ES2607901T3 - Profármacos hidrosolubles cargados positivamente de 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas y compuestos relacionados con ratas de penetración de piel muy altas - Google Patents

Profármacos hidrosolubles cargados positivamente de 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas y compuestos relacionados con ratas de penetración de piel muy altas Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene una fórmula general de Estructura 1 o Estructura 2, en la que, R representa una cadena ramificada o recta, -(CH2)n-, en el que n>= 0, 5 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, en -(CH2)n-, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH>=CH, C≡C, o CR11R12; R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo que tiene 1 a 15 átomos de carbono, alquiloxi, que tiene 1 a 15 átomos de carbono, alquenilo que tienen hasta 15 átomos de carbono, perfluoroalquilo que tiene 1 a 15 átomos de carbono, alquilo haluro que tiene 1 a 15 átomos de carbono, alquinilo que tienen hasta 15 átomos de carbono, arilo, y partes de heteroarilo, o tomados juntos a -(CH2)m-, en el que m>= 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, y cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH>=CH, C≡C ; R3 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo que tiene 1 a 15 átomos de carbono, alquiloxi, que tiene 1 a 15 átomos de carbono, alquenilo que tienen hasta 15 átomos de carbono, perfluoroalquilo que tiene 1 a 15 átomos de carbono, alquilo haluro que tiene 1 a 15 átomos de carbono, alquinilo que tienen hasta 15 átomos de carbono, arilo y partes de heteroarilo, en el que, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH>=CH, C≡C, o CR11R12; X representa O, NH, o S; Y representa C, S>=O, o P-OR11; R4 es seleccionado del grupo que consiste en alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxilalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, aciloxialquilo en el que la parte de alcoxi es alcanoiloxi de 2 a 5 átomos de carbono o benzoiloxi, y la parte de alquilo contiene 1 a 8 átomos de carbono, bencilo, (fenilo)etil y fenilo, dicho bencilo, (fenilo)etil o sustituyente de fenilo que es sustituido opcionalmente en el anillo de benceno por 1 o 2 partes seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi a 1 a 5 átomos de carbono y halógeno, con la condición de que si dicho anillo de benceno es sustituido por 2 de dichas partes, entonces dichas partes juntas contienen no más de 8 átomos de carbono; R5 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, bencilo, (fenilo)etil y fenilo, dicho bencilo, (fenilo)etil o sustituyente de fenilo que es sustituido opcionalmente en el anillo de benceno por 1 o 2 partes seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono y halógeno, con la condición de que si dicho anillo de benceno es sustituido por 2 de dichas partes, entonces dichas partes juntas contienen no más de 8 átomos de carbono; R6 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono y halógeno; R7 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo of 1 to 5 átomos de carbono, y alcoxi of 1 to 5 átomos de carbono y halógeno; R8 representa una cadena ramificada o recta, -(CH2)n-, en el que a>= 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, en -(CH2)n-, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH>=CH, C≡C, o CR11R12;

Description

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DESCRIPCION
Profarmacos hidrosolubles cargados positivamente de 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas y compuestos relacionados con ratas de penetracion de piel muy altas
Campo tecnico
La presente invencion se relaciona con preparaciones de profarmacos cargados positivamente e hidrosolubles de 1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-aminas y compuestos relacionados y su uso medico en condiciones de tratamiento en humanos o animales. Mas espedficamente, la presente invencion permite una rapida penetracion en la piel de 1H- imidazo[4, 5-c]quinolin-4- aminas y compuestos relacionados.
Antecedentes de la tecnica
El 1H-Imidazo[4, 5-c]quinolin-4-aminas y compuestos relacionados son divulgados en el documento EEUU Pat. No. 4,689,338 y descritos aqu como agentes antivirales y como un inductor interferon. La actividad de antiherpes de 1- Isobutil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amina y compuestos relacionados en relacion con lesiones primarias causadas por el virus de herpes simple se demuestran por Gerster, J.F. (el documento EEUU Pat. No. 4,689,338) que usa el metodo descrito generalmente por Kern, et al. (Antimicrob. Agents Chemother. 14, 817-823, 1978).
Una variedad de formulaciones para administracion topica de este compuesto tambien se describen. Los documentos EEUU Pat. No. 4,751,087, 4,411,893, 4,722,941, 4,746,515, y 5,736,553 divulgan el uso de una combinacion de grapas de etilo y monolaurato de glicerilo, N, N-dimetildodecilamina-N-oxido, monolaurato de glicerilo, y acido graso como potenciadores de la penetracion de piel para mejorar el flujo transdermico de los farmacos. La crema de aldara (1-Isobutil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amina) ha sido desarrollada por 3M para el tratamiento de queratosis actmica, carcinoma basocelular superficial y verrugas genitales y perianales externas. Goblyos et al. (Goblyos. A et al. (2006) J Med Chem. 49. 3354-3361) divulga derivados de 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-
4- aminas como potenciadores alostericos del receptor de adenosina A3. Gerster et al. (Gerster, JF et al. (2005) J Med Chem, 48, 3481-3491) divulgan que 1H-imidazo[4, 5-c]quinolinas induce la produccion de interferon.
Divulgacion de la invencion
Problema tecnico
La crema de aldara (1-Isobutil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amina) ha sido desarrollada por 3M para el tratamiento de queratosis actmica, carcinoma basocelular superficial y verrugas genitales y perianales externas.
Desafortunadamente, 1-Isobutil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amina y compuestos relacionados tienen solubilidad muy baja en agua y solventes organicos de manera que las ratas de penetracion en la piel son muy bajas. Las composiciones de la crema mantendran el farmaco en la piel por un largo tiempo en concentracion muy alta y causa muchos efectos secundarios que incluyen enrojecimiento, hinchazon, llagas, ampollas o ulceras, piel que se vuelve dura o engrosada, descamacion de la piel, formacion de costras y costras, picazon, ardor y cambios en el color de la piel que no siempre desaparecen. Otro problema es que no pueden penetrar la piel suficientemente a fondo para tratar canceres excepto para el carcinoma basocelular superficial.
Solucion tecnica
Esta invencion se relaciona con la preparacion de profarmacos cargados positivamente novedosos de 1H-imidazo[4,
5- c]quinolin-4- aminas y compuestos relacionados y su uso medico. Los profarmacos de 1 H-imidazo[4, 5-c]quinolin- 4-aminas y compuestos relacionados tienen la formula general (1) 'Estructura 1' o formula (2) 'Estructura 2'. La presente invencion proporciona un compuesto que tiene una formula general de Estructura 1 o Estructura 2,
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en las que,
R representa una cadena ramificada o recta, -(CH2)n-, en la que n= 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, en -(CH2)n-, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, o CR11R12;
R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo que tiene 1 a 15 atomos de carbono, alquiloxi que tiene 1 a 15 atomos de carbono, alquenilo que tiene hasta 15 atomos de carbono, perfluoroalquilo que tiene de 1 a 15 atomos de carbono, haluro de alquilo que tiene de 1 a 15 atomos de carbono, alquinilo que tiene hasta 15 atomos de carbono, arilo y mitades de heteroarilo, o tornados juntos para - (CH2)m-, donde m = 2, , 5, 6, 7, 8, 9, 10, y cualquier CH2 puede reemplazarse con O, S, CH = CH, C = C;
R3 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo que tiene 1 a 15 atomos de carbono, alquiloxi que tiene 1 a 15 atomos de carbono, alquenilo que tiene hasta 15 atomos de carbono, perfluoroalquilo que tiene 1 a 15 atomos de carbono, haluro de alquilo que tiene 1 a 15 atomos de carbono, alquinilo que tiene hasta 15 atomos de carbono, arilo y partes heteroarilo, en las que, cualquier CH2 puede ser reemplazado por O, S, CH=CH, C=C, o CR11R12;
X representa O, NH, o S;
Y representa C, S=O, o P-OR11;
R4 es seleccionado del grupo que consiste en alquilo de 1 a 10 atomos de carbono, hidroxilalquilo de 1 a 10 atomos de carbono, aciloxialquilo en el que partes de aciloxi es alanoiloxi de 2 a 5 atomos de carbono o benzoiloxi, y las partes de alquilo contiene 1 a 8 atomos de carbono, cencilo, (fenil) etilo y fenilo, dicho sustituyente de bencilo, (fenilo)etil o fenilo que es opcionalmente sustituido en el anillo de benceno por 1 o 2 partes seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquilo de 1 a 5 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 atomos de carbono y halogeno, con la condicion que si dicho anillo de benceno es sustituido por 2 de dichas partes, entonces dichas partes juntas contienen no mas de 8 atomos de carbono;
R5 es seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo de 1 a 10 atomos de carbono, bencilo, (fenilo)etil y fenilo, dicho sustituyente de bencilo, (fenilo)etil o fenilo que es sustituido opcionalmente en el anillo de benceno por 1
0 2 partes seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquilo de 1 a 5 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 atomos de carbono y halogeno, con la condicion que si dicho anillo de benceno es sustituido por 2 de dichas partes, entonces dichas partes juntas contienen no mas de 8 atomos de carbono;
R6 es seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo de 1 a 5 atomos de carbono, y alcoxi de 1 a 5 atomos de carbono y halogeno;
R7 es seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo de 1 a 5 atomos de carbono, y alcoxi de 1 a 5 atomos de carbono y halogeno;
Re representa una cadena ramificada o recta, -(CH2)n-, en el que a= 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, en -(CH2)n-, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, o CR11R12;
R9 representa una cadena ramificada o recta, -(CH2)b-, en la que b= 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, en -(CH2)b-, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, o CR11R12;
R10 representa una cadena ramificada o recta, -(CH2)c-, en el que c= 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, en -(CH2)c-, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, o CR11R12;
R11 representa H, uno de cualquier alquilo, alquiloxi, alquenilo, perfluoroalquilo, alquilo haluro, o residuos de alquinilo que tienen hasta 15 atomos de carbono, arilo o partes de heteroarilo, en el que, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, o CR1R2;
R12 representa H, uno de cualquier alquilo, alquiloxi, alquenilo, perfluoroalquilo, alquilo haluro, o residuos de alquinilo que tienen hasta 15 atomos de carbono, arilo o partes de heteroarilo, en el que, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, o CR1R2;
A- representa un ion negativo;
y todos los R, R1, R2, R3, R4, , grupos-(CH2)n-, -(CH2)m-, -(CH2)a-, -(CH2)b-, o -(CH2)c- son cadenas ramificadas y rectas y pueden incluir atomos C, H, O, S, P, o N y pueden tener enlaces individuales, dobles, y triples.
La presente invencion proporciona adicionalmente un compuesto seleccionado del grupo que consiste en sarcosina
1 -isobutil-1 H-imidazo[4, 5-c) quinolin-4-amida.HA, N,N-dimetilglicina 1 -isobutil-1 H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4- amida.HA, sarcosina 1-butil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida.HA, sarcosina 1 -bencil-1 H-imidazo [4, 5-c]quinolin- 4-amida.HA, sarcosina 1-metil-H-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amida.HA, sarcosina 1, 2, 8-trimetil-1 H-imidazo[4, 5- c]quinolin-4- amida.HA, sarcosina 1-(2-hidroxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amida.HA, sarcosina 1, 8-dimetil-1H- imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida.HA, sarcosina 1, 2-dimetil-1 H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida.HA, sarcosina 1-(2,3- dihidroxipropil)- 1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida.HA, sarcosina 1-ciclohexilmetil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4- amida.HA, sarcosina 1-bencil-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amida.HA, sarcosina 1-n-hexil-1H-imidazo[4, 5-
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c]quinolin-4- amida.HA, y sarcosina 1-n-hexil-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amida.HA, en la que, A- representa un ion negativo.
La absorcion del farmaco, ya sea a partir del tracto gastrointestinal u otros sitios, requiere el paso del farmaco en una forma molecular a traves de la membrana de barrera. El farmaco primero debe ser disuelto, y si el medicamento procesa las propiedades biofarmaceuticas deseables, pasara de una region de alta concentracion a una region de baja concentracion a traves de la membrana en la sangre o circulacion general. Todas las membranas biologicas contienen lfpidos como principales constituyentes. Las moleculas que juegan los roles dominantes en la formacion de membrana todas tienen fosfatos que contienen grupos de cabeza altamente polares, y, en la mayona de los casos, dos colas de hidrocarburos altamente hidrofobos. Las membranas son bicapas, con grupos de cabeza y hidrofflicos de cara hacia fuera en las regiones acuosas en ambos lados. Los farmacos muy hidrofflicos no pueden pasar la capa hidrofoba de una membrana y medicamentos muy hidrofobos permaneceran en la capa hidrofoba como parte de la membrana debido a sus similitudes no pueden entrar eficientemente en el citosol en el interior.
El objetivo de este invencion es hacer 1H-Imidazo[4, 5-c]quinolin-4-aminas y compuestos relacionados administrables de manera transdermica (aplicacion topica) mediante el incremento de su solubilidad en la humedad disponible en la superficie d la piel y aumentar su rata de penetracion a traves de la membrana y barrera de piel. Estos profarmacos novedosos de 1H-Imidazo[4, 5-c]quinolin-4-aminas y compuestos relacionados tienen dos caractensticas estructurales en comun: tienen un fragmento lipofflico y un grupo de amina primario, secundario, o terciario que existe en la forma protonada (parte hidrofflica, su pKa es 9.5-10.7) en pH fisiologico [las aminas aromaticas de 1H-Imidazo[4, 5-c] quinolin-4-aminas son bases muy debiles (pKa es 6.5-6.7) y unicamente una pequena parte de estos existen en la forma protonada en pH fisiologico]. Tal balance hidrofflico-lipofflico se requiere para pasaje eficiente a traves de la barrera membrana [Susan Milosovich, et al., J. Pharm. Sci., 82, 227(1993)]. Los grupos amino cargados positivamente aumentan de gran manera la solubilidad de los farmacos en agua. En muchas instancias, el paso mas bajo o limitante de la rata en la secuencia es la disolucion del farmaco. El 1H-Imidazo[4, 5- c]quinolin-4-aminas y compuestos relacionados tienen una solubilidad muy baja en la humedad disponible en la superficie de la piel, y no pasaran a traves de la barrera de piel en una forma molecular eficientemente. Incluso si entran en las membranas de la piel, no pueden entrar eficientemente en el citosol, una solucion acuosa concentrada semilfquida o suspension en el interior de la celula (debida su baja solubilidad en agua). Cuando estos profarmacos nuevos se administran de manera transdermica en la forma de dosificacion tal como una solucion, aerosol, locion, unguento, emulsion o gel, estos se disolveran en la humedad disponible en la superficie de la piel inmediatamente. La carga positiva de los grupos amino de estos profarmacos se enlazaran la carga negativa del grupo de cabeza de fosfato de una membrana [el enlace entre la carga positiva en las aminas aromaticas de 1H-imidazo[4, 5-c]quinolin- 4-aminas y la carga negativa en el grupo de cabeza de fosfato de una membrana es muy debil debido a la debilidad de la base (pKa es aproximadamente 6.5-6.7) y la posicion obstaculizada (los grupos amino conectados con el anillo aromatico directamente)], de esta forma, la concentracion local en el exterior de la membrana sera muy alto y facilitara el pasaje a traves de estas formas de profarmacos desde una region de alta concentracion a una region de baja concentracion. Cuando estos profarmacos entran a la membrana, la parte hidrofflica empujara el profarmaco en el citosol. Cuando los profarmacos estan fuera de las membranas de la piel, estos son unicamente profarmacos, que pueden estar sin actividad biologica; debido a esto y debido a la corta estancia en el exterior de la membrana, los profarmacos no causaran enrojecimiento, hinchazon, llagas, ampollas o ulceras en la piel, piel endurecida o engrosada, descamacion de la piel, costras y formacion de costras, picazon, ardor o cambios en el color de la piel. Las ratas de penetracion de estos profarmacos a traves de la piel humana se midieron in vitro mediante el uso de celulas Franz modificadas, que se aislaron a partir de tejido de piel humano (360-400 mm de espesor) de las areas anterior y posterior del muslo. El fluido receptor consistio en 2 ml de 2% de albumina de suero bovino en solucion salina normal y se agito a 600 rpm. Se determinaron las cantidades acumuladas de estos profarmacos y sus farmacos parentales que penetraron en la piel en funcion del tiempo por un metodo de cromatograffa lfquido de alto desempeno especffico. Los resultados que usan un donante consisten en ya sea 3% de solucion de algunos de los profarmacos de 1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-aminas o una suspension del 3% de 1Himidazo[4, 5-c]quinolin-4- aminas en 0.5mL de una mezcla de etanol y pH 7.4-amortiguador de fosfato (0.2M) (v/v, 70/30) se muestran en la Figura 1. Se calcularon los valores de flujo aparentes de 0.15 mg, 0.13 mg, 0.16 mg, 0.005 mg, 0.005 mg, y 0.005 mg/cm2/h para clorhidrato de sarcosina 1-isobutil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida, clorhidrato de sarcosina 1- butil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida, clorhidrato de 1-bencil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida, clorhidrato de 1- isobutil- 1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida, clorhidrato de 1-butil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amina, y clorhidrato de 1-bencil-1H-imidazo[4, 5-c] quinolin-4-amina respectivamente que se difunden a traves de la piel humana. Los profarmacos se difunden a traves de la piel humana mas de 25 veces mas rapido que 1H-imidazo[4, 5-c] quinolin-4- aminas. Los resultados sugieren que la carga positiva en el grupo di-alquiaminoetil tienen un papel muy importante en el pasaje del farmaco a traves de la membrana y la barrera de piel.
El efecto irritante o malestar en la piel del raton de los profarmacos novedosos se evaluo durante un periodo de 1 semana despues de aplicacion topica de 0.05 ml de 3 % del respectivo farmaco de prueba en pH 7.4 de amortiguador de fosfato (0.2 M) a la parte posterior de los ratones desnudos dos veces al dfa. No se observo ninguno de los signos de efecto irritacion o molestia por clorhidrato de sarcosina 1-isobutil-1H-imidazo[4, 5- c]quinolin-4-amida, clorhidrato de sarcosina 1-butil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida, clorhidrato de 1-bencil-1H- imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida.
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Un buen profarmaco debe cambiar nuevamente al farmaco de origen facilmente. Los estudios de hidrolisis de plasma in vitro se llevaron a cabo como sigue. Se disolvieron 10 mg del profarmaco en 0.1 ml de 0.2M pH 7.4 de amortiguador de fosfato. Se anadio 1 ml de plasma humano, precalentado a 37°C, en la mezcla. La mezcla se mantuvo en bano de agua a 37°C. Cada 2 min. Intervalos, se retiraron 0.2 ml de mezclas y se anadieron a 0.4 ml de metanol para precipitar la protema de plasma. Se centrifugaron las muestras por 5 min y se analizaron por HPLC. Las semividas de hidrolisis son 18 min+/-1 min. Para clorhidrato de sarcosina 1-isobutil-lH-imidazo[4, 5-c]quinolin-4- amida, 18 min+/- 2 min. Para clorhidrato de sarcosina 1-butil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida, 19 min +/-1 min. Para clorhidrato de sarcosina 1-isobutil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida.
Son agentes antivirales conocidos 1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-aminas que tambien son conocidos por inducir biosmtesis de interferon (Gerster, J.F., documento EEUU Pat. No. 4,689,338). El hecho que los compuestos son inductores de interferon sugiere que pueden ser utiles en el tratamiento de diferentes enfermedades, tal como artritis reumatoide, verrugas genitales o de otro tipo, eccema, hepatitis, psoriasis, esclerosis multiple, trombocitemia esencial, canceres, smdrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y otras enfermedades virales. Se ha desarrollado rema de aldara (1-Isobutil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amina) por 3M para el tratamiento de queratosis actmica, carcinoma basocelular superficial y verrugas genitales y perianales externas.
Para evaluacion de actividad de estos, se sometieron a xenoinjerto subcutaneo a celulas de cancer de mama humanas (BCAP-37, se usaron 4-5 mm3 de tejido de tumor en cada raton) en ratones desnudos (BALB). Despues de 3 horas, se aplicaron topicamente 50 pl de 3 % de clorhidrato de sarcosina 1-isobutil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4- amida y clorhidrato de 1-isobutil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4- amida en etanol/0.2M pH 7.2 amortiguador de fosfato (v/v, 70/30) al area implantada con celulas de cancer de mama humanas (cerca de la pierna delantera) una vez por dfa. Despues de 28 dfas, el grupo control (n=7, el tamano de tumor promedio fue 15 ± 2 mm x 13 ±2 mm) y los grupos que fueron tratados con grupo clorhidrato de 1-isobutil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida (n=7, el tamano de tumor promedio fue 12 ± 2 mm x 11 ± 2 mm) demostraron 100% de incidencia , pero no se observo tumor alguno en el grupo (n=7) que fueron tratados con clorhidrato de sarcosina 1-isobutil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4- amida. Los pesos promedio de los ratones fueron 22 ± 2 gramos para el grupo tratado de clorhidrato de sarcosina 1-isobutil-1H- imidazo[4, 5-c] quinolin-4-amida, 22 ±2 gramos para grupo tratado de clorhidrato de 1-isobutil-1H-imidazo[4, 5-c] quinolin-4-amida, y 24 ±2 gramos para el grupo control. Los resultados tambien muestran que el profarmaco tiene efectos muy leves.
En el segundo experimento antitumoral, se sometieron a xenoinjerto subcutaneo a celulas de cancer de colon humanas (LS174J, se usaron 4-5 mm3 de tejido de tumor en cada raton) en ratones desnudos (BALB). Despues de 3 horas, se aplicaron topicamente 50 pl de 3 % de clorhidrato de sarcosina 1 -isobutil- 1H-imidazo[4, 5-c] quinolin-4- amida y clorhidrato de 1-isobutil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida en etanol/0.2M pH 7.2 amortiguador de fosfato (v/v, 70/30) al area implantada con celulas de cancer de colon humanas (cerca de la pierna delantera) (dos veces por dfa). Despues de 28 dfas, el grupo control (n=7, el tamano de tumor promedio fue 20 ± 3 mm x 18 ± 3 mm) y los grupos que fueron tratados con grupo de clorhidrato de 1-isobutil-1H-imidazo[4, 5-c] quinolin-4-amida (n=7, el tamano de tumor promedio fue 17 ± 2 mm x 15 ±2 mm) demostraron 100% de incidencia , pero no se observo tumor alguno en el grupo (n=7) que fueron tratados con clorhidrato de sarcosina 1-isobutil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4- amida. Los pesos promedio de los ratones son 21 ± 2 gramos para el grupo tratado de clorhidrato de sarcosina 1- isobutil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida, 21 ± 2 gramos por grupo tratado de clorhidrato de 1-isobutil-1H- imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida, y 23 ± 2 gramos para el grupo control.
En el tercer experimento antitumoral, se sometieron a xenoinjerto subcutaneo a celulas de cancer de mama humanas (BCAP-37, se usaron 3-4 mm3 de tejido de tumor en cada raton) en ratones desnudos (BALB). Despues de 21 dfas, los tumores estuvieron creciendo al tamano de 13 ±2 mm x 12 ±3 mm. Entonces se aplicaron topicamente 50 pl de 3 % de clorhidrato de sarcosina 1-isobutil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida y clorhidrato de 1-isobutil-1H- imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida en etanol/0.2M pH 7.2 amortiguador de fosfato (v/v, 70/30) al area implantada con celulas de cancer de mama humanas (cerca de la pierna delantera) (dos veces por dfa). Los tumores estuvieron creciendo al tamano de 21 ±3 mm x 19 ±3 mm en el grupo control (n=7) en el dfa 45 y todos los ratones murieron a los 60 dfas. En el grupo (n=7) que se trato con clorhidrato de 1-isobutil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida, los tumores fueron 17 ± 2 mm x 15 ± 2 mm en el dfa 45 y todos los ratones murieron a los 70 dfas. Los tumores en el grupo (n=7) que fueron tratados con clorhidrato de sarcosina 1-isobutil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida se encogieron a 11 ± 2 mm x 10 ± 2 mm en el dfa 45 y ninguno de los ratones murio a los 70 dfas. Los pesos promedio de los ratones fue 21 ± 2 gramos para el grupo de clorhidrato de sarcosina 1-isobutil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4- amida, 22 ±2 gramos para el grupo tratado de clorhidrato de 1-isobutil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida, y 23 ± 2 gramos para el grupo control en el dfa 45.
Se llevo a cabo la evaluacion de actividad de antiherpes de estos profarmacos usando el metodo descrito por Kern, et al. [Antimicrob. Agents Chemother. 14, 817, (1978)]. En el primer experimento, se anestesiaron conejillos de
(n=5). Aproximadamente se aplicaron intravaginalmente 100 pl de 3% de clorhidrato de sarcosina 1-isobutil-1H-
imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida en etanol/ 0.2M pH 7.4 de amortiguador de fosfato (v/v, 70/30) a los conejillos de indias por 3 dfas. Se infectaron los conejillos de indias con virus simplex de herpes (Tipo I o Tipo II, aproximadamente se usaron 105 unidades que forman placas) intravaginalmente usando un hisopo de algodon. Se monitoreo en la replicacion del virus mediante la terminacion de la cantidad de virus recuperado con hisopos
vaginales en los dfas 1, 2, 3, 5, o 7 despues de la infeccion. En el segundo experimento, se anestesiaron los
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conejillos de indias hembra (n=5). Aproximadamente se aplicaron intravaginalmente 200 ml de 3% de clorhidrato de sarcosina 1-isobutil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida en etanol/ 0.2M pH 7.4 de amortiguador de fosfato (v/v, 70/30) a los conejillos de indias y se aplico intravaginalmente virus simplex de herpes (Tipo I o Tipo II, se usaron aproximadamente 105 de unidades que forman placas) a los mismos conejillos de indias usando un hisopo de algodon. En el tercer experimento, se anestesiaron los conejillos de indias hembra (n=5). Se infectaron los conejillos de indias con virus simplex de herpes (Tipo I o Tipo II, se usaron aproximadamente 105 de unidades que forman placas) intravaginalmente usando un hisopo de algodon. Despues de 5 dfas, aproximadamente se aplicaron intravaginalmente 100 ml de 5% de clorhidrato de sarcosina 1-isobutil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida en etanol/0.2M pH 7.4 de amortiguador de fosfato (v/v, 70/30) una vez por dfa por 10 dfas. Se ha encontrado que el compuesto en clorhidrato de sarcosina 1-isobutil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida es efectivo cuando se administra a conejillos de indias iniciando antes, al mismo tiempo, o despues de la infeccion.
Se puede preparar 1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-aminas usando los metodos divulgados en el documento EEUU Pat. No. 4, 689, 338. Los compuestos de la formula general (l)'Estructura 1' o formula (2) 'Estructura 2' indicadas anteriormente pueden ser preparadas a partir de 1H-imidazo[4, 5-c] quinolin-4-aminas o compuestos relacionados, por reaccion con compuestos de la formula general (3) 'Estructura 3' usando regentes de acoplamiento, tales como N,N'-Diciclohexilcarbodiimida, N, N'-Diisopropilcarbodiimida, O-(Benzotriazol- 1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio tetrafluoroborato, O- (Benzotriazol- 1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato, Benzotriazol- 1 -il-oxi- tris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato,
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en la que, R representa una cadena ramificada o recta, -(CH2)n-, en la que n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, en - (CH2)n-, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, CR11R12, arilo o residuos de heteroarilo; R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, uno de cualquier alquilo, alquiloxi, alquenilo o residuos de alquinilo que tienen hasta 15 atomos de carbono, arilo o partes de heteroarilo o tomados juntos son - (CH2)m-, en la que m=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, y cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, CR11R12, arilo o partes de heteroarilo; X representa O, NH, o S; Y representa C, S=O, o P-OR11; R34 representa H, uno de cualquier alquilo, alquiloxil, alquenilo o residuos de alquinilo que tienen hasta 15 atomos de carbono, arilo o partes de heteroarilo; Re representa una cadena ramificada o recta, -(CH2)a-, en el que a=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, en -(CH2)a-, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, CR11R12, arilo o residuos de heteroarilo; R9 representa una cadena ramificada o recta, -(CH2)b-, en el que b=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, en - (CH2)b-, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, CR11R12, arilo o residuos de heteroarilo; R10 representa una cadena ramificada o recta, -(CH2)c-, en el que c=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, en -(CH2)-, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, CR11R12, arilo o residuos de heteroarilo; R11 representa H, uno de cualquier alquilo, alquiloxi, alquenilo, perfluoroalquilo, alquilo haluro, o residuos de alquinilo que tienen hasta 15 atomos de carbono, arilo o partes de heteroarilo, en el que, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, CR11R12, arilo o partes de heteroarilo; R12 representa H, uno de cualquier alquilo, alquiloxi, alquenilo, perfluoroalquilo, alquilo haluro, o residuos de alquinilo que tienen hasta 15 atomos de carbono, arilo o partes de heteroarilo, en el que, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, CR11R12, arilo o partes de heteroarilo; A' representa iones negativos. Todos los grupos R, R1, R2, R3, R4, -(CH2V, -(CH2)m-, -(CH2)a-, -(CH2)b-, o -(CH2)c- son cadenas ramificadas o rectas y pueden incluir atomos de C, H, O, S, P, o N y pueden tener enlaces individuales, dobles y triples.
Ademas se describe aqrn que los compuestos de la formula general (1) 'Estructura 1' o formula (2) 'Estructura 2' indicadas anteriormente pueden ser preparadas a partir de 1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-aminas y compuestos relacionados, por reaccion con compuestos de la formula general (4) 'Estructura 4',
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en la que, R representa una cadena ramificada o recta, -(CH2)n-, en la que n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ..., y cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, CR11R12, arilo o residuos de heteroarilo, u otros sistemas de anillo; R1 y R2 tomados solos son iguales o diferentes y son H, uno de cualquier alquilo, alquiloxil, alquenilo, perfluoroalquilo, alquilo haluro o residuos de alquinilo que tienen 1 a 12 atomos de carbono, arilo o partes de heteroarilo o tomados juntos son -(CH2)m-, en los que m=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,..., y cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, CR11R12 arilo o partes de heteroarilo, u otras partes de anillo; R3 representa H, uno de cualquier alquilo, alquiloxi, alquenilo, perfluoroalquilo, alquilo haluro, o residuos de alquinilo que tienen 1 a 12 atomos de carbono, arilo o partes de heteroarilo, en el que, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, CR11R12, arilo o partes de heteroarilo, u otras partes de anillo; Re representa una cadena ramificada o recta, - (CH2)a-, en el que a=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ..., en -(CH2)a-, cualquier CH puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, CR11R12, arilo o residuos de heteroarilo, u otros sistemas de anillo; Rg representa una cadena ramificada o recta, -(CH2)b-, en el que b=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ..., en -(CH2)b-, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, CR11R12, arilo o residuos de heteroarilo, u otros sistemas de anillo; R10 representa una cadena ramificada o recta, -(CH2)c-, en el que c=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ..., en -(CH2)c-, cualquier CH puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, CR11R12, arilo o residuos de heteroarilo, u otros sistemas de anillo; R representa H, uno de cualquier alquilo, alquiloxi, alquenilo, perfluoroalquilo, alquilo haluro, o residuos de alquinilo que tiene 1 a 12 atomos de carbono, arilo o partes de heteroarilo, en el que, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, CR1 R2, arilo o partes de heteroarilo, u otras partes de anillo; R12 representa H, uno de cualquier alquilo, alquiloxi, alquenilo, perfluoroalquilo, alquilo haluro, o residuos de alquinilo que tiene 1 a 12 atomos de carbono, arilo o partes de heteroarilo, en el que, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, CR R , arilo o partes de heteroarilo, u otras partes de anillo; A- representa Cl-, Br F, I-, AcO-, citrato, o cualquier ion negativo. Todos los grupos R, R, R, R, R, -(CH2)n-, -(CH2)m-, -(CH2)a -, -(CH2)b-, o -(CH2)c- son cadenas ramificadas o rectas y pueden incluir atomos de C, H, O, S, P, o N y pueden tener enlaces individuales, dobles y triples.
Efectos ventajosos
Estos profarmacos de 1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-aminas y compuestos relacionados en la presente invencion tienen un fragmento lipofilico y un fragmento hidrofobo (los grupos de aminas que existen en la forma protonada en pH fisiologico). Los grupos amino cargados positivamente de estos profarmacos tienen dos grandes ventajas. Primero, aumenta en gran medida la solubilidad de los farmacos en agua; cuando se administran estos nuevos profarmacos de manera transdermica en una forma de dosificacion tal como una solucion, aerosol, locion, unguento, emulsion o gel, se mezclaran con la humedad de la piel, ojo, area genital, boca, nariz, u otra parte del cuerpo inmediatamente. Segundo, la carga positiva en el grupo amino de estos profarmacos se uniran a la carga negativa en el grupo de cabeza de fosfato de la membrana. De esta forma, la concentracion local afuera de la membrana sera muy alta y facilitara el pasaje de estos profarmacos desde una region de alta concentracion a una region de baja concentracion. Cuando estos profarmacos entran en la membrana, la parte hidrofilica empuja a los profarmacos en el citosol, una solucion acuosa concentrada semilfquida o suspension. Debido a la corta estancia en la piel, ojos, area genital, boca, nariz u otra parte del cuerpo, los profarmacos no causaran picazon, ardor o dolor. Los resultados del experimento muestran que mas del 90% de los profarmacos fueron cambiados de nuevo a los farmacos parentales en pocos minutos. Los profarmacos tienen una mejor rata de absorcion y como la administracion transdermica evita el metabolismo de primera pasada, los profarmacos seran mas fuertes que 1H-imidazo[4, 5- c]quinolin-4-aminas y compuestos relacionados en la misma dosificacion.
Descripcion de los dibujos
Figura 1: Cantidades acumuladas de clorhidrato de sarcosina 1-isobutil-1H-imidazo[4, 5-c] quinolin-4-amida (3% de solucion, A), clorhidrato de sarcosina 1-butil-1H-imidazo[4, 5-c] quinolin-4-amida (3% de solucion, B), clorhidrato de sarcosina 1-bencil- 1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida (3% de solucion, C), clorhidrato de 1-isobutil-1H-imidazo[4, 5- c] quinolin-4-amida (3% de suspension, D), clorhidrato de 1-butil-1H-imidazo[4, 5-c] quinolin-4-amida (3% de suspension, E), y clorhidrato de 1 -bencil- 1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amida (3% de suspension, F), que cruzan tejido aislado de piel humana en celulas de Franz (n=5). En cada caso, el vehfculo tiene una mezcla de etanol/pH 7.4 de amortiguador de fosfato (0.2 M) (v/v, 70/30).
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Figura 2: En la que, R representa una cadena ramificada o recta, -(CH2)n-, en el que n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, en -(CH2)n-, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, CR11R12, arilo o residuos de heteroarilo; R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, uno de cualquier alquilo, alquiloxil, alquenilo, perfluoroalquilo, alquilo haluro o residuos de alquinilo que tienen hasta 15 atomos de carbono, arilo o partes de heteroarilo o tornados juntos son -(CH2)m-, en el que m=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, y cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, CR11R12, arilo o partes de heteroarilo; R3 representa H, uno de cualquier alquilo, alquiloxi, alquenilo, perfluoroalquilo, alquilo haluro, o residuos de alquinilo que tienen hasta 15 atomos de carbono, arilo o partes de heteroarilo, en el que, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, CR11R12, arilo o partes de heteroarilo; X representa O, NH, o S; Y representa C, S=O, o P-OR11; R4 es seleccionado del grupo que consiste en alquilo de 1 a aproximadamente 10 atomos de carbono, hidroxilalquilo de 1 a aproximadamente 10 atomos de carbono, aciloxialquilo en el que la parte de alcoxi es alcanoiloxi de 2 a aproximadamente 5 atomos de carbono o benzoiloxi, y la parte de alquilo contiene 1 a aproximadamente 8 atomos de carbono, bencilo, (fenilo)etil y fenilo, dicho bencilo, (fenilo)etil o sustituyente de fenilo que es sustituido opcionalmente en el anillo de benceno por 1 o 2 partes seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquilo de 1 a aproximadamente 5 atomos de carbono, alcoxi de 1 a aproximadamente 5 atomos de carbono y halogeno, con la condicion de que si dicho anillo de benceno es sustituido por 2 de dichas partes, entonces dichas partes juntas contienen no mas de 8 atomos de carbono; R5 es seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo de 1 a aproximadamente 10 atomos de carbono, bencilo, (fenilo)etil y fenilo, dicho bencilo, (fenilo)etil o sustituyente de fenilo que es sustituido opcionalmente en el anillo de benceno por 1 o 2 partes seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquilo de 1 a aproximadamente 5 atomos de carbono, alcoxi de 1 a aproximadamente 5 atomos de carbono y halogeno, con la condicion de que si dicho anillo de benceno es sustituido por 2 de dichas partes, entonces dichas partes juntas contienen no mas de 8 atomos de carbono; R6 es seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo de 1 a aproximadamente 5 atomos de carbono, y alcoxi de 1 a aproximadamente 5 atomos de carbono y halogeno; R7 es seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo de 1 a aproximadamente 5 atomos de carbono, y alcoxi de 1 a aproximadamente 5 atomos de carbono y halogeno; Re representa una cadena ramificada o recta, -(CH2)a-, en el que a=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, en - (CH2)a-, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, CR11R12, arilo o residuos de heteroarilo ; Rg representa una cadena ramificada o recta, -(CH2)b-, en el que b=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, en -(CH2)b-, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, CR11R12, arilo o residuos de heteroarilo; R10 representa una cadena ramificada o recta,-(CH2)c-, en el que c=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, en -(CH2)c-, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, CR11R12, arilo o residuos de heteroarilo; R11 representa H, uno de cualquier alquilo, alquiloxi, alquenilo, perfluoroalquilo, alquil haluro, o residuos de alquinilo que tienen hasta 15 atomos de carbono, arilo o partes de heteroarilo, en el que, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, CR11R12, arilo o partes de heteroarilo; R12 representa H, uno de cualquier alquilo, alquiloxi, alquenilo, perfluoroalquilo, alquilo haluro, o residuos de alquinilo que tienen hasta 15 atomos de carbono, arilo o partes de heteroarilo, en el que, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, CR11 R12, arilo o partes de heteroarilo; A- representa iones negativos. Todos los grupos de R, R1, R2, R3, R4, -(CH2)n-, -(CH2)m-, -(CH2)a-, - (CH2)b-, o -(CH2)c- son cadenas ramificadas o rectas y pueden incluir atomos C, H, O, S, P, o N y pueden tener enlaces individuales, dobles y triples.
Mejor modo
Preparacion de Boc-sarcosina 1-isobutil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida
Se disolvieron 32,2 g (0,1 mol) de 1-isobutil-1H-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amina en 500 ml de acetato de etilo. Se anadieron a la mezcla de reaccion 36 g (0,1 mol) de anhndrido de N-t-butiloxicarbonil-N-metilglicina [(Boc-N-Me-Gly) O] y 20 ml de trietilamina. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 h. La solucion se lavo con agua (1 x 100 ml), acido cftrico al 10% (1 x 100 ml), agua (1 x 100 ml), bicarbonato de sodio al 5% (1 x 100 ml) y agua (3 x 100 ml). La solucion de etil acetato se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La solucion de etil acetato se evaporo hasta sequedad. Despues de secar, se obtuvieron 36 g del producto deseado (87,5%). Analisis elemental: C22H29N5O3; MW: 411,50. % C calculado: 64.21; H: 7.10; N: 17.02; O: 11.66; % C encontrado: 64.17; H: 7.15; N: 16.97; O: 11.71. 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 6: 1.12 (d, 6H), 1.52 (d, 9H), 2,37 (m, H), 3.05 (s, 3H), 4.30 (d, 2H), 4.78 (m, 2H), 7.607.70 (m, 2H), 7.85 (s, H), 8.02-8.20 (m, 2H), 9.01 (b, H).
Preparacion of clorhidrato de sarcosina 1-isobutil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida
Se disolvieron 35 g de Boc-sarcosina 1-isobutil-1H-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amida en etanol (200 ml). Se burbujeo HCl gaseoso en la mezcla de reaccion durante 20 min despacio. La mezcla se agito durante 1 hora a RT. Se anadio eter (500 ml) a la mezcla. El solido se recogio por filtracion y se lavo con eter (3 x). Despues de secar, se obtuvieron 27 g del producto deseado (91,2%), Analisis elemental: C17H22C1N5O; MW: 347.84. % C calculado: 58.70; H: 6.37; Cl: 10.19; N: 20.13; O: 4.60; % C encontrado: 58.67; H: 6.41; Cl: 10.17; N: 20.11; O: 4.64.
Modo para la invencion
Preparacion de Boc-Glicina 1-butil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida
5
10
15
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40
45
Se disolvieron 32,2 g (0,1 mol) de 1-butiMH-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amina en 300 ml de acetato de etilo. Se anadieron 33,3 g (0,1 mol) de anhndrido de N-t-butoxicarbonil-glicina [(Boc-Gly) 2O] y 20 ml de trietilamina a la mezcla de reaccion. La mezcla se sometio a reflujo durante 2 h. La solucion se lavo con agua (1 x 100 ml), acido cftrico al 10% (1 x 100 ml), agua (1 x 100 ml), bicarbonato de sodio al 5% (1 x 100 ml) y agua (3 x 100 ml). La solucion de etil acetato se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La solucion de etil acetato se evaporo a sequedad. Despues de secar, se obtuvieron 37 g del producto deseado (93,1%). Analisis elemental: C21 H27 N5 O3; MW: 397.47. % C calculado: 63.46; H: 6.85; N: 17.62; O: 12.08; % C encontrado: 63.42; H: 6.87; N: 17.60; O: 12.11. 1H- RMN (400 MHz, CDCl3): ™: 0.93 (t, 3H), 1.27 (m, 2H), 1.45 (d, 9H), 1.68 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.76 (m, 2H), 7.607.71 (m, 2H), 7.85 (s, H), 8.02-8.17 (m, 2H), 8.62 (b, H), 9.02 (b, H).
Preparacion de clorhidrato de 1-isobutil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida de glicina
Se disolvieron 36 g de Boc-glicina 1-isobutil-1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amida en etanol (200 ml). Se burbujeo HCl gaseoso en la mezcla de reaccion durante 20 min despacio. La mezcla se agito durante 1 hora a RT. Se anadio eter (500 ml) a la mezcla. El solido se recogio por filtracion y se lavo con eter (3 x). Despues de secar, se obtuvieron 28 g del producto deseado (92.6%). Analisis elemental: C16H20CIN5O; MW: 333.82. % C calculado: 57.57; H: 6.04; Cl: 10.62; N: 20.98; O: 4.79; % C encontrado: 57.52; H: 6.08; Cl: 10.67; N: 20.95; O: 4.78.
Preparacion de clorhidrato de N,N-dimetilglicina 1-butil-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amida
Se disolvio clorhidrato de 1-butil-1H-imidazo [4,5 - c] quinolin- 4-amida de glicina (27 g) en 2N NaOH (50 ml). Se anadieron 50 ml de formaldel'ndo al 40% y 50 ml de acido acetico a la mezcla de reaccion. Se anadieron lentamente 30 g de NaBH a la mezcla de reaccion. Despues de la adicion, la mezcla se agita durante 30 min. Se anadieron otros 25 ml de formaldel'ndo al 40% y 10 ml de acido acetico a la mezcla de reaccion. Se anadieron lentamente 20 g de NaBH a la mezcla de reaccion. La mezcla se evapora hasta sequedad. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice. Se obtuvieron 20 g del producto deseado (68,8%). Analisis elemental: C1sH24ClN5O; MW: 361.87. % C calculado: 59.74; H: 6.68; Cl: 9.80; N: 19.35; O: 4.42; % C encontrado: 59.72; H: 6.72; Cl: 9.75; N: 19.37; O: 4.44.
Preparacion de Boc-sarcosina 1-bencil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida
Se disolvieron 18,9 g (0,1 mol) de N-t-butiloxicarbonil-N-metilglicina en 300 ml de diclorometano. Se anadieron 20,6 g de N, N'-Diciclohexilcarbodiimida a la mezcla de reaccion. La mezcla se agito durante 1 hora a 0°C. Se anadieron 32,2 g (0,1 mol) de 1-bencil-1H-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amina y 20 ml de trietilamina a la mezcla de reaccion. La mezcla se agito durante 3 horas a RT. El solido se separo por filtracion. La solucion de diclorometano se lavo con agua (1 x 100 ml), acido cftrico al 30% (1 x 100 ml), agua (1 x 100 ml), NaHCO al 5% (2 x 100 ml) y agua (3 x 100 ml). La solucion organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio se separo por filtracion. La solucion organica se evaporo hasta sequedad. Despues de secar, se obtuvieron 33 g del producto deseado (74.1 %). Analisis elemental: C25H27N5O3; MW: 445.51. % C calculado: 67.40; H: 6.11; N: 15.72; O: 10.77; % C encontrado: 67.35; H: 6.14; N: 15.70; O: 10.81. 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 6: 1.52 (d, 9H), 3.02 (s, 3H), 4.68 (m, 2H), 4.98 (m, 2H), 7.10-7.16 (m, 5H), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.85 (s, H), 8.02-8.20 (m, 2H), 8.91 (b, H).
Preparacion de clorhidrato de sarcosina 1-bencil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida
Se disolvieron 32 g de Boc-sarcosina 1-bencil-1H-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amida en etanol (200 ml). Se burbujeo HCl gaseoso en la mezcla de reaccion durante 20 min despacio. La mezcla se agito durante 1 hora en RT. Se anadio eter (500 ml) a la mezcla. El solido se recogio por filtracion y se lavo con eter (3 x). Despues de secar, se obtuvieron 25 g del producto deseado (85.7%). Analisis elemental: C20H20ClN5O; MW: 381.86. % C calculado: 62.91; H: 5.28; Cl: 9.28; N: 18.34; O: 4.19; % C encontrado: 62.87; H: 5.31; Cl: 9.30; N: 18.32; O: 4.20.
Capacidad de aplicacion industrial
Los profarmacos de la formula general (1) 'Estructura 1' o formula (2) 'Estructura 2' son superiores a 1H-imidazo [4,5- c] quinolin-4-aminas y compuestos relacionados. Pueden usarse medicinalmente en el tratamiento cualquier 1H- imidazo [4, 5-c] quinolin-4-aminas y compuestos relacionados en condiciones tratables en seres humanos o animales. Pueden ser usados para el tratamiento de queratosis actmica, carcinoma basocelular, canceres, SIDA, gripe aviar, verrugas genitales y perianales y otras enfermedades virales.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    Reivindicaciones
    1. Un compuesto que tiene una formula general de Estructura 1 o Estructura 2,
    imagen1
    R representa una cadena ramificada o recta, -(CH2)n-, en el que n= 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, en -(CH2V, cualquier
    CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, o CR11R12;
    R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo que tiene 1 a 15 atomos de carbono, alquiloxi, que tiene 1 a 15 atomos de carbono, alquenilo que tienen hasta 15 atomos de carbono, perfluoroalquilo que tiene 1 a 15 atomos de carbono, alquilo haluro que tiene 1 a 15 atomos de carbono, alquinilo que tienen hasta 15 atomos de carbono, arilo, y partes de heteroarilo, o tomados juntos a -(CH2)m-, en el que m= 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, y cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C ;
    R3 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo que tiene 1 a 15 atomos de carbono, alquiloxi, que tiene 1 a 15 atomos de carbono, alquenilo que tienen hasta 15 atomos de carbono, perfluoroalquilo que tiene 1 a 15 atomos de carbono, alquilo haluro que tiene 1 a 15 atomos de carbono, alquinilo que tienen hasta 15 atomos de carbono, arilo y partes de heteroarilo, en el que, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, o CR11R12;
    X representa O, NH, o S;
    Y representa C, S=O, o P-OR11;
    R4 es seleccionado del grupo que consiste en alquilo de 1 a 10 atomos de carbono, hidroxilalquilo de 1 a 10 atomos de carbono, aciloxialquilo en el que la parte de alcoxi es alcanoiloxi de 2 a 5 atomos de carbono o benzoiloxi, y la parte de alquilo contiene 1 a 8 atomos de carbono, bencilo, (fenilo)etil y fenilo, dicho bencilo, (fenilo)etil o sustituyente de fenilo que es sustituido opcionalmente en el anillo de benceno por 1 o 2 partes seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquilo de 1 a 5 atomos de carbono, alcoxi a 1 a 5 atomos de carbono y halogeno, con la condicion de que si dicho anillo de benceno es sustituido por 2 de dichas partes, entonces dichas partes juntas contienen no mas de 8 atomos de carbono;
    R5 es seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo de 1 a 10 atomos de carbono, bencilo, (fenilo)etil y fenilo, dicho bencilo, (fenilo)etil o sustituyente de fenilo que es sustituido opcionalmente en el anillo de benceno por 1 o 2 partes seleccionadas independientemente del grupo que consiste en alquilo de 1 a 5 atomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 atomos de carbono y halogeno, con la condicion de que si dicho anillo de benceno es sustituido por 2 de dichas partes, entonces dichas partes juntas contienen no mas de 8 atomos de carbono;
    R6 es seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo de 1 a 5 atomos de carbono, y alcoxi de 1 a 5 atomos de carbono y halogeno;
    R7 es seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo of 1 to 5 atomos de carbono, y alcoxi of 1 to 5 atomos de carbono y halogeno;
    Re representa una cadena ramificada o recta, -(CH2V, en el que a= 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, en -(CH2V, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, o CR11R12;
    5
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    15
    20
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    Rg representa una cadena ramificada o recta, -(CH2)b-, en el que b= 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, en -(CH2)b-, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, o CR11R12;
    R10 representa una cadena ramificada o recta, -(CH2)c-, en c= 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, en -(CH2)c-, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, o CR11R12;
    R11 representa H, uno de cualquier alquilo, alquiloxi, alquenilo, perfluoroalquilo, alquilo haluro, o residuos de alquinilo que tienen hasta 15 atomos de carbono, arilo o partes de heteroarilo, en el que, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, o CR1R2;
    R12 representa H, uno de cualquier alquilo, alquiloxi, alquenilo, perfluoroalquilo, alquilo haluro, o residuos de alquinilo que tienen hasta 15 atomos de carbono, arilo o partes de heteroarilo, en el que, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, o CR1R2;
    A- representa iones negativos;
    y todos los grupos R, R1, R2, R3, R4, , -(CH2V, -(CH2)m-, -(CH2)a-, -(CH2)b-, o -(CH2)c son cadenas ramificadas o rectas y pueden incluir atomos C, H, O, S, P, o N y pueden tener enlaces individuales, dobles y triples.
  2. 2. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en sarcosina 1-isobutil-1H-imidazo[4, 5-c] quinolin-4- amida.HA, N,N-dimetilglicina 1-isobutil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-aroide.HA, sarcosina 1-butil-1H-imidazo[4, 5- c]quinolin- 4-amida.HA, sarcosina 1-bencil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida.HA, sarcosina 1-metil-H-imidazo [4, 5- c] quinolin-4-amida.HA, sarcosina 1, 2, 8-trimetil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida.HA, sarcosina 1 -(2-hidroxietil)- 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amida.HA, sarcosina 1, 8-dimetil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida.HA, sarcosina 1, 2- dimetil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida.HA, sarcosina 1-(2,3-dihidroxipropil)-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4- amida.HA, sarcosina 1-ciclohexilmetil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida.HA, sarcosina 1-bencil- 2-metil-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-4-amida.HA, sarcosina 1-n-hexil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amida.HA, y sarcosina 1 -n-hexil- 2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amida.HA, en el que, A' representa un ion negativo.
  3. 3. Procedimiento para la preparacion de un compuesto que tiene una formula general de Estructura 1 o Estructura 2 de acuerdo con la reivindicacion 1 o un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que el compuesto se preparo a partir de 1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4- aminas o compuestos relacionados, por reaccion con un compuesto que tiene una formula general de Estructura 3 que usan un reagente de acoplamiento seleccionado del grupo que consiste en N,N'-Diciclohexilcarbodiimida, N,N'-Diisopropilcarbodiimida, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio tetrafluoroborato, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato, y benzotriazol-1- il-oxi-tris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato,
    imagen2
    en el que, R representa una cadena ramificada o recta, -(CH2)n-, en el que n= 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, en - (CH2)n-,cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, CR11R12, arilo o residuos de heteroarilo;
    R1 y R2 tomados solos son iguales o diferentes y son H, uno de cualquier alquilo, alquiloxi, alquenilo o residuos de alquinilo que tienen hasta 15 atomos de carbono, arilo o partes de heteroarilo o tomados juntos are -(CH2)m-, en el que m= 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, y cualquier CH puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, arilo o partes de heteroarilo;
    X representa O, NH, o S;
    Y representa C, S=O, o P-OR11;
    R3 representa H, uno de cualquier alquilo, alquiloxi, alquenilo o residuos de alquinilo que tienen hasta 15 atomos de carbono, arilo o partes de heteroarilo;
    5
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    15
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    25
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    50
    R8 representa una cadena ramificada o recta, -(CH2)a-, en el que a= 0, 1, 2, 3. 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, en -(CH2)a-, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, CR1R2, arilo o residuos de heteroarilo;
    R9 representa una cadena ramificada o recta, -(CH2)b-, en el que b= 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, en -(CH2)b-,
    cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, CR11R12, arilo o residuos de heteroarilo;
    R10 representa una cadena ramificada o recta, -(CH2)c-, en el que c= 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, en -(CH2)c-,
    cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, CR11R12, arilo o residuos de heteroarilo;
    R11 representa H, uno de cualquier alquilo, alquiloxi, alquenilo, perfluoroalquilo, alquilo haluro, o residuos de alquinilo que tienen hasta 15 atomos de carbono, arilo o partes de heteroarilo, en el que, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, CR1R2, arilo o partes de heteroarilo;
    R12 representa H, uno de cualquier alquilo, alquiloxi, alquenilo, perfluoroalquilo, alquilo haluro, o residuos de alquinilo que tienen hasta 15 atomos de carbono, arilo o partes de heteroarilo, en el que, cualquier CH2 puede ser reemplazado con O, S, CH=CH, C=C, CR1R2-, arilo o heteroarilo, partes;
    A- representa un ion negativo;
    y todos los grupos R, R1, R2, R3, R4, -(CH2V, -(CH2)m-, -(CH2)a-, -(CH2)b-, o -(CH2)c- son cadenas ramificadas o rectas y pueden incluir atomos de C, H, O, S, P, o N y pueden tener enlaces individuales, dobles y triples.
  4. 4. Un compuesto como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A representa Cl-, Br, F-, I-, AcO- o citrato.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o reivindicacion 2, o una composicion que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o reivindicacion 2, para uso en el tratamiento de una condicion tratable de 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas o compuestos relacionados- en humanos o animales, en el que la condicion tratable de 1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-aminas o compuestos relacionados- es seleccionado del grupo que consiste en smdrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), gripe aviar, hidrofobia (infeccion de la rabia), verrugas, smdrome respiratorio agudo severo (SARS), eczema, hepatitis, psoriasis, esclerosis multiple, trombocitemia esencial, enfermedades vmicas, queratosis actmica, carcinoma basocelular, cancer de piel, cancer de mama, cancer de colon, cancer de pulmon, cancer oral y cancer; y el compuesto o la composicion se administra oralmente o de manera transdermica.
  6. 6. El compuesto o composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en el que el compuesto o composicion esta en la forma de una solucion, aerosol, locion, unguento, emulsion o gel, y se administra el compuesto o composicion de manera transdermica.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o reivindicacion 2 o una composicion que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o reivindicacion 2 como un ingrediente activo para uso en el tratamiento o la prevencion del smdrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), en el que el compuesto o composicion esta en forma de una solucion, aerosol, locion, unguento, emulsion o gel, en el que se emplea el compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o reivindicacion 2 a niveles terapeuticamente efectivos y el compuesto o composicion se administra transdermicamente al tracto respiratorio superior y/o al area genital de un ser humano macho o hembra.
  8. 8. Un condon para uso en la prevencion del smdrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), en el que el condon comprende
    (1) materiales de condones mezclados con un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o reivindicacion 2 o una composicion que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o reivindicacion 2, o
    (2) un recubrimiento que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o reivindicacion 2 o una composicion que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o reivindicacion 2, en el que el compuesto o composicion actua como un ingrediente activo, se emplean niveles terapeuticamente eficaces de un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o reivindicacion 2, y el recubrimiento esta en forma de una solucion, aerosol, locion, unguento, emulsion o gel.
  9. 9. Sistemas de aplicacion terapeutica transdermica de un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o reivindicacion 2 para uso en el tratamiento del smdrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), la gripe aviar, la hidrofobia (infeccion de rabia), las verrugas, el smdrome respiratorio agudo severo (SARS), eczema, hepatitis, psoriasis, esclerosis multiple, trombocitemia esencial, enfermedades vmcas, queratosis actmica, carcinoma basocelular, cancer de piel, cancer de mama, cancer de colon, cancer de pulmon, cancer oral y cancer
  10. 10. Sistemas de aplicacion terapeutica transdermica de acuerdo con la reivindicacion 9, en la que los sistemas comprenden un vendaje o un parche que comprende una capa de matriz que contiene una sustancia activa y una capa de respaldo impermeable.
  11. 11. Sistemas de aplicacion terapeutica transdermica de acuerdo con la reivindicacion 9, en la que el sistema comprende un deposito de sustancia activa, que tiene un fondo permeable frente a la piel, en el que controla la velocidad de liberacion, este sistema permite que los IH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-aminas y compuestos relacionados alcancen constantemente niveles sangumeos terapeuticos optimos para aumentar la efectividad y
    5 reducir los efectos secundarios de las IH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-aminas y compuestos relacionados.
  12. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o reivindicacion 2, o una composicion que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o reivindicacion 2 para su uso en el tratamiento del cancer, en el que el compuesto o composicion se combina adicionalmente con una segunda composicion, la segunda composicion es seleccionada del grupo que consiste en farmacos antiinflamatorios no esteroideos, profarmacos de
    10 los mismos, dietilaminoetil 2-(pisobutilfenilo) propionato.AcOH, dietilaminoetil 1-(pehlorobenzoil)-5-metoxi-2- metilindole 3 acetato.AcOH, dietilaminoetil (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[(4-metilsulfinil) fenilometileno]- 1H-indeno-3- acetato.AcOH, dietilaminoetil 1-metil-5-(4 metilbenzoil) 1-H-pirrol-2-acetato. AcOH, dietilaminoetil 5-(4-Clorobemoil)- 1,4-dimetil-1Hpirrol-2-acetato. AcOH, y dietilaminoetil 1,9-dietil-1,3,4,9-tetrahidropirano- [3,4-b] indole-1 - acetato.AcOH.
    15 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o reivindicacion 2, o una composicion que comprende al menos
    un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o reivindicacion 2 como ingrediente activo para su uso en el tratamiento del cancer, en el que el compuesto o composicion se administra oralmente o transdermicamente antes y/o despues de la cirugfa de retiro del tumor.
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