo, frovatriptan, gabapentina, galantamina, gatifloxacino, gemcitabina, haloperidol,

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hialurondato, hidrocodona, hidroxicloroquina, hiosciamina, imatinib, imipenem, ipatropina, lisinoprilo, leuprolida, levopropoxifeno, losartan, acido meclofenamico, acido mefanamico, mesalamina, mepenzolato, meperidina, mefentermina, mesalimina, mesoridazina, metaproteranol, metformina, metdialazina, metescopolamina, metisergida, metoprolol, metronidazol, mibefradilo, montelukast, morfina, mometasona, naratriptan, nelfinavir, nortriptileno, noscapina, nilindrina, omeprazol, orfenadrina, oseltamivir, oxibutinina, papaverina, pentazocina, fendimetrazina, fentermina, pioglitazona, pilocarpina, procloroperazina, pirilamina, quetapina, ranitidina, rivastigmina, rosiglitazona,, salmetrol, sertralina, sotalol, sumatriptan, tazobactam, tacrolimus, tamoxifeno, ticlopidina, topiramato, tolterodina, triptorelina, triplennamina, triprolidina, tramadol, trovofloxacino, ursodiol, promazina, propoxifeno, propanolol, pseudoefedrina, mepiramina, quinidina, oxibato de sodio, sermorelina, tacrolimus, tegaseroid, teriparatida, tolterodina, pamoato, escopolamina, venlafaxina, zamivir, acido aminocaproico, acido aminosalicNico, hidromorfona, isosuprina, levorfanol, melfalan, acido nalidixico y acido para-aminosalidlico.

2. Agente desionizante

El material de carga de la presente invencion comprende acido fumarico, acido maleico, acido tartarico, acido citrico, acido malico, acido acetico, acido propionico, acido piruvico, acido butanoico o acido lactico, en una cantidad de 0,2 to 1,0 moles equivalentes por mol de naproxeno sodico. Estos acidos actuan como agentes desionizantes.

El agente desionizante actua provocando la desionizacion parcial (neutralizacion) de la sal del agente farmaceuticamente activo (en la presente invencion naproxeno sodico). Como se describe en el presente documento, cuando el agente activo es la sal de un acido debil y una base fuerte, el agente desionizante es, preferiblemente, una especie de ion hidroxido, tal como un acido como se ha descrito anteriormente o cuando el agente activo es la sal de una base debil y un acido fuerte, el agente desionizante es, preferiblemente, una especie de ion hidroxido, tal como un hidroxido metalico tal como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de amonio, hidroxido de calcio, hidroxido de aluminio e hidroxido de magnesio.

Se puede anadir acido o base adicional para ajustar el pH de la composicion de carga. En una realizacion preferente, el pH de la composicion de carga es de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 7,5.

3. Excipientes

Las formulaciones se pueden preparar usando un vehiculo farmaceuticamente aceptable compuesto por materiales que se consideran seguros y eficaces y se pueden administrar a un individuo sin causar efectos secundarios biologicos indeseables o interacciones no deseadas. El excipiente es todos los componentes presentes en la formulacion farmaceutica que no sea el ingrediente o ingredientes activos. Tal como se usa generalmente en el presente documento, "excipiente" incluye, pero sin caracter limitante, plastificantes, inhibidores de la cristalizacion, agentes humectantes, agentes de carga espesantes, solubilizantes, potenciadores de la biodisponibilidad, disolventes, agentes de ajuste del pH y combinaciones de los mismos.

Se usa una mezcla de polietilenglicol y agua como disolvente para el naproxeno sodico y el agente desionizante. El polietilenglicol esta presente en una cantidad de aproximadamente 10 % a aproximadamente 80 % en peso. El agua esta presente en una cantidad de aproximadamente 1 % a 18 % en peso. El peso molecular del polietilenglicol es de entre 300 y 1.500. Entre otros disolventes adecuados se incluyen en el presente documento tensioactivos y copolimeros de polietilenglicol. El material de carga de la presente invencion tambien comprende un solubilizante seleccionado del grupo que consiste en glicerina, polivinilpirrolidona (PVP) o propilenglicol (PPG) y combinaciones de los mismos.

B. Composicion de la cubierta

1. Gelatina

La gelatina es el producto de la hidrolisis parcial de colageno. La gelatina se clasifica como gelatina de tipo A o de tipo B. La gelatina de tipo A deriva de la hidrolisis acida de colageno, mientras que la gelatina de tipo B deriva de la hidrolisis alcalina de colageno. Tradicionalmente, se han usado huesos y pieles de bovino como materias primas para la fabrication de gelatina de tipo A y de tipo B, mientras que las pieles porcinas se han utilizado ampliamente para la fabricacion de gelatina de tipo A. En general, las gelatinas procesadas con acido forman geles mas fuertes que las gelatinas procesadas con cal del mismo peso molecular promedio.

2. Otros aditivos a la cubierta

Otros aditivos de la cubierta adecuados incluyen plastificantes, opacificantes, colorantes, humectantes, conservantes, aromatizantes y sales y acidos de tamponamiento.

Los plastificantes son agentes quimicos anadidos a la gelatina para hacer que el material sea mas suave y mas flexible. Entre los plastificantes adecuados se incluyen glicerina, soluciones de sorbitol que son mezclas de sorbitol y sorbitan, y otros alcoholes polihidricos, tales como propilenglicol y maltitol o combinaciones de los mismos.

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Los opacificantes se utilizan para opacificar la cubierta de la capsula cuando los agentes activos encapsulados son sensibles a la luz. Los opacificantes adecuados incluyen dioxido de titanio, oxido de cinc, carbonato de calcio y combinaciones de los mismos.

Se pueden utilizar colorantes con fines de comercializacion e identificacion / diferenciacion del producto. Los colorantes adecuados incluyen tintes sinteticos naturales y combinaciones de los mismos.

Se pueden usar humectantes para suprimir la actividad de agua de la capsula blanda. Entre los humectantes adecuados se incluyen glicerina y sorbitol, que son, a menudo, componentes de la composition plastificante. Debido a la baja actividad de agua de las capsulas blandas secas y adecuadamente almacenadas, el mayor riesgo de los microorganismos proviene de mohos y levaduras. Por esta razon, se pueden incorporar conservantes en la cubierta de la capsula. Entre los conservantes adecuados se incluyen esteres de alquilo de acido p-hidroxibenzoico, tales como metilo, etilo, propilo, butilo y heptilo (conocidos colectivamente como "parabenes") o combinaciones de los mismos.

Se pueden usar aromatizantes para enmascarar los olores y sabores desagradables de las de carga. Entre los aromatizantes adecuados se incluyen aromatizantes naturales y sinteticos. El uso de los aromatizantes puede ser problematico debido a la presencia de aldehidos que se pueden reticular la gelatina. Como resultado, se pueden usar sales y acidos de tamponamiento junto con aromatizantes que contienen aldehidos con el fin de inhibir la reticulation de la gelatina.

II. Metodo de fabricar

A. Material de carga

El material de carga se prepara mezclando el agente (tal como una sal del farmaco), el agente desionizante, agua, y polietilenglicol a una temperatura de 5O °C a 70 °C. La solution resultante se encapsula usando la masa de gel apropiada. El agente farmaceutico esta presente en una cantidad de aproximadamente 10 % a aproximadamente 50 % en peso. El agente de desionizacion esta presente en una cantidad de aproximadamente 0,2 a 1,0 moles por mol del agente farmaceutico. El agua esta presente en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 % en peso y polietilenglicol esta presente en cantidad de aproximadamente 10 % a aproximadamente 80 % en peso. Opcionalmente, hay propilenglicol y / o polivinilpirrolidona presentes en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 %.

B. Masa de gel

Los principales ingredientes de la cubierta de la capsula de gelatina blanda son gelatina, plastificante y agua purificada. Las formulaciones de gel tipicas contienen (p / p) 40-50 % de gelatina, 20-30 % de plastificante y 30-40 %de agua purificada. La mayor parte del agua se pierde posteriormente durante el secado de la capsula. Los ingredientes se combinan para formar una masa de gelatina fundida usando una masa fundida fria o un proceso de fusion en caliente. Las masas de gel preparadas se transfieren a tanques de retention con camisa, de temperatura controlada y precalentados, en los que la masa de gel se envejece a 50-60 °C hasta su utilizacion para la encapsulacion.

1. Proceso de fusion en fno

El proceso de fusion en frio implica mezclar gelatina con plastificante y agua fria, y, despues, transferir la mezcla a un tanque de camisa calentado. Normalmente, se anade gelatina al plastificante a temperatura ambiente (18 22 °C). La mezcla se cocina (57-95 °C) al vacio durante 15-30 minutos hasta obtener una masa homogenea de gel, desaireada. Se pueden anadir aditivos de la cubierta adicionales a la masa de gel en cualquier momento durante el proceso de fabrication del gel o pueden incorporarse en la masa de gel acabado, utilizando un mezclador de alto par de torsion.

2. Proceso de fusion en caliente

El proceso de fusion en caliente consiste en anadir, con agitation suave, la gelatina a una mezcla precalentada (6080) de plastificante y agua, y agitar la mezcla hasta que se logra la fusion completa. Mientras que el proceso de fusion en caliente es mas rapido que el proceso de fusion en frio, se controla con menor precision y es mas susceptible a la formation de espuma y la formation de polvo.

C. Capsula de gelatina blanda

Las capsulas de gelatina blanda se fabrican normalmente usando un proceso de encapsulation en molde rotatorio. La masa de gel se alimenta por gravedad o a traves de un bombeo de desplazamiento positivo a dos dispositivos de medicion calentados (48-65 °C). Los dispositivos de medicion controlan el flujo de gel en los tambores de colada rotatorios enfriados (10-18 °C). Las cintas se forman como las masas de gel fundido dispuestas en contacto con la

superficie de los tambores.

Las cintas se alimentan a traves de una serie de rodillos de gma y entre las cunas de inyeccion y las matrices de la capsula de formation. Se aplica un aceite lubricante de calidad alimentaria sobre las cintas para reducir su 5 pegajosidad y facilitar su transferencia. Los lubricantes adecuados incluyen aceite mineral, trigliceridos de cadena media y aceite de soja. Las formulaciones de carga se introducen en la maquina de encapsulation por gravedad. En la realization preferida, las capsulas blandas contienen impresiones sobre la superficie, con las que se identifican opcionalmente el agente encapsulado y / o la dosificacion.

10 III. Metodo de uso

Se pueden usar capsulas blandas para encapsular una amplia gama de agentes farmaceuticamente activos, agentes nutricionales y productos para el cuidado personal. Las capsulas de gelatina blanda se pueden administrar por via oral a un paciente para administrar un agente farmaceuticamente activo.

15

Ejemplos

En los siguientes ejemplos, el material de carga puede prepararse mezclando la sal de uno o mas agentes farmaceuticamente activos, el agente desionizante, agua y polietilenglicol a una temperatura de 50 °C a 70 °C. La 20 solution resultante se puede encapsular en una capsula de gelatina blanda usando la masa de gel apropiada.

Ejemplo 1. Naproxeno sodico con acido acetico como agente desionizante

Material de carga:

Ingredientes

% (en peso)

Naproxeno sodico

25,50

Acido acetico

3,00

PVP

1,85

PEG 400

62,30

Agua

7,40

25

Ejemplo 2. Naproxeno sodico con acido citrico como agente desionizante

Material de carga:

Ingredientes

% (en peso)

Naproxeno sodico

25,50

Acido citrico

4,75

PVP

1,85

PEG 400

60,50

Agua

7,40

30 Ejemplo de referencia 3. Naproxeno sodico con acido clorhidrico como agente desionizante

Material de carga:

Ingredientes

% (en peso)

Naproxeno sodico

25,50

Acido clorhidrico

4,72

PVP

1,85

PEG 400

63,52

Agua

7,40

Ejemplo 4. Naproxeno sodico con acido acetico como agente desionizante 35

Material de carga:

Ingredientes

% (en peso)

Naproxeno sodico

25,50

Acido acetico

3,00

PVP

1,85

PEG 400

31,15

Agua

7,40

PEG 600

31,15

Ejemplo 5. Naproxeno sodico con acido dtrico como agente desionizante

Material de carga:

Ingredientes

% (en peso)

Naproxeno sodico

25,50

Acido citrico

4075

PVP

1,85

PEG 400

30,25

Agua

7,40

PEG 600

30,25

5

Ejemplo de referencia 6. Naproxeno sodico con acido clorhidrico como agente desionizante

Material de carga:

Ingredientes

% (en peso)

Naproxeno sodico

25,50

Acido clorhidrico

4072

PVP

1,85

PEG 400

30,25

Agua

7,40

PEG 600

30,25

10 Ejemplo 7. Naproxeno sodico con acido lactico como agente desionizante

Material de carga:

Ingredientes

% (en peso)

Naproxeno sodico

27,50

Acido lactico

5,27

Propilenglicol

2,00

PEG 400

64,64

Agua

0,60

Ejemplo 8. Naproxeno sodico con acido lactico como agente desionizante

15

Material de carga:

Ingredientes

% (en peso)

Naproxeno sodico

25,00

Acido lactico

0,24-0,35 M

Propilenglicol

2,00

PEG 600.

c.s.

Ejemplo 9. Naproxeno sodico con acido lactico como agente desionizante

20 ________Material de carga:________

Ingredientes

% (en peso)

Naproxeno sodico

25,00

Acido lactico

5,00

Propilenglicol

2,00

PEG 600

61,2

PEG 1000

6,80

Ejemplo 10. Naproxeno sodico con acido lactico como agente desionizante

Material de carga:

Ingredientes

% (en peso)

Naproxeno sodico

25,00

Acido lactico

5,00

Propilenglicol

2,00

PEG 600

51,00

PEG 1000

17,00

5 Ejemplo 11. Naproxeno sodico con acido lactico como agente desionizante

Material de carga:

Ingredientes

% (en peso)

Naproxeno sodico

25,00

Acido lactico

5,00

Propilenglicol

2,00

PEG 600

34,00

PEG 1000

34,00

Ejemplo 12. Naproxeno sodico con acido lactico como agente desionizante

10

Material de carga:

Ingredientes

% (en peso)

Naproxeno sodico

25,00

Acido lactico

5,00

Propilenglicol

2,00

PEG 600

17,00

PEG 1000

51,00

Se entiende que la invencion divulgada no se limita a la metodologia, protocolos y reactivos particulares descritos, ya que estos pueden variar. Tambien debe entenderse que la terminologia que se utiliza en la presente memoria 15 descriptiva tiene la finalidad de describir unicamente formas de realizacion particulares y que no pretende limitar el ambito de la misma, estando esta unicamente limitada por las reivindicaciones adjuntas.

A menos que se defina otra cosa, todos los terminos tecnicos y cientificos que se utilizan en el presente documento tienen los mismos significados que habitualmente entiende un experto en la tecnica a la que pertenece la invencion 20 divulgada. Aunque en la practica o analisis de la presente invencion se pueden usar procedimientos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, a continuation se describen metodos, dispositivos y materiales preferidos.

Claims (13)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

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   REIVINDICACIONES

   1. Una capsula de gelatina blanda que comprende un material de carga, en donde el material de carga comprende

   (a) naproxeno sodico;

   (b) acido fumarico, acido maleico, acido tartarico, acido dtrico, acido malico, acido acetico, acido propionico, acido piruvico, acido butanoico o acido lactico, en una cantidad de 0,2 a 1,0 moles equivalentes por mol de naproxeno sodico;

   (c) polietilenglicol;

   (d) agua; y

   (e) un solubilizante seleccionado del grupo que consiste en glicerina, polivinilpirrolidona, propilenglicol y combinaciones de los mismos.
2. 2. La capsula de la reivindicacion 1, en la que (b) es acido citrico o acido lactico.
3. 3. La capsula de la reivindicacion 2, en la que (b) es acido lactico.
4. 4. La capsula de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el polietilenglicol esta presente en una cantidad del 10 % al 80 % en peso.
5. 5. La capsula de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el polietilenglicol es uno o mas polietilenglicoles con un peso molecular entre 300 y 1.500.
6. 6. La capsula de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agua esta presente en una cantidad del 1 % al 18 % en peso.
7. 7. La capsula de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende ademas uno o mas excipientes seleccionados del grupo que consiste en plastificantes, inhibidores de la cristalizacion, agentes humectantes, agentes de carga espesantes, solubilizantes, potenciadores de la biodisponibilidad, disolventes, colorantes, conservantes, tensioactivos y combinaciones de los mismos.
8. 8. La capsula de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el solubilizante esta presente en una cantidad del 1 % al 10 % en peso.
9. 9. La capsula de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el material de carga es liquido.
10. 10. Una capsula de cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso como un medicamento.
11. 11. Un metodo para fabricar la capsula de la reivindicacion 1, que comprende

    (a) mezclar los componentes (a), (b), (c), (d) y (e) como se definen en la reivindicacion 1; y

    (b) encapsular la mezcla en una capsula de gelatina blanda.
12. 12. El metodo de la reivindicacion 11, en el que la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura de 50 °C a 70 °C.
13. 13. El uso de

    (a) naproxeno sodico;

    (b) acido fumarico, acido maleico, acido tartarico, acido citrico, acido malico, acido acetico, acido propionico, acido piruvico, acido butanoico o acido lactico, en una cantidad de 0,2 a 1,0 moles equivalentes por mol de naproxeno sodico;

    (c) polietilenglicol;

    (d) agua; y

    (e) un solubilizante seleccionado del grupo que consiste en glicerina, polivinilpirrolidona, propilenglicol y combinaciones de los mismos,

    en la fabricacion de un medicamento en forma de una capsula para la administracion del naproxeno sodico a un paciente que lo necesite.