ES2606877T3 - Válvula cardíaca descalcificante - Google Patents

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Abstract

Un sistema de válvula vascular que comprende: un stent expandible que comprende una superficie exterior (12) y un lumen (14); una válvula (16) que comprende una pluralidad de valvas (18, 18', 18"), en donde la válvula está dispuesta dentro del lumen y acoplada al stent expandible; caracterizada porque una capa está dispuesta en por lo menos una porción de la superficie exterior del stent, en donde la capa comprende un hidrogel (20), un agente quelante de calcio (22) y un agente acidificante

Description

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DESCRIPCION
Valvula ca^aca descalcificante.
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a sistemas de valvulas vasculares, mas particularmente a sistemas de valvulas vasculares que pueden eliminar la calcificacion.
Antecedentes
Se cree que colocar una valvula cardfaca artificial mediante un procedimiento de implante de valvula aortica transcateter ("TAVI") puede conllevar un riesgo mayor de accidentes cerebrovasculares, que resultan de las piezas de calcificacion que son liberadas desde la valvula cardfaca original. No obstante, la liberacion de depositos de calcio a menudo no ocurre durante el procedimiento, sino durante los dfas posteriores al procedimiento. Esto puede ocurrir cuando los depositos de calcio se rompen en muchos pedazos durante el procedimiento, pero no se liberan inmediatamente de las superficies de la valvula iniciales. En cambio, pequenos trozos de depositos de calcio pueden colgar sueltos y liberarse en un momento posterior debido al movimiento continuo de la valvula. Por este motivo, tratar los depositos de calcio antes de que sean liberados al torrente circulatorio puede ser importante para el exito a largo plazo de un procedimiento de implante de valvula aortica transcateter.
El documento WO2010/049160 describe una valvula cardfaca protesica implantable con valvas flexibles.
Compendio
La presente invencion se refiere a un sistema de valvula vascular como se expone en las reivindicaciones anejas. El sistema de valvula vascular incluye un stent expandible que incluye una superficie exterior y un lumen; una valvula que incluye una pluralidad de valvas; y una capa dispuesta en por lo menos una porcion de la superficie exterior del stent. La valvula esta dispuesta dentro del lumen y acoplada al stent expandible. La capa incluye un hidrogel, un agente quelante de calcio y un agente acidificante.
En algunas realizaciones, la valvula incluye por lo menos dos valvas (p. ej., tres valvas). La valvula puede incluir pericardio porcino o un material polimerico. La valvula puede estar conectada al stent con una pluralidad de suturas. La capa puede estar dispuesta alrededor de una circunferencia de la valvula. El hidrogel puede ser en la forma de una pluralidad de fibras, un recubrimiento, una lamina, una pelfcula o un lfquido viscoso. En algunas realizaciones, el hidrogel se selecciona del grupo que consiste en oligo(amidoamina/p-amino ester), metilcelulosa, colageno, gelatina, quitosan, acido hialuronico, sulfato de condroitina, alginato, agar, agarosa, fibrina, albumina, polietilenglicol, oxido de polietileno, alcohol polivimlico, poli(propileno fumarato), oligo(polietilenglicol) fumarato, poli(N-isopropilacrilamida), oxido de polipropileno, poli(aldetndo guluronato), acido polilactico, acido poliglicolico, acido poli(lactico-co-glicolico), polianhidrido, sus combinaciones y sus copolfmeros.
En algunas realizaciones, el agente quelante de calcio se selecciona del grupo que consiste en acido etilendiaminatetraacetico, fosfonatos, acido 1,2-bis(2-aminofenoxi)etano-N,N,N',N'-tetraacetico, acido etilenglicol- bis(2-aminoetileter)-N,N,N',N'-tetraacetico, acido trans-1,2-ciclohexanodiaminetetraacetico, acido N- hidroxietilendiaminatetraacetico, acido dietilentriaminapentacetico y glicina. El agente quelante de calcio puede estar covalentemente unido al hidrogel. El hidrogel puede incluir entre uno por ciento y diez por ciento en peso del agente quelante de calcio.
En algunas realizaciones, el agente acidificante se selecciona del grupo que consiste en acido cftrico, acido ascorbico, acido acetico, acido lactico y cualquiera de sus combinaciones. El agente acidificante puede estar covalentemente unido al hidrogel. El hidrogel puede incluir entre 0,5 por ciento y 20 por ciento en peso del agente acidificante.
En algunas realizaciones, el hidrogel es reticulable. El hidrogel puede incluir diacrilato de polietilenglicol y dimetilacrilato de poli(etilenglicol).
Descripcion de los dibujos
La FIG. 1 muestra una realizacion de un sistema de valvula vascular.
La FIG. 2 muestra una realizacion de un sistema de valvula vascular.
La FIG. 3 muestra una realizacion de un sistema de valvula vascular.
La FIG. 4 muestra una realizacion de un sistema de valvula vascular.
Las FIG. 5A-5B muestra una realizacion de un sistema de valvula vascular. La FIG. 5A es una vista ampliada de una malla estructural de stent. La FIG. 5B es una vista transversal ampliada de una malla estructural de stent.
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Las FIG. 6A-6B muestran una realizacion de un sistema de valvula vascular.
La FIG. 7 muestra una realizacion de un sistema de valvula vascular.
La FIG. 8 muestra una realizacion de un sistema de valvula vascular.
Los sfmbolos de referencias similares en los diversos dibujos indican elementos similares.
Descripcion detallada
Haciendo referencia a la FIG. 1, en algunas realizaciones, los sistemas de valvulas cardfacas implantables 10 incluyen un stent expandible tubular, que incluye una superficie exterior 12 y un lumen 14. El lumen puede incluir una valvula 16 que tiene una pluralidad de valvas (p. ej., 18, 18', 18") conectadas al stent expandible mediante, por ejemplo, una pluralidad de suturas, un adhesivo, o por termofusion (p. ej., soldadura laser). La valvula 16 puede estar formada, por ejemplo, por pericardio porcino o material polimerico. Un hidragel blando 20 cargado con quelantes de calcio (p. ej., agente quelante de calcio) 22 puede estar dispuesto en el exterior de los sistemas de valvulas cardfacas implantables. El hidrogel puede inmovilizar fragmentos de calcio sueltos, mientras que los quelantes de calcio pueden quelar subsiguientemente (p. ej, unirse a) y solubilizar los fragmentos, de modo tal que el calcio quelado pueda eliminarse en un fluido corporal.
En algunas realizaciones, haciendo referencia a la FIG. 2, el recubrimiento de hidrogel puede incluir una red de fibras 24 (p. ej., fibras electrohiladas) posicionadas en la parte externa de la carcasa de la valvula. Los quelantes 22 (no se muestran) pueden formar parte de las fibras, y/o el espacio entre las fibras puede rellenarse con quelantes. Por ejemplo, las funcionalidades de intercambio ionico/quelantes se pueden incorporar a una matriz polimerica del hidrogel o las fibras de hidrogel por polimerizacion, co-polimerizacion y/o injerto. Como otro ejemplo, los agentes quelantes tales como acido etilendiaminatetraacetico (EDTA) y aminoacidos (p. ej., acido aspartico, acido glutamico, moleculas que contienen acido aspartico y/o glutamico tales como poli(acido aspartico-acido co-aminocarboxflico), acido poliaspartico modificado por alquilamina) pueden encapsularse y dispersarse en forma uniforme dentro del recubrimiento de hidrogel exterior.
El recubrimiento de hidrogel puede incluir funcionalidades acidas, de modo tal que en una interface de polfmero de intercambio ionico (quelante)/placa calcificada puede haber un cambio local en el pH. Las funcionalidades acidas pueden ser las mismas o diferentes de las de los quelantes de calcio. Los quelantes que tambien pueden proporcionar un entorno acido pueden incluir, por ejemplo, acido etilendiaminatetraacetico (EDTA) y moleculas que incluyen otros grupos funcionales de acido amino (imino) tales como acido N-hidroxietilendiaminatriacetico HEDTA), acido dietilentriaminepentacetico (DTPA) y glicina. En algunas realizaciones, un cambio en el pH local (p. ej., una reduccion en el pH local) puede iniciar una conversion de CaCO3 insoluble hacia bicarbonato de calcio soluble. Por lo tanto, un cation de Ca2+ puede ser facilmente capturado por grupos de intercambio ionico/quelantes incorporados dentro de la capa de recubrimiento del stent polimerico. En algunas realizaciones, para mejorar un entorno acido, las moleculas acidas tales como acido ascorbico (vitamina C) pueden incorporarse al recubrimiento de hidrogel.
En algunas realizaciones, la capa de hidrogel puede posicionarse en la superficie exterior del stent expandible tubular, alrededor de una circunferencia de la valvula. La capa de hidrogel puede abarcar todo el largo del stent expandible tubular, o abarcar menos que toda la longitud (p. ej., aproximadamente 90%, hasta aproximadamente 80%, hasta aproximadamente 70%, hasta aproximadamente aproximadamente 60%, hasta aproximadamente 50%, hasta aproximadamente 40%, hasta aproximadamente 30%, hasta aproximadamente 20% o hasta aproximadamente 10% de la longitud total) del stent expandible tubular, siempre y cuando la capa de hidrogel cubra una longitud alrededor de la circunferencia de la valvula. La capa de hidrogel puede abarcar el espesor de la valvula, y cuando este implantada, puede cubrir totalmente una valvula natural que este ahora posicionada entre un vaso corporal y el sistema de valvula cardfaca. En algunas realizaciones, la capa de hidrogel se expande menos que la totalidad de la circunferencia del stent expandible tubular, y pueden existir espacios entre las regiones de la capa de hidrogel. Por ejemplo, la capa de hidrogel puede abarcar hasta aproximadamente 80% (hasta aproximadamente 85%, hasta aproximadamente 90%, hasta aproximadamente 95%, hasta aproximadamente 99%) de la circunferencia total del stent expandible tubular.
En algunas realizaciones, el hidrogel es en la forma de fibras, recubrimientos, laminas, pelfculas o lfquidos viscosos, o sus combinaciones. Las fibras pueden tener un ancho o diametro submicrometrico (p. ej., menos de un micrometro). En algunas realizaciones, las fibras pueden tener un ancho o diametro promedio de aproximadamente cinco nm a aproximadamente 500 nm. Por ejemplo, el ancho o diametro promedio de las fibras puede ser mayor o igual a aproximadamente cinco nm (p. ej., mayor o igual a aproximadamente 10 nm, mayor o igual a aproximadamente 25 nm, mayor o igual a aproximadamente 50 nm, mayor o igual a aproximadamente 75 nm, mayor o igual a aproximadamente 100 nm, mayor o igual a aproximadamente 125 nm, mayor o igual a aproximadamente 150 nm, mayor o igual a aproximadamente 175 nm, mayor o igual a aproximadamente 200 nm, mayor o igual a aproximadamente 225 nm, mayor o igual a aproximadamente 250 nm, mayor o igual a aproximadamente 300 nm, mayor o igual a aproximadamente 350 nm, mayor o igual a aproximadamente 400 nm, o mayor o igual a aproximadamente 450 nm); y/o menor o igual a aproximadamente 500 nm (p. ej., menor o igual a aproximadamente 450 nm, menor o igual a aproximadamente 400 nm, menor o igual a aproximadamente 350 nm, menor o igual a
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aproximadamente 300 nm, menor o igual a aproximadamente 250 nm, menor o igual a aproximadamente 225 nm, menor o igual a aproximadamente 200 nm, menor o igual a aproximadamente 175 nm, menor o igual a aproximadamente 150 nm, menor o igual a aproximadamente 125 nm, menor o igual a aproximadamente 100 nm, menor o igual a aproximadamente 75 nm, menor o igual a aproximadamente 50 nm, menor o igual a aproximadamente 25 nm, o menor o igual a aproximadamente 10 nm). Las fibras pueden proveer una estructura abierta deformable que puede adaptarse a un espacio alrededor de la valvula, y a la vez actuar como una red en la que pueden capturarse grandes sedimentos. La estructura abierta puede permitir acceso al plasma y las celulas progenitoras endoteliales, que pueden ayudar a cubrir la valvula natural reemplazada. En algunas realizaciones, una red de fibra puede formar una barrera que captura partfculas grandes y permite que las partfculas pequenas (p. ej., partfculas que tienen una dimension maxima promedio menor o igual a aproximadamente 50 micrometros) sean eliminadas por el torrente circulatorio, en donde la estructura abierta puede permitir que las partfculas capturadas sean multiplicadas, encapsuladas y/o fijadas por las celulas.
El ancho o el diametro de las fibras de hidrogel puede ser sustancialmente uniforme a lo largo de una fibra, p. ej., variando de aproximadamente ± 1 por ciento a aproximadamente ± 25 por ciento del valor del ancho o diametro promedio en la longitud de una fibra. En algunas realizaciones, una fibra no es perfectamente circular en corte transversal (p. ej., ovalada, elfptica, regularmente poligonal o irregularmente poligonal en corte transversal). El ancho o diametro promedio de la fibra que tiene un corte transversal irregular en una longitud determinada puede hacer referencia a una distancia promedio de cualquiera de dos lmeas ortogonales que pasan por el centro geometrico de la seccion transversal de la fibra y tienen puntos finales en el penmetro de la fibra, o a la distancia de cualquiera de dicha lmea.
En algunas realizaciones, las fibras pueden tener una longitud de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 10 cm. Por ejemplo, la longitud de la fibra puede ser mayor o igual a aproximadamente 10 pm (p. ej.,, mayor o igual a aproximadamente 50 pm, mayor o igual a aproximadamente 100 pm, mayor o igual a aproximadamente 150 pm, mayor o igual a aproximadamente 500 pm, mayor o igual a aproximadamente 1 mm, mayor o igual a aproximadamente 5 mm, mayor o igual a aproximadamente 1 cm, mayor o igual a aproximadamente 2 cm, mayor o igual a aproximadamente 3 cm, mayor o igual a aproximadamente 4 cm, mayor o igual a aproximadamente 5 cm, mayor o igual a aproximadamente 7 cm, mayor o igual a aproximadamente 8 cm, o mayor o igual a aproximadamente 9 cm); y/o menor o igual a aproximadamente 10 cm (p. ej., menor o igual a aproximadamente 9 cm, menor o igual a aproximadamente 8 cm, menor o igual a aproximadamente 7 cm, menor o igual a aproximadamente 5 cm, menor o igual a aproximadamente 4 cm, menor o igual a aproximadamente 3 cm, menor o igual a aproximadamente 2 cm, menor o igual a aproximadamente 1 cm, menor o igual a aproximadamente 5 mm, menor o igual a aproximadamente 1 mm, menor o igual a aproximadamente 500 pm, menor o igual a aproximadamente 150 pm, menor o igual a aproximadamente 100 pm, o menor o igual a aproximadamente 50 pm).
En algunas realizaciones, cuando el hidrogel tiene la forma de un recubrimiento, una lamina, o una pelfcula, el hidrogel puede tener un espesor de aproximadamente 10 micrometros (p. ej., aproximadamente 25 micrometros, entre aproximadamente 50 micrometros, entre aproximadamente 100 micrometros, entre aproximadamente 150 micrometros, entre aproximadamente 200 micrometros, entre aproximadamente 250 micrometros, entre aproximadamente 300 micrometros, entre aproximadamente 350 micrometros, entre aproximadamente 400 micrometros, o entre aproximadamente 450 micrometros) y aproximadamente 500 micrometros (p. ej., y aproximadamente 450 micrometros, y aproximadamente 400 micrometros, y aproximadamente 350 micrometros, y aproximadamente 300 micrometros, y aproximadamente 250 micrometros, y aproximadamente 200 micrometros, y aproximadamente 150 micrometros, y aproximadamente 100 micrometros, y aproximadamente 50 micrometros, o y aproximadamente 25 micrometros). Por ejemplo, el recubrimiento, la lamina o la pelfcula de hidrogel puede tener un espesor mayor o igual a aproximadamente 100 micrometros (p. ej., mayor que aproximadamente 125 micrometros, mayor que aproximadamente 150 micrometros, mayor que aproximadamente 175 micrometros, mayor que aproximadamente 200 micrometros, o mayor o igual a aproximadamente 225 micrometros) y/o menor o igual a aproximadamente 250 micrometros (p. ej., menor o igual a aproximadamente 225 micrometros, menor o igual a aproximadamente 200 micrometros, menor o igual a aproximadamente 175 micrometros, menor o igual a aproximadamente 150 micrometros, o menor o igual a aproximadamente 125 micrometros). El recubrimiento, la lamina o la pelfcula pueden ser continuos o discontinuos, tener perforaciones en intervalos regulares o irregulares y de cualquier tamano y/o forma, y/o pueden tener un espesor variable de una region a otra. En algunas realizaciones, la pelfcula, recubrimiento o lamina puede proveer un mayor volumen de almacenamiento para los quelantes, en comparacion con la red de fibra. En algunas realizaciones, una pelfcula puede permitir la disolucion y la eliminacion de depositos de calcio, por ejemplo, por quelacion de los depositos de calcio.
En algunas realizaciones, el hidrogel tiene la forma de un lfquido viscoso. La viscosidad se expresa en este documento en centipoise; 1 centipoise equivale a 0,001 pascales-segundo. El lfquido puede tener una viscosidad de aproximadamente 100 centipoise (p. ej., de aproximadamente 250 centipoise, de aproximadamente 500 centipoise, de aproximadamente 750 centipoise, de aproximadamente 1000 centipoise, de aproximadamente 1250 centipoise, de aproximadamente 1500 centipoise, o de aproximadamente 1750 centipoise) hasta aproximadamente 2000 centipoise (p. ej., hasta aproximadamente 1750 centipoise, hasta aproximadamente 1500 centipoise, hasta aproximadamente 1250 centipoise, hasta aproximadamente 1000 centipoise, hasta aproximadamente 750 centipoise, hasta aproximadamente 500 centipoise, o hasta aproximadamente 250 centipoise). Por ejemplo, el lfquido viscoso de hidrogel puede tener una viscosidad mayor o igual a aproximadamente 500 centipoise (p. ej.,
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mayor o igual a aproximadamente 600 centipoise, mayor o igual a aproximadamente 700 centipoise, mayor o igual a aproximadamente 800 centipoise, o mayor o igual a aproximadamente 900 centipoise) y/o menor o igual a aproximadamente 1000 centipoise (p. ej., menor o igual a 900 centipoise, menor o igual a aproximadamente 800 centipoise, menor o igual a aproximadamente 700 centipoise, o menor o igual a aproximadamente 600 centipoise). En algunas realizaciones, puede administrate un volumen mayor de un ffquido a una peffcula, recubrimiento o lamina de hidrogel, o a un sistema de fibra. Un ffquido puede proveer una mayor adaptabilidad (p. ej., puede adaptarse a) a volumenes abiertos alrededor de la valvula implantada.
En algunas realizaciones, cuando un ffquido contiene monomeros u oligomeros, los monomeros u oligomeros pueden tener grupos terminales reactivos que pueden ademas polimerizarse (p. ej., reticularse) por reticulacion ffsica o qmmica. Los ejemplos de grupos terminales reactivos pueden incluir, por ejemplo, hidroxilo, alilo, amina, isocianato, ciano, carboxilato, anhffdrido, haluro, silano, tiol, azida, ester activado, acrilato y/o aldehffdo. Por ejemplo, la reticulacion qmmica puede ocurrir por fotopolimerizacion. En algunas realizaciones, la reticulacion ffsica puede ocurrir por formacion de estereocomplejo de dos o mas tipos de moleculas. Por ejemplo, los hidrogeles de estereocomplejo se pueden obtener mezclando disoluciones acuosas de moleculas injertadas con oligomeros de acido L-lactico y oligomeros de acido D-lactico. En algunas realizaciones, sin desear estar influenciados por la teona, se cree que la gelacion puede ocurrir debido a la formacion de estereocomplejo de oligomeros de quiralidad opuesta (p. ej., acidos D- y L-lacticos). En algunas realizaciones, los hidrogeles de formacion de estereocomplejos pueden ocurrir con copoffmeros poli(L-lactido) y poli(D-lactido) solubles en agua o hidrogeles de dextrano-lactido. Los ejemplos de formacion de estereocomplejos se describen, por ejemplo, en Jun et al., Macromolecular Research, 16(8), 704-710 (2008). En algunas realizaciones, un ffquido puede contener un gel que es fluido a temperaturas inferiores (p. ej., debajo de 30 °C) y que se gela a temperaturas superiores (p. ej., entre 30 y 37 °C). El ffquido puede, por ejemplo, contener un poffmero sensible a temperatura tal como poliacrilamida, polimetacrilamida y/o poli(N-isopropilacrilamida).
El hidrogel puede incluir poffmeros naturales y/o sinteticos, tales como oligo(amidoaminap-amino ester), metilcelulosa, colageno, gelatina, quitosan, acido hialuronico, sulfato de condroitina, alginato, agar, agarosa, fibrina, polietilenglicol, oxido de polietileno, alcohol polivirnlico, poli(propileno fumarato), oligo(polietilenglicol) fumarato, poli(N-isopropilacrilamida), oxido de polipropileno, poli(aldel"ffdo guluronato), acido polilactico, acido poliglicolico, acido poli(lactico-co-glicolico), polianhffdrido (p. ej., acido poli(sebacico-co-1,3-bis(p-carboxifenoxi) propano) (P(CPP- SA)), sus combinaciones y/o sus copoffmeros. Los ejemplos de polianhffdridos se describen, por ejemplo, en Kumar et al., Advanced Drug Delivery Reviews 54, 889-910 (2002).
En algunas realizaciones, el hidrogel puede incluir capsulas frangibles (p. ej., microcapsulas) que pueden romperse tras la aplicacion de una presion cntica. Las microcapsulas pueden comprender uno o mas agentes terapeuticos, uno o mas agentes acidificantes y/o uno o mas agentes quelantes. En algunas realizaciones, las capsulas pueden romperse tras la administracion y expansion de un sistema de valvula vascular para administrar los agentes encapsulados. Las microcapsulas pueden tener una envoltura de polielectrolitos de multiples capas. En algunas realizaciones, las capsulas son capsulas de ceramica. Las capsulas frangibles, las presiones cnticas y los metodos para elaborar y administrar las capsulas frangibles se describen, por ejemplo, en la patente estadounidense num. 7.364,585 y en la solicitud estadounidense de serie num. 61/421,054, presentada el 8 de diciembre de 2010.
Sin desear estar influenciados por la teona, se cree que los procedimientos de intercambio ionico que usan intercambiadores de cationes acidos o de Na+ pueden eliminar el calcio de una diversidad de medios. Por ejemplo, un numero de grupos funcionales de intercambio ionico o quelantes puede unirse selectivamente al calcio y usarse para la eliminacion del calcio. Los grupos funcionales tales como acido aminodiacetico y -CH2-NH-CH2-PO3Na se usan en productos de resina microporosos comerciales (p. ej., lonac SR-5 y Amberlite IRC 747) para extraccion/eliminacion de calcio, respectivamente. En algunas realizaciones, acido eitlendiaminatetraacetico (EDTA) y otros derivados de aminoacidos (p. ej., acido N-hidroxietilendiaminatriacetico (HEDTA), acido
dietilentriaminepentaacetico (DTPA) y glicina) pueden ser agentes quelantes eficientes para calcio. Otros compuestos qmmicos que pueden actuar como aglutinantes de calcio incluyen, por ejemplo, acidos cftricos y fosfonatos (p. ej., HPDP (1-hidroxo-3-aminopropano-1,1-difosfonato) o HEDP (hidroxietil-1,1 -difosfonato)).
En algunas realizaciones, el agente quelante de calcio incluye acido etilendiaminatetraacetico, fosfonatos, acido 1,2- bis(2-aminofenoxi)etano-N,N,N',N'-tetraacetico, acido etilenglicol-bis(2-aminoetileter)-N,N,N',N'-tetraacetico, acido trans-1,2-ciclohexanodiaminetetraacetico, acido N-hidroxietilendiaminatetraacetico (HEDTA), acido dietilentriaminapentaacetico (DTPA), glicina, 2,2'-bipiridilo, dimercaptopropanol, ionoforos, acido nitrilotriacetico, NTA orto-fenantrolina, gramicidin, monensin, valinomicina, acido salicffico, trietanolamina (TEA), polisacaridos, acidos organicos con por lo menos de grupos de coordinacion (p. ej., acido cftrico o acido cftrico junto con acido acetico), ffpidos, esteroides, aminoacidos, peptidos, fosfatos, nucleotidos, tetrapirroles, ferrioxaminas y/o fenolicos. El agente quelante de calcio se puede usar solo o combinado, y/o se puede administrar al area circundante, incluida una valvula calcificada. El agente quelante de calcio puede ser en la forma de microparffculas, nanoparffculas o nanocristales; o microesferas o nanoesferas que contienen o estan unidas a uno o mas agentes quelantes. Las microesferas o nanoesferas pueden incluir uno o mas materiales biocompatibles tales como acido polilactico, esteres de poliamida, esteres de polivinilo, alcohol polivirnlico, polianhfdridos, poffmeros biodegradables naturales, polisacaridos y sus derivados. El agente quelante de calcio puede estar covalentemente unido, ionicamente unido y/o ffsicamente adsorbido al hidrogel. Los ejemplos de uniones covalentes incluyen, por ejemplo, enlaces enzimatica
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e hidroltticamente unidos tales como ester, amida, anhndrido y carbamida, y/o grupos escindibles acidos tales como - OC(O)-, -C(O)O- o-C=NN-. En algunas realizaciones, un agente quelante de calcio se disuelve en un hidrogel.
En algunas realizaciones, el hidrogel incluye de aproximadamente uno por ciento (p. ej., de aproximadamente dos por ciento, de aproximadamente tres por ciento, de aproximadamente cuatro por ciento, de aproximadamente cinco por ciento, de aproximadamente seis por ciento, de aproximadamente siete por ciento, de aproximadamente ocho por ciento o de aproximadamente nuevo por ciento) a aproximadamente 10 por ciento (p. ej., aproximadamente nueve por ciento, a aproximadamente ocho por ciento, a aproximadamente siete por ciento, a aproximadamente seis por ciento, a aproximadamente cinco por ciento, a aproximadamente cuatro por ciento, a aproximadamente tres por ciento o a aproximadamente dos por ciento) en peso del agente quelante de calcio.
En algunas realizaciones, el agente acidificante incluye acido cttrico, acido ascorbico, acido acetico y/o acido lactico. El agente acidificante puede estar covalentemente unido, ionicamente unido y/o ffsicamente adsorbido al hidrogel. El agente acidificante puede estar en la forma de micropartfculas, nanopartfculas o nanocristales; o microesferas o nanoesferas que contienen o estan unidas a uno o mas agentes acidificantes. En algunas realizaciones, el hidrogel incluye de aproximadamente 0,5% por ciento (p. ej., de aproximadamente uno por ciento, de aproximadamente dos por ciento, de aproximadamente cinco por ciento, de aproximadamente siete por ciento, de aproximadamente 10 por ciento, de aproximadamente 15 por ciento o de aproximadamente 17 por ciento) a aproximadamente 20% (p. ej., a aproximadamente 17 por ciento, a aproximadamente 15 por ciento, a aproximadamente 10 por ciento, a aproximadamente siete por ciento, a aproximadamente cinco por ciento, a aproximadamente dos por ciento o a aproximadamente uno por ciento) del agente acidificante.
Haciendo referencia a la FIG. 3, en algunos ejemplos, en lugar de recubrir un sistema de valvula cardfaca 200 con un hidrogel que incluye quelantes de calcio y/o agentes acidificantes, se puede inyectar una composicion de hidrogel 222 en una carcasa 220, entre el sistema de valvula cardfaca y la pared de un vaso 230. El sistema de valvula cardfaca 200 puede incluir una valvula protesica que tenga una pluralidad de valvas 218, 218' y 218", dentro de un lumen 214 de un stent expandible 212. La composicion de hidrogel puede ser biodegradable. En algunos ejemplos, la composicion de hidrogel incluye, por ejemplo, oligo(amidoamina/p-amino ester), gelatinas, colageno, quitosan, acido hialuronico, sulfato de condritina, alginato, agar, agarosa, fibrina, polietilenglicol, oxido de polietileno, alcohol polivimlico, poli(propilenfumarato), oligo(polietilenglicol) fumarato, poli(N-isopropilacrilamida), oxido de polipropileno, pol^aldehfdo guluronato), acido polilactico, acido poliglicolico, acido poli(lactico-co-glicolico) y/o polianhndrido. Los ejemplos de hidrogeles inyectables se describen, por ejemplo, en Tan et al., Materials 2010, 3, 1746-1767. La carcasa puede ser permeable, de modo tal que las composiciones de hidrogel, las partfculas de calcio y los fluidos corporales puedan fluir hacia adentro y las moleculas queladas puedan fluir hacia afuera de la carcasa. En algunos ejemplos, la carcasa se puede disolver o absorber.
En algunos ejemplos, la carcasa es porosa. Los poros pueden permitir un flujo o interaccion rapida razonable con el ambiente. En algunos ejemplos, una alta densidad de poros puede permitir el flujo o la interaccion rapida con el ambiente. Por ejemplo, la carcasa puede incluir poros (p. ej., poros de ablacion con laser) que tienen un diametro promedio de aproximadamente 10 micrometros (p. ej., de aproximadamente 25 micrometros, de aproximadamente 50 micrometros o de aproximadamente 75 micrometres) a aproximadamente 100 micrometres (p. ej-. a aproximadamente 75 micrometros, a aproximadamente 50 micrometros, o a aproximadamente 25 micrometros). Tal como se emplea en la presente memoria, una densidad de poros en una carcasa es un area del area porosa sobre un area de la superficie total de una carcasa. En algunos ejemplos, la densidad de los poros puede ser de aproximadamente cinco por ciento (p. ej., de aproximadamente 10 por ciento, de aproximadamente 15 por ciento, de aproximadamente 20 por ciento, de aproximadamente 25 por ciento, de aproximadamente 30 por ciento, de aproximadamente 35 por ciento, de aproximadamente 40 por ciento o de aproximadamente 45 por ciento) a aproximadamente 50 por ciento (p. ej., a aproximadamente 45 por ciento, a aproximadamente 40 por ciento, a aproximadamente 35 por ciento, a aproximadamente 30 por ciento, a aproximadamente 25 por ciento, a aproximadamente 20 por ciento, a aproximadamente 15 por ciento o a aproximadamente 10 por ciento).
La carcasa puede estar dispuesta dentro o fuera de un sistema de valvula cardfaca. Por ejemplo, en algunos ejemplos, una carcasa puede estar dispuesta en una pared interior de un sistema de valvula cardfaca, y una red hilada de fibras puede estar dispuesta en una superficie exterior del sistema de valvula cardfaca. Haciendo referencia a la FlG. 4, un sistema de valvula cardfaca 300 puede tener una carcasa 310 en la forma de receptaculos que incluyen queladores y/o agente terapeutico en las valvulas cardfacas de reemplazo 320. Las valvulas pueden funcionar siendo mmimamente afectadas desde el punto de vista mecanico por los receptaculos. Como se muestra en la FIG. 4, el sistema de valvula cardfaca puede tener una red de fibras 330 en la superficie exterior del sistema, que puede, por ejemplo, capturar depositos o placas calcificadas mas grandes. Las carcasas 310 pueden ser rellenadas despues de que el sistema de valvula cardfaca ha sido implantado. Las carcasas en el lateral interior de la valvula pueden minimizar la interferencia con el torrente circulatorio que va hacia las arterias aorticas. En algunos ejemplos, la carcasa puede incluir una capa doble de polfmero, por ejemplo, una primera capa polimerica (p. ej., poliuretano, PLGA) que cubre una segunda capa de la carcasa de la valvula. En algunos ejemplos, la carcasa puede incluir sondas delgadas que se insertan en la carcasa (receptaculos) y atraviesan el cateter de administracion, de modo tal que el cateter de inyeccion pueda ser guiado por estas sondas hacia los receptaculos vacfos e inyectar una composicion de hidrogel. Las sondas pueden servir como un elemento auxiliar del sistema de valvula, y pueden
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extraerse despues del implante de la valvula. Despues de llenar la carcasa, tanto la sonda como el cateter pueden ser ex^dos de la carcasa.
En algunos ejemplos, una carcasa tiene la forma de una cavidad (p. ej., una cavidad parcial o cavidad completa). La cavidad puede crearse ablando cavidades (p. ej., cavidades parciales y/o cavidades completas) en el marco del stent del sistema de valvula. Estas cavidades pueden estar ubicadas en las superficies que miran hacia afuera y/o en las paredes laterales. Haciendo referencia a las FIG, 5A y 5B, el ancho de la malla estructural del stent 502 puede ser mayor en la ubicacion de cada cavidad 504. La FIG. 5B es una vista lateral en corte de la malla estructural de un stent 502 con la cavidad parcial 504.
En algunos ejemplos, la carcasa puede estar posicionada en la superficie exterior del stent expandible tubular, alrededor de una circunferencia de la valvula. La carcasa puede abarcar toda la longitud del stent expandible tubular, o puede abarcar menos que toda la longitud (p. ej., menos de o aproximadamente 90%, menos de o aproximadamente 80%, menos de o aproximadamente 70%, menos de o aproximadamente 60%, menos de o aproximadamente 50%, menos de o aproximadamente 40%, menos de o aproximadamente 30%, menos de o aproximadamente 20%, o menos de o aproximadamente 10% de la longitud total) del stent expandible tubular, siempre y cuando la carcasa cubra una longitud alrededor de la circunferencia de la valvula. La carcasa puede abarcar el espesor de la valvula, y cuando se implante, podra cubrir por completo una valvula natural que este ahora posicionada entre un vaso del cuerpo y el sistema de valvula cardfaca.
En uso, el sistema de valvula vascular puede implantarse en un vaso mediante un procedimiento TAVI. Cuando se expande e implanta en un vaso, un recubrimiento de hidrogel puede presionarse contra una valvula calcificada natural, o una composicion de hidrogel puede inyectarse en una carcasa que rodea el sistema de valvula vascular, que presiona contra una valvula calcificada natural. Los depositos de calcio sueltos pueden ser capturados por el hidrogel, y el agente quelante de calcio puede unirse al calcio en los depositos de calcio. El complejo calcio - agente quelante de calcio puede separarse del hidrogel y extraerse de la valvula calcificada con los fluidos corporales (p. ej., sangre). En algunas realizaciones, cuando el agente quelante de calcio esta covalentemente unido a un hidrogel, el enlace covalente puede escindirse bajo condiciones fisiologicas, y el calcio - agente quelante de calcio puede ser liberado del hidrogel y extrafdo de la valvula calcificada con los fluidos corporales.
En algunas realizaciones, se pueden incorporar micro-imanes cerca de la parte inferior del sistema de valvula vascular, dentro y/o contra un zocalo de polfmero. Por ejemplo, los micro-imanes pueden incorporarse en la superficie que mira hacia adentro y/o en la superficie exterior. Los micro-imanes pueden ayudar a localizar la administracion de partfculas magneticas que encapsula el agente quelante de calcio y/o el agente terapeutico. Por ejemplo, las microesferas magneticas se pueden formar a partir de un hidrogel (vease, p. ej., mas arriba) en el que se incorporan un material magnetizable, tal como magnetita, y un farmaco. Las microesferas pueden inyectarse en un espacio entre el zocalo interior de polfmero y un vaso natural (p. ej., vaso sangumeo). En un sistema magnetico, el farmaco y/o el agente quelante de calcio pueden recargarse ocasionalmente, o mas del farmaco y/o el agente quelante de calcio puede administrarse en un area que tiene la mayor parte de las calcificaciones. En algunas realizaciones, una secuencia de los mismos o diferentes farmacos y quelatos puede administrarse en distintos puntos de tiempo.
En algunas realizaciones, se aplica un recubrimiento de hidrogel recubriendo con aerosol un sustrato (p. ej., un sistema de valvula vascular) con una disolucion que incluye polfmeros (p. ej., polfmeros formadores de hidrogel), quelantes de calcio, agentes acidificantes y disolventes. En algunas realizaciones, la disolucion puede incluir uno o mas agentes terapeuticos. Los disolventes pueden incluir tetrahidrofurano, metanol, acetona, cloroformo, otros disolventes volatiles y/o agua. Un sistema de valvula vascular puede estar recubierto o bien en su estado expandido, estado contrafdo o estado semi-contrafdo.
En algunas realizaciones, el recubrimiento de hidrogel se aplica electropulverizando un sustrato (p. ej., un sistema de valvula vascular) con una disolucion que incluye polfmeros (p. ej., polfmeros formadores de hidrogel), quelantes de calcio, agentes acidificantes y disolventes. La electropulverizacion puede crear una red de fibra de hidrogel. En particular, al controlar el voltaje, se pueden controlar el caudal, la concentracion de polfmeros en el fluido de pulverizacion, la viscosidad del fluido de pulverizacion y la distancia de la boquilla de la superficie del sustrato, el ancho o el diametro de las fibras formadas durante el proceso de rotacion. Los factores ambientales tales como temperatura, presion, presion de vapor del disolvente, tambien pueden determinar el diametro de las fibras.
En algunas realizaciones, el recubrimiento de hidrogel puede incluir uno o mas polfmeros, que pueden, por ejemplo, incluir polfmeros formadores de hidrogel y polfmeros que no forman hidrogeles. Los ejemplos de polfmeros incluyen sin limitacioon oligo(amidoamina/p-amino ester), metilcelulosa, colageno, gelatina, quitosan, acido hialuronico, sulfato de condroitina, alginato, agar, agarosa, fibrina, albumina, polietilenglicol, oxido de polietileno, alcohol polivimlico, poli(propileno fumarato), oligo(polietilenglicol) fumarato, poli(N-isopropilacrilamida), oxido de polipropileno, poii(aldetndo guluronato), acido polilactico, acido poliglicolico, acido poli(lactico-co-glicolico), polianhfdrido (p. ej., poli(acido sebacico-co-1,3-bis(p-carboxifenoxi) propano) (P(CPP-SA)), sus combinaciones y/o sus copolfmeros. La composicion de hidrogel puede ser reticulable, por ejemplo, la composicion de hidrogel puede incluir polfmeros tales como diacrilato de polietilenglicol tales como (PEGDA) y poli(etilenglicol) dimetacrilato (PEGDMA). En algunas realizaciones, los hidrogeles reticulables pueden reticularse ex vivo o in situ. Los ejemplos
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de reticulacion incluyen, por ejemplo, reticulacion qmmica y/o ffsica reversible o irreversible. En algunas realizaciones, los geles biodegradables pueden prepararse mezclando polianiones y policationes, por ejemplo dextrano o heparina (aniones) con hidroxido de poli(vinilbenciltrimetil)-amonio o quitosan. En determinadas realizaciones, una reaccion de reticulacion in situ puede ocurrir sin calor ni radiacion. Por ejemplo, son adecuados los sistemas que se pueden gelar por formacion de estereocomplejo como PEG-(PLA) o PEG-PLA-PEG. En algunas realizaciones, los polfmeros pueden degradarse y quitarse del sitio de tratamiento dentro de un periodo de tiempo definido (p. ej., un periodo de tiempo de un dfa a una semana, un mes, un ano o mas). En algunas realizaciones, despues de completar la liberacion del agente quelante de calcio, el hidrogel se degrada y dispersa del sitio de tratamiento.
En algunas realizaciones, se puede usar una combinacion de metodos de recubrimiento para depositar diversos hidrogeles, polfmeros y/o agentes terapeuticos, ademas de los metodos de deposicion anteriormente descritos. Por ejemplo, los metodos tales como pulverizacion con boquilla convencional o con boquilla ultrasonica, inmersion, enrollamiento, deposicion electrostatica y un procedimiento de lotes tal como suspension de aire, recubrimiento en bombo o pulverizacion con niebla ultrasonica se pueden usar para recubrir el sistema de valvula vascular.
En algunas realizaciones, puede ser conveniente dar rugosidad a una superficie de interes antes de realizar las deposiciones anteriormente descritas en este documento. Por ejemplo, se puede dar rugosidad a una superficie para proveer una serie de recovecos o invaginaciones sobre/dentro de la superficie. Se puede dar rugosidad a cualquier superficie, p. ej., una superficie metalica, polimerica o ceramica. Se puede dar rugosidad a las superficies usando cualquier tecnica conocida en el campo. Los metodos particularmente utiles para dar rugosidad a las superficies de un stent se describen, p. ej., en el documento estadounidense de serie num. 12/205,004.
Asimismo, como apreciaran los expertos en la tecnica, los recubrimientos descritos pueden depositarse en una superficie completa de un dispositivo o en solamente parte de una superficie. Esto se puede lograr usando mascaras para proteger las porciones en las que los recubrimientos no deben depositarse. A su vez, con respecto a los sistemas de valvulas vasculares, puede ser conveniente depositar solamente en la superficie abluminal del sistema de valvula vascular. Esta construccion se puede lograr, p. ej., recubriendo el sistema de valvula vascular antes de formar los ventanajes. En otras realizaciones, puede ser conveniente depositar solamente en las superficies abluminales y en las superficies cortadas del sistema de valvula vascular. Esta construccion se puede lograr, p. ej., depositando en un sistema de valvula vascular que contenga un mandril, que proteja las superficies luminales.
Los hidrogeles pueden incluir un agente terapeutico, tal como paclitaxel, everolimus, rapamicina, biolimus, zotarolimus, tacrolimus, sirolimus, tacrolimus, heparina, diclofenac y/o aspirina. Los terminos y expresiones "agente terapeutico", "agente farmaceuticamente activo", "material farmaceuticamente activo", "ingrediente farmaceuticamente activo", "farmaco" y otros terminos relacionados se pueden usar de manera intercambiable en este documento e incluyen, aunque sin limitarse a ello, moleculas organicas pequenas, peptidos, oligopeptidos, protemas, acidos nucleicos, oligonucleotidos, agentes terapeuticos geneticos, agentes terapeuticos no geneticos, vectores para administracion de agentes terapeuticos geneticos, celulas y agentes terapeuticos identificados como candidatos para regfmenes de tratamiento vascular, por ejemplo, como agentes que reducen o inhiben la restenosis. Por molecula organica pequena se hace referencia a una molecula organica que tiene 50 atomos de carbono o menos, y menos de 100 atomos no de hidrogeno en total. El agente terapeutico puede ser amorfo.
Los agentes terapeuticos no geneticos ilustrativos incluyen agentes antitromboticos tales como heparina, derivados de heparina, prostaglandina (incluida prostaglandina micelar E1), urocinasa y PPack (dextrofenilalanina prolina arginina clorometilcetona); agentes antiproliferativos tales como enoxaparin y angiopeptina, anticuerpos monoclonales capaces de bloquear la proliferacion de celulas de musculo liso, hirudina y acido acetilsalidlico; agentes antinflamatorios tales como dexametasona, rosiglitazona, prednisolona, corticosterona, budesonida, estrogeno, estradiol, sulfasalazina, acido acetilsalidlico, acido micofenolico y mesalamina; agentes anti- neoplasicos/anti-proliferativos/anti-mitoticos tales como paclitaxel, epotilona, cladribina, 5-fluorouracilo, metotrexato, doxorrubicina, daunorrubicina, ciclosporina, cisplatino, vinblastina, vincristina, epotilonas, endostatina, trapidil, halofuginona y angiostatina; agentes antineoplasicos tales como inhibidores antisentido del oncogen c-myc; agentes antimicrobianos tales como triclosan, cefalosporinas, aminoglucosidos, nitrofurantoma, iones de plata, compuestos o sales; inhibidores de smtesis de biopelfcula tales como agentes antiinflamatorios no esteroideos; antibioticos tales como gentamicina, rifampina, minociclina y ciprofloxacina; anticuerpos que incluyen anticuerpos quimericos y fragmentos de anticuerpos; agentes anestesicos tales como lidocama, bupivacama y ropivacama; oxido mtrico; donantes de oxido mtrico (NO) tales como linsidomina, molsidomina, L-arginina, aductos de NO-carbohidrato, aductos de NO polimericos u oligomericos; anticoagulantes tales como D-Phe-Pro-Arg clorometil cetona, un compuesto que contiene un peptido RGD, heparina, compuestos antitrombina, antagonistas de los receptores de plaquetas, anticuerpos antitrombina, anticuerpos de los receptores antiplaquetarios, enoxaparina, hirudina, warfarina sodica, Dicumarol, aspirina, inhibidores de prostaglandina, inhibidores de agregacion plaquetaria tales como cilostazol y factores antiplaquetarios de garrapatas; promotores de crecimiento de celulas vasculares tales como factores de crecimiento, activadores de transcripcion y promotores de traduccion; inhibidores de crecimiento de celulas vasculares tales como inhibidores de los factores de crecimiento, antagonistas de los receptores de los factores de crecimiento, represores de transcripcion, represores de traduccion, inhibidores de replicacion, anticuerpos inhibidores, anticuerpos dirigidos contra factores de crecimiento, moleculas bifuncionales que consisten en un factor de crecimiento y una citotoxina, moleculas bifuncionales que consisten en un anticuerpo y una
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citotoxina; agentes reductores de colesterol; agentes vasodilatadores; agentes que interfieren con los mecanismos vasoactivos endogenos; inhibidores de protemas de choque termico tales como geldanamicina; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE); beta-bloqueantes; inhibidores de pAR cinasa (pARK); inhibidores de fosfolamban; farmacos de partmulas unidas a protemas tales como ABRAXANE™; interruptores de reticulacion de la protema estructural (p. ej., colageno) tales como alagebrium (ALT-711); y/o cualquiera de las combinaciones y profarmacos de los anteriormente mencionados.
Las biomoleculas ilustrativas incluyen peptidos, polipeptidos y protemas; oligonucleotidos; acidos nucleicos tales como ADN bicatenario o monocatenario (incluido ADNc desnudo), ARN, acidos nucleicos antisentido tales como ADNy ARN antisentido, ARN pequeno de interferencia (siRNA en ingles), y ribozomas; genes; carbohidratos; factores angiogenicos incluidos factores de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; y agentes anti-restenosis. Los acidos nucleicos pueden incorporarse a los sistemas de administracion tales como, por ejemplo, vectores (incluidos vectores vmicos), plasmidos o liposomas.
Los ejemplos no limitativos de protemas incluyen protema serca-2, monocito protemas quimioatrayentes (MCP-1) y protemas morfogenicas oseas ("BMP"), tales como, por ejemplo, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6 (VGR-1), BMP-7 (OP-1), BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, and BMP-15. Las BMP preferidas son cualquiera de BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6 y BMP-7. Estas BMP se pueden proveer como homodfmeros, heterodfmeros o sus combinaciones, solas o junto con otras moleculas. Alternativamente o ademas, se pueden proveer moleculas capaces de inducir un efecto hacia 5' o hacia 3' de una BMP. Dichas moleculas incluyen cualquiera de las protemas "hedgehog", o los ADN que las codifican. Los ejemplos no limitativos de genes incluyen genes de supervivencia que protegen contra la muerte celular, tales como factores de la familia Bcl-2 antiapoptoticos y Akt cinasa; el gen serca 2; y sus combinaciones. Los ejemplos no limitativos de factores angiogenicos incluyen factores de crecimiento de fibroblastos acidos y basicos, factor de crecimiento endotelial vascular, factor de crecimiento epidermico, factores de crecimiento de transformacion a y p, factor de crecimiento endotelial derivado de plaquetas, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de necrosis tumoral a, factor de crecimiento de hepatocitos y factor de crecimiento de tipo insulina. Un ejemplo no limitativo de un inhibidor del ciclo celular es un inhibidor de catepsina D (CD). Los ejemplos no limitativos de agentes antirrestenosis incluyen senuelos p15, p16, p18, p19, p21, p27, p53, p57, Rb, nFkB y E2F, timidina cinasas y sus combinaciones, y otros agentes utiles para interferir con la proliferacion celular.
Las moleculas pequenas ilustrativas incluyen hormonas, nucleotidos, aminoacidos, azucares y lfpidos, y compuestos que tienen un peso molecular inferior a 100kD.
Cualquier sistema de valvula vascular descrito en este documento puede tenirse o tornarse radiopaco por adicion de, p. ej., materiales radiopacos tales como sulfato de bario, platino u oro, o recubriendo con un material radiopaco. El sistema de valvula vascular puede incluir (p. ej., fabricarse con) materiales metalicos, tales como acero inoxidable (p. ej., 316L, BioDur® 108 (UNS S29108) y acero inoxidable 304L, y una aleacion que incluya acero inoxidable y 560% en peso de uno o mas elementos radiopacos (p. ej., Pt, Ir, Au, W) (PERSS®) como se describe en los documentos US-2003-0018380-A1, US-2002-0144757-A1 y US-2003-0077200-A1), Nitinol (una aleacion de nfquel- titanio), aleaciones de cobalto tales como Elgiloy, aleaciones L605, MP35N, titanio, aleaciones de titanio (p. ej., Ti- 6A1-4V, Ti-50Ta, Ti-10Ir), platino, aleaciones de platino, niobio, aleaciones de niobio (p. ej., Nb-1Zr) Co-28Cr-6Mo, tantalio y aleaciones de tantalio. Otros ejemplos de materiales se describen en la solicitud estadounidense comunmente cedida num. 10/672,891, presentada el 26 de septiembre de 2003; y en la solicitud estadounidense num. 11/035,316, presentada el 3 de enero de 2005. Otros materiales incluyen metal biocompatible elastico tal como una aleacion de metal superelastico o pseudo-elastico, como se describe, por ejemplo, en Schetsky, L. McDonald, "Shape Memory Alloys", Encyclopedia of Chemical Technology (3era ed.), John Wiley & Sons, 1982, vol. 20. pag. 726-736; y en la solicitud estadounidense comunmente cedida num. 10/346,487, presentada el 17 de enero de 2003.
Ejemplos
Ejemplo 1. Valvula cardfaca con carcasa interna de polietilentereftalato y una red de fibra electrohilada externa de PLGA.
Una valvula cardfaca terminada con un zocalo exterior de PET se provee primero con una serie de depositos vacms (es decir, receptaculos o carcasas). Haciendo referencia a la FIG. 6A, una valvula cardfaca expandible con globo con un zocalo interior de polietilentereftalato (PET) 602, montada con puntadas 604en el interior del marco de un stent, se usa como punto de partida. Una lamina de PET ultradelgada de poliester (Mylar®) de 0,00014" (3,6 pm) (SPI Supplies West Chester, PA) se corta en tiras de 15 mm por 200 mm y se coloca plana en una superficie de acero inoxidable. En algunas realizaciones, la longitud del poliester ultradelgado no es importante, siempre y cuando sea mas larga que la pelmula de del zocalo de polfmero. El poliester se pega con cianoacrilato de etilo al zocalo y se corta de una longitud equivalente al zocalo antes de coserse al stent, y el extremo (2 cm) de un cable de acero inoxidable (0,014" de diametro) se inserta entre el zocalo y la lamina. La pelmula se provee con orificios de 20 micrometros de diametro en una relacion de 10% del area de superficie total usando una mascara en combinacion con un laser KrF (248 nm) (Lambda Physik EMG201, 30 ns), se configura una fluencia laser de 35 mJ/cm2. La pelmula perforada 606 se pega con adhesivo de manera circunferencial al zocalo antes de montar el zocalo al stent.
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En otros terminos, la pelmula cortada con laser se pega como tiras a la parte superior e inferior del zocalo de PET, y luego se cose como se muestra en la FIG. 6B en la parte interior del stent.
Se crea entonces una capa de electrohilado en la superficie externa de la valvula cardfaca. Se prepara una disolucion de 100 ml a temperatura ambiente, la disolucion incluye 3:1 THF:DMF y 3 g/ml PLGA (Sigma Aldrich). La disolucion se agita durante 24 horas. La valvula cardfaca se coloca en una plataforma giratoria de Teflon que permite la rotacion de la valvula a una velocidad de 12RPM, rotando la plataforma reiteradas veces durante 5 rotaciones hacia la derecha y 5 rotaciones hacia la izquierda para evitar desconectar el cable a tierra. La carcasa de la valvula cardfaca se conecta mediante un cable vertical a tierra. Se rellena una jeringa de 60 ml con la disolucion y se conecta un tubo de Teflon entre la jeringa y una aguja calibre 35. El punto de la aguja se dispone a 12 cm de la carcasa. La jeringa (60 ml) se coloca en una bomba de jeringas (NE-1000 bomba de jeringa individual programable: New Era Pump Systems Inc.). La bomba de la jeringa se ejecuta a 2 ml/h. La aguja se conecta a una fuente de alto voltaje (CZE1000R, Spellman Reino Unido, West Sussex). La fuente de alto voltaje se regula a 12 kV y el proceso se ejecuta durante aprox. 10 minutos. La disolucion se pulveriza sobre la parte inferior a 10 mm de la carcasa (enmascarando el area en la que no hay zocalo) y forma una red de aproximadamente 4 mm de espesor con una densidad de volumen de aproximadamente 10%.
Todo el ensamblaje se riza en un globo de 25 mm y se expande en la posicion de la valvula cardfaca natural. Despues de extraer el sistema de administracion de la valvula, se puede insertar un cateter Fr 3 sobre el cable que va hacia los depositos. Se preparo una disolucion de hidrogel termosensible mezclando lentamente 35% en peso de Pluronic F-127 (Sigma-Aldrich) en agua a 5 grados Celsius y anadiendo 2 mg/ml de acido L-ascorbico (Sigma- Aldrich). La disolucion se mantuvo a 5 grados Celsius antes de inyectar 1,6 ml en los depositos de la valvula cardfaca colocada. El tubo de administracion se extrajo luego de 60 segundos.
Ejemplo 2. Valvula cardfaca con cavidades cortadas en un marco de stent, que funcionan como reservorios para quelantes de calcio.
Haciendo referencia a la FIG. 7, se provee un marco de stent de valvula cardfaca de acero inoxidable terminado 700 con una serie de cavidades vadas 702 en la malla estructural 704. La carcasa de metal esta provista con cavidades de 50 micrometros de diametro, 100 micrometres de profundidad que usan un laser de exdmeros (351 nm) (Coherent Xantos XS-500-351nm, ancho del pulso de 16ns), regulado a una fluencia del laser de 100J/cm2, en donde se utilizan secuencias de 300 pulsos). Las cavidades estan situadas en la parte exterior de la carcasa centrada en el eje medio de las mallas estructurales con una distancia entre los orificios de 300 micrometros. Se proveen 20 cavidades entre cada punto de conexion.
Se prepara una disolucion de 100 ml a temperatura ambiente, la disolucion incluye 3:1 THF:DMF, 3g/ml PLGA (Sigma Aldrich) y 5% en peso de Everolimus. La disolucion se agita durante 24 horas y se imprime a chorro de tinta en las cavidades usando un sistema "Autodrop " de Microdrop (Microdrop Technologies GmbH, Muehlenweg 143, D- 22844 Norderstedt, Alemania), despues de lo cual se procede al ensamblaje.
Ejemplo 3. Sistema de valvula cardfaca que incluye microesferas magneticas incrustadas.
Se adquieren seis microimanes de Neodynium de BJA magnetics (BJA Magnetics, Leominster, MA), en la forma de discos que tienen un diametro exterior de 0,040", un diametro interior de 0,01" y un espesor de 0,006". Los imanes son provistos por el fabricante con un recubrimiento Parylene y se pegan con adhesivo a un zocalo de polietilentereftalato de un sistema de valvula expandible con globo, utilizando un cebador de dos componentes de grado medico MP-21HP y un adhesivo instantaneo de Loctite (Loctite, Nieuwegein, Pafses Bajos). La ubicacion (y el tamano pequeno) de dos de los seis microimanes 802 se muestran en la FIG. 8. El zocalo de PET 804, ubicado dentro de un marco 806 del stent, esta perforado en el area que rodea a los imanes con orificios de 10 veces el diametro de 0,005" usando un laser de ablacion (p. ej., laser de exdmeros de 356 nm). La valvula se riza en un globo y se implanta conforme al procedimiento normal.
Se provee un microcateter Renegade Hi-Flow Fr 3 en la punta de una banda marcadora de hierro recubierta de Parylene, que se conecta a la punta del microcateter usando un tubo retractil de PET (Advanced polymers, Salem, NH), ubicado a 2 mm del extremo distal. El microcateter se inserta en una sonda de 0,14" (Synchro2, Boston Scientific) para estar cerca de la ubicacion de los microimanes. La atraccion magnetica entre los microimanes y las bandas marcadoras de hierro se usa para mantener la punta del microcateter situada cerca de los imanes.
Se produjeron partmulas de PLGA biodegradables magneticas cargadas con Everolimus segun la receta descrita por Asmatulu, R. et al., Drug-Carrying Magnetic Nanocomposite Particles for Potential Drug Delivery Systems, Journal of Nanotechnology, Volumen 2009 (2009), Artreulo ID 238536, y se inyectaron (disueltas en disolucion salina) mediante el microcateter. Las partreulas magneticas pueden diseminarse fuera de los orificios perforados en el zocalo de PET hacia el area entre el zocalo y el vaso sangumeo natural. Las partreulas magneticas pueden permanecer en el area entre el zocalo y el vaso sangumeo natural, cerca de la proximidad de los microimanes.

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
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    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un sistema de valvula vascular que comprende:
    un stent expandible que comprende una superficie exterior (12) y un lumen (14);
    una valvula (16) que comprende una pluralidad de valvas (18, 18', 18"), en donde la valvula esta dispuesta dentro del lumen y acoplada al stent expandible; caracterizada porque
    una capa esta dispuesta en por lo menos una porcion de la superficie exterior del stent, en donde la capa comprende un hidrogel (20), un agente quelante de calcio (22) y un agente acidificante.
  2. 2. El sistema de valvula vascular segun la reivindicacion 1, en donde la valvula (16) comprende por lo menos dos valvas.
  3. 3. El sistema de valvula vascular segun la reivindicacion 1, en el que la valvula (16) comprende tres valvas.
  4. 4. El sistema de valvula vascular segun la reivindicacion 1, en el que la valvula (16) comprende pericardio porcino o un material polimerico.
  5. 5. El sistema de valvula vascular segun la reivindicacion 1, en el que la valvula (16) esta conectada al stent con una pluralidad de suturas.
  6. 6. El sistema de valvula vascular segun la reivindicacion 1, en el que la capa esta dispuesta alrededor de una circunferencia de la valvula.
  7. 7. El sistema de valvula vascular segun la reivindicacion 1, en el que el hidrogel (20) posee la forma de una pluralidad de fibras (24), un recubrimiento, una lamina, una pelfcula o un lfquido viscoso.
  8. 8. El sistema de valvula vascular segun la reivindicacion 1, en el que el hidrogel (20) se selecciona del grupo que consiste en oligo(amidoamina/p-amino ester), gelatina, metilcelulosa, colageno, gelatina, quitosan, acido hialuronico, sulfato de condroitina, alginato, agar, agarosa, fibrina, polietilenglicol, oxido de polietileno, alcohol polivimlico, poli(propileno fumarato), oligo(polietilenglicol) fumarato, poli(N-isopropilacrilamida), oxido de polipropileno, poli(aldefndo guluronato), acido polilactico, acido poliglicolico, acido poli(lactico-co-glicolico), polianhfdrido, sus combinaciones y sus copolfmeros.
  9. 9. El sistema de valvula vascular segun la reivindicacion 1, en el que el agente quelante de calcio (22) se selecciona
    del grupo que consiste en acido etilendiaminatetraacetico, fosfonato, acido 1,2-bis(2-aminofenoxi)etano-N,N,N',N'- tetraacetico, acido etilenglicol-bis(2-aminoetileter)-N,N,N',N'-tetraacetico, acido trans-1,2-
    ciclohexanodiaminatetraacetico, acido N-hidroxietilendiaminatriacetico, acido dietilentriaminapentacetico y glicina.
  10. 10. El sistema de valvula vascular segun la reivindicacion 1, en el que el agente quelante de calcio (22) esta covalentemente unido al hidrogel.
  11. 11. El sistema de valvula vascular segun la reivindicacion 1, en el que el hidrogel (20) comprende entre uno por ciento y diez por ciento en peso del agente quelante de calcio (22).
  12. 12. El sistema de valvula vascular segun la reivindicacion 1, en el que el agente acidificante se selecciona del grupo que consiste en acido cftrico, acido ascorbico, acido acetico y cualquiera de sus combinaciones.
  13. 13. El sistema de valvula vascular segun la reivindicacion 1, en el que el agente acidificante esta covalentemente unido al hidrogel (20).
  14. 14. El sistema vascular segun la reivindicacion 1, en el que el hidrogel (20) comprende entre 0,5 por ciento y 20 por ciento en peso del agente acidificante.
  15. 15. El sistema de valvula vascular segun la reivindicacion 1, en el que el hidrogel (20) es reticulable.
  16. 16. El sistema de valvula vascular segun la reivindicacion 1, en el que el hidrogel (20) comprende diacrilato de polietilenglicol y dimetacrilato de poli(etilenglicol).
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