ES2607210T3 - Composición farmacéutica para inhalación - Google Patents

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Morgane Lejeune
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Abstract

Un procedimiento para el establecimiento de las características de la dosis de partículas finas (FPD) de una composición farmacéutica para inhalación, en el que la composición comprende los dos principios activos salmeterol y fluticasona, o sales, solvatos o ésteres de los mismos farmacéuticamente aceptables, y dos excipientes farmacéuticamente aceptables que tienen unos valores de d50 de 125-145 μm y de 50-100 μm, respectivamente, en el que cada uno de los principios activos está adherido independientemente a un excipiente diferente, que comprende las etapas de: a) proporcionar los dos principios activos y los dos excipientes farmacéuticamente aceptables, en el que los valores de d50 de los excipientes individuales son de 125-145 μm y de 50-100 μm; b) formar las premezclas de un principio activo y un excipiente cada una; c) mezclar las dos premezclas con objeto de proporcionar la fracción de medicamento; y d) introducir la fracción de medicamento en un dispositivo de administración adecuado capaz de administrar dicha fracción de medicamento al sistema pulmonar de un paciente, caracterizado porque el establecimiento de la FPD se lleva a cabo mediante el establecimiento de la proporción ponderal de los excipientes usados en las dos premezclas diferentes a un valor específico de 1-5.

Description

DESCRIPCION
Composicion farmaceutica para inhalacion.
5 CAMPO DE LA INVENCION
[0001] La presente invencion se refiere a un procedimiento para establecer las caracteristicas de rendimiento de una composicion farmaceutica para inhalacion.
10 ANTECEDENTES DE LA INVENCION
[0002] En la terapia de inhalacion normalmente se emplea un dispositivo de administration farmaceutico, tal como un inhalador de polvo seco ("DPI"), para administrar una dosis prescrita de una composicion farmaceutica, y por lo tanto, un medicamento, al sistema pulmonar de un paciente. El compuesto activo debe ser inhalable. Con
15 objeto de que sea capaz de llegar hasta los pulmones, debe estar presente en unas particulas con un tamano de entre aproximadamente 0,5 y 10 pm. Dichas particulas pueden obtenerse, por ejemplo, mediante una micronizacion, una precipitation controlada en los disolventes adecuados o mediante un secado por pulverization si las condiciones del proceso se seleccionan, controlan y llevan a cabo adecuadamente. En un DPI tipico, se coloca una dosis de la composicion farmaceutica en una camara de aerosolizacion, en la que es aerosolizada, y por lo tanto 20 dispersada en particulas respirables a traves del flujo de aire suministrado por el esfuerzo de inspiration del paciente. Tambien es bien conocido en la materia que, con objeto de que sedimenten en las regiones apropiadas del pulmon asociadas con una administracion del farmaco local y/o sistemica, las particulas dispersadas deben tener un tamano adecuado.
25 [0003] El sistema pulmonar incluye las vias respiratorias superiores, incluyendo la orofaringe y la laringe,
seguido de las vias inferiores, que incluyen la traquea seguido de unas bifurcaciones en bronquios y bronquiolos. Las vias respiratorias superiores e inferiores se denominan vias respiratorias de conduction. Los bronquiolos terminales se dividen despues en los bronquiolos respiratorios, que despues dan lugar a la region alveolar o el pulmon profundo.
30
[0004] Es bien conocido que las particulas del medicamento se depositan en areas especificas del sistema pulmonar segun el tamano aerodinamico de las particulas y el caudal del aire en el que son arrastradas. Normalmente, con unos caudales de inhalacion promedio de entre 30 y 90 litros por minuto, las particulas que tienen un diametro aerodinamico en el intervalo de entre 0,5 y 3 pm son adecuadas para una administracion sistemica, ya
35 que estas particulas se depositan selectivamente en el pulmon profundo. Como se ha mencionado anteriormente, las particulas que tienen un diametro aerodinamico en el intervalo de entre aproximadamente 0,5 y 10 pm son adecuadas para una administracion local en el pulmon.
[0005] Las particulas que tienen un diametro aerodinamico mayor de 10 um generalmente se depositan en la 40 boca, en la garganta o en las vias aereas superiores, ofreciendo poco efecto terapeutico. Las particulas que tienen
un diametro aerodinamico menor de 0,5 pm no sedimentan fuera del flujo de aire para depositarse en los pulmones, y son posteriormente respiradas cuando el paciente exhala.
[0006] El tamano o el diametro de las particulas es por lo tanto crucial para el efecto terapeutico de una 45 composicion farmaceutica para inhalacion. Los esfuerzos en esta area han incluido el uso de excipientes, tales como
lactosa molida o micronizada, para diluir el medicamento en la composicion farmaceutica, permitiendo la dosificacion precisa de unas cantidades de microgramos de medicamentos muy potentes en dosis de miligramos con un grado de control aceptable. Mediante el control de los intervalos de tamano de los polvos de excipiente, se han notificado mejoras en la fluidez, en la dispersabilidad y en la aerosolizacion de las formulaciones de medicamentos en polvo 50 seco.
[0007] En un esfuerzo por aumentar las propiedades aerodinamicas (aerosolizabilidad y dispersabilidad) de las particulas administradas para seleccionar la region objetivo de los pulmones, recientes esfuerzos han dado lugar a una desviacion en el uso de particulas de medicamento molidas hasta un tamano respirable, y mezcladas despues
55 con excipientes portadores.
[0008] Por ejemplo, segun el documento WO 99/16419, las composiciones de la tecnica anterior que contienen particulas de farmaco molidas respirables y unos sistemas de grandes particulas de excipiente portador pueden dar lugar a que al menos algunas particulas de medicamento se unan debilmente a la superficie del portador
de gran superficie y se desprendan tras la inhalacion, pero una cantidad sustancial del medicamento no consigue desprenderse de las grandes partlculas de lactosa y es depositada en la garganta. Para permitir la reduccion de una deposicion indeseada en la garganta, el documento WO 99/16419 describe micropartlculas microporosas que contienen un medicamento, un excipiente (es decir, lactosa) y un tensioactivo.
5
[0009] El documento WO 03/024396 describe una composition farmaceutica que comprende una fraction de medicamento de partlculas de medicamento que tienen un diametro aerodinamico mediano en masa no mayor de aproximadamente 10 pm; y al menos un 50 % de una fraccion de excipiente no respirable, comprendiendo dicha fraccion de excipiente no respirable partlculas de excipiente de baja densidad que tienen un diametro aerodinamico
10 mayor de aproximadamente 10 pm y un diametro geometrico mayor de aproximadamente 30 pm.
[0010] El documento US 2005/175549 describe una mezcla de polvo seco inhalable que comprende cantidades eficaces de dos API, opcionalmente junto con un portador farmaceuticamente aceptable. El portador podrla estar finamente dividido y puede seleccionarse entre azucares tales como la lactosa. Sin embargo, no hay
15 ninguna indication sobre el uso de diferentes tamanos de partlcula para el respectivo portador, y no hay ninguna indication sobre que pueda usarse la relation entre los portadores de la composicion para establecer unas caracterlsticas especlficas de la mezcla inhalable.
[0011] El documento WO 2009/010770 describe un procedimiento para la mejora de los valores de la fraccion 20 de partlculas finas (FPF) mediante el fraccionamiento de las partlculas del principio activo segun su tamano de
partlcula. A continuation se usan algunas fracciones adecuadas de los principios activos, por ejemplo, xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona, para la elaboration de los polvos secos para inhalacion. Los polvos para inhalacion se forman mediante la mezcla de dos premezclas, tales como xinafoato de salmeterol con lactosa gruesa y propionato de fluticasona con lactosa gruesa, conjuntamente.
25
[0012] En las composiciones farmaceuticas para inhalacion con dos o mas sustancias activas, el ajuste de los diametros aerodinamicos es problematico. El diametro aerodinamico de una formulation es un parametro que determina la profundidad a la que se introduciran las partlculas en el tracto respiratorio: cuanto menor sea, mas profundamente entraran las partlculas. Es necesario que el ajuste del diametro aerodinamico de la formulacion
30 inhalada asegure la introduction del principio activo en la parte deseada del tracto respiratorio para que despliegue su potencial completo.
[0013] Especialmente con dos o mas sustancias activas, que posiblemente deberlan tener unas profundidades de introduccion deseadas diferentes en el tracto respiratorio, el ajuste es muy diflcil debido a las
35 interacciones entre los excipientes y las sustancias activas, y de las sustancias activas entre si. Con las tecnicas de preparation habituales para las composiciones para inhalacion, el ajuste no puede ser realizado apropiadamente debido a que la disposition de la adherencia de los principios activos en el excipiente portador es bastante aleatoria.
[0014] Dado que existe una demanda creciente de composiciones para inhalacion para su uso en una terapia 40 de combination que implique dos o mas agentes activos, es muy necesario el desarrollo de nuevas formulaciones
que proporcionen una administration a medida de diferentes farmacos inhalables a la vez a un paciente en una cantidad precisa y uniforme.
RESUMEN DE LA INVENCION 45
[0015] Por lo tanto, es un objeto de la invention proporcionar un procedimiento para el establecimiento de las caracterlsticas de rendimiento de composiciones farmaceuticas para inhalacion.
[0016] Estos objetos son resueltos por el asunto en cuestion de la revindication 1. Las realizaciones 50 preferidas estan indicadas en las reivindicaciones dependientes.
[0017] La presente invencion se basa en una nueva estrategia de elaboracion de composiciones farmaceuticas y en el establecimiento de las caracterlsticas de rendimiento de las mismas y su uso para una terapia de inhalacion. Cada diferente principio activo sera mezclado en un procedimiento de premezclado con un excipiente
55 adecuado. Este procedimiento puede incluir diferentes etapas de mezcla para asegurar una adecuada adherencia del principio activo al excipiente portador. El procedimiento de premezclado puede diferir entre una sustancia activa y otra. Las premezclas obtenidas se mezclan a continuacion entre si en el procedimiento de mezcla principal, que contiene diferentes etapas de mezcla con menor intensidad para obtener una mezcla homogenea sin romper la adherencia de las etapas de premezclado.
[0018] Mediante el uso de esta estrategia, podrlan conseguirse los siguientes efectos inesperados:
el diametro aerodinamico para las partlculas con una sustancia activa puede ser ajustado independientemente en 5 las partlculas con respecto a otra sustancia activa. Por lo tanto, la entrada de cada sustancia activa en el tracto respiratorio puede ser ajustada apropiadamente. Ademas, las sustancias activas tienen menos interacciones entre si en la composicion final, se mejora la estabilidad de la composicion final, la homogeneidad de la composition es mas facil de obtener, se mejora el efecto de la sustancia activa y es necesaria una menor cantidad de principio activo para obtener el mismo efecto en comparacion con las composiciones habituales.
10
[0019] Por lo tanto, la presente invention proporciona una nueva formulation para inhalation en una terapia de combination disponible y un procedimiento para establecer las caracterlsticas de rendimiento de la misma.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION 15
[0020] En un primer aspecto, la presente invencion proporciona un procedimiento para establecer las caracterlsticas de rendimiento de una composicion farmaceutica para inhalacion segun la revindication 1,
en el que la composicion comprende los dos principios activos salmeterol y fluticasona o sales, solvatos o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, y dos excipientes farmaceuticamente aceptables que tienen unos 20 valores de d50 de 125-145 pm y de 50-100 pm, respectivamente,
en el que cada uno de los principios activos esta adherido independientemente a un excipiente diferente, que comprende las etapas de:
a) proporcionar los dos principios activos y los dos excipientes farmaceuticamente aceptables, en el que los valores 25 de d50 de los excipientes individuales son de 125-145 pm y de 50-100 pm;
b) formar las premezclas de un principio activo y un excipiente cada una;
c) mezclar las dos premezclas con objeto de proporcionar la fraction de medicamento; y
d) introducir la fraccion de medicamento en un dispositivo de administration adecuado capaz de administrar dicha fraccion de medicamento al sistema pulmonar de un paciente,
30 caracterizado porque el establecimiento de la FPD se lleva a cabo mediante el establecimiento de la proportion ponderal de los excipientes usados en las dos premezclas diferentes a un valor especlfico de 1-5.
[0021] Sorprendentemente, resulto que las caracterlsticas de una composicion farmaceutica para inhalacion, tales como la fraccion de partlculas finas (FPF) o la dosis de partlculas finas (FPD) del respectivo API, puede verse
35 afectada por el establecimiento de la proporcion ponderal de los excipientes usados en las diferentes premezclas a un valor especlfico. En el presente documento se contempla que una proporcion ponderal entre los excipientes usados en las diferentes premezclas de 1-5 (incluyendo los valores de 1 y 5) sea adecuada para el ajuste fino de la FPF o de la dosis de partlculas finas (FPD) de los principios activos.
40 [0022] Las caracterlsticas de rendimiento de la composicion pueden verse adicionalmente afectadas por el
uso de una mezcla de alto cizallamiento y/o de bajo cizallamiento en la etapa a) y/o b). Como puede observarse en el ejemplo 3, esto tambien podrla implicar unos ajustes en los que se usan ambos tipos de mezcla.
[0023] Los excipientes pueden ser qulmicamente diferentes y diferir en su tamano de partlcula.
45
[0024] El valor de d50 tambien se conoce como diametro mediano o valor mediano del diametro de partlcula, y es el valor del diametro de la partlcula en el caso de que el porcentaje de la distribution acumulada alcance el 50 %. Es uno de los parametros importantes que representan las caracterlsticas de las partlculas. Por ejemplo, si el d50 es de 5 pm, entonces hay un 50 % de partlculas mayores de 5 pm, un 50 % menores de 5 pm.
50
[0025] La presente invencion se refiere a dos tipos diferentes de agentes farmaceuticos activos, adheridos independientemente a al menos dos excipientes, es decir, salmeterol y fluticasona.
[0026] El termino "adherido" segun se usa en el presente documento significa cualquier tipo de union 55 reversible entre las partlculas individuales de los agentes activos y los excipientes. Esto incluye la adherencia
mediante enlaces ionicos, enlaces covalentes, o tambien enlaces mas debiles tales como puentes de hidrogeno y fuerzas de van der Waals.
[0027] El termino "diferente" segun se ha usado anteriormente significa que el tamano de partlcula (el valor
de d50) de los excipientes difiere en la forma descrita anteriormente. No significa necesariamente que los excipientes deban ser quimicamente diferentes, aunque esto no esta excluido por esta definicion.
[0028] El valor de d50 de los excipientes individuales difiere en mas de un 10 %. Sorprendentemente, resulto 5 que los efectos positivos de la presente invencion, en particular las menores interacciones de los principios activos
individuales entre si en la composicion final, la mejora en la estabilidad de la composition, la mejor homogeneidad de la composicion, y lo mas importante, que el efecto de la sustancia activa esta mejorado con la necesidad de una cantidad menor de principio activo para el mismo efecto en comparacion con las composiciones habituales, pueden conseguirse si el valor de d50 de los excipientes individuales difiere en mas de un 10 %.
10
[0029] Como puede observarse en la Tabla 1 y a partir de los resultados contenidos en la misma, al proporcionar (y mezclar) premezclas con excipientes cuyo d50 difiere en mas de un 10 %, la fraction de particulas finas (posteriormente indicada tambien como FPF) de cada API puede verse afectada, en este caso preciso, por disminucion.
15
[0030] Con objeto de que el compuesto activo sea inhalable, es decir, que pueda atravesar el pulmon, debe estar presente en unas particulas que tengan un diametro de particula medio de como mucho aproximadamente 10 pm, por ejemplo, de entre aproximadamente 1 y 10 pm, y preferentemente de entre aproximadamente 1 y 6 pm. Dichas particulas pueden ser obtenidas de una forma que es conocida per se, por ejemplo, mediante una
20 micronizacion, una precipitation controlada en los disolventes adecuados (por ejemplo, incluso en dioxido de carbono supercritico) o mediante un secado por pulverization si las condiciones del proceso se seleccionan, se controlan y se llevan a cabo adecuadamente. El termino "particula fina" segun se usa en el presente documento representa particulas que tienen un tamano de particula medio de 5 pm e inferior.
25 [0031] Los dos principios activos son fluticasona y salmeterol.
[0032] En el caso de composiciones que contienen una sal farmaceuticamente aceptable de salmeterol, esta sal puede seleccionarse entre una sal de hidroxi-naftoato. La fluticasona puede estar presente en forma de un ester farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, un propionato.
30
[0033] La cantidad de compuesto activo en las formulaciones obtenibles segun la invencion puede variar en unos amplios intervalos, y es muy dependiente del respectivo compuesto activo, y en un cierto grado tambien del inhalador de polvo usado. Normalmente, la concentration del compuesto activo puede ser de entre aproximadamente un 0,1 y un 10 % en peso, en particular de entre aproximadamente un 0,1 y un 5 % en peso,
35 basado en la formulation total. Ocasionalmente, tambien pueden ser convenientes unas concentraciones mayores o menores, aunque, sin embargo, raramente aparecen unas concentraciones de compuesto activo menores de un 0,001 % en peso o menores de un 0,01 % en peso.
[0034] Basicamente, son adecuados todos los materiales excipientes (o portadores) usados habitualmente en 40 las formulaciones en polvo seco, por ejemplo, son adecuados mono o disacaridos, tales como glucosa, lactosa,
lactosa monohidratada, sacarosa o trehalosa, alcoholes de azucar, tales como manitol o xilitol, acido polilactico o ciclodextrina, glucosa, trehalosa, y en particular lactosa monohidratada.
[0035] Sin embargo, se prefieren los excipientes seleccionados entre el grupo que consiste en azucares y 45 sacaridos, preferentemente lactosa de calidad para inhalation, mas preferentemente lactosa monohidratada alfa en
forma de lactosa cristalina, de lactosa molida o de lactosa micronizada.
[0036] El excipiente esta presente en la composicion de la invencion en un tamano de particula que no es inhalable. Sin embargo, por otro lado, las particulas portadoras no deberian ser demasiado grandes, ya que esto
50 puede tener un efecto inconveniente sobre la FPF. Por lo tanto, se usaran dos excipientes que tengan un valor de d50 de aproximadamente 125-145 pm y de aproximadamente 50-100 pm, respectivamente.
[0037] Entre los excipientes mas preferidos estan disponibles en el mercado lactosa alfa monohidratada de calidad farmaceutica. En el presente documento se usaran aquellos con un valor de d50 de aproximadamente 12555 145 pm (lactosa fina) y aquellos con un valor de d50 de 50-100 pm (lactosa superfina). Por lo tanto, en la presente
invencion puede usarse ventajosamente una combination de estos excipientes (lactosa fina y superfina), dado que su valor de d50 difiere en mas de un 10 %.
[0038] La proportion del material excipiente en las composiciones segun la invencion puede variar en un
amplio intervalo dependiendo de la dilucion necesaria deseable para el principio activo en particular. Habitualmente, la proporcion entre el material excipiente y la fraccion total de medicamento puede ser, por ejemplo, de entre aproximadamente un 80 y un 99,9 % en peso, aunque sin embargo, dependiendo del principio activo tambien pueden ser ventajosas unas proporciones mayores o menores.
5
[0039] En una realizacion adicional, la composicion farmaceutica se elabora mediante la mezcla de al menos dos premezclas, comprendiendo cada una un principio activo y un excipiente. Esto es de la mayor importancia para llevar a cabo la invencion, dado que la preparacion de las premezclas garantizara que cada principio activo individual se adhiera a su excipiente especlfico.
10
[0040] Las formulaciones en polvo seco descritas pueden usarse en todos los inhaladores de polvo seco habituales. Son particularmente ventajosas para su uso en inhaladores de polvo seco multidosis que contienen un deposito de polvo.
15 [0041] La forma preferida para un dispositivo de administracion es un inhalador de polvo seco (DPI). La
medicacion en estos inhaladores esta en forma de un polvo seco que debe ser inhalado. No hay ningun dispositivo ni gas para impulsar el polvo. Algunos ejemplos disponibles comercialmente se comercializan con los nombres registrados Rotadisk®, Diskhaler®, Diskus® o Turbohaler®.
20 [0042] Una composicion farmaceutica segun se ha descrito anteriormente en el presente documento puede
usarse para el tratamiento del asma y de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC).
[0043] La presente invencion se ilustrara ahora mediante las Figuras y los Ejemplos anexos. Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invencion, pero por supuesto, no deben ser interpretados como limitantes de su
25 ambito.
DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
[0044]
30
La Fig. 1 muestra los detalles del proceso de mezcla principal segun la presente invencion.
Las Fig. 2-7 muestran la dosis de partlculas finas (FPD) de las formulaciones segun la tabla 2.
35 EJEMPLOS
[0045] Ejemplo 1:
Tabla 1: ejemplos de formulaciones 40
[0046] Se han mezclado formulaciones siguiendo el proceso descrito en la figura 1.
Resultados:
45 [0047]
Tabla 1
Lactosa en la premezcla 1 Lactosa en la premezcla 2 FPF del API 1 FPF del API 2
Formulacion 1
Lactosa (D50 = 72 pm) Lactosa (D50 = 72 pm) 47,7 % 42,7 %
Formulacion 2
Lactosa (D50 = 135 pm) Lactosa (D50 = 72 pm) 26,3 % 36,8 %
Formulacion 3
Lactosa (D50 = 135 pm) Lactosa (D50 = 95 pm) 20,8 % 20,3 %
50 [0048] Haciendo referencia tambien a la Fig. 1, se muestra el proceso de mezcla de la presente invencion
para la generacion de una formulacion para su uso en la terapia del asma.
[0049] La formulacion 1 usa los mismos excipientes en ambas premezclas. Las formulaciones 2 y 3 usan
unos excipientes que tienen un valor de d50 que difieren en mas de un 10 %. La influencia en la FPF de ambos API usados es notable. Mientras que los valores de la FPF para la formulacion 1 son de un 47,7 y de un 42,7 %, respectivamente, disminuyen drasticamente en las formulaciones 2 y 3. Por lo tanto, se reduce la FPF, mejorando as! el rendimiento del producto farmaceutico en la elaboracion de las formulaciones 2 y 3 en comparacion con la 5 formulacion 1.
Ejemplo 2: proporcion de lactosa en la premezcla Resultados: veanse las Figuras 2-7
10
[0050]
15
Tabla 2: se ha modificado la cantidad de lactosa en cada premezcla con objeto de ajustar de forma fina el perfil de rendimiento / resultados de cada formulacion, con enfasis en el rendimiento de las primeras dosis.
Dosis
Proporcion de lactosa (SalX/FluP) SalX [%] Lactosa [%] FluP [%] Lactosa [%]
4,8 0,92 81,0 1,47 16,8
110/47,5
2,5 0,92 70,0 1,47 27,6
1,5 0,92 58,1 1,47 39,5
4,7 0,97 78,9 3,33 16,8
250/50
2,8 0,97 70,5 3,33 25,2
1,5 0,97 58,1 3,33 37,6
4,5 0,97 74,9 7,33 16,8
550/50
1,7 0,97 58,1 7,33 33,6
1,0 0,97 45,8 7,33 45,9
Conclusion:
[0051] Mediante el ajuste de la proporcion de lactosa en las premezclas durante el proceso de mezcla, puede 20 ajustarse de forma fina el perfil y los resultados de la FPD. En el ejemplo 2, mediante la reduccion de la proporcion
de lactosa se aumentan las FPD, especialmente al comienzo de la vida del dispositivo, cuando eran mucho menores que durante el resto de la vida del dispositivo. Debido a este ajuste fino, se ha mejorado el rendimiento global de la formulacion.
25 Ejemplo 3: proceso de premezclado
[0052]
La Tabla 3 resume los resultados de la FPF de las formulaciones elaboradas con o sin premezcla.
Proceso de mezclado
Mezclador FPF del API1 FPF del API2
Etapa 1
Etapa 2 Etapa 3
Premezclado del API 1
Premezclado del API 2 Mezcla de las premezclas Bajo cizallamiento Bajo cizallamiento Alto cizallamiento 30,5 % 36,7 %
Sin premezcla
Alto cizallamiento 42,7 % 46,4 %
Ambos API premezclados coniuntamente
Lactosa adicional Alto cizallamiento 44,6 % 49,2 %
Premezcla unicamente del API 1
Adicion del API2 y de lactosa Bajo cizallamiento Alto cizallamiento 47,2 49,0 %
Conclusion:
[0053] El premezclado de los API mediante el uso de diferentes condiciones modified el rendimiento de la
formulacion. Esto permite entonces aumentar o disminuir el rendimiento cuando fue necesario para el producto. El uso de dos mezcladores diferentes tambien es un factor determinante.

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para el establecimiento de las caracterlsticas de la dosis de partlculas finas (FPD) de una composicion farmaceutica para inhalacion, en el que la composicion comprende los dos principios activos
    5 salmeterol y fluticasona, o sales, solvatos o esteres de los mismos farmaceuticamente aceptables, y dos excipientes farmaceuticamente aceptables que tienen unos valores de d50 de 125-145 pm y de 50-100 pm, respectivamente, en el que cada uno de los principios activos esta adherido independientemente a un excipiente diferente, que comprende las etapas de:
    10 a) proporcionar los dos principios activos y los dos excipientes farmaceuticamente aceptables, en el que los valores de d50 de los excipientes individuales son de 125-145 pm y de 50-100 pm;
    b) formar las premezclas de un principio activo y un excipiente cada una;
    c) mezclar las dos premezclas con objeto de proporcionar la fraccion de medicamento; y
    d) introducir la fraccion de medicamento en un dispositivo de administracion adecuado capaz de administrar dicha 15 fraccion de medicamento al sistema pulmonar de un paciente,
    caracterizado porque el establecimiento de la FPD se lleva a cabo mediante el establecimiento de la proporcion ponderal de los excipientes usados en las dos premezclas diferentes a un valor especlfico de 1-5.
  2. 2. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el excipiente es un portador.
    20
  3. 3. El procedimiento segun la reivindicacion 2, en el que el portador es lactosa.
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