ES2606773T3 - Composición de lavado intestinal - Google Patents

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Abstract

Una preparacion de lavado intestinal para su uso en el lavado intestinal que comprende: como primer ingrediente de lavado, al menos un alcohol de azucar seleccionado entre xilitol, sorbitol, glicerol, eritritol, treitol, arabitol, ribitol, galactitol, fucitol, iditol, inositol, volemitol, isomalt, maltitol, lactitol, maltotriitol, maltotetraitol y poliglicitol; como segundo ingrediente de lavado, acido ascorbico o una mezcla de acido ascorbico y una sal del acido ascorbico; y un disolvente acuoso, en la que la concentracion de dicho primer ingrediente de lavado es de 10 g/l a 500 g/l basada en la preparacion total, la concentracion de dicho segundo ingrediente de lavado es de 15 g/l a 500 g/l basada en la preparacion total y el volumen de dicho disolvente acuoso es 0,1 l a 1,0 l.

Description

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DESCRIPCION
Composicion de lavado intestinal Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a una preparacion de lavado intestinal. Mas en particular, la presente invencion se refiere a una preparacion de lavado intestinal novedosa que comprende altas concentraciones de un alcohol de azucar especifico y acido ascorbico con el fin de mejorar la facilidad de administracion reduciendo la dosis total y, aun asi mejorando la eficacia de lavado intestinal al tiempo que garantiza la seguridad.
Antecedentes de la invencion
De acuerdo con los informes de la World Cancer Research Fund Internacional, el cancer de colon es el tercer cancer mas comun en todo el mundo con una incidencia del cancer de colon durante el ano 2012 que se estima en 1,4 millones en todo el mundo y se espera que sea de 2,4 millones en el ano 2035. Para el diagnostico de cancer de colon, la colonoscopia es esencial. Por otra parte, la colonoscopia es muy importante porque el cancer de colon se puede prevenir si durante la colonoscopia se detectan y se retiran los polipos en el colon, que se considera que son la fuente del cancer de colon.
Para un examen de colonoscopia preciso, es esencial el lavado intestinal antes del procedimiento; ya que las heces pueden quedar retenidas en el interior del colon, incluso despues de ayunar durante dias, es necesario limpiar el colon a fondo por metodos artificiales previos al examen. Para este fin, se han desarrollado metodos en los que se ingieren preparaciones de lavado que comprenden agentes laxantes para vaciar el colon. Una preparacion ideal de lavado intestinal debe tener alto poder de lavado, facilidad de administracion, y seguridad.
En primer lugar, es un requisito esencial una elevada eficacia de lavado para un procedimiento de colonoscopia preciso. Si queda demasiado residuo despues del lavado intestinal, es dificil llevar a cabo un examen preciso, y la mala visualizacion aumenta el riesgo de complicaciones como la perforation, y en ocasiones se ha de repetir la preparacion intestinal dolorosa, lo que podria dar lugar a la negativa del paciente o la evitacion del examen. Por lo tanto, la eficacia de lavado fiable es el requisito mas importante.
En segundo lugar, la facilidad de administracion se determina por el volumen de preparacion de lavado intestinal a ingerir, el sabor de la preparacion, y la aparicion de molestias tales como nauseas, vomitos y dolor abdominal tras la ingestion de la preparacion. Incluso en caso de que una preparacion de lavado intestinal tiene un excelente poder de lavado, si su administracion es dificil, no se puede completar con exito el proceso de admision de acuerdo con el regimen de dosificacion, dando como resultado un lavado intestinal insuficiente. Ademas, la desagradable experiencia con el lavado intestinal a menudo conduce a la negativa de repetir el examen, y los rumores sobre las dificultades de administracion pueden impedir la popularization de las colonoscopias, lo que perjudica a la salud publica.
En tercer lugar, en cuanto a la seguridad, el lavado intestinal debe reducir al minirno los trastornos temporales, no debe presentar riesgos tales como production de gases combustibles que puedan complicar las operaciones, y no debe causar trastornos cronicos irreversibles.
Los primeros regimenes suponian la ingestion de un gran volumen de hasta 7-12 l de soluciones como soluciones salinas como preparaciones de lavado intestinal. Sin embargo, la administracion de dichas preparaciones de lavado iba acompanada de mucho dolor y una gran cantidad de dificultades.
Mas tarde, se introdujeron preparaciones de lavado intestinal utilizando 2 l del 10 % de manitol, un alcohol de azucar, y acaparo mucha expectativa. Sin embargo, se ha informado de explosiones de gas en el colon durante la cirugia del colon o colonoscopia terapeutica despues de la preparacion de manitol y ahora se evita el uso de manitol. Las preparaciones de lavado intestinal con sorbitol tambien se han considerado inadecuadas en la mayoria de los paises avanzados, incluyendo Estados Unidos y Europa debido a riesgos similares.
En la decada de 1980, se desarrollaron preparaciones de lavado intestinal que comprenden la ingestion de polietilenglicol (PEG) formuladas en una solution de 4 l. Las formulaciones de PEG todavia son las preparaciones de lavado intestinal utilizados mas habitualmente en todo el mundo.
Sin embargo, los estudios muestran que el porcentaje de preparaciones intestinales con una formulation de PEG que logran el nivel de lavado adecuado para la colonoscopia es de aproximadamente el 70 %. Dicho lavado inadecuado con las formulaciones de PEG se ha demostrado con una serie de estudios publicados. Por ejemplo, un estudio ha informado de que la colonoscopia se vio obstaculizada por la materia fecal solida residual en el 47,1 % de los pacientes que utilizaron la preparacion intestinal con la formulacion de PEG "Colyte" <"Comparison between Conventional 4 L Polyethylene Glycol and Combination of 2 L Polyethylene Glycol and Sodium Phosphate Solution as Colonoscopy Preparation", Seoul National University Bundang Hospital, Departamento de Medicina interna, Seoul
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National University College of Medicine and Liver Research Institute, Jung Won Lee et al., Korean J Gastroenterology, 56, 299-306, 2010>.
Los problemas con las formulaciones de PEG que son mas graves que una eficacia de lavado intestinal insatisfactoria incluyen la ingestion de un volumen muy grande (hasta 4 l) de las formulaciones, y la dificultad de ingestion debido al sabor desagradable de las formulaciones de PEG. Dicha dificultad de ingestion dio lugar a una percepcion negativa ampliamente extendida de la preparacion intestinal, lo que ha llevado a la gente a temer o evitar las colonoscopias.
Se han hecho varios intentos para reducir el volumen de las formulaciones de PEG a ingerir. Por ejemplo, el volumen requerido de la solucion de PEG se puede reducir a 2 l mediante la inclusion de un laxante estimulante tal como comprimidos de bisacodilo en un regimen tal que se administra 6-12 horas antes de la ingestion de la solucion de PEG, o utilizando una solucion de magnesio citrato (nombre comercial Citromag®) en combinacion, o la adicion de acido ascorbico (nombre comercial MoviPrep®). Incluso en estos casos, se recomienda que el sujeto adicionalmente beba 1 l de agua despues de consumir la solucion de 2 l de PEG, con un volumen total del fluido ingerido de 3 l.
En el caso de preparaciones intestinales de tipo MoviPrep®, el acido ascorbico y el ascorbato de sodio se anaden para compensar la reduccion prevista en la eficacia de lavado debido a la reduccion del volumen de fluido que se ingiere. Sin embargo, puesto que la cantidad total de PEG contenida en estas preparaciones de lavado intestinal es de 200 g, el contenido de PEG se ha reducido en solo el 15,3 %, en comparacion con el contenido de 236 g en el polvo Colyte que se debe administrar en un volumen de 4 l. Por lo tanto, a pesar de la disminucion en el volumen total de liquido que se ingiere, las quejas de la incomodidad del paciente son mas comunes que en el caso del regimen de 4 l de polvo de Colyte porque el PEG esta concentrado 1,7 veces.
Aunque la investigacion ha estado indicando que las preparaciones de fosfato son menos dificiles de ingerir y su eficacia de lavado tambien se compara favorable o similarmente a las formulaciones de PEG, las persistentes preocupaciones sobre el riesgo de lesion renal han sido un gran obstaculo para su utilizacion. La Administracion de Alimentos y Farmacos de Estados Unidos (FDA) ha retirado su aprobacion a algunas preparaciones de fosfato por razones de una posible lesion renal. Una gran ventaja de las preparaciones de picosulfato es que han mejorado mucho el sabor y, por lo tanto, a diferencia del caso de las preparaciones de PEG, su consumo causa poco malestar debido al sabor desagradable. Por esa razon, las preparaciones de picosulfato son conocidas por ser la preparacion mas utilizada en Europa. Sin embargo, el mayor problema con las preparaciones de picosulfato reside en su eficacia de lavado intestinal relativamente mala. En parte debido a este problema, las preparaciones de picosulfato no son muy utilizadas en Estados Unidos y Canada. Incluso en Europa, donde se utilizan ampliamente, es comun que en lugar de utilizarse como tal, el picosulfato se combine con citrato de magnesio para complementar la eficacia de lavado insuficiente.
Desde 2012, en Corea se ha comercializado y usado una preparacion de picosulfato que contiene citrato de magnesio (Picolight®), que tiene la misma composition que el Prepopik® aprobado por la FDA de Estados Unidos. Sin embargo, la preparacion tiene un problema en el sentido de que el volumen total de ingestion alcanza 3,45 l de acuerdo con sus instrucciones de dosificacion recomendada y su eficacia de lavado es relativamente pobre a pesar de la incorporation de citrato de magnesio.
Como puede observarse, las preparaciones de lavado intestinal conocidas tienen problemas graves tales como volumenes de ingestion excesivamente grandes, dificultades en la administracion debido al sabor desagradable, riesgos de efectos adversos sustanciales, tales como trastornos renales, causando la production de gases combustibles en el colon, y escasa eficacia de lavado, que es un elemento esencial de una preparacion de lavado intestinal.
Los intentos de superar las anteriores limitaciones de las preparaciones de lavado intestinal conocidas no han tenido exito y, en consecuencia, existe una fuerte necesidad para el desarrollo de una nueva preparacion de lavado intestinal que tenga un poder de lavado fiable, facilidad de administracion, efectos secundarios minimos, y sea segura.
Sumario de la invencion
En un intento por superar los problemas anteriores de la tecnica anterior, un objetivo de la presente invencion es proporcionar una nueva preparacion de lavado intestinal que este dotada no solo de una excelente eficacia de lavado para mejorar en gran medida la proportion de preparacion intestinal adecuada que todavia es de media de aproximadamente el 70 %, sino tambien con la facilidad de administracion debido a un mejor sabor asi como su seguridad para el cuerpo humano.
Otro objetivo de la presente invencion es proporcionar una nueva preparacion de lavado intestinal que pueda mejorar en gran medida la facilidad de administracion al reducir el volumen requerido, que normalmente es de hasta 3 a 4 l, a 1 l o menos y reducir al minirno molestias como nauseas, vomitos, dolor abdominal y distension abdominal.
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Un objetivo adicional de la presente invencion es proporcionar una nueva preparacion de lavado intestinal que permita la produccion y comercializacion economica en masa.
La preparacion de lavado intestinal de acuerdo con la presente invencion comprende como primer ingrediente de lavado, al menos un alcohol de azucar seleccionado entre xilitol, sorbitol, glicerol, eritritol, treitol, arabitol, ribitol, galactitol, fucitol, iditol, inositol, volemitol, isomalt, maltitol, lactitol, maltotriitol, maltotetraitol, y poliglicitol; como segundo ingrediente de lavado, acido ascorbico o una mezcla de acido ascorbico y una sal del acido ascorbico; y un disolvente acuoso, en el que la concentracion del primer ingrediente de lavado es de 10 g/l a 500 g/l basada en la preparacion total, la concentracion del segundo ingrediente de lavado es de 15 g/l a 500 g/l basada en la preparacion total, y el volumen del disolvente acuoso es de 0,1 l a 1,0 l.
Al combinar concentraciones especificas de un alcohol de azucar y acido ascorbico, la preparacion de lavado intestinal de la presente invencion muestra una eficacia de lavado superior, a pesar de una gran reduccion del volumen que se consume en comparacion con las preparaciones de lavado intestinal existentes. La preparacion de lavado intestinal de la presente invencion tambien mejora enormemente la facilidad de administracion y el cumplimiento al reducir significativamente el volumen de ingestion. Ademas, la preparacion de lavado intestinal de la presente invencion mejora la incomodidad del paciente al no causar molestias o causar molestias minimas, tales como nauseas, dolor abdominal y vomitos durante su consumo, y es segura en cuanto a que no causa efectos adversos graves tales como trastornos cronicos o anomalias en los electrolitos.
Ademas, al combinar concentraciones especificas de un alcohol de azucar y acido ascorbico, la presente invencion consigue una eficacia de lavado superior y un efecto antibacteriano en relacion con el volumen del fluido consumido, eliminando el riesgo de produccion de gases combustibles en el colon despues de asegurar la seguridad de la preparacion de lavado intestinal para el cuerpo humano.
La parte mas estresante sobre el procedimiento de preparacion de lavado intestinal desde el punto de vista de los pacientes incluye los grandes volumenes de ingestion, el sabor desagradable, y molestias como dolor abdominal y vomitos. Es muy significativo que la presente invencion haya resuelto estos problemas al eliminar la mayor parte de la incomodidad del paciente durante la preparacion, y, sin embargo haya mejorado la eficacia del lavado. Ademas, al combinar cierto alcohol de azucar y acido ascorbico, la presente invencion elimina el riesgo de produccion de gases combustibles en el colon tanto como sea posible.
Como se ha descrito anteriormente, la preparacion de lavado intestinal de la presente invencion puede hacer que el procedimiento de preparacion intestinal sea significativamente mas facil y segura, lo que contribuye en gran medida a la popularizacion de la colonoscopia y, como resultado, la maximizacion de la deteccion precoz del cancer de colon, asi como la prevention del cancer de colon mediante polipectomia. La preparacion de lavado intestinal de la presente invencion tambien se puede utilizar en el tratamiento y alivio del estrenimiento.
El proceso de preparacion de la presente invencion permite la produccion y comercializacion economica en masa de la preparacion de lavado intestinal.
Breve descripcion de los dibujos
La Fig. 1 es una fotografia que muestra los resultados de cultivo de bacterias intestinales despues del tratamiento con las preparaciones de lavado intestinal de un ejemplo de la presente invencion y los Ejemplos de referencia.
La Fig. 2 es una fotografia de las preparaciones de lavado intestinal de los ejemplos comparativos antes de mezclar los ingredientes de lavado con el disolvente y las de los Ejemplos de la presente invencion despues de mezclar los ingredientes de lavado con el disolvente, que muestra los volumenes de ingestion para las preparaciones de los Ejemplos de la presente invencion y los Ejemplos comparativos.
La Fig. 3 muestra fotografias que representan el lavado del colon tras el consumo de las preparaciones de lavado intestinal de los Ejemplos de la presente invencion y los Ejemplos comparativos.
La Fig. 4a y la Fig. 4b muestran graficos que representan los tipos de preparacion intestinal eficaz e insuficiente tras el consumo de las preparaciones de lavado intestinal de los Ejemplos de la presente invencion y los Ejemplos comparativos.
La Fig. 5 es una fotografia que muestra una cantidad sustancial de burbujas intracolonicas generadas despues del consumo de una preparacion de lavado intestinal preparada de acuerdo con la tecnica anterior.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se describira ahora en detalle con referencia a los dibujos.
La preparacion de lavado intestinal de la presente invencion comprende, como primer ingrediente de lavado, al menos un alcohol de azucar seleccionado entre xilitol, sorbitol, glicerol, eritritol, treitol, arabitol, ribitol, galactitol, fucitol, iditol, inositol, volemitol, isomalt, maltitol, lactitol, maltotriitol, maltotetraitol, y poliglicitol; como segundo ingrediente de lavado, acido ascorbico o una mezcla de acido ascorbico y una sal del acido ascorbico; y un
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disolvente acuoso, y la concentracion del primer ingrediente de lavado es de 10 g/l a 500 g/l basada en la preparacion total, la concentracion del segundo ingrediente de lavado es de 15 g/l a 500 g/l basada en la preparacion total, y el volumen de dicho disolvente acuoso es de 0,1 l a 1,0 l.
Los alcoholes de azucar usados en la presente invention como primer ingrediente de lavado son un ingrediente de lavado que funciona como laxante cuando se utiliza a una alta concentracion. El alcohol de azucar que se usa como primer ingrediente de lavado para la presente invencion es uno o mas seleccionados entre xilitol, sorbitol, glicerol, eritritol, treitol, arabitol, ribitol, galactitol, fucitol, iditol, inositol, volemitol, isomalt, maltitol, lactitol, maltotriitol, maltotetraitol, y poliglicitol. En un aspecto de la presente invencion, el alcohol de azucar utilizado como el primer ingrediente de lavado puede incluir xilitol o sorbitol o una mezcla de xilitol y sorbitol.
Con respecto a la seguridad de los alcoholes de azucar, junto con el manitol, el sorbitol se ha considerado una sustancia que no se debe utilizar para la preparacion intestinal despues de que se haya informado de una incidencia de explosion de gas en el colon durante un procedimiento de colopolipectomia despues de la preparacion intestinal usando sorbitol.
Sin embargo, un articulo de revision por Ladas et al. muestra que dicha incidencia de explosion no se limita al manitol o al sorbitol, sino que tambien se produce despues de la preparacion intestinal con una formulation de PEG o una formulacion de fosfato. De acuerdo con Ladas et al., se registraron un total de 20 explosiones de gas asociadas a preparaciones intestinales entre 1952 y 2006, incluyendo cuatro explosiones durante colopolipectomia de las cuales dos involucraban preparaciones intestinales con formulaciones de PEG, una con una formulacion de fosfato y otra con manitol <"Colonic gas explosion during therapeutic colonoscopy with electrocautery", Ladas SD, Karamanolis G, Ben-Soussan E., World J Gastroenterol, 13, 5295-8, 2007>.
Se cree que las explosiones de gas en el colon durante cirugia o endoscopia terapeutica despues de la preparacion intestinal estan causadas por los gases combustibles hidrogeno y metano producidos por la fermentation de alcoholes de azucar tales como el manitol y el sorbitol por las bacterias intestinales. Los intervalos de explosivos para el metano y el hidrogeno son del 5-15 % en volumen y del 4-75 % en volumen, respectivamente.
Sin embargo, se ha demostrado que el hidrogeno y el metano gaseosos son mas propensos a producirse cuando hay residuos en el colon debido a un lavado inadecuado. Se ha sabido que las explosiones de gas en el colon se produjeron no solo con manitol o sorbitol, sino tambien despues de una preparacion intestinal con formulaciones de PEG, que es otro alcohol de azucar, o con fosfato, que no es un alcohol de azucar. Estos hechos indican que la causa de la explosion de gas en el colon no puede limitarse a la utilization de determinadas preparaciones de lavado de colon. Mas bien, en este sentido la calidad de la limpieza del colon tiene un efecto significativo. Esto se debe a que cuando un lavado intestinal inadecuado deja tras de si una gran cantidad de bacterias intestinales, los alcoholes de azucar en la materia fecal residual y la solution de lavado intestinal se degradan en exceso, produciendo hidrogeno y metano en concentraciones explosivas.
De hecho, Nunes et al. ha informado de que la eficacia de lavado del manitol es inferior a las formulaciones de PEG, con la tasa de lavado intestinal adecuada que es de solo el 75 % para el manitol, en comparacion con el 90 % para formulaciones de PEG cuando se evaluan segun una escala propuesta por los autores <"Comparative evaluation of bowel preparation for colonoscopy using mannitol and polyethylene glycol - a prospective study", Nunes BL, Belo SG, Pessoa MH, Lins Neto MA., Rev Bras Coloproctol, 28, 294-8, 2008>.
Teniendo en cuenta estas observaciones, se cree que las explosiones de gas de las que se ha informado anteriormente, despues de una preparacion intestinal con manitol o sorbitol, se han visto afectadas por un lavado intestinal inadecuado.
Sin embargo, usando un alcohol de azucar como primer ingrediente de lavado en combination con acido ascorbico como segundo ingrediente de lavado en concentraciones especificas, la presente invencion consigue una eficacia de lavado superior y un efecto antibacteriano en relation con el volumen de liquido consumido, lo que elimina que surja el riesgo de explosion a partir de una preparacion intestinal inadecuada garantizando su seguridad.
La concentracion del primer ingrediente de lavado utilizado en la presente invencion oscila entre 10 g/l y 500 g/l, 20 g/l y 200 g/l, o 50 g/l y 150 g/l basada en la preparacion total, sin limitation. Si la concentracion del primer ingrediente de lavado es mayor que el intervalo anterior, puede aumentar la production de los gases combustibles hidrogeno y metano. Si la concentracion del primer ingrediente de lavado es menor que el intervalo anterior, puede llevar a un lavado intestinal incompleto.
El acido ascorbico, que se utiliza como segundo ingrediente de lavado en la presente invencion, es una vitamina soluble en agua conocido como vitamina C, una vitamina esencial que desempena varios papeles en el mantenimiento de la salud. Con un creciente interes en el acido ascorbico, se estan comercializando varias bebidas especiales que contienen acido ascorbico. Estas bebidas especiales se fabrican para que contengan acido ascorbico en concentraciones de hasta 10 mg/ml (es decir, 10 g/l).
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En la presente invencion, sin embargo, el acido ascorbico es el ingrediente de lavado principal que se utiliza a una concentracion elevada para funcionar como laxante y su actividad antibacteriana inhibe a las bacterias intestinales de manera que la produccion de gases en el colon se reduce al minimo. Para este fin, el segundo ingrediente de lavado se incorpora a una alta concentracion de 15 g/l a 500 g/l, de 20 g/l a 300 g/l, o de 30 g/l a 200 g/l basada en la preparacion total. Si la concentracion del segundo ingrediente de lavado es mayor que el intervalo anterior, la acidez excesivamente alta de la preparacion puede dar lugar a un sabor excesivamente acido, por lo que la preparacion es dificil consumir, y puede estimular gravemente el estomago provocando nauseas, arcadas, vomitos, y ardor de estomago durante el consumo de la preparacion. Por otro lado, si la concentracion del segundo ingrediente de lavado es menor que el intervalo anterior, el menor efecto antibacteriano puede conducir a la produccion excesiva de gases combustibles en el colon.
Las preparaciones de lavado intestinal del tipo como la de MoviPrep®, que actualmente se esta comercializado en el extranjero, utilizan PEG como ingrediente principal y proporcionan bolsas que contienen 10,6 g de polvo de acido ascorbico. Con estos productos, las instrucciones indican que se prepara una solucion de lavado diluida disolviendo 100 g de PEG en 1 l de agua, seguido de 10,6 g de polvo de acido ascorbico, con la preparacion e ingestion de la solucion de lavado diluida que se vuelve a repetir para hacer que el volumen total de ingestion sea de 2 l. Por consiguiente, la concentracion de acido ascorbico usado en estos productos de MoviPrep® o CoolPrep® es de 10,6 mg/ml (es decir, 10,6 g/l), que es aproximadamente la misma que la concentracion de acido ascorbico mas alta en bebidas especiales y significativamente menor que la concentracion requerida para el segundo ingrediente de lavado incorporado en la presente invencion. Por lo tanto, no ha habido productos conocidos o articulos de investigacion o intentos de utilizar acido ascorbico como ingrediente de lavado principal usandolo a una alta concentracion para maximizar su funcion como laxante. Ademas, no ha habido productos o articulos de investigacion o intentos conocidos para inhibir la produccion de gases en el colon usando altas concentraciones de acido ascorbico para utilizar su efecto antibacteriano contra las bacterias intestinales.
Una sal del acido ascorbico que se usa como segundo ingrediente de lavado en la presente invencion se refiere a una sal de metal alcalino o de metal alcalino terreo de acido ascorbico. Ejemplos del metal alcalino incluyen, pero no se limitan a, sodio o potasio, y los ejemplos del metal alcalino terreo incluyen, pero no se limitan a, calcio o magnesio. La sal del acido ascorbico usada en la presente invencion puede ser de ascorbato de sodio o de ascorbato de calcio.
Una sal del acido ascorbico reduce la acidez de una solucion en comparacion con el acido ascorbico solo, mejorando la eficacia de lavado intestinal al inhibir la absorcion de acido ascorbico que se sabe que aumenta con la acidez.
Cuando el segundo ingrediente de lavado es una mezcla de acido ascorbico y una sal del acido ascorbico, la relacion de masa del acido ascorbico a la sal del acido ascorbico puede variar de 99:1 a 60:40. Si la relacion de masa de acido ascorbico a la sal del acido ascorbico esta fuera del intervalo anterior, las cantidades en exceso de sodio, calcio, potasio o magnesio pueden ser absorbidas por el cuerpo, causando anomalias electroliticas o resultando en hipercalcemia o hipermagnesemia.
El bisacodilo, que se puede utilizar como tercer ingrediente de lavado en la presente invencion, se utiliza ampliamente como laxante estimulante. Mientras que el bisacodilo por lo general se administra una vez o dos veces al dia a una dosis de 5 mg a 10 mg al mismo tiempo, es posible tomar hasta 30 mg al mismo tiempo. El bisacodilo normalmente se prepara y se usa en forma de comprimidos, y no se conoce que se hayan preparado o usado suspensiones de bisacodilo. Algunas de las preparaciones de lavado intestinal que utilizan PEG como ingrediente principal estan disponibles en forma de productos de kit de lavado intestinal, destinadas a reducir el volumen de la solucion de PEG a ingerir proporcionando comprimidos de bisacodilo en paquetes separados. Sin embargo, ya que hacen falta de 6-12 horas antes de que los comprimidos de bisacodilo presenten su efecto, se deben administrar 612 horas antes de tomar una preparacion de lavado intestinal de PEG. De este modo, los comprimidos de bisacodilo se toman la noche antes de la colonoscopia programada para inducir el movimiento de los intestinos antes de la administracion de PEG. Sin embargo, este regimen de dosis dividida hace que la preparacion intestinal requiera mas tiempo, aumentando el malestar del paciente.
En la presente invencion, sin embargo, se incorpora el bisacodilo como tercer ingrediente de lavado, en forma de suspension, en la preparacion de lavado intestinal, con lo que podra exhibir un efecto en 1-2 horas de la ingestion y por lo tanto aumentar el efecto de lavado del colon a pesar de la administracion simultanea. Ademas, como laxante estimulante, el bisacodilo promueve la peristalsis intestinal para ayudar a excretar el exceso de agua que permanece en el colon inmediatamente despues de la preparacion intestinal, con lo que mejora aun mas la precision y el buen progreso de la colonoscopia. La concentracion de bisacodilo como tercer ingrediente de lavado utilizado en la presente invencion puede ser de 5 mg/l a 50 mg/l, de 10 mg/l a 40 mg/l, o de 15 mg/l a 30 mg/l basada en la preparacion total. La cantidad total de bisacodilo que se usa en la presente invencion puede ser superior a la dosis maxima de 30 mg debido a que la mayor parte del bisacodilo que se administra en forma de suspension se excreta sin tener contacto directo con la mucosa intestinal.
La preparacion de lavado intestinal de la presente invencion adicionalmente puede comprender un agente anti-
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espumante con el fin de eliminar los gases o burbujas del colon observados frecuentemente despues de la preparacion intestinal. En un aspecto de la presente invencion, los ejemplos de agente anti-espumante adecuado incluyen, sin limitacion, simeticona. Cuando se utiliza como agente anti-espumante en la presente invencion, la simeticona se puede incorporar, en forma de suspension, a la preparacion de lavado intestinal.
En general, si aparecen una cantidad sustancial de burbujas durante la colonoscopia, se prepara una solucion diluida simeticona y se inyecta en el colon a traves de un pequeno canal en la escopia. Otro enfoque implica la administracion separada de una preparacion de simeticona proporcionada por separado en la ultima etapa de la preparacion intestinal. Sin embargo, cuando se inyecta simeticona diluida a traves de un canal en la escopia durante el procedimiento, el area que se puede cubrir por una unica aplicacion de simeticona diluida es muy limitada. Por lo tanto, si se forman burbujas en un area extensa, surgen inconvenientes puesto que puede ser necesario repetir la aplicacion de la solucion diluida hasta diez veces o mas. Incluso cuando la preparacion de simeticona se administra por separado en la ultima etapa de la preparacion intestinal, el volumen de la preparacion normalmente es de tan solo 10 ml, que pueden ser insuficientes para impedir la formacion de burbujas en todo el colon.
Para abordar este problema, la presente invencion incorpora un agente anti-espumante diluido tal como simeticona en la preparacion de lavado intestinal para que la formacion de espuma se inhiba muy eficazmente a lo largo de las regiones del colon alcanzadas por el liquido de lavado intestinal incluso con un pequeno volumen de agente anti- espumante.
La concentracion del agente antiespumante utilizado en la presente invencion puede ser de 100 mg/l a 2 g/l, de 150 mg/l a 1,5 g/l, o de 200 mg/l a 1 g/l basada en la preparacion total en el caso de la simeticona, pero no se limita a los intervalos anteriores en caso de que no sean agentes antiespumantes de simeticona. Si la concentracion del agente anti-espumante excede el limite superior del intervalo anterior, puede causar efectos adversos tales como dolor abdominal, erupcion cutanea, hinchazon de la cara o la lengua, dificultad para respirar, etc.
Los disolventes acuosos que se pueden utilizar en la presente invencion incluyen agua, agua carbonatada, agua ionizada alcalina y bebidas, por ejemplo. No hay limitacion particular sobre el tipo de bebida, siempre que se pueda conseguir el efecto de la presente invencion. Ejemplos de bebidas incluyen cafe, varios zumos, refrescos de cola, gaseosas claras, y ginebra con tonica. En un aspecto de la presente invencion, el agua carbonatada o el agua ionizada alcalina se pueden usar como disolvente acuoso. Trabajando de forma independiente como laxante, se sabe que el agua carbonatada es eficaz en la mejora del estrenimiento en personas de edad avanzada que sufren de estrenimiento cronico. El agua ionizada alcalina puede aumentar la eficacia del lavado por neutralizacion parcial de la acidez de la preparacion de lavado intestinal de la presente invencion, lo que lleva a la reduccion de la absorcion de acido ascorbico.
El volumen del disolvente acuoso puede ser, sin limitacion, de 0,1 l a 1,0 l, de 0,1 l a 0,9 l, de 0,2 l a 0,8 l, o de 0,3 l a 0,7 l. Si el volumen del disolvente es menos de 0,1 l, los ingredientes no se pueden disolver completamente en el disolvente. Si el volumen del disolvente es mayor que 1,0 l, el gran volumen puede conducir a un menor cumplimiento.
La preparacion de lavado intestinal de la presente invencion puede comprender ademas ingredientes o adyuvantes de lavado conocidos por aumentar el efecto del lavado. Ejemplos de ingredientes y adyuvantes de lavado adicionales incluyen el acido citrico, el componente de magnesio tales como oxido de magnesio, docusato de sodio, extracto de senna (por ejemplo, senosidos), extracto de aloe (por ejemplo, aloina), etc. y pectina, componente de zinc tal como oxido de zinc, cafeina, etc.
El acido citrico es una sustancia natural presente en las frutas citricas en altas concentraciones. Produce un sabor amargo y se utiliza como conservante en varias bebidas y alimentos. El acido citrico se clasifica como sustancia muy segura, y la FDA y la FAO/OMS han reconocido que la ingestion de cantidades excesivas de acido citrico es poco perjudicial. En la preparacion de lavado intestinal de la presente invencion, el acido citrico se puede incorporar como ingrediente de lavado adicional que funciona como laxante. En este caso, la concentracion de acido citrico puede ser de 1 g/l a 15 g/l basada en la preparacion total. Si su concentracion supera el intervalo anterior, el cumplimiento del paciente se puede reducir debido a la acidez y el fuerte sabor amargo.
El magnesio tambien es una sustancia que puede funcionar como laxante. Sin embargo, debe utilizarse con precaucion en personas con trastornos renales debido a la administracion de una cantidad en exceso de mas de 3 g al mismo tiempo puede causar efectos adversos por la hipermagnesemia.
La pectina y el zinc pueden mejorar el efecto laxante del acido ascorbico al inhibir su absorcion gastrointestinal. La pectina se puede utilizar a una concentracion de 0,1 g/l de 2 g/l basada en la preparacion total y no se puede disolver si se usa a una concentracion mayor que el intervalo anterior. El oxido de zinc se puede utilizar a una concentracion de 10 mg/l a 400 mg/l basada en la preparacion total y su ingesta excesiva mas alla del intervalo anterior puede causar vomitos, arcadas, etc.
La cafeina se puede emplear para combatir el letargo que se puede sentir durante la preparacion intestinal y
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aumentar la eficacia del lavado. Hasta 30 mg de cafeina se pueden utilizar basandose en la preparacion total. El consumo excesivo de cafema por encima del intervalo anterior puede causar taquicardia, ansiedad, trastornos del sueno, etc.
Las sustancias que se pueden utilizar como laxantes adyuvantes tambien incluyen docusato sodico (10 mg/l a 400 mg/l. El consumo excesivo puede causar vomitos, dolor abdominal, etc.), extracto de senna (senosidos, de 10 mg/l a 50 mg/l, la ingesta excesiva puede causar vomitos, dolor abdominal, etc.), extracto de aloe (aloina, de 10 mg/l a 50 mg/l. El consumo excesivo prolongado puede causar reduccion de la funcion intestinal), y similares.
La preparacion de lavado intestinal de la presente invencion adicionalmente puede comprender ingredientes para mejorar el cumplimiento y aliviar los sintomas del tracto gastrointestinal superior, tales como nauseas, arcadas y vomitos que se observan frecuentemente durante la preparacion intestinal.
Debido a que la preparacion de lavado intestinal de la presente invencion que contiene una gran cantidad de acido ascorbico y acido citrico tiene alta acidez y puede ser dificil de consumir debido a un sabor acido excesivo, puede comprender una sal de bicarbonato, tal como bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio para neutralizar la acidez.
El bicarbonato de sodio se puede utilizar a una concentracion comprendida entre 0,1 g/l a 10 g/l basada en la preparacion total. Si se usa mas alla del intervalo anterior, puede conducir a un cumplimiento reducido debido a una salinidad excesiva y causa hipernatremia. El bicarbonato de potasio se puede utilizar a una concentracion comprendida entre 0,1 g/l a 20 g/l basada en la preparacion total. Si se usa mas alla del intervalo anterior, puede causar hiperpotasemia debido a una ingesta de potasio superior a la dosis diaria recomendada. La hiperpotasemia plantea el riesgo de trastornos del corazon, por ejemplo.
La preparacion de lavado intestinal de la presente invencion ademas puede comprender un extracto, polvo o concentrado de jengibre, menta, manzanilla o similares en forma de solucion acuosa con el fin de mejorar el cumplimiento al aliviar sintomas tales como nauseas, vomitos y dolor abdominal. Estos ingredientes funcionan como calmante gastrointestinal y se pueden incorporar a una concentracion de 5 g/l a 50 g/l basada en la preparacion total del lavado intestinal. Si se usa en exceso mas alla del intervalo anterior, dichos calmantes gastrointestinales pueden reducir la eficacia del lavado al inhibir la defecacion.
La preparacion de lavado intestinal de la presente invencion puede incluir edulcorantes para mejorar el sabor. Ejemplos de edulcorantes adecuados incluyen, sin limitacion, sucralosa, maltodextrina, glucosa, sacarosa, dextrosa, sacarina, aspartamo, y estevia. Dichos edulcorantes se pueden utilizar en un intervalo de 0,01 mg/l a 10 g/l basada en la preparacion total de lavado intestinal. El uso de una cantidad excesiva mas alla del intervalo anterior puede causar molestias como nauseas y arcadas.
La preparacion de lavado intestinal de la presente invencion adicionalmente puede incluir cantidades adecuadas de aromas de frutas comestibles para mejorar el cumplimiento. Dichos aromas de frutas pueden ser sabor a fresa, sabor a naranja, sabor a manzana, sabor a uva, sabor a limon, sabor a platano, sabor a cereza, etc.
La preparacion de lavado intestinal de la presente invencion adicionalmente puede comprender una cantidad adecuada de antioxidante para evitar la oxidacion del acido ascorbico. Dicho antioxidante incluye, sin limitacion, acido ferulico, aminoacidos tales como glicina e histidina, acido hialuronico, y tocoferol.
Ademas, la preparacion de lavado intestinal de la presente invencion adicionalmente puede comprender un agente quelante para quelar las cantidades traza de iones de hierro y de cobre potencialmente contenidas en el disolvente acuoso. Ejemplos de dichos agentes quelantes incluyen, sin limitacion, el agente quelante Versene™ CA (The Dow Chemical Company).
La preparacion de lavado intestinal de la presente invencion puede ser un producto de un solo componente o un producto de dos componentes.
En un aspecto de la presente invencion, la preparacion de lavado intestinal se puede formular en un producto de un solo componente en la que la totalidad de los ingredientes, incluyendo el primer ingrediente de lavado y el segundo ingrediente de lavado y, en caso necesario, el tercer ingrediente de lavado, el agente antiespumante, el calmante gastrointestinal, y otros aditivos se envasan en un recipiente junto con el disolvente acuoso.
En otro aspecto de la presente invencion, la preparacion de lavado intestinal se puede envasar en un producto de dos componentes. Por ejemplo, el primer ingrediente de lavado y el segundo ingrediente de lavado se pueden envasar juntos en el mismo recipiente, mientras que el disolvente acuoso se envasa por separado; el segundo ingrediente de lavado y el disolvente acuoso se pueden envasar juntos en el mismo recipiente, mientras que el primer ingrediente de lavado se envasa por separado; el primer ingrediente de lavado y el disolvente acuoso se pueden envasar juntos en el mismo recipiente, mientras que el segundo ingrediente de lavado se envasa por separado; el primer ingrediente de lavado y una parte del disolvente acuoso se pueden envasar juntos en el mismo
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recipiente, mientras que el segundo ingrediente de lavado y una parte del disolvente acuoso se envasan juntos en el mismo recipiente; o el primer ingrediente de lavado y el segundo ingrediente de lavado se pueden envasar en el mismo recipiente junto con parte del disolvente acuoso mientras que la parte restante del disolvente acuoso se envasa por separado. Ademas, el tercer ingrediente de lavado, el agente anti-espumante, el calmante gastrointestinal, y otros aditivos se pueden incorporar en el producto de dos componentes, segun sea necesario, en varias combinaciones.
Ahora se explica un metodo de formulacion de la preparacion de lavado intestinal de la presente invention en un producto de dos componentes que se envasa en forma de solution altamente concentrada y un vehiculo y el uso del producto. Por ejemplo, la totalidad de los ingredientes, incluyendo el primer ingrediente de lavado y el segundo ingrediente de lavado y, en caso necesario, el tercer ingrediente de lavado, el agente antiespumante, el calmante gastrointestinal, y otros aditivos se disuelven en una cantidad minima de un disolvente acuoso para dar una solucion altamente concentrada, y los usuarios pueden diluir la solucion en una bebida (que constituye el volumen restante como disolvente acuoso) que hayan elegido como vehiculo. En tal caso, el volumen del disolvente acuoso para formar la solucion altamente concentrada puede ser de 0,05 l a 0,2 l, y la cantidad de la bebida seleccionada por el usuario, es decir, el vehiculo puede ser el volumen restante de un disolvente acuoso. Si es necesario, cada ingrediente solido de la composition se envasa por separado, asi como el disolvente acuoso, y los usuarios pueden mezclar los ingredientes enteros en el momento de la ingestion. Tambien se pueden utilizar algunas otras formas de envasado y la forma del producto de dos componentes no esta limitada por los metodos de envasado descritos anteriormente.
En la fabrication de la preparacion de lavado intestinal de la presente invencion, la totalidad de los ingredientes, incluyendo el primer ingrediente de lavado y el segundo ingrediente de lavado, y, en caso necesario, el tercer ingrediente de lavado, el agente antiespumante, el calmante gastrointestinal, y otros aditivos se pueden mezclar con el disolvente acuoso, al mismo tiempo, o cada ingrediente se puede preparar por separado y, a continuation se pueden mezclar paso a paso.
Por ejemplo, un proceso de preparacion de la preparacion de lavado intestinal de la presente invencion puede comprender las etapas de formar una primera mezcla que comprende un alcohol de azucar como primer ingrediente de lavado; formar una segunda mezcla que comprende acido ascorbico o acido ascorbico y una sal del acido ascorbico como segundo ingrediente de lavado; segun sea necesario, la formation de una tercera mezcla que comprende bisacodilo como tercer ingrediente de lavado; segun sea necesario, la formacion de una cuarta mezcla que comprende un agente anti-espumante; segun sea necesario, la formacion de una quinta mezcla que comprende un calmante gastrointestinal; y mezclar la primera mezcla a la quinta mezcla con un disolvente acuoso para formar una preparacion de lavado intestinal.
En otro aspecto de la presente invencion, un proceso para preparar la preparacion de lavado intestinal de la presente invencion adicionalmente puede incluir las etapas de mezclar la primera mezcla y la segunda mezcla, y en caso necesario, la tercera mezcla, la cuarta mezcla, y la quinta mezcla en cualquier combination antes de mezclar la primera mezcla a la quinta mezcla con un disolvente acuoso.
En un aspecto adicional de la presente invencion, un procedimiento para preparar la preparacion de lavado intestinal de la presente invencion puede implicar, por ejemplo, la preparacion de antemano de una solucion altamente concentrada que comprende la primera mezcla y la segunda mezcla, y en caso necesario, la tercera mezcla, la cuarta mezcla, y la quinta mezcla, asi como parte de un disolvente acuoso y ajustar despues la solucion a las concentraciones y cantidades especificas descritas anteriormente diluyendo con diversas bebidas en el momento de la ingestion. En este caso, el tipo de bebida que los usuarios pueden elegir como vehiculo no esta particularmente limitado con tal de que sea un disolvente acuoso, incluyendo agua, agua carbonatada, agua ionizada alcalina y una bebida, etc., y la bebida puede ser la misma o diferente del disolvente acuoso en la solucion altamente concentrada. No hay limitation particular sobre el tipo de bebida siempre que se pueda conseguir el efecto de la presente invencion. Los ejemplos de la bebida incluyen cafe de filtro, varios zumos, refrescos de cola, gaseosas claras, y ginebra con tonica, etc.
En el proceso para la elaboration de la preparacion de lavado intestinal de la presente invencion, el metodo de mezcla de los ingredientes individuales, la forma de particula y el tamano de solidos, el pH, la temperatura preparacion, las condiciones de agitation, los recipientes, los materiales de envasado, el envasado al vacio o el envasado sustituido con gas y otros detalles especificos del envasado se pueden ajustar segun sea necesario en funcion de la forma, el tipo, el metodo de transporte y almacenamiento de la preparacion de lavado intestinal a preparar.
Un regimen de dosificacion para la preparacion de lavado intestinal de la presente invencion puede implicar, sin limitacion, el consumo de 50 a 100 cm3 de la composicion cada 5-10 minutos para un total de 5-10 dosis, a partir de 3-5 horas antes de la colonoscopia programada dependiendo de la sensibilidad del intestino del sujeto. Aunque no pretende ser limitante, la preparacion de lavado intestinal de la presente invencion se puede ingerir en un periodo de tiempo de, por ejemplo, 1 hora a 1,5 horas y, ademas, en caso de tener sed se puede tomar una cantidad adecuada de agua embotellada o similar.
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Al comprender concentraciones espedficas de un alcohol de azucar y acido ascorbico y, cuando sea necesario, bisacodilo, etc., la preparacion de lavado intestinal de la presente invencion muestra una eficacia de lavado del intestino mejorada a pesar de un volumen de ingestion muy reducido. La preparacion de lavado intestinal de la presente invencion tambien consigue la conveniencia de la administracion al requerir un volumen de ingestion muy pequeno. Ademas, la preparacion de lavado intestinal de la presente invencion no causa incomodidad o causa una incomodidad minima tal como nauseas, arcadas, y distension abdominal, ya que no contiene ingredientes de sabor desagradable, y es segura, ya que inhibe la produccion de gases combustibles en el colon.
El proceso de preparacion de la presente invencion permite la produccion y comercializacion economica en masa de una preparacion de lavado intestinal de alto rendimiento.
Puesto que la preparacion de lavado intestinal de la presente invencion tiene una eficacia de lavado, una facilidad de administracion y una seguridad excelentes, se puede utilizar para la preparacion intestinal antes de la colonoscopia o similares, para la preparacion antes de la cirugia del colon y cirugia anal para hemorroides o similares, asi como para el tratamiento y alivio de enfermedades tales como estrenimiento cronico y agudo.
La preparacion de lavado intestinal de la presente invencion no solo se puede utilizar sola, sino que tambien se puede utilizar en combinacion con preparaciones de lavado intestinal existentes, por ejemplo, Picolight o formulaciones a base de PEG tales como polvo de Colyte o CoolPrep. El uso combinado con productos existentes, tales como polvo de Colyte, Picolight, CoolPrep, etc. puede provocar el efecto sinergico de mejorar el grado de lavado intestinal, mientras que se reduce el volumen de ingestion. Es decir, cuando se utiliza la preparacion de lavado intestinal de la presente invencion en combinacion con preparaciones de lavado intestinal existentes, utilizando tan solo la mitad de su dosis habitual se puede reducir el volumen de ingestion de las preparaciones de lavado intestinal existentes de 3-4 l a 1 l o menos. La composicion de la presente invencion tambien se puede utilizar como disolvente o como fluido para su mezcla con preparaciones de lavado intestinal existentes, mejorando la eficacia de las preparaciones de lavado intestinal existentes y permitiendo de este modo que la cantidad total del ingrediente principal de las preparaciones de lavado existentes, tales como PEG o picosulfato, asi como el volumen total requerido de la solucion de lavado se reduzcan al 30 % o menos.
La presente invencion se describira ahora con mas detalle con referencia a unos ejemplos. Sin embargo, se ha de entender que los ejemplos se proporcionan para ilustrar realizaciones de la presente invencion y no pretenden limitar el alcance de la invencion.
<Ejemplo 1>
En 100 ml de agua carbonatada como disolvente, se mezclaron 46 g de acido ascorbico, 2 g de ascorbato de calcio, 40 g de sorbitol, 10 mg de bisacodilo, 1,5 g de acido citrico, 33,5 mg de docusato de sodio, 20 mg de cafeina, 100 mg de pectina, 30 mg de oxido de zinc, 300 mg de simeticona, 1,5 g de bicarbonato de sodio, 2 g de bicarbonato de potasio y 35 mg de sucralosa para formar 150 ml de una solucion altamente concentrada, y se utilizaron 350 ml de agua carbonatada como vehiculo separado para preparar una preparacion de lavado intestinal de dos componentes.
La mezcla se lleva a cabo mezclando todos los ingredientes en forma de polvo al mismo tiempo y a continuacion vertiendo agua carbonatada para disolverlos. La precaucion es necesaria porque una gran cantidad de dioxido de carbono (CO2) gaseoso generado por la reaccion de neutralizacion entre el acido ascorbico y el acido citrico y la sal de bicarbonato basica provoca una gran formacion de espuma. Preparar de antemano una solucion diluida de Gasocol® 1:10 que contiene el agente antiespumante simeticona y anadirla adecuadamente mientras se mezcla puede prevenir con exito la formacion de espuma, lo que facilita el proceso de mezcla.
Entre los ingredientes enumerados anteriormente, la pectina necesita una agitacion vigorosa para su completa disolucion en el disolvente porque, al ser una fibra dietetica, no es facil de disolver. Debido a que la simeticona pura de grado farmaceutico que contiene aproximadamente el 30 % de silicona es insoluble en agua, en su lugar en este ejemplo se utiliza el Gasocol®, que es una formulacion liquida que comprende simeticona como componente principal.
<Ejemplo 2>
En 100 ml de agua mineral como disolvente, se mezclaron 30 g de acido ascorbico, 60 g de xilitol, 10 mg de bisacodilo, 1,5 g de acido citrico, 300 mg de simeticona, 5 g de bicarbonato de potasio y 35 mg de sucralosa para formar 150 ml de una solucion altamente concentrada, y se utilizaron 350 ml de agua mineral como vehiculo separado para preparar una preparacion de lavado intestinal de dos componentes. La mezcla de los ingredientes se llevo a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 1.
<Ejemplos de referencia 1 a 6>
Para ensayos in vitro para evaluar la seguridad de los alcoholes de azucar utilizados como primer ingrediente de lavado en la presente invencion, se prepararon los Ejemplos de referencia 1-6 para la comparacion con la solucion
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del Ejemplo 1.
Los Ejemplos de referencia 1 a 6 se refieren a una solucion de Colyte, una solucion de Picolight, una solucion de CoolPrep, una solucion de sorbitol (100 g/l), una solucion de manitol (100 g/l), y una solucion de xilitol al 12 % (120 g/l), respectivamente, con la solucion de Colyte, solucion de Picolight, solucion de CoolPrep preparada diluyendo los respectivos ingredientes activos en agua embotellada de acuerdo con las instrucciones del fabricante de tal manera que la concentracion de cada ingrediente activo es la mismo que su concentracion usada en la preparacion intestinal.
<Ejemplo experimental 1: Ensayos de seguridad en relacion con la production de gases combustibles (in vitro)> Medicion de las concentraciones de hidrogeno y metano
Con respecto a los ensayos de seguridad relativos a la produccion de gases combustibles en el colon, que no es facil obtener muestras adecuadas del sujeto o evaluar el gas en el colon durante la colonoscopia y no es razonable concluir que las diferencias observadas sean atribuibles a la diferencia en la solucion de lavado intestinal en base unicamente a los resultados obtenidos a partir de un numero limitado de casos, mientras las condiciones de los sujetos individuales despues de la preparacion intestinal son muy diferentes. Bajo estas circunstancias, se utilizaron ensayos in vitro, que se pueden llevar a cabo en condiciones identicas, para evaluar indirectamente los riesgos potenciales de la composition preparada en el Ejemplo 1.
Para este fin, las alicuotas de las soluciones del Ejemplo 1, Ejemplos de referencia 1 a 5, y el control (agua embotellada) se mezclaron con una solucion diluida de heces recogida de 5 personas y se almacenan en recipientes de 500 ml durante 18 horas a temperatura ambiente.
A continuation, se midieron las concentraciones de gas en cada recipiente utilizando un detector de gases. Las soluciones diluidas de heces se prepararon mediante la toma de muestras de heces de cinco sujetos diferentes y diluyendo 3 g de las heces de cada sujeto en 100 ml de agua embotellada, dando un total de 5 soluciones de heces diluidas diferentes.
Los procedimientos detallados del ensayo se describen a continuacion.
Para cada uno de los cinco sujetos de los que se tomaron muestras de heces, se puso una parte alicuota de la solucion diluida de heces de 10 ml en cada uno de los siete recipientes de 500 ml, proporcionando siete recipientes con la misma solucion diluida de heces. Como resultado, se prepararon un total de 35 recipientes que contienen las soluciones diluidas de heces procedentes de los cinco sujetos.
Para cada sujeto, se anadieron 10 ml cada una de las soluciones de ensayo del Ejemplo 1, Ejemplos de referencia 1 a 5 (Colyte, Picolight, CoolPrep, sorbitol, solucion de manitol, respectivamente) y control (agua embotellada) a los siete recipientes que contienen la misma solucion diluida de heces, respectivamente.
Despues de mezclar las soluciones diluidas de heces con las respectivas soluciones de ensayo, los recipientes se sellaron con un tapon hermetico y se almacenaron durante 18 horas a temperatura ambiente.
A continuacion, se midieron las concentraciones de hidrogeno y metano en cada contenedor usando el analizador de gases GA5000 Geotech (Landtech, Reino Unido). El analizador de gases GA5000 Geotech puede medir metano en unidades de % en vol. e hidrogeno en el intervalo de 0 a 1000 ppm.
La medicion de las concentraciones de gas en los 35 recipientes en total dio mediciones promedio para las concentraciones de los gases combustibles, hidrogeno y metano, como se muestra en la Tabla 1.
[Tabla 1]
Ejemplo 1 Ejemplo de referencia 1 (Colyte) Ejemplo de referencia 2 (Picolight) Ejemplo de referencia 3 (CoolPrep) Ejemplo de referencia 4 (sorbitol) Ejemplo de referencia 5 (manitol) Control (agua embotellada)
Hidrogeno (ppm)
0 0 51 0 715 757,8 173,6
Metano (% en vol.)
0,14 0,16 0,16 0,16 0,16 0,18 0,14
Como puede verse en la Tabla 1, a pesar de que comprende sorbitol a una concentracion de 80 g/l, la preparacion de lavado intestinal del Ejemplo 1 no dio hidrogeno detectable, y una concentracion de metano del 0,14 %, que es igual a la del control y menor que la de las soluciones de lavado intestinal de los Ejemplos de referencia 1 a 5. Estos resultados muestran que la preparacion de lavado intestinal de acuerdo con la presente invention era la mas segura con respecto a la generation de gases combustibles en el colon.
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Ensayo de cultivo bacteriano
Despues de medir la concentracion de gas como se ha descrito anteriormente, las soluciones mezcladas en los contenedores se enviaron a un laboratorio en el Instituto Seul Ciencias Medicas (SCL), una institucion acreditada por el CAP y acreditada por la Sociedad Coreana de Medicina de Laboratorio (KSLM)/Fundacion de Medicina de Laboratorio, en donde se cultivaron durante 48 horas y se miden para los recuentos de colonias resultantes.
Los promedios de los recuentos de colonias para las respectivas soluciones de ensayo se enumeran en la Tabla 2. Ademas, la Fig. 1 muestra los resultados del cultivo de bacterias intestinales para el Ejemplo 1, Ejemplos de referencia 1 a 5, y Control.
Tabla 21
Ejemplo 1 Ejemplo de referencia 1 (Colyte) Ejemplo de referencia 2 (Picolight) Ejemplo de referencia 3 (CoolPrep) Ejemplo de referencia 4 (sorbitol) Ejemplo de referencia 5 (manitol) Control (agua embotellada)
Recuento de colonias (UFC/ml)
0 5,8 x 108 2,5 x 108 2,6 x 108 4,5 x 108 4,0 x 108 4,1 x 108
Los resultados anteriores del recuento de colonias demuestran claramente el efecto antibacteriano de la preparacion de lavado intestinal de la presente invention. Especificamente, para el Ejemplo 1, no se observo crecimiento bacteriano en ninguno de los cultivos derivados de las soluciones diluidas de heces recogidas de 5 sujetos. Se puede observar que para el Ejemplo 1, las bacterias capaces de producir gases combustibles tales como el hidrogeno o el metano se habian matado por completo. Aunque obtenidos en ensayos in vitro, estos resultados demuestran que, con respecto a la production de gases combustibles en el colon, la preparacion de lavado intestinal de la presente invencion es mas segura que cualquiera de las preparaciones de lavado intestinal existentes.
Con respecto al Ejemplo 2 en el que se utiliza xilitol como primer ingrediente de lavado, con el fin de analizar el efecto antibacteriano de la solution frente a las bacterias intestinales, se preparo una solution diluida del 5 % de heces a partir de una muestra de heces obtenida de un sujeto. Una parte alicuota de 10 ml de la suspension de heces se puso en cada uno de 6 recipientes numerados de 1 a 6, a la que se anadio 15 ml de cada uno de la solucion del Ejemplo 2, la solucion de Colyte (Ejemplo de referencia 1), la solucion de Picolight (Ejemplo de referencia 2), la solucion de CoolPrep (Ejemplo de referencia 3), una solucion del 12 % de xilitol (Ejemplo de referencia 6), y agua embotellada (control), respectivamente. A continuation, cada una de estas soluciones mixtas se dividio por la mitad y se envio a dos instituciones de control diferentes, el Instituto de Ciencias Medicas de Seul (SCL), que es una institucion acreditada por el CAP y la institucion acreditada por KSLM/Fundacion de Medicina de Laboratorio, y los laboratorios Green Cross (GC Laboratories), que es una institucion acreditada por KSLM, para los ensayos de cultivo bacteriano.
Los resultados de los ensayos de cultivo bacteriano se muestran en la Tabla 3.
[Tabla 31
Ejemplo 2 Ejemplo de referencia 1 (Colyte) Ejemplo de referencia 2 (Picolight) Ejemplo de referencia 3 (CoolPrep) Ejemplo de referencia 6 (xilitol) Control (agua embotellada)
Recuento de colonias (UFC/ml) (GCLabs)
2,2 x 106 14,8 x 106 17,3 x 106 7,3 x 106 10,2 x 106 11,6 x 106
Recuento de colonias (UFC/ml) (SCL)
0,9 x 106 150 x 106 150 x 106 60 x 106 60 x 106 60 x 106
Los resultados de la Tabla 2 muestran que el recuento de colonias fue el mas bajo en el cultivo de la solucion diluida de heces a la que se anadio la solucion del Ejemplo 2. Ademas, se puede observar que la solucion diluida de heces a la que se anadio tambien una solucion de xilitol al 12 % (la misma concentracion de xilitol que en el Ejemplo 2) dio un recuento de colonias similar al del control. Estos resultados confirman indirectamente el efecto antibacteriano del xilitol, lo que indica que el xilitol no promovera el crecimiento de bacterias intestinales cuando se utiliza como ingrediente principal de una solucion de lavado intestinal.
Los resultados anteriores demuestran que la preparacion del Ejemplo 2 que comprende xilitol y acido ascorbico como ingredientes principales es muy segura con respecto al crecimiento bacteriano intestinal y la produccion resultante de gases combustibles en el colon.
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55
Dicho efecto antibacteriano excelente puede contribuir en gran medida a reducir la incidencia de infecciones postoperatorias cuando se utiliza la preparacion de lavado intestinal de la presente invencion como laxante para la preparacion intestinal antes de la cirugia del colon. Debido a que durante la cirugia del colon puede ocurrir la contaminacion por los contenidos intestinales, se ha establecido como norma la administration preoperatoria de antibioticos para prevenir la infection del sitio quirurgico debido a dicha contaminacion. Sin embargo, si se utiliza la preparacion de lavado intestinal de la presente invencion para la preparacion intestinal preoperatoria, esta mata o inhibe las bacterias en los contenidos intestinales, reduciendo significativamente la posibilidad de infeccion incluso cuando se produce la contaminacion por los contenidos intestinales.
En vista de que las preparaciones de lavado intestinal existentes no se utilizan solo para la preparacion intestinal antes de la colonoscopia, sino tambien como laxante principal para la preparacion intestinal preoperatoria antes de la cirugia del colon, el efecto descrito anteriormente puede mejorar la importancia de la preparacion de lavado intestinal de la presente invencion.
A partir de los dos ensayos de seguridad in vitro descritos anteriormente, se puede observar que la nueva preparacion de lavado intestinal de acuerdo con la presente invencion tiene el riesgo mas bajo ya que minimiza la production de gases combustibles hidrogeno y metano en comparacion con las preparaciones de lavado de colon convencionales e inhibe el crecimiento bacteriano.
<Ejemplos comparativos 1 a 3>
Los Ejemplos comparativos 1 a 3 se prepararon para los experimentos comparativos relativos a la facilidad de administracion, la eficacia de lavado intestinal y la seguridad de la preparacion de lavado intestinal de la presente invencion.
En concreto, para experimentos in vivo, los productos para el lavado intestinal Colyte, Picolight, y CoolPrep disponibles en el mercado se mezclaron respectivamente con agua a sus cantidades de mezcla recomendadas para preparar las preparaciones de lavado intestinal para los Ejemplos comparativos 1 a 3. Las identidades de los agentes de lavado intestinal y el volumen de agua utilizado en los Ejemplos comparativos 1 a 3 se enumeran en la Tabla 4.
[Tabla 4]
Agente de lavado intestinal Cantidad de agua
Ejemplo comparativo 1
8 bolsas Colyte 4 l
Ejemplo comparativo 2
3 bolsas Picolight 3,45 l
Ejemplo comparativo 3
4 bolsas CoolPrep 3 l (incluyendo 1 l de agua para la ingestion adicional)
- Colyte: Taejoon Pharm Co., Ltd., 34,65 g por bolsa - Picolight: Pharmbio Korea Co., Ltd., 16,37 g por bolsa - CoolPrep: Taejoon Pharm Co., Ltd., 56,402 g por bolsa
La Fig. 2 es una fotografia de las preparaciones de lavado intestinal de los Ejemplos comparativos 1 a 3 antes de mezclar los ingredientes de lavado con el disolvente y las de los Ejemplos 1 y 2 despues de mezclar los ingredientes de lavado con el disolvente, que muestra la dosificacion para las preparaciones del Ejemplo 1 y los Ejemplos Comparativos 1 a 3. Como se muestra en la Fig. 2, los Ejemplos 1 y 2 tienen las dosificaciones que se reducen drasticamente a un nivel de 1/8 a 1/6 en comparacion con los Ejemplos comparativos 1 a 3.
Las preparaciones de lavado intestinal preparadas en el Ejemplo 1, Ejemplo 2 y Ejemplos comparativos 1 a 3 se evaluaron para determinar su rendimiento de lavado y su cumplimiento.
Especificamente, se evaluaron la eficacia de lavado intestinal, la facilidad de administracion, y la seguridad del Ejemplo comparativo 1 (n = 8), Ejemplo comparativo 2 (n = 45), Ejemplo comparativo 3 (n = 49), Ejemplo 1 (n = 48) y Ejemplo 2 (n = 50) en pacientes sometidos a colonoscopia. La razon de la pequena poblacion de sujetos en el Ejemplo comparativo 1 es que hay un limite en el reclutamiento de los sujetos puesto que los pacientes evitan activamente el polvo Colyte debido a la perception generalizada de la incomodidad asociada a la ingestion de 4 l de la preparacion.
Los regimenes de dosificacion detallados para los Ejemplos 1 y 2 y Ejemplos comparativos 1 a 3 son como sigue.
En el regimen de dosificacion para los Ejemplos 1 y 2, a partir de 5 horas antes del examen programado, se ingirio un total de 500 ml de la solution de lavado intestinal a una velocidad de 100 ml (5 tragos, la mitad de un vaso de papel) cada 10 minutos para un total de 5 veces como regla general. Segun este regimen, la ingestion del agente de lavado intestinal llevo de 40 a 50 minutos en total.
Con respecto al Ejemplo comparativo 1, es decir, los 4 l de polvo de Colyte, se siguio el regimen de dosificacion recomendado en el manual del producto. A partir de las 6 horas antes del examen programado, se tomaron 250 ml
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40
de la preparacion de lavado cada 10 minutos durante un total de 16 veces, que nos llevo 2 horas y 30 minutos en total.
Con respecto al Ejemplo comparativo 2, es dedr, 3,45 l de Picolight, se ingiere una bolsa proporcionada en el producto despues de la dilucion en 150 ml de agua a las 19:00 el dia antes del examen, seguido de otro 1 l de agua durante una hora, y el proceso de se repitio dos veces el dia de examen a las 5 horas y a las 4 horas antes de iniciar el examen.
Con respecto al Ejemplo comparativo 3, es decir, 3 l de CoolPrep, 1 l de la solucion preparada se ingirio durante 1 hora (250 ml de solucion cada 15 minutos) a las 19:00 el dia antes del examen, y se ingirio otro 1 l de la solucion preparada durante 1 hora el dia de examen 5 horas antes de comenzar el examen. Los pacientes fueron instruidos para beber, ademas, 500 ml de agua por la noche y la manana despues de completar la ingestion de la solucion diluida.
<Ejemplo experimental 2: Eficacia de lavado intestinal>
La eficacia del lavado intestinal se evaluo en dos aspectos: ® limpieza del colon y @ cantidad de burbujas.
Limpieza de colon
Para la evaluacion de la limpieza del colon, un cirujano evalua el nivel de limpieza del colon de un paciente utilizando una escala de cinco puntos (excelente, buena, regular, mala, falla) de acuerdo con los criterios que se muestran en la Tabla 5 y la Fig. 3. Para una evaluacion justa, la evaluacion se llevo a cabo en un ensayo a ciegas en el que el cirujano que realiza la colonoscopia no fue informado de la identidad de la preparacion de lavado intestinal consumida por los pacientes individuales.
[Tabla 51
Excelente
Lavado muy a fondo que permite la deteccion incluso de pequenas lesiones
Buena
Un poco menos limpio que "excelente", aunque lo suficientemente limpio para permitir incluso la deteccion de pequenas lesiones
Regular
Posible que se pierda uno o dos lesiones < 5 mm
Mala
Es posible que se pasen por alto lesiones > 5 mm debido a la mala limpieza, pero sin posibilidad de pasar por alto lesiones malignas, es decir, cancer de colon
Falla
Exige repetir la preparacion debido a la posibilidad de pasar por alto lesiones malignas, es decir, cancer de colon
Los resultados de la evaluacion de la limpieza del colon de acuerdo con los criterios mostrados en la Tabla 5 y la Fig. 3 se proporcionan en la Tabla 6.
[Tabla 61
Muestra n.°
Limpieza del colon (%)
Excelente
Bueno Regular Mala Falla
Ejemplo 1
50 41,7 4,2 2,1 0
Ejemplo 2
60 34 6 0 0
Ejemplo comparativo 1 (Colyte)
12,5 62,5 25 0 0
Ejemplo comparativo 2 (Picolight)
17,8 33,3 31,1 6,7 11,1
Ejemplo comparativo 3 (CoolPrep)
16,3 51 22,5 10,2 0
La Fig. 4a y la Fig. 4b presenta los resultados anteriores clasificados como "preparacion intestinal efectiva", en referencia a las condiciones adecuadas para la colonoscopia y "preparacion intestinal insuficiente", en referencia a las malas condiciones o imposibles para una colonoscopia precisa. "Preparacion intestinal eficaz" incluye condiciones calificadas como Excelente o Buena, y "preparacion intestinal insuficiente" incluye condiciones calificadas como Regular, Mala, o Falla.
Como puede verse en la Tabla 6, la Fig. 4a y la Fig. 4b, la tasa de preparacion intestinal efectiva fue la mas alta en el Ejemplo 2 para el 94 % seguido por el 91,7 % en el Ejemplo 1, mientras que en el Ejemplo comparativo 2 mostro ser el peor en limpieza con una tasa de preparacion intestinal efectiva de tan solo el 50 %. El Ejemplo comparativo 1 y el Ejemplo comparativo 3 tambien mostraron tasas de preparacion intestinal efectiva de solo el 75 % y el 67,3 %, respectivamente. Estos resultados se corresponden bastante con los informes en algunos articulos de investigacion
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50
extranjeros que indican que las preparaciones de PEG y preparaciones de fosfato muestran tasas de preparacion intestinal adecuadas de aproximadamente el 70~75 % <"Colonoscopy preparation", ASGE technology committee, GASTROINTESTINAL ENDOSCOPY, 69(No.7):1201-1209, 2009>.
Sin embargo, la preparacion intestinal insuficiente como se observa con los Ejemplos comparativos 1 a 3 en realidad causa serios problemas, ya que no permite una colonoscopia precisa. Normalmente, la colonoscopia se repite cada 4-5 anos. Si los resultados de la colonoscopia realizada con posterioridad a la preparacion intestinal dolorosos son inexactos, de forma que no se detectan polipos o cancer temprano de colon, las enfermedades se suelen descuidar durante 4-5 anos hasta el siguiente examen de detection, permitiendo potencialmente que los polipos evolucionen en cancer o que el cancer de colon temprano evolucione a cancer de colon avanzado.
Cantidad de burbujas
Ademas de la limpieza del colon, otro factor importante para una colonoscopia precisa es la presencia de burbujas en el colon. Casi todos los agentes de lavado intestinal tienden a generar burbujas en el colon despues de la preparacion intestinal. Por consiguiente, se requiere la prevention o elimination de dichas burbujas a fin de inspeccionar a fondo la luz del colon para detectar lesiones, incluso pequenas. Se observo la presencia o ausencia, asi como la extension de las burbujas despues de la ingestion de las preparaciones de lavado intestinal de los Ejemplos 1 y 2 y Ejemplos comparativos 1 a 3, y los resultados se muestran en la Tabla 7. La extension de las burbujas se califica en una escala de tres puntos de "Ninguna", "Algunas" y "Sustancial". La Fig. 5 es una fotografia que muestra una cantidad sustancial de burbujas intracolonicas generadas despues del consumo de la preparacion de lavado intestinal de un Ejemplo comparativo.
[Tabla 71
Muestras
Cantidad de burbujas (%)
Ninguna
Algunas Sustancial
Ejemplo 1
85,4 14,6 0
Ejemplo 2
88 12 0
Ejemplo comparativo 1 (Colyte)
28,6 42,9 14,3
Ejemplo comparativo 2 (Picolight)
31,6 34,2 34,2
Ejemplo comparativo 3 (CoolPrep)
32,5 27,5 40
Como se muestra en los resultados anteriores, con los Ejemplos 1 y 2, no se generaron burbujas en el 85,4 % y 88 % de los sujetos, respectivamente. Sin embargo, con los Ejemplos comparativos 1 a 3, el porcentaje de sujetos que no desarrollan burbujas era de tan solo aproximadamente el 30 %. En particular, con los Ejemplos comparativos 2 y 3, se formaron cantidades sustanciales de burbujas en la medida en que el examen se vio muy interferido en mas de uno de cada tres sujetos. Cuando se forman burbujas, se pueden lavar usando agentes farmaceuticos durante la colonoscopia. Sin embargo, se necesita una gran cantidad de esfuerzo y tiempo puesto que el area que se puede lavar de una vez es limitada. Por lo tanto, la excesiva formation de burbujas interfiere con la buena marcha de la colonoscopia y tambien se convierte en la razon para pasar por alto lesiones pequenas. En cuanto a las preparaciones de lavado intestinal de los Ejemplos 1 y 2, la prevencion casi completa de la formacion de burbujas permite la asignacion de mas tiempo a la observation de las lesiones, mientras que al mismo tiempo se reduce el tiempo del procedimiento, y tambien mejora la tasa de deteccion de la enfermedad debido a que la vision clara facilita la deteccion de lesiones pequenas.
<Ejemplo experimental 3: Facilidad de administracion>
La facilidad de administration se evaluo en cuatro aspectos: © sabor del agente de lavado, @ molestias despues de la administracion, @ deseo de recomendarlo a la familia, y © necesidad de mejora.
Sabor de los agentes de lavado
En un cuestionario, se pidio a los sujetos que evaluasen subjetivamente el sabor de los agentes de lavado del colon en una escala de tres puntos con "Muy desagradable", "Un poco desagradable", y "Regular". Los porcentajes de cada categoria de respuesta se muestran en la Tabla 8.
[Tabla 81
Muestras
Sabor de las preparaciones de lavado intestinal (%)
Muy desagradable
Un poco desagradable Regular
Ejemplo 1
2,1 12,5 85,4
Ejemplo 2
0 10 90
Ejemplo comparativo 1 (Colyte)
12,5 37,5 50
Ejemplo comparativo 2 (Picolight)
2,2 4,4 93,4
Ejemplo comparativo 3 (CoolPrep)
14,3 53,1 32,6
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50
Como se muestra en los resultados anteriores, con los Ejemplos 1 y 2, el 85,4 % y el 90 % de los sujetos, respectivamente, califican el sabor de los productos de lavado intestinal como "Regular", que son ligeramente mas bajos que con el Ejemplo comparativo 2. Con el Ejemplo comparativo 1 y el Ejemplo comparativo 3, sin embargo, solo el 50 % y el 32,6 % de los sujetos, respectivamente, calificaron el sabor de los agentes de lavado intestinal como "Regular". En particular, con el Ejemplo comparativo 3, el porcentaje de sujetos que encontraron desagradable el sabor del agente de lavado intestinal fue mayor que con el Ejemplo comparativo 1 a pesar de que el volumen de ingestion se redujo a 3/4 en comparacion con el Ejemplo comparativo 1.
Molestias despues de la administracion
Las molestias despues de la administracion se clasificaron en 4 grupos de dolor abdominal, distension abdominal, vomitos y sed. En un cuestionario, se pidio a los sujetos que indicaran molestias percibidas subjetivamente, y los porcentajes de cada categoria de respuesta se muestran en la Tabla 9.
[Tabla 9]
Muestra
Molestias despues de la administracion (%)
Dolor abdominal
Distension abdominal Vomitos Sed
Ejemplo 1
10,4 12,5 6,3 21,2
Ejemplo 2
10 12 8 18
Ejemplo comparativo 1 (Colyte)
0 12,5 37,5 0
Ejemplo comparativo 2 (Picolight)
20,9 18,6 9,3 14
Ejemplo comparativo 3 (CoolPrep)
10,4 10,4 37,5 18,8
Como puede verse en la Tabla 9, los Ejemplos 1 y 2 causaron un nivel de molestias que es menor o similar a productos de lavado intestinal existentes con respecto a los puntos de dolor abdominal, distension abdominal y vomitos. Aunque el Ejemplo 1 produjo una incidencia relativamente alta de sed, esto parece ser atribuible al volumen de agua ingerida relativamente pequeno. El consumo adicional de agua por parte de los sujetos se restringio durante los ensayos con el fin de evaluar con precision los efectos de los productos de lavado de colon, que tambien pueden haber afectado a los resultados anteriores. De hecho, la tasa de sujetos que se quejan de sed se reduce significativamente cuando, despues de que se haya completado el ensayo, a los sujetos se les permite beber 1-2 tazas mas de agua segun sea necesario. En comparacion, los vomitos fueron bastante frecuentes en el Ejemplo comparativo 1 y el Ejemplo comparativo 3, que parecen estar asociados al sabor desagradable de las preparaciones de PEG.
Disposicion a recomendar
En un cuestionario, se pregunto a los sujetos si estarian dispuestos a recomendar a su familia la preparation de lavado intestinal que utilizan, y los porcentajes de sujetos que respondieron negativamente se muestran en la Tabla 10.
[Tabla 101
Muestra
No recomendaria (%)
Ejemplo 1
6,3
Ejemplo 2
0
Ejemplo comparativo 1 (Colyte)
62,5
Ejemplo comparativo 2 (Picolight)
8,9
Ejemplo comparativo 3 (CoolPrep)
53
Como se muestra en los resultados anteriores, el porcentaje de sujetos que no recomendarian fue mas alto en el Ejemplo comparativo 1, donde la preparacion tiene un sabor desagradable y un gran volumen de ingestion, con el 62,5 % de los sujetos que respondieron que no estarian dispuestos a recomendar la preparacion. El Ejemplo comparativo 3 tambien mostro un porcentaje de no recomendacion sustancialmente alto, 53 %. El hecho de que el Ejemplo comparativo 3 (CoolPrep) con un volumen de ingestion de 3 l mostrase un porcentaje de no recomendacion que es 6 veces mayor que el del Ejemplo comparativo 2 (Picolight) con un volumen de ingestion de 3,45 l (8,9 % vs. 53 %) parece destacar la no preferencia por las preparaciones de PEG.
En el caso del Ejemplo comparativo 2 que mostraba la eficacia de lavado mas baja, mientras que el porcentaje "Regular" en el sabor del agente de lavado era del 93,4 %, mayor que en el Ejemplo 1 (85,4 %) y en el Ejemplo 2 (90 %), el porcentaje de "No recomendacion" tambien fue ligeramente superior a los Ejemplos 1 y 2. Esto puede estar relacionado con su gran volumen de ingestion que asciende a 3,45 l.
Necesidad de mejora
En un cuestionario, se les pregunto a los sujetos si la preparacion de lavado intestinal que utilizan necesita mejorar, y los porcentajes de sujetos que respondieron afirmativamente se muestran en la Tabla 11.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
[Tabla 11]
Muestra
Necesidad de mejora (%)
Ejemplo 1
8,3
Ejemplo 2
8
Ejemplo comparativo 1 (Colyte)
62,5
Ejemplo comparativo 2 (Picolight)
35
Ejemplo comparativo 3 (CoolPrep)
58
De los resultados anteriores, se puede observar que el Ejemplo 2 muestra la satisfaccion mas alta, puesto que el porcentaje de sujetos que vieron la necesidad de mejora es el mas bajo. En comparacion, el hecho de que el 35 % de los sujetos viese la necesidad de una mejora en el Ejemplo comparativo 2, es dedr, Picolight, que presentaba un alto cumplimiento en terminos de sabor y buena disposicion para recomendar, parece que hay una inconsistencia significativa si se compara con el porcentaje de "no recomendacion" del 8,9 %. Esto unicamente se puede interpretar como una demanda de mejora en el volumen de ingestion excesivamente grande que asciende a 3,45 l. En vista de lo anterior, aunque el sabor de un agente de lavado intestinal es un factor con un gran impacto sobre la facilidad de administracion, el volumen de ingestion tambien es un factor importante para la satisfaccion de los pacientes.
Preferencias del paciente para el Ejemplo 1 y otros productos de lavado intestinal
Entre los sujetos que recibieron la preparacion de lavado intestinal del Ejemplo 1, a 23 sujetos que habian experimentado previamente la preparacion del colon se les pregunto si la facilidad de administracion se habia mejorado en comparacion con sus experiencias anteriores de preparacion de colon. Los resultados se muestran en la Tabla 12.
[Tabla 12]
Facilidad de uso relativa
Porcentaje de sujetos que tienen experiencia con otros productos de lavado intestinal (%)
Mas facil
Mucho mas facil 51,8
Un poco mas facil
31
Comparable
17,2
Mas dificil
0
Como puede verse a partir de los resultados anteriores, el 83 % de los sujetos que habian experimentado otros agentes de lavado intestinal respondio que el consumo de la preparacion de lavado intestinal del Ejemplo 1 era mas facil, mientras que ninguno de los sujetos encontro que fuese mas dificil. Estos resultados permiten una comparacion indirecta entre los agentes de lavado intestinal existentes en los Ejemplos comparativos 1 a 3 y la preparacion del Ejemplo 1, que muestra una preferencia significativamente favorable para la preparacion del Ejemplo 1.
<Ejemplo experimental 4: Seguridad (ensayo in vivo)>
La seguridad de cada agente de lavado intestinal se evaluo mediante la realizacion de analisis de sangre para la concentracion de acido ascorbico en la sangre, y la quimica de la sangre.
Medicion de gas en el colon
Con respecto a la produccion de gases combustibles, ademas del ensayo in vitro anterior que muestra la seguridad de la preparacion de lavado intestinal de la presente invencion, para cada uno de los 10 sujetos que utilizan la preparacion de lavado intestinal del Ejemplo 1 o 2, se analizo el gas de colon real recogido durante su colonoscopia.
Los resultados mostraron que la concentracion de metano era del 0,1~0,2 % en volumen y la concentracion de hidrogeno era de 1~4 ppm, lo que demuestra directamente que las concentraciones de estos gases no se encuentra ni de cerca proximas a sus concentraciones explosivas minimas, es decir, el 5 % y 4000 ppm, respectivamente.
Concentracion de acido ascorbico en sangre
Tras el consumo de las preparaciones de lavado intestinal, se tomaron muestras de sangre de los sujetos justo antes de su colonoscopia, y las concentraciones de acido ascorbico en la sangre se midieron en el SCL (Instituto de Ciencias Medicas de Seul), una institucion de ensayos equipada con un aparato para la medicion de los niveles sanguineos de acido ascorbico. Los valores medios resultantes se enumeran en la Tabla 13.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
[Tabla 131
Muestra
Concentracion media de acido ascorbico en sangre (intervalo de referencia: 2-20 jg/ml)
Ejemplo 1
37,4
Ejemplo 2
33,7
Ejemplo comparativo 1
7,6
Ejemplo comparativo 2
6,9
Ejemplo comparativo 3
30,4
El intervalo de referencia para la concentracion de acido ascorbico en sangre es de 2~20 jg/ml. Se puede esperar que la concentracion de acido ascorbico en sangre este elevada transitoriamente por encima del intervalo de referencia con el Ejemplo comparativo 3, donde se mezclan 21,2 g de acido ascorbico en el liquido ingerido, asi como con el Ejemplo 1 que contiene 48 g de compuestos de acido ascorbico y en el Ejemplo 2 que contiene 30 g de acido ascorbico. Sin embargo, puesto que el acido ascorbico es soluble en agua, el acido ascorbico en sangre que supere el valor de referencia se excreta directamente a traves del rinon para reducir su concentracion en sangre hasta valores normales.
Ademas, el Instituto Nacional del Cancer de Estados Unidos ha confirmado oficialmente que dosis altas de acido ascorbico no es perjudicial para el cuerpo humano
(
http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/cam/highdosevitaminc/healthprofessional/pag/AllPages).
Desde la decada de 1970, se han realizado muchos estudios para determinar si una inyeccion intravenosa de una dosis alta de acido ascorbico tiene efectos terapeuticos en varios tipos de cancer. Si bien no hay consenso sobre su efecto terapeutico, se ha confirmado que, a excepcion de las personas con deficiencia de G6PD, trastornos renales o litiasis urinaria, a una persona sana se le pueden administrar de forma segura por via intravenosa hasta 1,5 g/kg de acido ascorbico <"Vitamin C pharmacokinetics: implications for oral and intravenous use", Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, et al., Ann Intern Med 140 (7), 533-7, 2004; "Phase I clinical trial of i.v. ascorbic acid in advanced malignancy", Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, et al., Ann Oncol 19 (11), 1969-74, 2008>.
Tambien en un ensayo clinico en fase I realizado en 2013 se ha informado que 15 g de acido ascorbico por via intravenosa durante 30 minutos dos veces por semana durante cuatro semanas eleva el nivel de acido ascorbico en sangre en al menos 350 mg/dl (3500 |jg/ml), y sin embargo era muy bien tolerado y no causaba efectos adversos graves <"Pharmacological ascorbate with gemcitabine for the control of metastatic and node-positive pancreatic cancer (PACMAN): results from a phase I clinical trial", Welsh JL, Wagner BA, van't Erve TJ,>.
La information anterior se encuentra en los recursos oficiales publicados en la pagina web del Instituto Nacional del Cancer de Estados Unidos, lo que confirma que la alta concentracion arterial de acido ascorbico no causa ningun dano a la salud humana. Ademas, la concentracion en sangre de acido ascorbico anteriormente mencionada de 3500 jg/ml es de casi 175 veces el limite superior de su intervalo de referencia y 94 veces la concentracion de 37,4 mg/ml, la concentracion promedio de acido ascorbico en sangre observada despues de usar la preparation de lavado intestinal del Ejemplo 1. De este modo, se puede observar que la elevation de la concentracion de acido ascorbico despues de consumir la preparacion de lavado intestinal del Ejemplo 1 o 2 no hace dano a la salud humana.
Se cree que por estas razones, el MoviPrep® pudo ser aprobado sin dificultad por la FDA de Estados Unidos como agente de lavado intestinal a pesar de tener la misma composition que CoolPrep (utilizado en el Ejemplo comparativo 3), que se ha demostrado que causa la elevacion transitoria del nivel de acido ascorbico en sangre.
Otros ensayos guimicos sanguineos
Como ensayos quimicos sanguineos adicionales, se midieron las concentraciones de oligoelementos esenciales, las concentraciones de electrolitos, las concentraciones de nitrogeno de la urea en sangre (BUN) y la creatinina, que son indicadores de la funcion renal, asi como las enzimas hepaticas AST (GOT) y ALT (GPT) que reflejan danos en higado y en las Tablas 14 a 17 se muestran los resultados. Se recogio la sangre justo antes de la colonoscopia y se tomaron mediciones en el Departamento de Medicina de Laboratorio del Joyful Hospital siguiendo los protocolos habituales.
[Tabla 141
Muestra
P (intervalo de referencia: 2,5-5,5 mg/dl) Mg (intervalo de referencia: 1,58-2,55 mg/dl) Ca (intervalo de referencia: 8,6-10,2 mg/dl)
Ejemplo 1
4,6 2,4 9,9
Ejemplo 2
4,5 2,3 9,7
Ejemplo comparativo 1 (Colyte)
3,6 2,2 9,6
Ejemplo comparativo
3,8 2,6 9,6
2 (Picolight)
Ejemplo comparativo 3 (CoolPrep)
3,9 2,2 9,8
[Tabla 15]
Muestra
Na (intervalo de referencia: 135-145 mmol/l) K (intervalo de referencia: 3,5-5,5 mmol/l) Cl (intervalo de referencia: 98-110 mmol/l)
Ejemplo 1
144,5 4,5 107,2
Ejemplo 2
141 4,8 105
Ejemplo comparativo 1 (Colyte)
143,3 4,4 103,5
Ejemplo comparativo 2 (Picolight)
141 4,3 99,3
Ejemplo comparativo 3 (CoolPrep)
144,9 4,6 108,2
5
[Tabla 161
Muestra
BUN (intervalo de referencia: 5-23 mg/dl) La creatinina (intervalo de referencia: 0,5-1,2 mg/dl)
Ejemplo 1
12,8 0,9
Ejemplo 2
9,3 0,9
Ejemplo comparativo 1 (Colyte)
8,9 0,8
Ejemplo comparativo 2 (Picolight)
10,2 0,8
Ejemplo comparativo 3 (CoolPrep)
12,4 0,8
[Tabla 17]
Muestras
AST (GOT) (intervalo de referencia: 032 Ul/l) ALT (GPT) (intervalo de referencia: 031 Ul/l)
Ejemplo 1
27,5 25,3
Ejemplo 2
29,7 23,6
Ejemplo comparativo 1 (Colyte)
25,9 19,7
Ejemplo comparativo 2 (Picolight)
27 26,6
Ejemplo comparativo 3 (CoolPrep)
28 24,3
Como puede verse a partir de los resultados anteriores, excepto por el hecho de que la concentracion de magnesio estaba ligeramente elevada a 2,6 mg/dl (intervalo de referencia 1,58-2,55 mg/dl) en sujetos que tomaron la 10 preparacion de lavado intestinal del Ejemplo comparativo 2, no se observaron anomaKas en los resultados para las concentraciones de oligoelementos esenciales y electrolitos, indicadores de funcion renal BUN y creatinina, y las enzimas hepaticas AST y ALT, para todos los productos de lavado intestinal.
La razon por la cual la concentracion de magnesio en sangre estaba elevada mas alla de su intervalo de referencia 15 en pacientes que usaron la preparacion de lavado intestinal del Ejemplo comparativo 2 es que los ingredientes de Picolight incluyen una gran cantidad de oxido de magnesio (10,5 g).
Para resumir, se ha demostrado que, al igual que otros agentes de lavado intestinal, las preparaciones de lavado intestinal de los Ejemplos 1 y 2 son formulaciones seguras que no causan anomalias hematoquimicas.

Claims (19)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Una preparacion de lavado intestinal para su uso en el lavado intestinal que comprende:
    como primer ingrediente de lavado, al menos un alcohol de azucar seleccionado entre xilitol, sorbitol, glicerol, eritritol, treitol, arabitol, ribitol, galactitol, fucitol, iditol, inositol, volemitol, isomalt, maltitol, lactitol, maltotriitol, maltotetraitol y poliglicitol; como segundo ingrediente de lavado, acido ascorbico o una mezcla de acido ascorbico y una sal del acido ascorbico; y un disolvente acuoso,
    en la que la concentracion de dicho primer ingrediente de lavado es de 10 g/l a 500 g/l basada en la preparacion total, la concentracion de dicho segundo ingrediente de lavado es de 15 g/l a 500 g/l basada en la preparacion total y el volumen de dicho disolvente acuoso es 0,1 l a 1,0 l.
  2. 2. La preparacion de lavado intestinal para el uso de la reivindicacion 1, en donde la preparacion ademas comprende, como tercer ingrediente de lavado, bisacodilo, y la concentracion de dicho tercer ingrediente de lavado es de 5 mg/l a 50 mg/l basada en la preparacion total.
  3. 3. La preparacion de lavado intestinal para el uso de la reivindicacion 2, en la que dicho tercer ingrediente de lavado esta incorporado en forma de suspension.
  4. 4. La preparacion de lavado intestinal para el uso de la reivindicacion 1, en donde la preparacion comprende ademas un agente antiespumante, y la concentracion de dicho agente antiespumante es de 100 mg/l a 2 g/l basada en la preparacion total y dicho agente antiespumante es simeticona.
  5. 5. La preparacion de lavado intestinal para el uso de la reivindicacion 1, en donde la preparacion comprende ademas un ingrediente de lavado seleccionado entre acido citrico, magnesio, docusato de sodio, extracto de senna, extracto de aloe, extracto de ajo, pectina, zinc y cafeina.
  6. 6. La preparacion de lavado intestinal para el uso de la reivindicacion 1, en donde la preparacion comprende ademas una sal de bicarbonato seleccionada entre bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio, y la concentracion de dicha sal de bicarbonato es de 0,1 g/l a 10 g/l basada en la preparacion total, en el caso del bicarbonato de sodio, y de 0,1 g/l a 20 g/l basada en la preparacion total, en el caso del bicarbonato de potasio.
  7. 7. La preparacion de lavado intestinal para el uso de la reivindicacion 1, en donde la preparacion comprende ademas un calmante gastrointestinal seleccionado entre jengibre, hierbabuena y manzanilla, y la concentracion de dicho calmante gastrointestinal es de 5 g/l a 50 g/l basada en la preparacion total.
  8. 8. La preparacion de lavado intestinal para el uso de la reivindicacion 1, en la que dicho primer ingrediente de lavado es xilitol.
  9. 9. La preparacion de lavado intestinal para el uso de la reivindicacion 1, en la que dicho primer ingrediente de lavado es sorbitol.
  10. 10. La preparacion de lavado intestinal para el uso de la reivindicacion 1, en la que dicho primer ingrediente de lavado es una mezcla de xilitol y sorbitol.
  11. 11. La preparacion de lavado intestinal para el uso de la reivindicacion 1, en la que, cuando dicho segundo ingrediente de lavado es una mezcla de acido ascorbico y una sal del acido ascorbico, la relacion de masa de acido ascorbico a la sal del acido ascorbico oscila de 99:1 a 60:40.
  12. 12. La preparacion de lavado intestinal para el uso de la reivindicacion 1, en la que dicho disolvente acuoso es agua, agua carbonatada, agua ionizada alcalina o una bebida.
  13. 13. La preparacion de lavado intestinal para el uso de la reivindicacion 1, en la que dicho disolvente acuoso es agua carbonatada.
  14. 14. La preparacion de lavado intestinal para el uso de la reivindicacion 1, en la que la concentracion de dicho primer ingrediente de lavado es de 50 g/l a 150 g/l basada en la preparacion total.
  15. 15. La preparacion de lavado intestinal para el uso de la reivindicacion 1, en la que la concentracion de dicho segundo ingrediente de lavado es de 30 g/l a 200 g/l basada en la preparacion total.
  16. 16. La preparacion de lavado intestinal para el uso de la reivindicacion 1, en la que el volumen de dicho disolvente acuoso es de 0,3 l a 0,7 l.
  17. 17. La preparacion de lavado intestinal para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde la preparacion es un producto de un solo componente.
  18. 18. La preparacion de lavado intestinal para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde la preparacion es un producto de dos componentes.
  19. 19. La preparacion de lavado intestinal para el uso de la reivindicacion 18, en donde la preparacion esta formulada 5 en un producto de dos componentes que consiste en (i) un paquete que contiene una solucion altamente
    concentrada formulada mediante la mezcla de todos los ingredientes en 0,05 l a 0,2 l de volumen total de dicho disolvente acuoso y (ii) un paquete separado que contiene la cantidad restante del disolvente acuoso que es su volumen total menos el volumen utilizado en la formulacion de la solucion altamente concentrada.
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