ES2608478T3 - Proceso, línea de proceso y uso de la línea de proceso para la producción de partículas secadas por congelación - Google Patents
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Abstract
Una línea de proceso (300) para la producción de partículas secadas por congelación bajo condiciones cerradas, comprendiendo la línea de proceso (300) al menos los siguientes dispositivos separados: una cámara de pulverización (302) para generación de gotitas y congelación de las gotitas de líquido (323) para formar partículas; y un liofilizador (304) a granel para secar por congelación las partículas; en donde una sección de transferencia (308; 500) está prevista para una transferencia de producto desde la cámara de pulverización (302) al liofilizador (304); para la producción de las partículas bajo condiciones cerradas de extremo a extremo cada uno de los dispositivos (302, 304) y de la sección de transferencia (308; 500) es adaptada por separado para la operación cerrada, caracterizada por que la cámara de pulverización (302) está adaptada para separación de las gotitas líquidas (323) de cualquier circuito de refrigeración (408) para la solidificación por congelación de las partículas que comprende una pared interior enfriada (404) como el único componente de refrigeración para congelar las gotitas (323), para evitar un flujo de refrigeración a contracorriente o a favor de corriente.
Description
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DESCRIPCION
Proceso, lmea de proceso y uso de la lmea de proceso para la produccion de partfculas secadas por congelacion CAMPO TECNICO
La invencion se refiere al secado por congelacion y en particular a la produccion de pellets como material a granel secado por congelacion, en donde una lmea de proceso para la produccion de pellets secados por congelacion comprende al menos una camara de pulverizacion para la generacion de gotitas y la solidificacion por congelacion de las gotitas de lfquido para formar pellets, y a un liofilizador para secar por congelacion los pellets.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
El secado por congelacion, tambien conocido como liofilizacion, es un proceso para secar productos de alta calidad tales como, por ejemplo, productos farmaceuticos, materiales biologicos tales como protemas, enzimas, microorganismos, y en general cualesquiera materiales sensibles termicamente y/o sensibles a la hidrolisis. El secado por congelacion proporciona el secado del producto objetivo mediante sublimacion de cristales de hielo a vapor de agua, es decir, mediante la transicion directa del contenido de agua desde la fase solida a la fase gaseosa. El secado por congelacion es a menudo realizado bajo condiciones de vado, pero funciona generalmente tambien bajo presion atmosferica.
En los campos de productos farmaceuticos y bio-farmaceuticos, pueden ser utilizados procesos de secado por congelacion, por ejemplo, para el secado de formulaciones de farmacos, de Ingredientes Farmaceuticos Activos ("API"), hormonas, hormonas a base de peptidos, anticuerpos monoclonales, productos de plasma sangumeo o derivados de los mismos, composiciones inmunologicas incluyendo vacunas, sustancias terapeuticas, otros inyectables y sustancias en general que de lo contrario no senan estables a lo largo de un penodo de tiempo deseado. En productos secados por congelacion el agua y/u otras sustancias volatiles son eliminadas antes de sellar el producto en viales u otros contenedores. En los campos de productos farmaceuticos y bio-farmaceuticos los productos objetivo son tfpicamente envasados de una manera que preserve la esterilidad y/o la contencion. El producto secado puede ser reconstituido posteriormente disolviendolo en un medio reconstituyente adecuado (por ejemplo, agua esterilizada u otros diluyentes de grado farmaceutico) antes de su uso o administracion.
Se conocen principios de diseno para dispositivos liofilizadores. Por ejemplo, los liofilizador es a base de bandejas comprenden una o mas bandejas o estantes dentro de una camara de secado (vado). Los viales pueden ser llenados con el producto y dispuestos sobre una bandeja. La bandeja con los viales llenados es introducida en el liofilizador y se pone en marcha el proceso de secado.
Se conocen tambien sistemas de proceso que combinan congelado por pulverizacion y secado por congelacion. Por ejemplo, el documento US 3.601.901 describe un dispositivo muy integrado que comprende una camara de vado con un compartimento de congelacion y un compartimento de secado. El compartimento de congelacion comprende una boquilla de pulverizacion en la parte superior de una porcion sobresaliente hacia arriba de la camara de vado. El lfquido pulverizado es atomizado y rapidamente congelado en un numero de pequenas partmulas congeladas que caen hacia abajo dentro del compartimento de congelacion para llegar a un conjunto transportador. El transportador hace avanzar las partmulas progresivamente para su secado por congelacion en el compartimiento de secado. Cuando las partmulas alcanzan la extremidad de descarga del transportador, estan en forma secada por congelacion y caen hacia abajo a una tolva de descarga.
En otro ejemplo, el documento WO 2005/105253 describe un aparato de secado por congelacion para zumos de frutas, productos farmaceuticos, productos nutraceuticos, tes y cafes. Una sustancia lfquida es atomizada a traves de una boquilla de alta presion en una camara de congelacion en donde la sustancia es enfriada por debajo de su temperatura eutectica, induciendo por ello un cambio de fase de lfquidos en la sustancia. Un flujo de corriente simultanea de aire fno congela las gotitas. Las gotitas congeladas son a continuacion transportadas neumaticamente por la corriente de aire fno a traves de un bloqueo de vado a una camara de secado bajo vado y son ademas sometidas a una fuente de energfa en ella para ayudar a la sublimacion de lfquidos cuando la sustancia es transportada a traves de la camara.
Muchos productos son composiciones que comprende en dos o mas agentes o componentes diferentes que son mezclados antes del secado por congelacion. La composicion es mezclada con una relacion definida previamente y a continuacion es secada por congelacion y llenada en viales para su transporte. Un cambio en la relacion de mezclado de la composicion despues del llenado en los viales no es practicamente factible. En los procedimientos de secado por congelacion tfpicamente los procesos de mezclado, llenado, y secado no pueden ser separados normalmente.
El documento WO 2009/109550 A1 describe un proceso para estabilizar una composicion de vacuna que contiene un adyuvante. Se ha propuesto separar, si fuera deseable, el secado del antfgeno del secado del adyuvante, seguido por el mezclado de los dos componentes antes del llenado combinado o emplear un llenado secuencial de los componentes respectivos. Espedficamente, se generan micro-pellets que comprenden o bien el antfgeno o bien el adyuvante. Los micro-pellets de antfgeno y los micro-pellets de adyuvante son a continuacion mezclados antes de llenarlos en viales, o son directamente llenados para conseguir la relacion de mezclado deseada espedficamente en el momento de mezclar o llenar. Los metodos se dice que proporcionan ademas una mejora en la estabilidad total de la composicion, ya que las
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formulaciones pueden ser optimizadas independientemente para cada componente. Los estados solidos separados se dice que evitan interacciones entre los diferentes componentes durante todo el almacenamiento, incluso a temperatura mas elevada.
Productos en los campos farmaceutico y bio-farmaceutico han de ser fabricados a menudo bajo condiciones cerradas, es decir han de ser fabricados bajo condiciones esteriles y/o bajo contencion. Una lmea de proceso adaptada para una produccion bajo condiciones esteriles ha de ser disenada de tal modo que no puedan entrar contaminantes en el producto. Similarmente, una lmea de proceso adaptada para produccion bajo condiciones de contencion ha de ser adaptada de tal modo que ni el producto, ni sus elementos, ni materiales auxiliares puedan dejar la lmea de proceso y entrar en el entorno.
Se conocen dos enfoques para la ingeniena de lmeas de proceso adaptadas para la produccion bajo condiciones cerradas. El primer enfoque comprende colocar la lmea de proceso completa o partes/dispositivos de la misma en al menos un aislador, siendo este ultimo un dispositivo que afsla su interior y el entorno uno de otro y que mantiene condiciones definidas dentro. El segundo enfoque comprende desarrollar un sistema de proceso integrado que proporciona esterilidad y/o contencion, lo que es usualmente conseguido integrando dentro de un alojamiento un dispositivo que esta adaptado espedficamente y muy integrado para realizar todas las funciones deseadas del proceso.
Como un ejemplo para el primer enfoque, el documento WO 2006/008006 A1 describe un proceso para la congelacion, secado por congelacion, almacenamiento, y ensayo esteriles de un producto pelletizado. El proceso comprende congelar gotitas del producto para formar pellets, secar por congelacion los pellets, a continuacion analizar y cargar el producto en contenedores. Mas particularmente, los pellets congelados son creados en un tunel de congelacion y a continuacion son dirigidos a una camara de secado, en donde los pellets son secados por congelacion sobre una pluralidad de superficies que transportan pellets. Despues del secado por congelacion, los pellets son descargados en contenedores de almacenamiento. El proceso de pelletizado y secado por congelacion es realizado en un area esteril implementada dentro de un aislador. Los contenedores de almacenamiento llenados son transferidos a un analisis de almacenamiento. Para el llenado final, los contenedores de almacenamiento son transferidos a otra area de aislador esteril que contiene una lmea de llenado, donde el contenido de los contenedores es transferido a viales, siendo estos sellados despues del llenado y finalmente descargados desde la lmea de llenado aislada.
Poner una lmea de proceso en una caja, es decir, en uno o mas aisladores, parece ser un enfoque directo para asegurar la produccion esteril. Sin embargo, tales sistemas y su funcionamiento resultan crecientemente complejos y costosos al aumentar el tamano de los procesos y aumentar de manera correspondiente el tamano del aislador o aisladores requeridos. La limpieza y esterilizacion de estos sistemas requiere no solamente que la lmea de proceso sea limpiada y esterilizada despues de cada ciclo de produccion, sino tambien el aislador. En casos en los que se requieren dos o mas aisladores, ocurren puntos de contacto entre las areas aisladas que requieren esfuerzos adicionales para proteger la esterilidad del producto. En algun punto, dispositivos de proceso y/o aisladores ya no pueden ser realizados a partir de dispositivos estandar y han de ser desarrollados espedficamente aumentando adicionalmente la complejidad y los costes.
Un ejemplo del segundo enfoque para proporcionar lmeas de proceso para la produccion bajo condiciones cerradas, en particular que proporcione un sistema de muy integrado y espedficamente adaptado, esta dado por el documento antes mencionado US 3.601.901. De acuerdo con la patente '901 un compartimiento de congelacion y un compartimiento de secado estan formados dentro de una unica camara de vado. Tal enfoque excluye generalmente el uso de dispositivos estandar, es decir el equipamiento de proceso es costoso de por sf. Ademas, debido a la implementacion muy integrada de las distintas funciones del proceso normalmente el sistema completo es en un modo particular, por ejemplo en el ciclo de produccion, o en un modo de mantenimiento tal como limpieza o esterilizacion lo que limita la flexibilidad de la lmea de proceso.
Como otro ejemplo de la tecnica anterior para la presente invencion, el documento EP 2 101 131 A1 describe particularmente una lmea de proceso que comprende las caracterfsticas del preambulo de la reivindicacion 1, es decir una lmea de proceso para un proceso de secado por congelacion en el que la operacion de congelacion tiene lugar durante una cafda libre de las gotitas de mezcla dentro de una camara de congelacion, durante la cual dichas gotitas son golpeadas a contracorriente, por un fluido de refrigeracion. Como un documento de la tecnica anterior procedente de un campo tecnico diferente, el documento EP 0 699 645 A1 se refiere a un proceso para la produccion de composiciones que reaccionan exotermicamente, tal como propelente o explosivo, en donde las gotitas son formadas por dispersion por medio de boquillas y pulverizadas a un medio de refrigeracion dentro de una camara de un aparato de congelacion para formar gotitas solidificadas que, a continuacion, son secadas por congelacion posteriormente.
RESUMEN DE LA INVENCION
En vista de lo anterior, un objeto subyacente de la presente invencion es proporcionar una lmea de proceso y procesos correspondientes para la produccion de partmulas secadas por congelacion que incluye partmulas producidas bajo condiciones cerradas. Otro objeto de la invencion es proporcionar lmeas de proceso mas rentables de las que hay actualmente disponibles. Otro objeto de la presente invencion es proporcionar una lmea de proceso que sea adaptable de manera flexible de tal modo que, por ejemplo, los tiempos de produccion sean mas cortos, el funcionamiento general
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de la lmea de proceso sea mas eficiente, y/o pueda ser configurada de manera mas flexible para una produccion secuencial y/o concurrente, operaciones de mantenimiento, limpieza, y esterilizacion, etc.
De acuerdo con una realizacion de la invencion, uno o mas de los anteriores objetos son conseguidos mediante una lmea de proceso para la produccion de partmulas secadas por congelacion bajo condiciones cerradas, en donde la lmea de proceso comprende al menos los siguientes dispositivos separados: 1) una camara de pulverizacion para la generacion de gotitas y solidificacion por congelacion de las gotitas de lfquido para formar partmulas; y 2) un liofilizador a granel para secar por congelacion las partmulas. Una seccion de transferencia esta prevista para una transferencia de producto desde la camara de pulverizacion al liofilizador. Para la produccion de las partmulas bajo condiciones cerradas de extremo a extremo, cada uno de los dispositivos y secciones de transferencia esta adaptado por separado para una operacion cerrada, en donde la camara de pulverizacion esta adaptada para la separacion de las gotitas de lfquido de cualquier circuito de refrigeracion. En particular, la camara de pulverizacion esta adaptada para solidificar por congelacion las partmulas comprendiendo una pared interior enfriada como el unico componente de refrigeracion para congelar las gotitas, para evitar un flujo de refrigeracion a contracorriente o a favor de corriente.
Las partmulas puede comprender, por ejemplo, pellets y/o granulos. El termino "pellets" como se ha utilizado en este documento puede entenderse como que se refiere preferiblemente a partmulas con tendencia a ser generalmente esfericas/redondas. Sin embargo, la invencion es aplicable de modo similar a otras partmulas o micropartmulas (es decir, partmulas del orden del micron), tales como por ejemplo granulos o micro-granulos formados irregularmente (en donde los ultimos tienen al menos sus dimensiones principales del orden del micron). Los pellets con tamanos del orden del micron son llamados micro-pellets. De acuerdo con un ejemplo, la lmea de proceso puede estar dispuesta para la produccion de micro-pellets secados por congelacion esencial o predominantemente redondos con un valor medio para sus diametros seleccionado de dentro del intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 800 micrones (pm), preferiblemente con una distribucion de tamano de partmulas estrecha, que se puede seleccionar de aproximadamente, ±50 pm alrededor del valor seleccionado.
El termino "a granel", puede ser ampliamente entendido como que se refiere a un sistema o pluralidad de partmulas que hacen contacto entre sf, es decir, el sistema comprende multiples partmulas, micropartmulas, pellets y/o micro-pellets. Por ejemplo, el termino "a granel" puede referirse a una cantidad suelta de pellets que constituyen al menos una parte de un flujo del producto, tal como un lote de un producto que ha de ser procesado en un dispositivo de proceso tal como un liofilizador o una lmea de proceso, en donde el material a granel esta suelto en el sentido de que no esta llenado en viales, contenedores u otros recipientes para llevar o transportar las partmulas/pellets dentro del dispositivo de proceso o lmea de proceso. Un significado similar se conserva para el uso del sustantivo o adjetivo "a granel".
El material a granel como se ha referido en este documento hara referencia normalmente a una cantidad de partmulas (pellets, etc.) que exceden de un contenido o dosis (secundario o final) destinado a un solo paciente. En vez de ello, la cantidad de material a granel puede referirse a un contenido principal, por ejemplo, un ciclo de produccion puede comprender una produccion de material a granel suficiente para llenar uno o mas Contenedores Intermedios a Granel ("IBC").
Materiales fluidos adecuados para pulverizar y/o pelletizar utilizando los dispositivos y metodos de la presente invencion incluyen lfquidos y/o pastas que, por ejemplo, tienen una viscosidad menor de aproximadamente 300 mP*s (miliPascales * segundo). Como es utilizado aqrn, el termino "material fluido" es intercambiable con el termino "lfquidos" con el proposito de describir materiales que entran en las distintas lmeas de proceso contempladas para pulverizar/pelletizar y/o secar por congelacion.
Cualquier material puede ser adecuado para utilizar con las tecnicas de acuerdo con la invencion en caso de que el material sea fluido, y pueda ser atomizado y/o pelletizado. Ademas el material debe poder ser solidificado y/o congelable.
Los terminos "esterilidad" ("condiciones esteriles") y "contencion" ("condiciones contenidas") han de ser entendidos como requeridos por las exigencias normativas aplicables para un caso espedfico. Por ejemplo, "esterilidad" y/o "contencion" pueden entenderse como definidos de acuerdo con las exigencias de una ("Buena Practica de Fabricacion") GMP.
Un "dispositivo" se entiende en este documento como una unidad de equipamiento o un componente que realiza una operacion de proceso particular, por ejemplo una camara de pulverizacion o congelador por pulverizacion realiza la operacion del proceso de la generacion de gotitas y solidificacion por congelacion de las gotitas del lfquido para formar partmulas, un liofilizador realiza la operacion del proceso de secado por congelacion de partmulas congeladas, etc.
Se ha comprendido ademas en este documento que una lmea de proceso para una produccion de partmulas bajo condiciones cerradas de extremo a extremo ha de incluir necesariamente medios para alimentar lfquido en condiciones esteriles y/o en condiciones de contencion a la lmea de proceso, y ademas ha de incluir una o mas medios para descargar las partmulas secadas por congelacion bajo condiciones esteriles y/o condiciones de contencion.
Una o mas secciones de transferencia interconectan de manera permanente dos, o mas, dispositivos para formar una lmea de proceso integrada para la produccion de las partmulas bajo condiciones cerradas de extremo a extremo. Generalmente, los distintos dispositivos de una lmea de proceso para una produccion de partmulas secadas por
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congelacion bajo condiciones cerradas pueden ser previstos como dispositivos separados que estan conectados (por ejemplo, permanentemente conectados) entre sf por una o mas secciones de transferencia. Las secciones de transferencia individuales pueden proporcionar conexiones permanentes entre dos o mas dispositivos, por ejemplo, conectando o uniendo mecanicamente, de forma ngida y/o de forma fija los dispositivos respectivos entre sf Una seccion de transferencia puede ser de una sola pared o de doble pared, en donde en el ultimo caso una pared exterior puede proporcionar una interconexion permanente de dispositivos de proceso y puede por ejemplo delinear condiciones de proceso definidas en un volumen de proceso confinado por la pared exterior, mientras que una pared interior puede o no interconectar permanentemente los dispositivos de proceso. Por ejemplo, la pared interior puede formar un tubo dentro del volumen de proceso que esta conectado entre los dispositivos solo en caso de una transferencia de producto.
En realizaciones preferidas, cada uno de los dispositivos de proceso tales como la camara de pulverizacion y el liofilizador son adaptados por separado para una operacion cerrada. Por ejemplo, la camara de pulverizacion puede ser adaptada individualmente para una operacion esteril e, independientemente de ello, el liofilizador puede ser adaptado individualmente para una operacion esteril. Similarmente, cualquier otro dispositivo o dispositivos incluidos en la lmea de proceso pueden tambien ser adaptados u optimizados individualmente para una operacion bajo condiciones cerradas. Como para los dispositivos, cada una de las una o mas secciones de transferencia pueden tambien ser adaptadas individualmente para una operacion bajo condiciones cerradas, lo que implica que cada seccion de transferencia puede ser adaptada para conservar o proteger la esterilidad, y/o la contencion a lo largo de la transferencia de productos a traves de la seccion de transferencia, y en las transiciones desde un dispositivo a la seccion de transferencia y desde la seccion de transferencia a otro dispositivo.
Las secciones de transferencia puede comprender medios para separar operativamente los dos dispositivos conectados uno de otro de tal modo que al menos uno de los dos dispositivos puede ser hecho funcionar bajo condiciones cerradas de manera separada al otro dispositivo sin afectar a la integridad de la lmea de proceso.
El medio para separar operativamente los dos dispositivos conectados puede comprender una valvula, por ejemplo una valvula hermetica al vado, un bloqueo de vado, y/o un componente que permite separar de manera que se puedan cerrar hermeticamente los componentes uno de otro. Por ejemplo, la separacion operativa puede implicar que las condiciones cerradas, es decir, esterilidad y/o contencion, son establecidas entre los dispositivos separados. La integridad de la lmea de proceso debena ser mantenida independiente de la separacion operativa, es decir la conexion permanente entre los dispositivos a traves de la seccion de transferencia no resulta afectada.
De acuerdo con distintas realizaciones de la invencion, al menos uno de los dispositivos de proceso y una de las secciones de transferencia puede comprender una pared de confinamiento que esta adaptada para proporcionar condiciones de proceso predeterminadas (es decir, condiciones ffsicas o termodinamicas tales como temperatura, presion, humedad, etc.) dentro de un volumen de proceso confinado, en donde la pared de confinamiento esta adaptada para aislar el volumen de proceso y un entorno del dispositivo de proceso uno de otro. Independientemente de si la pared de confinamiento comprende otras estructuras tales como tubos o "paredes interiores" similares confinadas dentro del volumen de proceso, la pared de confinamiento para satisfacer ambas funciones simultaneamente, es decir, ademas de mantener las condiciones de proceso deseadas en el volumen de proceso, la pared ha de adoptar simultaneamente la funcionalidad de un aislador convencional. No se requieren por ello mas aisladores para una lmea de proceso de acuerdo con estas realizaciones de la invencion. Los aisladores convencionales no son apropiados tfpicamente para utilizar en dispositivos de proceso de acuerdo con la invencion. En cierta realizaciones, al menos una pared de un aislador es adaptada de tal modo que puede asegurar simultaneamente las condiciones de proceso deseadas dentro, definiendo por ello el interior del aislador como el "volumen de proceso". Similarmente, un dispositivo estandar convencional no sena apropiado para utilizar como un dispositivo de proceso de acuerdo con la invencion: una pared del mismo que define en el interior un volumen de proceso tendna al menos que ser adaptada de tal modo que pueda asegurar simultaneamente el aislamiento del volumen de proceso y la separacion medioambiental de los dispositivos de proceso uno de otro.
En un ejemplo, una seccion de transferencia de acuerdo con la invencion puede comprender una pared de confinamiento que interconecta permanente o no permanentemente dispositivos de proceso para permitir una operacion cerrada (es decir la conexion puede ser in situ al menos durante una fase de proceso que comprende una transferencia de producto entre los dispositivos conectados). La pared de confinamiento puede aislar un volumen interior tal como un volumen de proceso (que puede ser por ejemplo esteril), de un volumen exterior tal como un entorno de la lmea de proceso de la que la seccion de transferencia es una parte (que puede no ser esteril, y no necesitarlo). A este respecto, la pared de confinamiento permite simultaneamente el mantenimiento de las condiciones de proceso deseadas dentro del volumen de proceso. El termino "condiciones de proceso" esta destinado a referirse a la temperatura, presion, humedad, etc., en el volumen de proceso, en donde un control de proceso puede comprender controlar o impulsar tales condiciones de proceso dentro del volumen de proceso de acuerdo con un regimen de proceso deseado, por ejemplo, de acuerdo con una secuencia de tiempo de un perfil de temperatura y/o perfil de presion deseados). Aunque las "condiciones cerradas" (condiciones esteriles y/o condiciones de contencion), estan tambien sujetas a control de proceso, estas condiciones son descritas en este documento en muchos casos explfcitamente y por separado de las otras condiciones de proceso indicadas anteriormente.
En otras realizaciones, la seccion de transferencia puede comprender, extendiendose dentro del volumen de proceso, un
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mecanismo de transporte tal como un tubo para conseguir la transferencia del producto. En tal realizacion, la seccion de transferencia tiene una configuracion de "doble pared", en donde la pared exterior implementa una pared de confinamiento y la pared interior implementa un tubo. Esta seccion de transferencia de doble pared difiere de un tubo incluido en un aislador convencional porque la pared de confinamiento esta adaptada para permitir las condiciones de proceso deseadas en el volumen de proceso. En el caso de una conexion permanente, la pared de confinamiento puede interconectar permanentemente los dispositivos de proceso, mientras que la pared interior (tubo, etc.) puede o no estar en su sitio permanentemente. Por ejemplo, el tubo puede extenderse a un liofilizador conectado, por ejemplo, un tambor del mismo; el tubo puede ser eXtrafdo del liofilizador/tubo tan pronto como se haya completado una carga del liofilizador/tubo. Independientemente de tales configuraciones, las condiciones de funcionamiento cerrado puede ser mantenidas por la pared exterior (confinamiento).
Una pared de confinamiento de un dispositivo de proceso o seccion de transferencia, que esta adaptado para funcionar como un aislador convencional y para proporcionar ademas simultaneamente un volumen de proceso de acuerdo con la invencion, ha de adaptarse a una pluralidad de condiciones de proceso que incluyen, pero no estan limitadas a, proporcionar y mantener un regimen de temperatura deseado, y/o regimen de presion, etc. Por ejemplo, de acuerdo con prescripciones tales como las exigencias de GMP, un sistema sensor podrfa ser utilizado para determinar que las condiciones esteriles y/o las condiciones de contencion estan in situ o estan siendo mantenidas. Como otro ejemplo, para la limpieza y/o esterilizacion eficiente (por ejemplo Limpieza in situ "CiP", y/o Esterilizacion in Situ "SiP"), puede existir la exigencia de que una pared de confinamiento de un dispositivo de proceso/seccion de transferencia este disenada para evitar tanto como sea posible las areas cnticas que pueden ser propensas a contaminacion/polucion y dificultar la limpieza/esterilizacion. Aun en otro ejemplo, puede haber una exigencia de que un dispositivo de proceso/seccion de transferencia sea adaptado espedficamente para la limpieza y/o esterilizacion eficientes de elementos interiores, tales como la "pared interior' o tubo mencionado en la seccion de transferencia ejemplar espedfica antes descrita. La totalidad de tales caracterfsticas no son satisfechas por los aisladores convencionales.
Los dispositivos de proceso, incluyendo la camara de pulverizacion, el liofilizador y opcionalmente otros dispositivos, y una o mas secciones de transferencia que conectan los dispositivos pueden formar una lmea de proceso integrada que proporcione una proteccion de extremo a extremo de la esterilidad del producto. Adicional o alternativamente, los dispositivos de proceso y la seccion o secciones de transferencia pueden formar una lmea de proceso integrada que proporciona una contencion de extremo a extremo del producto.
Realizaciones de la camara de pulverizacion pueden comprender cualquier dispositivo adaptado para la generacion de gotitas a partir de un lfquido y para la solidificacion por congelacion de las gotitas del lfquido para formar partmulas, en donde las partmulas tienen preferiblemente una distribucion estrecha de tamanos. Generadores de gotitas ejemplares incluyen, pero no estan limitados a, boquillas ultrasonicas, boquillas de alta frecuencia, boquillas giratorias, boquillas de los componentes (binarias), boquillas hidraulicas, sistemas con multiples boquillas, etc. La congelacion puede ser conseguida dejando caer por gravedad hacia abajo las gotitas en una camara, torre, o tunel. Camaras de pulverizacion ejemplares incluyen, pero no estan limitadas a, dispositivos de pelletizado tales como camaras o torres de pelletizado, dispositivos de atomizacion tales como camaras de atomizacion, equipamiento de nebulizacion/atomizacion y congelacion, etc.
De acuerdo con la invencion, la camara de pulverizacion esta adaptada para separacion del producto de cualquier circuito de refrigeracion. El producto es mantenido separado de cualquier medio de refrigeracion/congelacion en circulacion principal, incluyendo un medio gaseoso o lfquido. De acuerdo con una variante, un volumen interior de la camara de pulverizacion comprende un medio opcionalmente esteril que no circula tal como nitrogeno o una mezcla de nitrogeno/aire con la temperatura controlada, es decir, la pared interior refrigerada como el unico componente de refrigeracion para congelar las gotitas, para evitar un flujo de refrigeracion a contracorriente o a favor de corriente.
De acuerdo con una realizacion de la invencion, el liofilizador puede estar adaptado para operacion separada (es decir una operacion que es separada o distinta de la operacion o no operacion de otros dispositivos del proceso) en condiciones cerradas, en donde la operacion separada incluye al menos un secado por congelacion de partmulas, limpieza del liofilizador, y esterilizacion del liofilizador.
En una realizacion de la lmea de proceso, el liofilizador puede ser adaptado para una descarga directa del producto a un recipiente final bajo condiciones cerradas. El recipiente puede comprender, por ejemplo, un contenedor tal como un Contenedor Intermedio a Granel ("IBC") para reserva o almacenamiento temporal del producto para un subsiguiente mezclado a una formulacion final, llenado en recipientes finales, otro tratamiento, o el recipiente puede comprender un recipiente final tal como un vial para el llenado final, y/o el recipiente puede comprender un recipiente de muestra para muestreo. Otras disposiciones subsiguientes del producto son tambien posibles y/o el recipiente puede tambien comprender a un otro componente de almacenamiento. De acuerdo con una variante de esta realizacion, el liofilizador puede ser adaptado para una descarga directa del producto al recipiente final bajo proteccion de esterilidad del producto. El liofilizador puede comprender un mecanismo de carga que permite una carga y una descarga de recipientes bajo proteccion de condiciones de esterilidad y/o contencion para el producto.
La lmea de proceso integrada puede comprender otro dispositivo, ademas de la camara de pulverizacion y del liofilizador, tal como un dispositivo de manipulacion de producto que esta adaptado para al menos una funcion de descargar el
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producto desde la lmea de proceso, tomar muestras de producto, y/o manipular el producto bajo condiciones cerradas. Ademas de la seccion de transferencia (generalmente una o mas secciones de transferencia) conectando permanentemente la camara de pulverizacion y el liofilizador, puede preverse otra seccion de transferencia (generalmente, una o mas secciones de transferencia) para transferencia de producto desde el liofilizador al dispositivo de manipulacion de producto, en donde para la produccion de las partmulas bajo condiciones cerradas de extremo a extremo cada una de las secciones de transferencia adicionales y el dispositivo de manipulacion de producto son adaptados por separado para una operacion cerrada. La otra seccion de transferencia puede conectar permanentemente el liofilizador al dispositivo de manipulacion del producto de tal forma que el dispositivo de manipulacion del producto puede formar parte de la lmea de proceso integrada para la produccion de las partmulas bajo condiciones cerradas de extremo a extremo.
En algunas realizaciones, la camara de pulverizacion es adaptada para separar flujo de productos de cualquier circuito o circuitos de refrigeracion para la solidificacion del producto. Adicional o alternativamente, la camara de pulverizacion puede comprender al menos una pared de temperatura controlada para solidificar por congelacion las gotitas de lfquido. La camara de pulverizacion puede opcionalmente ser una camara de pulverizacion de doble pared.
El liofilizador puede ser un liofilizador de vado, es decir, puede estar adaptado para funcionamiento bajo vado. Adicional, o alternativamente, el liofilizador puede comprender un tambor giratorio para recibir las partmulas.
Al menos una de una o mas secciones de transferencia de la lmea de proceso integrada puede estar montada mecanicamente de forma permanente en los dispositivos conectados a ella. Al menos una de una o mas secciones de transferencia de la lmea de proceso puede ser adaptada para un flujo de producto que comprende una transferencia por gravedad del producto. La presente invencion sin embargo no esta limitada a transferir producto a traves de la lmea de proceso solamente por la accion de la gravedad. De hecho, en ciertas realizaciones, los dispositivos de proceso, y la seccion o secciones de transferencia en particular, estan configurados para proporcionar una transferencia mecanica del producto a traves de la lmea de proceso utilizando uno o mas de los componentes del transportador, componentes de tornillo sin fin, y similares.
Una o mas de las secciones de transferencia de la lmea de proceso pueden comprender al menos una pared de temperatura controlada. Al menos una de una o mas secciones de transferencia de la lmea de proceso integrada pueden comprender una doble pared. Adicional, o alternativamente, al menos una de una o mas secciones de transferencia de la lmea de proceso puede comprender al menos un tubo enfriado. En el caso en que el liofilizador comprende un tambor giratorio, la seccion de transferencia que conecta la camara de pulverizacion y el liofilizador puede sobresalir en el tambor giratorio. Por ejemplo, un tubo de transferencia de la seccion de transferencia puede sobresalir en el tambor, en donde un tubo (transferencia) incluido en la seccion de transferencia ha de entenderse generalmente como un elemento adaptado para el transporte del producto o la consecucion de un flujo de producto, es decir, una transferencia de producto entre dispositivos de proceso, por ejemplo, desde un dispositivo de proceso a otro dispositivo de proceso.
La lmea de proceso puede comprender un componente de control de proceso adaptado para controlar la separacion operativa y la subsiguiente operacion por separado de uno de al menos dos dispositivos de proceso de la lmea de proceso. En algunas de estas realizaciones, el componente de control de proceso comprende uno o mas de los siguientes: un modulo para controlar un elemento separadortal como una valvula o elemento de sellado similar dispuesto en una seccion de transferencia para separar los dispositivos, un modulo para determinar si se han establecido condiciones cerradas (por ejemplo, condiciones de esterilidad o contencion) en al menos un volumen de proceso provisto por al menos uno de los dispositivos, y un modulo para controlar selectivamente el equipamiento de control de proceso relacionado a un dispositivo de proceso separado.
En realizaciones particulares, la lmea de proceso integrada completa (o partes de la misma) puede ser adaptada para CiP y/o SiP. Los puntos de acceso para introduccion de un medio de limpieza y/o un medio de esterilizacion incluyen, pero no estan limitados a, uso de boquillas, puntos de acceso de vapor, etc., pueden estar previstos a lo largo de todos los dispositivos y/o de una o mas secciones de transferencia de la lmea de proceso. Por ejemplo, puntos de acceso de vapor pueden estar previstos para una SiP a base de vapor. En algunas de estas realizaciones, la totalidad o algunos de los puntos de acceso estan conectados a un deposito/generador de medio de limpieza y/o esterilizacion. Por ejemplo, en una variante, todos los puntos de acceso de vapor estan conectados a uno o mas generadores de vapor en cualquier combinacion; por ejemplo, exactamente un generador de vapor puede estar previsto para la lmea de proceso. En casos en donde, por ejemplo, deberfa requerirse un rozamiento mecanico, este podna ser incluido dentro de un concepto de CiP por ejemplo proporcionando un robot adaptado de manera correspondiente, tal como un brazo robotico.
De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se ha propuesto un proceso para la produccion de partmulas secadas por congelacion bajo condiciones cerradas, que es realizado por una lmea de proceso como se ha esquematizado anteriormente. El proceso comprende al menos las operaciones de generar gotitas de lfquido y solidificar por congelacion las gotitas de lfquido para formar partmulas en la camara de pulverizacion, transferir las partmulas bajo condiciones cerradas desde la camara de pulverizacion a un liofilizador mediante una seccion de transferencia, y secar por congelacion las partmulas como material a granel en el liofilizador. Para la produccion de las partmulas bajo condiciones cerradas de extremo a extremo, cada uno de los dispositivos y de las secciones de transferencia son hechos funcionar por separado bajo condiciones cerradas. La transferencia de producto al liofilizador puede ser realizada opcionalmente
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en paralelo a la generacion de gotitas y a la solidificacion por congelacion en la camara de pulverizacion.
El proceso puede comprender la operacion adicional de separar operativamente la camara de pulverizacion y el liofilizador despues de la terminacion de una produccion de lote en la camara de pulverizacion y la transferencia del producto al liofilizador. Adicional, o alternativamente, el proceso puede comprender una operacion de separar operativamente la camara de pulverizacion y el liofilizador para realizar CiP y/o SiP en uno de los dispositivos separados. La operacion de separar operativamente la camara de pulverizacion y el liofilizador puede comprender controlar una valvula hermetica al vado en la seccion de transferencia (generalmente, una o mas secciones de transferencia) que conecta los dos dispositivos.
VENTAJAS DE LA INVENCION
Distintas realizaciones de la presente invencion proporcionan una o mas de las ventajas descritas en este documento. Por ejemplo, la presente invencion proporciona lmeas de proceso para la produccion de partmulas secadas por congelacion bajo condiciones cerradas. La manipulacion del producto esteril y/o contenido es habilitada al tiempo que se indica la necesidad de poner la lmea de proceso completa en un separador o aislado. En otras palabras, una lmea de proceso segun la invencion adaptada por ejemplo para una operacion bajo condiciones esteriles puede ser hecha funcionar en un entorno no esteril. Los costes y complejidad relacionados con la utilizacion de un aislador pueden por ello ser evitados al tiempo que se adaptan aun a requisitos de esterilidad y/o contencion, por ejemplo exigencias de GMP. Por ejemplo, puede haber una exigencia analftica de ensayar a intervalos de tiempo regulares (por ejemplo cada hora o cada pocas horas) si las condiciones esteriles estan aun mantenidas dentro de un aislador. Evitando tales exigencias costosas, los costes de produccion pueden ser reducidos considerablemente.
De acuerdo con una realizacion de la invencion, cada uno de los dispositivos de proceso de una lmea de proceso tal como una camara de pulverizacion y un liofilizador asf como cualquier seccion o secciones de transferencia que conectan los dispositivos para conseguir un flujo de producto entre los dispositivos bajo condiciones cerradas, son adaptados por separado para el funcionamiento en condiciones cerradas. Cada dispositivo/seccion de transferencia puede ser adaptado individualmente y optimizado para conseguir, proteger y/o mantener las condiciones de funcionamiento cerradas.
De acuerdo con distintas realizaciones de la invencion, en una lmea de proceso integrada el flujo de producto discurre libre de puntos de contacto de extremidad de extremidad, por ejemplo, desde la entrada de un lfquido que ha de ser pelletizado a la lmea de proceso para descargar las partfculas fuera de la lmea. "Libre de puntos de contacto" a este respecto ha de entenderse como que describe un flujo ininterrumpido de productos sin interrupciones tales como, por ejemplo, descarga del producto a uno o mas receptaculos intermedios, transferencias del mismo, y vuelta a cargar el producto desde los receptaculos, como sena requerido para una lmea de proceso contenida dentro de dos o mas aisladores.
Realizaciones de la invencion evitan varias de las desventajas de conceptos muy integrados en donde todas las funciones de proceso son implementadas dentro del dispositivo. La invencion permite una operacion de lmea de proceso flexible. Las secciones de transferencia son adaptadas para separar operativamente uno o mas dispositivos conectados permitiendo asf el control independiente del modo operativo de cada dispositivo respectivo. Por ejemplo, mientras un dispositivo funciona para produccion de partmulas, otro dispositivo es hecho funcionar para mantenimiento, por ejemplo, lavado, limpieza o esterilizacion. La posibilidad de separacion operativa proporciona el control en el proceso de parametros relevantes de proceso y/o de producto.
Adicional, o alternativamente, una realizacion de una lmea de proceso de acuerdo con la invencion puede ser operada totalmente o por segmentos (hacia abajo al nivel del dispositivo) en un modo continuo, semi-continuo, o por lotes. Por ejemplo, un proceso de pelletizado (casi) continuo puede dar como resultado un flujo continuo de producto al liofilizador que a su vez es ajustado para realizar el secado del producto recibido en una operacion de modo por lotes. Como los funcionamientos de diferentes dispositivos pueden separarse, el control de la lmea de proceso preferiblemente es tambien flexible correspondientemente. Manteniendose con el ejemplo anterior, el liofilizador puede funcionar en paralelo al funcionamiento del proceso de pelletizado, o comenzar a funcionar solamente despues de que haya terminado el proceso de pelletizado. Generalmente, "condiciones cerradas de extremo a extremo" son proporcionadas de acuerdo con la invencion independientemente del modo respectivo configurado para la lmea de proceso o partes de la misma. En otras palabras, la proteccion "de extremo a extremo" de esterilidad y/o contencion del proceso es proporcionada independientemente de si el producto es procesado en cualquier combinacion de operaciones de modo continuo, semi- continuo o por lotes, a lo largo de toda la lmea de proceso.
Cierta realizaciones preferidas de una lmea de proceso de acuerdo con la invencion permiten un desacoplamiento adicional de los diferentes dispositivos de proceso. Por ejemplo, una seccion de transferencia que conecta una camara de pulverizacion y un liofilizador puede comprender al menos un componente de almacenamiento temporal. Un flujo de producto continuo desde la camara de pulverizacion puede entonces ser terminado en el almacenamiento temporal. El almacenamiento temporal esta abierto hacia el liofilizador para permitir la transferencia de producto del producto temporalmente recogido y almacenado en el almacenamiento hacia el liofilizador solamente una vez que se ha descargado un lote previo desde el liofilizador o que el liofilizador esta listo de otro modo para tratar el lote recogido y
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almacenado en el almacenamiento temporal. Tal almacenamiento temporal permite as^ tambien controlar (definir, delimiter, etc.) un tamano de lote.
Dispositivos de procesos separados, aunque siendo accionables bajo condiciones cerradas (opcionalmente de extremo a extremo) pueden ser optimizados por separado por ejemplo para parametros de eficiencia, robustez, fiabilidad, de proceso ffsico o de producto, etc. Las operaciones individuales del proceso pueden ser optimizadas por separado. Por ejemplo, el proceso de secado por congelacion puede ser optimizado empleando un liofilizador de tambor giratorio para conseguir un proceso de secado muy rapido en comparacion con el secado por congelacion convencional en "lmeas" de proceso de un solo dispositivo muy integradas que incluyen variantes de secado por congelacion a base de bandejas. El uso de un liofilizador a granel evita la necesidad de usar viales, recipientes u otro tipo de contenedores espedficos. En muchos liofilizadores convencionales, se requieren contenedores (viales, etc.) adaptados espedficamente para el liofilizador particular, por ejemplo, pueden requerirse tapones especficos para el paso de vapor de agua. No se requieren tales adaptaciones espedficas para realizaciones de la invencion.
La invencion permite que las lmeas de procesos sean facilmente adaptadas a aplicaciones diferentes. Los dispositivos de proceso separados (pueden ser adaptados para una produccion bajo condiciones cerradas) y pueden a continuacion ser empleados de acuerdo con la invencion. En cierta realizaciones, los dispositivos pueden estar interconectados permanentemente con secciones de transferencia. Esto permite un diseno rentable de lmeas de proceso para produccion a granel esteril y/o contenida (por ejemplo de micro-pellets). Es posible proporcionar un "conjunto de construccion" de dispositivos de proceso que incluye, por ejemplo, camara de pulverizacion y dispositivos liofilizadores, que son previamente adaptados en general para el funcionamiento bajo condiciones cerradas, y combinar esos dispositivos segun se desee para cualquier aplicacion espedfica.
Comparado con el documento WO 2006/008006 A1, por ejemplo, que muestra puertas a traves de las cuales el producto ha de ser transportado en cestas o contenedores desde un aislador al siguiente, la presente invencion proporciona lmeas de proceso espedficas que tienen condiciones cerradas hermeticamente de extremo a extremo para el flujo de producto, de tal modo que los puntos de contacto entre los dispositivos no requieren transporte intermedio del producto en cestas o contenedores sino que las secciones de transferencia son operables bien para no perturbar el flujo de producto de extremo a extremo, o bien para separar los dispositivos sin afectar a la integridad de la lmea de proceso.
En realizaciones particulares, una vez que los dispositivos deseados estan ensamblados, y permanentemente interconectados con una o mas secciones de transferencia, no hay necesidad de violar la integridad mecanica y/o constructiva de la lmea de proceso. Por ejemplo, los dispositivos y secciones de transferencia de la lmea de proceso cerrada pueden ser adaptados facilmente para lavado, limpieza y/o esterilizacion automaticos in situ (WiP, CiP y/o SiP), evitando por ello la necesidad de una limpieza manual que incluina el desmontaje de dos o mas partes de la lmea del proceso.
Una lmea de proceso de acuerdo con la invencion permite la produccion eficiente de partmulas secadas por congelacion como material a granel. En una realizacion, el lfquido es introducido al comienzo de la lmea de proceso y partmulas secadas esteriles son recogidas al termino de la lmea de proceso. Esto permite la produccion de (micro) partmulas calibradas uniformes liofilizadas esteriles como material a granel, en donde el producto resultante puede ser de circulacion libre, libre de polvo, y homogeneo. El producto resultante llega por ello con buenas propiedades de manipulacion y puede ser combinado con otros componentes que podnan ser incompatibles en forma lfquida o solamente estables durante un corto penodo de tiempo y asf no adecuados para tecnicas de secado por congelacion convencionales.
La invencion permite por ello una separacion del llenado final de la forma de dosificacion del proceso de secado previo permitiendo asf las prestaciones de llenado bajo demanda y/o la dosificacion bajo demanda porque la fabricacion que consume tiempo de material a granel puede ser realizada antes del llenado y/o dosificacion particular de un API. Los costes pueden ser reducidos y las exigencias especficas pueden ser satisfechas mas facilmente por ejemplo, en realizaciones particulares, diferentes niveles de llenado son facilmente conseguidos ya que las diferentes especificaciones finales no requieren un llenado adicional de lfquido y las subsiguientes operaciones de secado.
De acuerdo con distintas realizaciones, las lmeas de proceso adaptadas para el tratamiento esteril no requieren el contacto directo del producto con un medio de refrigeracion (por ejemplo, nitrogeno lfquido o gaseoso). Por ejemplo, la camara de pulverizacion puede estar adaptada para separar el flujo de producto de circuitos de refrigeracion primarios. Consecuentemente, no se requiere un medio de refrigeracion esteril. Es posible operar deltas lmeas de proceso sin el uso de aceite de silicona.
La invencion es aplicable para lmeas de proceso para produccion de muchas formulaciones/composiciones adecuadas para el secado por congelacion. Esto puede incluir, por ejemplo, generalmente cualquier material sensible a la hidrolisis. Formulaciones lfquidas adecuadas incluyen, pero no estan limitadas a, composiciones inmunologicas incluyendo vacunas, sustancias terapeuticas, anticuerpos (por ejemplo monoclonales), porciones y fragmentos de anticuerpos, otros API a base de protemas (por ejemplo API a base de ADN, y sustancias de celula/tejido), API para formas de dosificacion solida oral (por ejemplo, API con baja solubilidad/bio-disponibilidad), formas de dosificacion solida oral que se pueden dispersar rapidamente o disolver rapidamente (por ejemplo tabletas que se dispersan oralmente ODT), y presentaciones
llenas con palito, etc.
DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
Otros aspectos y ventajas de la invencion resultaran evidentes a partir de la siguiente descripcion de realizaciones particulares como se ha ilustrado en las figuras, en las que:
5 La fig. 1 es una ilustracion esquematica de una realizacion de un flujo de producto en una lmea de proceso de acuerdo con la invencion;
La fig. 2a es una ilustracion esquematica de una primera realizacion de un modo de configuracion de una lmea de proceso de acuerdo con la invencion;
La fig. 2b es una ilustracion esquematica de una segunda realizacion de un modo de configuracion de una lmea de 10 proceso de acuerdo con la invencion;
La fig. 2c es una ilustracion esquematica de una tercera realizacion de un modo de configuracion de una lmea de proceso de acuerdo con la invencion;
La fig. 3 ilustra esquematicamente una realizacion de una lmea de proceso de acuerdo con la invencion;
La fig. 4 es un corte ampliado de la torre de pelletizado de la fig. 3;
15 La fig. 5 es una realizacion de una seccion de transferencia de acuerdo con la invencion;
La fig. 6 es una realizacion de un puesto de descarga de acuerdo con la invencion;
La fig. 7a es un diagrama de flujo que ilustra una primera realizacion de una operacion de una lmea de proceso de acuerdo con la invencion; y
La fig. 7b es un diagrama de flujo que ilustra una segunda realizacion de una operacion de una lmea de proceso de 20 acuerdo con la invencion.
DESCRIPCION DETALLADA DE REALIZACIONES PREFERIDAS
La fig. 1 ilustra esquematicamente un flujo de producto 100 que se ha asumido que pasa a traves de una lmea de proceso 102 para la produccion de pellets secados por congelacion bajo condiciones cerradas 104. Una seccion de alimentacion del lfquido (LF) alimenta dirigido a una camara/torre de pelletizado (PT) donde es sometido a generacion de 25 gotitas y solidificacion por congelacion. Los pellets congelados resultantes son a continuacion transferidos a traves de una primera seccion de transferencia (1TS) a un liofilizador (FD) en donde las gotitas congeladas son liofilizadas. Despues de liofilizacion, los pellets producidos son transferidos mediante una segunda seccion de transferencia (2TS) a un puesto de descarga (DS) que proporciona un llenado bajo condiciones cerradas en recipientes finales 106 que son a continuacion retirados de la lmea de proceso.
30 El cierre 104 esta destinado a indicar que el flujo de producto 100 desde la entrada a la salida de la lmea de proceso 102 es realizado bajo condiciones cerradas, es decir, el producto es mantenido bajo esterilidad y/o contencion. En realizaciones preferidas, la lmea de proceso proporciona condiciones cerradas sin el uso de un aislador (cuya mision es como la que se ha indicado por la lmea discontinua 108 que separa la lmea de produccion 102 del entorno 110). En su lugar, el cierre 104 separa el flujo de producto 100 del entorno 110, en donde el cierre 104 (condiciones cerradas) es/son 35 implementados individualmente para cada uno de los dispositivos y secciones de transferencia de la lmea de proceso 102. Ademas, el objetivo de la proteccion de extremo a extremo de esterilidad y/o contencion es conseguido sin poner el proceso completo dentro de un solo dispositivo. En su lugar, la lmea de proceso 102 de acuerdo con la invencion comprende dispositivos de proceso separados (por ejemplo uno o mas PT, fD, DS, etc.,) que estan conectados como se ha indicado en la fig. 1 por una o mas secciones de transferencia (por ejemplo 1TS, 2TS, etc.,) para formar la lmea 102 40 de proceso integrada que permite un flujo de producto 100 libre de puntos de contacto de extremo a extremo (o de comienzo a final).
La fig. 2a ilustra esquematicamente una configuracion de una lmea de proceso 200 para la produccion de pellets (micropellets) secados por congelacion bajo condiciones cerradas. Brevemente, el producto fluye como se ha indicado por la flecha 202 y es mantenido preferiblemente esteril y/o contenido haciendo funcionar consecuentemente cada uno de los 45 dispositivos separados incluyendo LF, PT, FD y la seccion de transferencia 1TS bajo condiciones de esterilidad/contencion, que esta destinada a ser indicada por cierres 204, 206, 208, y 210. El puesto de descarga DS, aunque no actualmente bajo funcionamiento, esta tambien adaptado para proteger la esterilidad/proporcionar contencion 214. En la configuracion ejemplar de la lmea de proceso 200, como se ha ilustrado en la fig. 2a, la primera seccion de transferencia (1TS) esta configurada en una posicion abierta no para limitar o interferir con el flujo de producto 202, 50 mientras que la segunda seccion de transferencia (2TS) esta configurada para separar de modo hermetico el liofilizador (FD) y el puesto de descarga (DS), es decir, la 2TS opera para sellar el FD y proporciona condiciones cerradas 212 a
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este respecto. Cada uno de los dispositivos, por ejemplo PT, FD, etc., y las secciones de transferencia, por ejemplo, ITS y 2TS, son adaptados y optimizados por separado para su funcionamiento bajo condiciones cerradas, en donde "funcionamiento" se refiere al menos a un modo de funcionamiento que incluye pero no esta limitado a, produccion de pellets secados por congelacion, o modos de mantenimiento (por ejemplo, una esterilizacion de un dispositivo de proceso o seccion de transferencia naturalmente tambien requiere que el dispositivo /seccion sea adaptado para mantener la esterilidad/contencion).
Los detalles de como los dispositivos de proceso tales como los PT o los FD pueden proteger la esterilidad / proporcionar contencion para los productos procesados en ellos dependen de la aplicacion espedfica. Por ejemplo, en una realizacion, la esterilidad de un producto es protegida/mantenida esterilizando los dispositivos de proceso y secciones de transferencia implicados. Ha de observarse que un volumen de proceso confinado dentro de una pared hermeticamente cerrada despues de un proceso de esterilizacion es considerada esteril durante un tiempo dado bajo condiciones de tratamiento particulares, tales como, pero no limitadas a, tratamiento del producto bajo una presion ligeramente en exceso (positiva) comparado con un entorno 215. La contencion puede ser considerada como conseguida procesando el producto bajo una presion ligeramente reducida comparado con el entorno 215. Estas y otras condiciones de tratamiento apropiadas son conocidas por el experto en la tecnica.
Como observacion general, las secciones de transferencia tales como ITS y 2TS representadas en la fig. 2a estan disenadas para asegurar que el flujo de producto a traves de ellas es conseguido bajo condiciones cerradas; esto incluye el aspecto de que las condiciones cerradas han de ser aseguradas/mantenidas tambien durante una transicion de producto hacia dentro y hacia fuera de la seccion de transferencia; en otras palabras, una union o montaje de una seccion de transferencia a un dispositivo para conseguir una transferencia de producto ha de preservar las condiciones cerradas deseadas.
La fig. 2b ilustra la lmea de proceso 200 de la fig. 2a en una configuracion operativa diferente 240, que puede ser controlada llegada a una secuencia de tiempo despues de la configuracion representada en la fig. 2a. Ambas secciones de transferencia ITS y 2TS son conmutadas para separar operativamente los dispositivos de proceso interconectados correspondientes entre sf. La seccion de alimentacion de lfquido (LF) 204 y la torre de pelletizado (PT) 206 forman por ello un subsistema cerrado que esta separado bajo condiciones de esterilidad y/o contencion, (1) del entorno 215, y (2) de aquellas partes de la lmea de proceso 200 separadas por la 1TS 208.
Similarmente, el FD 210 forma otro subsistema cerrado que esta separado: (1) del entorno 215; y (2) de los otros dispositivos de proceso adjuntos separados por la 1TS 208 y la 2TS 212. Se ha asumido que los dispositivos de proceso de la lmea de proceso 200 estan optimizados para cumplir con los procedimientos de limpieza y/o esterilizacion CiP/SiP. De manera correspondiente, se ha previsto un sistema 216 de CiP/SiP que incluye un sistema de tubos para proporcionar un medio de limpieza/esterilizacion a cada uno de los dispositivos de proceso. El sistema de tubos esta indicado con lmeas discontinuas en la fig. 2a. Las lmeas continuas del sistema 216 en la fig. 2b estan destinadas a indicar que en la configuracion operativa de la lmea de proceso 200 en la fig. 2b, la PT 206 es sometida a un proceso de CiP/SiP. Al mismo tiempo, el liofilizador FD procesa un lote de material (producto a granel), como se ha indicado por la flecha cerrada 218. La descarga de los pellets secados por congelacion de FD a DS puede ocurrir de manera discontinua, que es por lo que la seccion de transferencia 2TS esta tambien cerrada durante la operacion de secado del liofilizador FD en la fig. 2a.
Como se ha indicado esquematicamente en las figuras, los cierres 204 - 214 proporcionan una "envolvente exterior" 222 totalmente cerrada que abarca la lmea de proceso 200. Las secciones de transferencia 208 y 212 interconectan los dispositivos de proceso al tiempo que mantienen condiciones cerradas para la transferencia de producto a lo largo de toda la lmea de proceso 200. La envolvente 222 permanece sin cambios desde la fig. 2a a la fig. 2b, es decir, la envolvente 222 es mantenida independiente de cualesquiera configuraciones de lmea de proceso espedficas tales como las configuraciones 220 o 240 y de este modo implementa el objetivo simbolizado por el cierre 104 en la fig. 1. La lmea de proceso 200 esta disenada de tal modo que las interconexiones implementadas por las secciones de transferencia 208 y 212 son permanentes en el sentido de que no se requiere la desconexion (por ejemplo, desmontaje o retirada) de una o mas de las secciones de transferencia de uno o mas de los dispositivos de proceso adjuntos conectados a ellas para cualquier configuracion y operacion de la lmea de proceso. Asf, en algunas realizaciones, puede pretenderse que una o mas conexiones a dispositivos de proceso de una o mas de las secciones de transferencia sea permanente durante la vida util pretendida de la lmea de proceso. Por ejemplo, una conexion permanente puede incluir fijaciones/montajes mecanicos permanentes, por ejemplo mediante conexiones soldadas, conexiones remachadas, adhesivos industriales, etc. Por ejemplo, como se ha simbolizado por el sistema 216 de CiP/SiP en las figs. 2a , 2b, la limpieza/esterilizacion de un dispositivo de proceso o seccion de transferencia puede no requerir ninguna intervencion mecanica o manual porque es realizada automaticamente en su sitio a lo largo de toda la lmea de proceso o en partes (por ejemplo, dispositivos) de la misma. El control automatico de las valvulas (o medios de separacion similares) proporcionado en asociacion con las secciones de transferencia ( preferiblemente por acceso remoto a ellas) tambien contribuye a la capacidad de configuracion de la lmea de proceso 200 para configuraciones operativas diferentes sin intervencion mecanica y/o manual.
Ha de observarse ademas que la envolvente de cierre 222 de la lmea de proceso 200 representada en las figs. 2a, 2b y 2c resulta de cada uno de los dispositivos de proceso (por ejemplo, LF 204, PT 206, FD 210, y DS 214) y secciones de
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transferencia (por ejemplo, ITS 208 y 2TS 212) de la lmea de proceso 200 que son individualmente adaptados para operacion cerrada en donde uno o mas de los dispositivos/secciones puede ser optimizado individualmente para condiciones/operaciones de esterilidad y/o de contencion. Como resultado, no existe la exigencia de utilizar uno mas aisladores, como se requiere tipicamente en los enfoques convencionales para proporcionar esterilidad y/o contencion en combinacion con dispositivos de proceso tales como PT 206, FD 210, y Ds 214. Las optimizaciones individuales descritas en este documento proporcionan soluciones mas rentables para proteger la esterilidad y/o proporcionar contencion en comparacion con sistemas a base de aisladores convencionales. Al mismo tiempo, de acuerdo con la invencion, los dispositivos de proceso, tales como PT, FD y DS son previstos como dispositivos de proceso separados y pueden por ello funcionar de manera separada uno de otro. Estas y otras realizaciones de la invencion permiten una mayor rentabilidad en comparacion con enfoques convencionales tales como los dispositivos individuales disenados espedficamente y muy integrados que han de ser disenados de nuevo para nuevas exigencias del proceso.
La fig. 2c ilustra otra configuracion operativa 260 de la lmea de proceso 200. La seccion 204 de alimentacion de lfquido (LF) y la torre de pelletizado (PT) 206 funcionan para producir producto congelado, por ejemplo micro-pellets, que son transferidos mediante la gravedad a la seccion de transferencia (ITS) 208. Sin embargo, en oposicion a la configuracion 220 de la fig. 2a, la seccion de transferencia ITS recibe el producto, pero no reenvfa el producto al liofilizador FD. En su lugar, la ITS 208 es conmutada para separar operativamente la PT 206 y el FD 210 uno de otro. La seccion de transferencia (1TS) 208 puede estar equipada con un componente de almacenamiento intermedio para recibir los pellets congelados procedentes de la PT 206 (un ejemplo detallado de un componente de almacenamiento intermedio esta ilustrado en la fig. 5). De este modo, la produccion de la torre de pelletizado (PT) 206 puede ser almacenada intermitentemente dentro de la seccion de transferencia 1TS 208.
La configuracion ilustrada en la fig. 2c ilustra que el liofilizador (FD) 210 ha terminado la liofilizacion de un lote de productos (por ejemplo micro-pellets). La segunda seccion de transferencia (2TS) 212 se ha abierto y asf permite la transferencia 264 del producto secado por congelacion desde el liofilizador (FD) 210 al puesto de descarga (DS) 214 para su descarga. Ha de comprenderse que en realizaciones preferidas los ciclos de produccion separados en la torre de pelletizado (PT) 206 (ilustrado como flujo de producto 262) y en el liofilizador (FD) 210, respectivamente, son realizados cada uno bajo condiciones cerradas respectivamente para los diferentes productos manipulados en ellos. Como la seccion de transferencia 1TS esta adaptada para separar operativamente la torre de pelletizado (PT) 206 y el liofilizador (FD) 210 una de otro, diferentes productos pueden ser procesados en ambos dispositivos de proceso. Antes de una transferencia de los pellets congelados desde el almacenamiento intermedio de la seccion de transferencia (1TS) 208, el liofilizador (FD) 210 sena preferiblemente limpiado y/o esterilizado (por ejemplo, mediante CiP/SiP).
Generalmente, en la lmea de proceso 200 como se ha representado de manera distinta en las figs. 2a-2c ilustra una realizacion de una lmea de proceso integrada para la produccion de producto secado por congelacion (por ejemplo micro-pellets) bajo condiciones cerradas de extremo a extremo en donde los distintos dispositivos de proceso estan permanentemente conectados entre sf, y en donde puede ser alimentado lfquido al sistema en un final de la lmea de proceso, y el producto liofilizado puede ser recogidos en el otro final de la lmea de proceso. Si el material fluido (por ejemplo de lfquidos y/o pastas) ha sido esterilizado y la lmea de proceso 200 ha sido hecha funcionar bajo condiciones de esterilidad, el producto secado sera tambien esteril.
En distintas realizaciones preferidas, la lmea de proceso 200 esta integrada mecanicamente de forma permanente, negando asf las exigencias para el desmontaje de los distintos dispositivos de proceso, que se requiere convencionalmente, por ejemplo, despues de un ciclo de produccion para realizar una limpieza/esterilizacion de la lmea de proceso.
Los principios de diseno de la lmea de proceso 200 permiten tambien el control en proceso de parametros del proceso/producto relevantes ya que los dispositivos pueden ser separados operativamente uno de otro (por ejemplo, mediante la operacion de una o mas secciones de transferencia) y pueden ser hechos funcionar en diferentes modos operativos y/o modos de control de proceso/producto pueden ser realizados y optimizados individualmente para los dispositivos de procesos separados. Las instalaciones de control de la lmea de proceso 200 estan preferiblemente adaptadas para accionar por separado modos operativos para cada uno de los dispositivos de proceso y secciones de transferencia de la lmea.
La fig. 3 ilustra una realizacion espedfica de una lmea de proceso 300 disenada de acuerdo con los principios de la invencion para la produccion de micro-pellets secados por congelacion bajo condiciones cerradas. La lmea de proceso 300 comprende generalmente una seccion 301 de alimentacion del lfquido, una torre de pelletizado 302, como una realizacion especfica de una camara de pulverizacion o equipamiento de congelacion por pulverizacion, un liofilizador 304, y un puesto de descarga 306. En una realizacion preferida, la torre de pelletizado 302 y el liofilizador 304 estan permanentemente conectados entre sf mediante una primera seccion de transferencia 308, mientras el liofilizador 304 y el puesto de descarga 306 estan conectados permanentemente entre sf mediante una segunda seccion de transferencia 310. Cada una de las secciones de transferencia 308 y 310 proporciona transferencia de productos entre los dispositivos de proceso conectados.
La seccion 301 de alimentacion de lfquido indicada solo esquematicamente en la fig. 3 es para proporcionar el producto lfquido a la torre de pelletizado 302. La generacion de gotitas en la torre de pelletizado 302 es afectada por el caudal, la
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viscosidad a una temperature dada, y otras propiedades ffsicas del ffquido as^ como por las condiciones de procesamiento del proceso de atomizacion, tales como las condiciones ffsicas del equipo de pulverizacion incluyendo frecuencia, presion, etc. Por ello la seccion 301 de alimentacion del ffquido esta adaptada para entregar de manera controlable el ffquido y para entregar generalmente el ffquido en un flujo regular y estable. Con este fin, la seccion de alimentacion del ffquido puede incluir una o mas bombas. Puede emplearse cualquier bomba que permita una dosificacion o calibrado precisos. Ejemplos de bombas apropiadas incluyen, pero no estan limitados a, bombas peristalticas, bombas de membrana, bombas del tipo de piston, bombas excentricas, bombas de cavidad, bombas de cavidad progresiva, bombas Mohno, etc. Tales bombas pueden ser previstas separadamente y/o como parte de dispositivos de control tales como dispositivos de amortiguacion de presion, que pueden ser previstos para un flujo y presion uniformes en el punto de entrada al componente de generacion de gotitas de la torre de pelletizado 302 (o mas generalmente el dispositivo de pulverizacion). Alternativa, o adicionalmente, la seccion de alimentacion de ffquido puede comprender un dispositivo de control de temperatura por ejemplo, un intercambiador de calor, para enfriar el ffquido con el fin de reducir las capacidades de congelacion requeridas dentro de la torre de pelletizado. El dispositivo de control de temperatura puede ser empleado para controlar la viscosidad del ffquido y a su vez en combinacion con la tasa de alimentacion y la tasa de tamano/formacion de gotitas. La seccion de alimentacion del ffquido puede incluir uno o mas caudaffmetros, por ejemplo, un caudaffmetro por cada boquilla de un sistema de generacion de gotitas de multiples boquillas, para detectar la tasa de alimentacion. Pueden preverse uno o mas componentes de filtrado. Ejemplo de tales componentes de filtrado incluyen, pero no estan limitados a, filtros de malla, filtros de tejido, filtros de membrana, y filtros de adsorcion. La seccion de alimentacion de ffquido puede estar tambien configurada para proporcionar esterilidad del ffquido; adicional o alternativamente, el ffquido puede ser proporcionado a la seccion de alimentacion de ffquido previamente esterilizado.
La congelacion de gotitas en un dispositivo de pulverizacion tal como la torre de pelletizado 302 puede ser conseguida, por ejemplo, de tal modo que la composicion diluida, es decir, el producto ffquido formulado, es pulverizado y/o pelletizado. "Pelletizado" puede ser definido como (por ejemplo, inducido por la frecuencia) la rotura de un flujo de ffquido constante en gotitas discretas. Pelletizado no excluye el uso de otras tecnicas de generacion de gotitas tales como el uso de boquillas hidraulicas, boquillas de dos componentes, etc. Generalmente, el objetivo de pulverizar y/o pelletizar es generar gotitas calibradas con rangos de diametro por ejemplo de desde 200 pm a 1500 pm, con una distribucion estrecha de tamano de +/-25%, mas preferiblemente +/-l0%. Las gotitas caen en la torre de pelletizado en la que un perfil de temperatura espacial es mantenido con, por ejemplo un valor de entre -40 °C a -60 °C, preferiblemente de entre -50 °C y -60 °C, en un area superior y de entre -150 °C a -192 °C, por ejemplo de entre -150 °C y -160 °C, en un area inferior de la torre. Pueden obtenerse intervalos de temperatura inferiores en la torre mediante sistemas de refrigeracion alternativos por ejemplo, un sistema de refrigeracion que utiliza helio. Las gotitas se congelan durante su cafda con el fin de formar parffculas congeladas calibradas, preferiblemente redondas (es decir, micro-pellets).
Espedficamente, la torre de pelletizado 302 comprende preferiblemente paredes laterales 320, una cupula 322 y un fondo 324. La cupula 322 esta equipada con un sistema 326 de generacion de gotitas de acuerdo con uno o mas de los aspectos descritos anteriormente y puede comprender por ejemplo una o mas boquillas para la generacion de gotitas a partir de un ffquido (por ejemplo, mediante "atomizacion") proporcionado al sistema 326 desde la seccion 301 de alimentacion de ffquido. Las gotitas son congeladas en su camino hacia abajo al fondo 324.
Una ilustracion en corte de una realizacion particular de la pared 320 de la torre de pelletizado esta representada en la fig. 4. Preferiblemente, la pared 320 comprende una doble pared que comprende la pared exterior 402 y la pared interior 404 con el volumen interior 403 definido entre ellas. La pared interior 404 tiene una superficie interior 406 que abarca el volumen interior 328 de la torre de pelletizado 302 (vease la fig. 3). Para enfriar el volumen 328, la pared interior 404 (mas precisamente la superficie 406 de la pared interior) es enfriada por un circuito de refrigeracion 408, que, como se ha mostrado en la fig. 4, comprende preferiblemente un sistema de tubo 410 que se extiende a lo largo de al menos una parte del volumen interior 403 y que esta conectado entre una entrada 412 del medio de refrigeracion y una salida 414 del medio de refrigeracion. La entrada 412 y la salida 414 pueden ser conectadas a un deposito externo de medio de refrigeracion que a su vez comprende otro equipamiento tal como bombas, valvulas, y circuitos de control 415 y/o instrumentacion (que puede ser por ejemplo controlada por ordenador) segun se requiera para un proceso espedfico. El circuito de control 415 comprende un equipo sensor 416 dispuesto en la pared interior 404 para detectar condiciones dentro del volumen interior 328, el equipo 416 conectado a traves de revestimientos de sensor (ffneas) 418 (por ejemplo, uno o mas cables de conduccion electrica, cables de fibra optica, etc.) a componentes de control remotos del circuito de control.
Como se ha mostrado generalmente en la fig. 4, el volumen interno 403 dentro de la doble pared 320 aloja el circuito de refrigeracion 408, el sensor (revestimientos) 418, y opcionalmente la tubena de esterilizacion 420 que proporciona alimentacion de un medio de esterilizacion para los puntos de acceso 422 del medio de esterilizacion. Puede utilizarse vapor como medio de esterilizacion que es alimentado mediante la tubena 420 y entra en el volumen interior 328 de la torre de pelletizado para esterilizacion de, por ejemplo, la superficie 406 de la pared interior a traves de una o mas cabezas 424 previstas de manera apropiada (esterilizacion) en puntos de acceso 422. Las cabezas de esterilizacion 424 pueden, por ejemplo, comprender una pluralidad de boquillas (o chorros) 426 que permite la introduccion de uno o mas medios de esterilizacion apropiados y potencialmente otros fluidos o gases a la torre de pelletizado 302. Los revestimientos 418, tubos 408, y/o conducto 420 que discurren dentro de la doble pared 320 estan disenados para
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minimizar el numero de aberturas 426 en la pared exterior 402 y contribuir con ello a mantener de manera eficiente condiciones cerradas, es decir esterilidad y/o contencion dentro de la torre de pelletizado 302 y asf del volumen interno 328.
Una refrigeracion del volumen interior 328 de la torre de pelletizado 302 suficiente para congelar las gotitas que caen 323 (vease la fig. 3) puede ser conseguida por un medio de refrigeracion de la superficie 406 de la pared interior mediante una tuberfa 408 que conduce un medio de refrigeracion y previendo la torre de pelletizado 302 con una altura apropiada. Por ello, se evita un flujo a contracorriente o a favor de corriente de gas enfriado en el volumen interno 328 u otra medida para la refrigeracion directa de las gotitas que caen 323. Evitando el contacto de un medio de refrigeracion primario en circulacion tal como un flujo de gas a contracorriente o a favor de corriente con el producto que cae 323 en el volumen interno 328 de la torre de pelletizado 302, se evita la necesidad de prever un medio de refrigeracion esteril costoso cuando se desean ciclos de produccion esteriles. En medio de refrigeracion que circula fuera del volumen interior 328, por ejemplo en la tuberfa 408, no necesita ser esteril. La presente invencion contempla que la torre de pelletizado de doble pared y los aparatos de refrigeracion descritos en algunas de las realizaciones preferidas en este documento permitiran que los operadores consigan ahorros de coste considerables sobre los disenos de torre de pelletizado existentes. De este modo, la torre de pelletizado 302 puede ser adaptada para separar el flujo de producto, es decir, las gotitas 323 que pasan a traves del volumen interior 328, desde el circuito de refrigeracion (primaria) realizado como una tuberfa 408 y el medio de refrigeracion que circula en ella para solidificar por congelacion las gotitas de lfquido 323. Tambien se ha descrito la refrigeracion directa y la solidificacion por congelacion de las gotitas 323 mediante un medio de refrigeracion (esteril) utilizando esquemas de pelletizado tipicos. Por ejemplo, un medio de refrigeracion directo podna ser hecho recircular en un bucle cerrado con el fin de limitar la necesidad de proporcionar una gran cantidad de medio de refrigeracion esteril.
El medio de refrigeracion que circula dentro de los serpentines 408 puede generalmente ser lfquido y/o gaseoso. El medio de refrigeracion que circula dentro del tubo 408 puede comprender nitrogeno, por ejemplo puede comprender una mezcla de nitrogeno/aire, y/o salmuera/aceite de silicona, que es introducida en el sistema de serpentm 408 a traves de la entrada 410. La presente invencion no esta limitada, sin embargo, a los medios de refrigeracion ejemplares mencionados anteriormente.
El sistema 326 de generacion de gotitas dispuesto con la cupula 322 puede por ejemplo comprender una o mas boquillas de alta frecuencia para transformar el material fluido (por ejemplo lfquidos y/o pastas) para ser pelletizado en gotitas. Con respecto a valores numericos ejemplares, las boquillas de alta frecuencia pueden tener un intervalo operativo de entre 1 - 4 kHz a un rendimiento de 5-30 g/min por boquilla con un lfquido de contenido solido que oscila desde 5-50% (peso/peso).
Las gotitas 323 son congeladas en su cafda inducida por la gravedad dentro de la torre de pelletizado 302 debido al enfriamiento producido por la pared 320 de temperatura controlada de la torre de pelletizado 302 y una atmosfera no circulante apropiada prevista dentro del volumen interno 328, por ejemplo, una atmosfera de nitrogeno y/o aire (opcionalmente esteril). En una realizacion ejemplar, en ausencia de otros mecanismos de refrigeracion, la formacion de gotitas por congelacion en micro-pellets redondos con tamanos/diametros del orden de 100 - 800 pm y una altura apropiada de la torre de pelletizado de entre 1 - 2 m (metros) mientras que para formar gotitas por congelacion en pellets con un tamano que oscila hasta 1500 pm (micrones) la torre de pelletizado es de entre aproximadamente 2 - 3 m en donde el diametro de la torre de pelletizado puede ser de entre aproximadamente 50 -150 cm para una altura de 200 - 300 cm. Las temperaturas en la torre de pelletizado pueden ser mantenidas o variadas/en ciclo opcionalmente en su totalidad entre aproximadamente -50 °C a -190 °C.
Las gotitas/micro-pellets 323 congelados alcanzan el fondo 324 de la torre de pelletizado 302. En la realizacion descrita aqrn, el producto es a continuacion transferido automaticamente por gravedad hacia y adentro de la seccion de transferencia 308.
La seccion de transferencia 308 como se ha ilustrado en la fig. 3 comprende una entrada 332, una salida 334, y un componente 336 de separacion intermedio. Cada una de la entrada 332 y la salida 334, respectivamente, puede comprender al menos un tubo de doble pared, en donde la doble pared puede ser configurada similarmente como se ha descrito para las dobles paredes 320 de la torre de pelletizado 302 en la fig. 4. Espedficamente, las dobles paredes de la entrada 332 y de la salida 334 pueden comprender opcionalmente circuitos de refrigeracion para enfriar la pared interior, circuitos sensores, y/o puntos de acceso para limpieza/esterilizacion. Por ejemplo, en realizaciones preferidas, una temperatura constante/creciente/decreciente con relacion al volumen interior de la seccion de transferencia y al producto solidificado/congelado en el puede ser mantenida a lo largo de toda la seccion de transferencia 308.
Como se ha ilustrado en la fig. 3, los componentes de entrada 332 y de salida 334 estan dispuestos para conseguir una transferencia del producto desde la torre de pelletizado 302 al liofilizador 304 por gravedad (en otras realizaciones adicional, o alternativamente, hay previsto un transporte mecanico activo que comprende, por ejemplo, un componente transportador, componente vibratorio, etc.). Para mantener las condiciones cerradas tales como esterilidad y/o contencion para la transferencia del producto entre dispositivos de proceso, la seccion de transferencia 308 esta conectado de manera permanente opcionalmente a la torre de pelletizado 302 y al liofilizador 304, respectivamente, mediante partes de fijacion 338 indicadas esquematicamente. Las partes de fijacion mecanica 338 permiten la proteccion
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de esterilidad y/o de contencion en la transicion desde el dispositivo de proceso respectivo a una seccion de transferencia y en la transicion desde una seccion de transferencia al siguiente dispositivo de proceso. El experto conoce las opciones de diseno disponibles a este respecto.
Pueden conseguirse conexiones permanentes con soldadura. En otras realizaciones, conexiones permanentes que estan destinadas a ser permanente durante ciclos de produccion, limpieza, esterilizacion, etc., pero que pueden ser desmontadas con propositos de inspeccion, revision, validacion, etc., pueden ser conseguidas mediante atornillado y/o empernado. Tecnolog^as de sellado que pueden ser aplicadas en combinacion con las tecnicas antes mencionadas para proporcionar el requisito previo para "condiciones cerradas" (condiciones esteril y/o de contencion) incluyen, pero no estan limitadas a, cierres hermeticos o juntas planas, o conexiones de brida, y similares. Cualquier material de cierre hermetico debena ser resistente a la absorcion y debena resistir bajas temperaturas para evitar la fragilidad y/o abrasion con riesgo de contaminacion del producto resultante de ellas. Tambien puede emplearse union mediante adhesivo en tanto en cuanto el adhesivo este libre de emisiones.
Ha de observarse que una propiedad de "cierre hermetico" se entiende como "libre de fugas" para las, lfquidos, y solidos, que han de ser mantenidos para diferencias de presion por ejemplo, de condiciones atmosfericas en un lado y condiciones de vado en el otro lado, en donde el vado puede significar una presion tan baja como 10 milibares, o 1 milibar, o 500 micro bares, o 1 micro bar.
El componente de separacion 336 esta adaptado para proporcionar de manera controlable una separacion operativa entre la torre de pelletizado 302 y el liofilizador 304. Por ejemplo, el componente de separacion 336 puede comprender un dispositivo de cierre para cerrar un dispositivo de transferencia tal como un tubo. Realizaciones de dispositivos de cierre incluyen, pero no estan limitadas a, medios de separacion que se pueden sellar, tales como una puerta de faldon, capa, o valvula. Ejemplos no limitativos para tipos de valvula adecuados comprenden valvula de mariposa, valvulas de aprieto, y valvulas de puerta de cuchilla y similares.
Condiciones cerradas pueden ser preservadas no solamente con respecto a un entorno de la lmea de proceso 300, el requisito de "separacion operativa" puede tambien incluir la existencia de un cierre esteril/contenido entre los dispositivos 302 y 304. Por ejemplo, un cierre hermetico o bloqueo al vado puede ser previsto en el componente de separacion 336 a este respecto. Esto puede permitir, por ejemplo, un ciclo de produccion en modo de lote secado por congelacion en el liofilizador 304 bajo vado, mientras que una presion mas elevada, por ejemplo, presion atmosferica o presion hiperbarica, es mantenida en un componente separado (por ejemplo, la torre de pelletizado 302) de la lmea de proceso mientras esta aplicado en otro modo operativo tal como pelletizado, limpieza, o esterilizacion. Generalmente, pueden adaptarse medios de separacion 336 para separar distintos modos operativos entre sf, de tal modo que la separacion operativa incluye la separacion que se puede sellar de condiciones operativas tales como presion (con condiciones de vado o de sobrepresion en un lado), temperatura, humedad, etc.
La fig. 5 ilustra otra realizacion ejemplar de la seccion de transferencia 500 que puede ser empleada en lugar de la seccion de transferencia 308 (y/o la seccion de transferencia 310) en la lmea de proceso 300 ilustrada en la fig. 3. De manera similar a las secciones de transferencia 308 y 310, la seccion de transferencia 500 comprende una entrada 502 y una salida 504. Sin embargo, en lugar de solamente un medio separador tal como una valvula, la seccion de transferencia 500 proporciona dos de tales medios separadores 506 y 508. Ademas, la seccion de transferencia 500 comprende un componente 510 de almacenamiento temporal interconectado entre medios separadores 506 y 508. Se han contemplado realizaciones, en las que la seccion de transferencia 500 de la fig. 5 reemplaza la seccion de transferencia 308 en la fig. 3. Por consiguiente, el componente de almacenamiento 510 puede estar adaptado opcionalmente para almacenar pellets congelados recibidos desde la torre de pelletizado 302, en donde el componente de almacenamiento 510 puede recibir y recoger el producto de un ciclo de produccion (semi)continuo procedente de la torre de pelletizado 302, o una fraccion de un ciclo de el, como controlado y/o dosificado por la apertura y cierre de los medios separadores 506. Similarmente, la apertura y cierre de los medios separadores 508 controla el flujo adicional del producto almacenado dentro del componente de almacenamiento 510 a liofilizador 304.
La prevision de los dos medios separadores, 506 y 508, con el componente 510 de almacenamiento intermedio proporciona por ello otras opciones de configuracion sobre las de la transferencia directa obligatoria del producto desde la torre de pelletizado 302 al liofilizador 304 como con la seccion de transferencia 308 en la fig. 3. Ademas, la flexibilidad de este enfoque y las realizaciones correspondientes proporcionan el desacoplamiento adicional del funcionamiento de la torre de pelletizado 302 y del liofilizador 304, respectivamente, y en consecuencia proporcionan oportunidades para funcionamientos independientes ventajosos de los respectivos dispositivos de proceso.
Generalmente, la seccion de transferencia 500 esta disenada para preservar condiciones cerradas (es decir, condiciones esteril y/o de contencion) durante la transferencia (y almacenamiento) de producto entre los dispositivos de proceso conectados en la entrada 502 y en la salida 504, respectivamente. De este modo, la seccion 500 contribuye a preservar las condiciones cerradas de extremo a extremo de la lmea de proceso. Esta caractenstica particular de la seccion de transferencia 500 esta ilustrada en la fig. 5 por las fijaciones mecanicas 522 que proporcionan un medio para unir mecanicamente de manera permanente la seccion de transferencia 500 en el dispositivo de proceso respectivo.
La seccion de transferencia 500, como se ha ilustrado en la fig. 5, comprende una entrada 502, salida 504, y
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almacenamiento 510 de doble pared. Aunque las dobles paredes 512 de la entrada 502 y de la salida 504 pueden ser enfriadas pasivamente, por ejemplo, por aislamiento, la doble pared 514 del almacenamiento temporal 510 puede estar adaptada para proporcionar una pared interior de temperature controlada, es decir, enfriamiento activo de la pared interior. A este respecto, el numero de referencia 516 indica circuitos de refrigeracion previstos dentro de las dobles paredes 514 del componente de almacenamiento 510. Espedficamente, las dobles paredes 514 del componente de almacenamiento 510 pueden estar configuradas similarmente como se ha descrito anteriormente para las dobles paredes 320 de la torre de pelletizado 302 (vease la fig. 4). En particular, ademas de los circuitos de refrigeracion 516 para hacer circular un medio de refrigeracion, la doble pared 514 (y/o las dobles paredes 512) pueden tambien encerrar en ellas uno o mas sistemas de tubena adicionales para transportar fluidos y/o gases, tales como medios de limpieza y/o medios de esterilizacion. En algunas realizaciones preferidas, estos sistemas de tubos adicionales estan conectados a punto de acceso 518 en la seccion de transferencia 500. Aun en otras realizaciones, el circuito sensor para elementos sensores 520 puede tambien recibir dentro/atravesar las dobles paredes 512 y/o 514. Los elementos sensores 520 puede comprender uno o mas sensores de temperatura, sensores de presion, y/o sensores de humedad, etc.
Aunque las secciones de transferencia ejemplares ilustradas en las figs. 3 y 5 contemplan el flujo del producto ayudado por la gravedad, pueden emplearse opcionalmente otros mecanismos de transferencia, tales como la combinacion de la gravedad y uno o mas de otros mecanismos de transferencia. Por ejemplo, otros mecanismos para el transporte de producto incluyen, pero no estan limitados a, mecanismos a base de tornillos sin fin, cintas transportadoras, mecanismos accionados por presion, mecanismos soportados por gas, mecanismos accionados neumaticamente, mecanismos a base de piston, mecanismos electrostaticos, y similares.
Con referencia de nuevo a la fig. 3, la operacion de secado del producto puede ser realizada por liofilizacion, es decir, la sublimacion de hielo y la retirada del vapor de agua resultante. El proceso de liofilizacion puede ser conducido en un dispositivo de proceso de tambor giratorio bajo vado. A este respecto, una vez que el liofilizador es cargado con producto, se crea un vado en la camara de secado por congelacion para iniciar el secado por congelacion de los pellets. Las condiciones de baja presion denominadas como "vado" en este documento pueden comprender presiones de 10 milibares o inferiores, preferiblemente por debajo de 1 milibar, particularmente preferiblemente a 500 micro bares o inferiores. En un ejemplo, el intervalo de temperatura en la unidad de secado es mantenido entre aproximadamente -20 °C a -55 °C, o generalmente en o dentro de un intervalo de temperatura segun sea requerido para el secado adecuado de acuerdo con las especificaciones definidas previamente.
Consecuentemente, el liofilizador 304 esta equipado con un tambor giratorio 366 que debido a su rotacion proporciona una gran superficie de secado efectiva del producto y por ello un secado rapido comparado con el secado a base de viales y/o a base de bandejas. Realizaciones de dispositivos de secado de tambor giratorio, que pueden ser adecuadas dependiendo del caso individual, incluyen pero no estan limitadas a, secadores de tambor bajo vado, secadores de tambor por contacto-bajo vado, secadores de tambor por conveccion, etc. Se ha descrito un secador de tambor giratorio espedfico por ejemplo, en el documento DE 196 54 134 C2.
El termino "superficie efectiva de producto" se entiende en este documento como que se refiere a la superficie del producto que esta de hecho expuesta y por ello disponible para la transferencia de calor y masa durante el proceso de secado, en donde la transferencia de masa puede incluir en particular una evaporacion de vapor de sublimacion. Aunque la presente invencion no esta limitada a ningun mecanismo particular de accion o metodologfa, se ha considerado que la rotacion del producto durante el proceso de secado expone mas area de producto (es decir, aumenta la superficie efectiva de producto) que las metodologfas de secado convencionales a base de viales y/o a base de bandejas (incluyendo, por ejemplo, secado en bandeja que se hace vibrar). Asf, la utilizacion de uno o mas dispositivos de secado a base de tambor giratorio puede conducir a tiempos de ciclo de secado mas cortos que las metodologfas de secado convencionales a base de viales o a base de bandejas.
En realizaciones preferidas, ademas de los dispositivos de proceso tales como la torre de pelletizado 302 y las secciones de transferencia tales como la seccion de transferencia 308, el liofilizador 304 esta tambien configurado por separado para funcionamiento bajo condiciones cerradas. El liofilizador 304 esta adaptado para realizar al menos las operaciones de secado por congelacion de pellets, limpieza automatica opcionalmente del liofilizador in situ, y esterilizacion automatica del liofilizador in situ.
Espedficamente, en cierta realizaciones, el liofilizador 304 comprende una primera camara 362 y una segunda camara 364, en donde la primera camara 362 comprende un tambor giratorio 366 para recibir el producto procedente de la torre de pelletizado 302, y la segunda camara 364 comprende un condensador 368 y una bomba de vado para proporcionar un vado en el volumen interior 370 de la camara 362 y en el volumen interior 372 del tambor 366. La valvula 371 esta prevista para separar las camaras 362 y 364 de acuerdo con diferentes modos operativos del liofilizador 304. Las camaras 362 y/o 364 pueden ser denominadas como "camaras de vado" como es utilizado y en virtud de su funcionamiento.
En realizaciones preferidas, la camara de vado 362 comprende una estructura de doble pared que tiene una pared exterior 374 y una pared interior 376 que esta construida de manera similar a como se ha ilustrado en la fig. 4 para la estructura 320 de doble pared de la torre de pelletizado 302. Espedficamente, las dobles paredes 374 y 376 comprenden opcionalmente circuitos de refrigeracion para enfriar el interior 370 de la camara de vado 362 y en particular el volumen
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interior 372 del tambor giratorio 366, y adicionalmente puede comprender ademas uno o mas medios de calefaccion tales como tubos de calefaccion para ser utilizables durante el proceso de liofilizacion, el proceso de limpieza, y/o el proceso de esterilizacion. Adicional, o alternativamente, el equipo para transferencia de calor a las partfculas durante la liofilizacion tal como, por ejemplo, medios de conduccion de calor, por ejemplo tubos para transportar un medio de calefaccion a su traves, medios para calentamiento ohmico, por ejemplo, bobinas de calentamiento, y/o medios para calentamiento por microondas, por ejemplo uno o mas magnetrones, pueden estar previstos en cualquier lugar en asociacion con el tambor 366 y/o la camara 362. La camara de vado 362 y la pared exterior 374 y la pared interior 376 de la misma pueden comprender adicionalmente una o mas lmeas de sensor y/o tubos para conducir medios de limpieza y/o esterilizacion. Los elementos sensores relacionados con la deteccion de temperatura, presion, y similares, e instalaciones 378 para la limpieza/esterilizacion automatica in situ pueden estar dispuestos en la pared interior 376.
El tambor 366 esta soportado en su movimiento de giro por elementos de soporte 380. El tambor 366 tiene una abertura libre 382 de modo que las condiciones de presion (tales como condiciones de vado), condiciones de temperatura, etc., son promovidas entre volumenes internos 370 y 372. En la operacion de secado por congelacion, por ejemplo, el vapor resultante de la sublimacion es extrafdo del volumen 370 de transporte 366 que contiene los pellets que han de ser secados por congelacion en el volumen 370 de la camara de vado 362 y ademas a la camara 364.
La salida 334 de la seccion de transferencia 308 comprende una protuberancia 384 que sobresale al tambor 366 del liofilizador 304 para guiar el producto al tambor 366. Como el tambor 366 esta contenido completamente dentro de la camara de vado 362, no es necesario aislar o separar adicionalmente el tambor 366; en otras palabras, la funcion de proporcionar condiciones cerradas para el tratamiento dentro del dispositivo 304 es realizada por la camara de vado 362. Por ello, en ciertas realizaciones la salida 334 de la seccion de transferencia 308 puede estar conectada permanentemente a la camara de vado 362 de este modo. No se requiere un montaje complejo o disposicion de carga/descarga entre la seccion de transferencia estacionana 308 del tambor giratorio 366. De acuerdo con las distintas realizaciones de la presente invencion una transferencia de producto esteril y/o contenido desde la torre de pelletizado 302 al tambor giratorio 366 del liofilizador 304 es implementada de modo fiable y rentable.
Otra realizaciones proporcionan un liofilizador 304 que esta adaptado espedficamente para operacion cerrada (es decir para operacion que preserva esterilidad del producto que ha de ser secado por congelacion y/o contencion) en donde las camaras 362 y 364 estan disenadas para implementar un alojamiento apropiadamente cerrado. Los medios de fijacion 386 pueden estar previstos en el liofilizador 304 para conectar de manera permanente con la seccion de transferencia 308, en particular el medio de fijacion 338 de la seccion de transferencia 308, en donde los medios de fijacion 338 y 386 estan adaptados para asegurar, cuando son fijados entre sf, esterilidad y/o contencion para la transicion del producto desde la seccion de transferencia 308 al liofilizador 304. La fijacion de los medios 338 y de los medios 386 juntos puede comprender soldadura, remachado, empernado, etc.
La seccion de transferencia 310, el liofilizador 304 y el puesto de descarga 306. La descarga del tambor 366 puede ser conseguida, por ejemplo, previendo uno mas de los siguientes: 1) una abertura de descarga (cualquier abertura 382 y/o una abertura en una seccion cilmdrica del tambor 366); 2) prever un medio de guiado de descarga; y 3) inclinar el tambor 366. Los pellets descargados pueden a continuacion fluir con/sin la ayuda de la gravedad y/o de uno o mas transportes mecanicos desde la camara 362 a traves de la seccion de transferencia 310 al puesto de descarga 306.
El puesto de descarga 306 comprende uno o mas medios de llenado 390 previstos para dispensar el producto recibido desde el liofilizador 304 a los recipientes 392. Los recipientes 392 puede comprender recipientes finales tales como viales o recipientes intermedios tales como Contenedores Intermedios a Granel ("IBC"). De manera similar a otros dispositivos de proceso (por ejemplo, dispositivos 302 y 304), el puesto de descarga 306 esta adaptado para funcionamiento bajo condiciones cerradas, de tal modo que, por ejemplo, un producto esteril puede ser llenado en un recipiente 392 bajo condiciones esteriles. El puesto de descarga 306 en la realizacion mostrada en la fig. 3 tiene dobles paredes 394. Dependiendo de los productos destinados a ser procesados utilizando la lmea 300, la doble pared 394 puede albergar internamente instalaciones tales como las descritas en la fig. 4 con referencia a la doble pared 320 de la torre de pelletizado 302. Por ejemplo, la doble pared 394 puede estar equipada con circuito de refrigeracion y/o calefaccion, pero puede estar equipada con revestimientos sensores que se conectan a sensores dispuestos en la pared interior del puesto de descarga 306 para detectar temperatura, humedad, etc. La doble pared 394 puede estar equipada ademas con tuberfas para proporcionar puntos de acceso 396 con medios de limpieza/esterilizacion. Ademas de los recipientes de carga 392, el puesto de descarga 306 puede estar adaptado adicionalmente para tomar muestras de producto y/o manipular el producto bajo condiciones cerradas.
El liofilizador 304 y el puesto de descarga 306 estan conectados permanentemente a traves de la seccion de transferencia 310. La seccion de transferencia 310 comprende entrada 3102, salida 3104 y medios de separacion 3106. La seccion de transferencia 310 puede ser similar en diseno a la seccion de transferencia 308. Sin embargo mientras la seccion de transferencia 310 puede estar provista con dobles paredes, los circuitos de refrigeracion pueden ser omitidos bien en la salida 3104 o bien tanto en la entrada 3102 como en la salida 3104, ya que en muchos casos el producto secado listo para descarga no requiere ya refrigeracion. Aun entonces, pueden utilizarse dobles paredes para instalar/encerrar revestimientos de sensor y tuberfas para limpieza y/o esterilizacion (por ejemplo, que conducen medios de limpieza y/o de esterilizacion), y/o pueden ser utilizados para implementar de manera fiable las condiciones cerradas para proteger la esterilidad y/o proporcionar contencion para el flujo de producto desde el liofilizador 304 al puesto de
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descarga 306.
La fig. 6 ilustra en una parte pertinente una realizacion alternativa de un liofilizador 600 de acuerdo con la invencion. El liofilizador 600 comprende la camara de vado 602 que aloja un tambor giratorio interno 604, la construccion del mismo puede similar a lo que se ha descrito para el liofilizador 304 en la fig. 3. El liofilizador 600 esta adaptado para una descarga directa del producto, dentro de la camara de vado 602, a recipientes 606 bajo condiciones cerradas, es decir, por ejemplo, bajo proteccion de la esterilidad del producto.
Una camara de esterilizacion 608 puede ser cargada con uno o mas IBC 606 mediante una puerta 610 que se puede sellar. La camara 608 tiene otra puerta 612 que se puede sellar que cuando se abre permite la transferencia de los IBC entre la camara de vado 602 y la camara de esterilizacion 608. Despues de cargar los IBC 606 desde el entorno a traves de la puerta 610, a la camara 608, los IBC 606 pueden ser esterilizados por medio de un equipo de esterilizacion 616, que puede, por ejemplo, ser conectado a un medio de esterilizacion suministrando tambien medio de esterilizacion a un equipo de SiP del liofilizador 600. Despues de esterilizacion de los IBC 606, la puerta 612 es abierta y los IBC 606 son movidos a la camara de vado 602 del liofilizador 600 mediante el uso de transporte mecanico (por ejemplo un sistema de traccion) 618.
El tambor giratorio 604 puede estar equipado opcionalmente con una abertura periferica 620 como se ha indicado esquematicamente en la fig. 6, que puede ser controlada automaticamente para abrir despues del secado por congelacion de un lote de productos que ha sido completado para descargar el producto desde el tambor 604 a uno o mas de los IBC 606. El sistema de traccion 618 puede mover los IBC 606 de nuevo a la camara 608 para sellado esteril apropiado de los IBC 606, antes de descargarlos desde la camara 608. El sellado apropiado de los IBC 606 llenados puede tambien ser realizado alternativamente en la camara de vado 602.
Secciones de transferencia tales como las secciones 308 y 310 descritas en la lmea de proceso 300 (fig. 3) estan previstas para un grupo de producto a granel entre dispositivos de proceso bajo la preservacion de condiciones cerradas. Como no hay flujo de material a granel entre la camara de vado 602 y la camara de esterilizacion 608, no es necesaria ninguna otra seccion de transferencia en esta realizacion. Sin embargo, la camara de esterilizacion 608 esta integrada con la camara de vado 602 de tal modo que las condiciones cerradas de extremo a extremo puedan ser preservadas en caso de recipientes vados que han de ser introducidos en la camara de vado 602. Preferiblemente, cuando la puerta 612 se cierra preserva la esterilidad y/o contencion del producto procesado en el liofilizador 600.
Ha de observarse que los liofilizadores ilustrados en las figs. 3 y 6, no estan limitados a tecnicas de secado por congelacion bajo vado. Generalmente, el secado por congelacion incluyendo la sublimacion, puede ser realizado con distintos regnrienes de presion y puede ser realizado, por ejemplo, bajo presion atmosferica. Por ello, un liofilizador empleado en una lmea de proceso de acuerdo con la invencion puede ser un liofilizador de vado, un liofilizador adaptado para secar por congelacion a otro regimen de presion (que aun tendna que ser adaptado para operacion cerrada, es decir, para proteger la esterilidad y/o preservar la contencion), o un liofilizador que puede ser hecho funcionar bajo regfmenes de presion variables, por ejemplo, vado o presion atmosferica.
Con referencia de nuevo a la fig. 3, como un aspecto de proporcionar una lmea de proceso integrada permanentemente fiable y rentable que preserve las condiciones de tratamiento cerradas de extremo a extremo, la lmea de proceso completa 300 esta adaptada para CiP y/o SiP, tal como se ha indicado por los puntos de acceso 330 del medio de limpieza/esterilizacion ejemplares en la torre de pelletizado 302, los puntos de acceso 340 en la seccion de transferencia 308, los puntos de acceso 378 en el liofilizador 304, y los puntos de acceso 396 en el puesto de descarga 306. Cada uno de estos puntos de acceso puede estar provisto con un medio de esterilizacion tal como vapor a traves de la tubena 3302 en comunicacion de fluido preferiblemente con un unico deposito 3304 de medio de esterilizacion (y en otras realizaciones: varios), que comprende opcionalmente, por ejemplo, un generador de vapor. El sistema de deposito 3304 y tubena 3302 puede ser controlado consecuentemente de tal modo que la limpieza y/o esterilizacion es realizada para la lmea completa 300, o para una o mas partes o sub-secciones individuales de la lmea de proceso. Tal situacion esta ilustrada de manera ejemplar en la fig. 2b, en donde solamente la torre de pelletizado PT es limpiada y esterilizada, mientras que otros dispositivos tales como FD y DS estan en modos operativos diferentes (es decir no aplicados en mantenimiento de CiP y/o SiP o de otro modo). Con respecto a una seccion de transferencia adaptada para separar operativamente un primer dispositivo de proceso de un segundo dispositivo de proceso, se ha observado que opcionalmente solo una parte de esta seccion de transferencia puede ser sometida a limpieza/esterilizacion, en particular en el caso de que el primer (o segundo) dispositivo de proceso es sometido a limpieza/esterilizacion; a continuacion (solamente) la entrada o salida de la seccion de transferencia conectada al primer (o segundo) dispositivo de proceso puede tambien ser sometida a limpieza/esterilizacion.
La fig. 7a ilustra una realizacion 700 de tratamiento operativo ejemplar de la lmea de proceso 300 de la fig. 3, como tal se tomara referencia a la lmea de proceso y a los dispositivos de tratamiento de la misma segun sea necesario. Generalmente, el proceso esta relacionado con la produccion de pellets secados por congelacion bajo condiciones cerradas 702. En la operacion 704, la torre de pelletizado 302 es alimentada con material fluido (por ejemplo lfquidos y/o pastas) que ha de ser pelletizado y opera para generar gotitas a partir del material y para congelar/solidificar las gotitas de lfquido/licuadas para formar cuerpos congelados (por ejemplo, producto, partmulas, micropartmulas, pellets, micropellets). En la operacion 706, que puede ser realizada despues de la operacion 704 como se ha mostrado en la fig. 7a,
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pero puede tambien ser realizada al menos en paralelo a la operacion 704, el producto es transferido desde la torre de pelletizado 302 a traves de la seccion de transferencia 308 al liofilizador 304 (eventualmente a su tambor giratorio 366) bajo condiciones cerradas. Por ejemplo, en caso de que el ciclo de produccion 700 comprende la produccion de micropellets esteriles, la transferencia en la operacion 706 ocurre bajo proteccion de la esterilidad del producto.
Cuando el proceso de pelletizado en la torre de pelletizado 302 es finalizado y los pellets congelados generados en ella han sido transferidos totalmente al liofilizador 304, como se ha ilustrado operativamente en la operacion 708 de la fig. 7a, la torre de pelletizado 302 y el liofilizador 304 estan separados operativamente de modo preferible y son controlados independientemente por la valvula 336 de la seccion de transferencia 308 con el fin de separar de manera que se pueda sellar (por ejemplo bajo condiciones de hermeticidad al vado) los dispositivos 302 y 304 uno de otro. En cierta realizaciones, pueden realizarse operaciones subsiguientes 710 y 712 al menos parcialmente en paralelo. En la operacion 712, el liofilizador 304 es controlado operativamente para secar por congelacion los pellets transferidos previamente en la operacion 706 como material a granel. En la operacion 710 se realizan un CiP y/o SiP en la torre de pelletizado 302, por ejemplo, para preparar la torre de pelletizado para un ciclo de produccion subsiguiente.
En la operacion 714 el producto secado por congelacion es descargado desde el liofilizador 304 al puesto de descarga 306. La operacion 714 puede ser realizada despues de que se haya completado la operacion 712, pero puede ser tambien realizada en paralelo a la operacion 710. La operacion de descarga 714 puede comprender la apertura de la seccion de transferencia 310. Con el fin de conseguir una preservacion de las condiciones cerradas, por ejemplo, esterilidad, el puesto de descarga 306 puede ser limpiado y/o esterilizado antes de abrir la seccion de transferencia 310.
Despues de que se ha completado la descarga en la operacion 714 y toda la produccion del lote (o una parte del mismo) es llenada en uno o mas recipientes 392, la seccion de transferencia 310 puede ser configurada para separar operativamente el liofilizador 304 del puesto de descarga 306. En la operacion 716, puede entonces realizarse CiP y/o SiP en el liofilizador 304. Despues de descargar los recipientes llenados 392 desde el puesto de descarga 306, tambien puede ser realizado CiP/SiP en el puesto de descarga 306 bien en paralelo a las operaciones 716 y/o 710 en el liofilizador 304, o bien subsiguientemente. Tan pronto como se han finalizado las operaciones 710 y 716, la operacion 700 de la lmea de proceso 300 ha finalizado y la lmea de proceso 300 puede estar disponible para el siguiente ciclo de produccion. Las operaciones de limpieza y/o esterilizacion 710 y 716 pueden ser realizadas en cualquier momento, pero son realizadas preferiblemente antes del comienzo de un ciclo de produccion.
Sin embargo, en otras realizaciones, los ciclos de produccion subsiguientes pueden comenzar sin que se haya finalizado la limpieza y/o esterilizacion del liofilizador 304 (como en la operacion 716 en la fig. 7), ya que en la lmea de proceso que es separable operativamente, los ciclos de produccion subsiguientes pueden comenzar tan pronto como se haya completado la limpieza y/o esterilizacion de la torre de pelletizado.
Un esquema operativo ejemplar 730, esta ilustrado de modo similar en la fig. 7b. La operacion 732 comprende la alimentacion de lfquido, la generacion de gotitas a partir del mismo y la solidificacion por congelacion de las gotitas de lfquido para formar pellets congelados en la torre de pelletizado 302. La operacion 734 comprende la limpieza y/o esterilizacion del liofilizador 304, es decir, es identica a la operacion 716. En ciertas realizaciones, las operaciones 732 y 734 pueden ser realizadas en paralelo. Asf, la operacion 732 puede tambien ser insertada en el esquema 700 de la fig. 7a para ser realizada despues de la operacion 710 y en paralelo a la operacion 716.
Despues de que se haya finalizado la operacion 734, la seccion de transferencia 308 puede ser abierta en la operacion 736 permitiendo un flujo de producto de los pellets congelados producidos en la operacion 732 y la carga de los mismos en el tambor giratorio 366. Aunque la operacion 736 tiene que seguir a la operacion 734 en orden para proteccion de la esterilidad del producto, la operacion 732 puede ser realizada con cualquier relacion de tiempo a la operacion 736, por ejemplo, el pelletizado puede comenzar antes o despues de la apertura de la seccion de transferencia en la operacion 736. Dependiendo de las configuraciones y parametros de la lmea de proceso, puede ser ventajoso llenar con los pellets congelados un tambor que gira lentamente, como se ha contemplado para ayudar a evitar aglomeraciones de partmulas (por ejemplo pellets o micro-pellets). Por ello, en cierta realizaciones, en la operacion 706 y/o en la operacion 736 el tambor giratorio 366 es mantenido girando. Ademas, la transferencia de producto realizada en la operacion 706 y/o en la operacion 736 puede ser realizada continuamente durante (es decir, en paralelo con) la congelacion por pulverizacion en la operacion 704 y/o en la operacion 732.
En una realizacion modificada de la lmea de proceso 300, la seccion de transferencia 500 de la fig. 5 es empleada entre la torre de pelletizado 302 y el liofilizador 304 de tal modo que los pellets congelados producidos en la torre de pelletizado 302 pueden ser almacenados temporalmente en el almacenamiento 510 de la seccion de transferencia 500 hasta que la valvula de transferencia 508 es abierta en la operacion 736 para cargar los pellets congelados al tambor giratorio 366. Esta secuencia es contemplada para desacoplar ademas la operacion de los dispositivos 302 y 304 uno de otro mientras se mantienen condiciones cerradas, es decir, esterilidad y/o contencion. Despues de cargar los pellets en el liofilizador 304, los pellets son secados por congelacion en la operacion 738. El proceso 730 en la fig. 7b puede, por ejemplo, continuar con las operaciones (710 y) 714 y 716.
En otra realizacion modificada, la torre de pelletizado continuar pelletizando y alimentando el almacenamiento temporal 510 de la seccion de transferencia 500 con pellets congelados, mientras que los pellets congelados son descargados a
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modo de lote desde el almacenamiento 510 al liofilizador 304 de acuerdo con la capacidad del liofilizador 304. Asf, las tasas de produccion de la torre de pelletizado 302 y del liofilizador 304, respectivamente, pueden ser desacopladas en algun grado incluyendo modos operativos (casi)continuos y modos operativos en forma de lote de los dispositivos de proceso pueden ser acoplados dentro de la lmea de proceso en casos de secciones de transferencia adaptadas y/o controlables consecuentemente. Las secciones de transferencia pueden estar o no equipadas con almacenamiento temporal como se ha ilustrado en la fig. 5. Una seccion de transferencia tal como la seccion 308 en la fig. 3 puede simplemente ser controlada para "almacenar temporalmente" pellets congelados en el area inferior 324 de la torre de pelletizado 302 manteniendo los medios separadores 336 cerrados.
Las realizaciones ejemplares descritas en este documento estan destinadas a ilustrar la flexibilidad en los conceptos de la lmea de proceso de acuerdo con la invencion. Por ejemplo, proporcionar condiciones cerradas de extremo a extremo por dispositivos de proceso adaptados cada uno espedficamente para el funcionamiento bajo condiciones cerradas e interconectar permanentemente estos dispositivos con secciones de transferencia tambien adaptadas para proteccion de esterilidad y/o preservacion de contencion, evita la necesidad de emplear uno o mas aisladores para conseguir condiciones cerradas. Una lmea de proceso de acuerdo con la invencion puede ser hecha funcionar en un entorno no esteril para fabricar un producto esteril. Esto conduce a ventajas correspondientes en las exigencias analfticas y en los costos asociados. Ademas, realizaciones preferidas evitan las dificultades experimentadas en lmeas de proceso tfpicas entre multiples aisladores que se plantean durante la manipulacion del producto mientras se plantean los puntos de contacto entre los distintos aisladores. Las lmeas de proceso de acuerdo con la invencion no estan asf limitadas por el tamano disponible del aislador, y en principio no hay lfmites de tamano sobre las lmeas de proceso adaptadas para el funcionamiento bajo condiciones cerradas. La invencion contempla que son posibles considerables reducciones de coste en la conformacion completamente tfpica de GMP, GLP (Buena Practica de Laboratorio), y/o GCP (Buena Practica Clmica), y equivalentes internacionales, procesos y operaciones de fabricacion, evitando la necesidad de utilizar una pluralidad de aisladores costosos.
En estas u otras realizaciones, mientras los conceptos de lmea de proceso de la invencion proporcionan un sistema integrado, por ejemplo, en el sentido de condiciones cerradas de extremo a extremo, los dispositivos de procesos tales como la torre de pelletizado (u otro dispositivo de camara de pulverizacion) y el liofilizador son mantenidos claramente separados unos de otros y tambien son separables operativamente por funcion de las secciones de transferencia interconectadas. De este modo, se evitan las desventajas de sistemas muy integrados en donde el proceso completo es realizado dentro de un unico dispositivo adaptado espedficamente. Mantener multiples dispositivos de proceso como unidades separadas permite optimizar por separado cada uno de los dispositivos de proceso con respecto a su funcionalidad espedfica. Por ejemplo, de acuerdo con una realizacion de la invencion, se ha contemplado que una lmea de proceso que comprende un liofilizador que comprende un tambor giratorio proporciona tiempos de secado relativamente mas rapidos que las metodologfas convencionales. En otras realizaciones, la optimizacion separada de dispositivos de procesos tales como la torre de pelletizado y/o el liofilizador permite la utilizacion separada de los mecanismos de refrigeracion aplicados. Como se ha ilustrado en los ejemplos, es posible prever lmeas de acceso que no necesitan un medio de refrigeracion esteril tal como nitrogeno (mezclas) lfquido/gaseoso, lo que reduce correspondientemente los costos de produccion. Como los conceptos de la invencion son aplicables a la produccion de material a granel, las lmeas de proceso no necesitan estar adaptadas a un recipiente espedfico tal como IBC o viales, y, en otro ejemplo, no se requieren tapones espedficos para secar en viales. Si se desea, una lmea de proceso puede ser adaptada a recipientes espedficos, pero esto puede concernir simplemente al dispositivo en cuestion con la descarga, por ejemplo, un puesto de descarga de la lmea.
Los productos resultantes de las lmeas de proceso adaptadas de acuerdo con la invencion pueden comprender virtualmente cualquier formulacion en estado lfquido o pastoso fluido que sea adecuada tambien para procesos de secado por congelacion convencionales (por ejemplo de tipo estantena),, por ejemplo, anticuerpos monoclonales, API a base de protemas, API a base de ADN, sustancias de celula/tejido, vacunas, APl para formas de dosificacion solida oral, tales como API con baja solubilidad/bio-disponibilidad, formas de dosificacion solida oral que se puede dispersar como ODT, tabletas que se pueden dispersar oralmente, adaptaciones rellenas con palito, etc., asf como distintos productos en las industrias de sustancias qmmicas finas y productos alimenticios. En general, materiales fluidos adecuados para pelletizar incluyen composiciones que pueden ser conducidas a los beneficios del proceso de secado por congelacion (por ejemplo estabilidad incrementada una vez que se ha secado por congelacion).
La invencion permite la generacion de, por ejemplo, partmulas liofilizadas esteriles y uniformemente calibradas, por ejemplo, micro-pellets, como material a granel. El producto resultante puede ser de circulacion libre, libre de polvo y homogeneo. Tales productos tienen buenas propiedades de manipulacion y pueden ser facilmente combinados con otros componentes, en donde los componentes podnan ser incompatibles en estado lfquido o solamente estables durante un corto perfodo de tiempo y asf no adecuados de otro modo para el secado por congelacion convencional. Ciertas lmeas de proceso pueden asf proporcionar una base para una separacion de procesos de llenado y procesos de secado anteriores, es decir el llenado bajo demanda resulta practicamente factible. La fabricacion relativamente consumidora de tiempo de material a granel puede ser facilmente realizada incluso si la dosificacion del API ha de ser aun definida. Diferentes composiciones/niveles de llenado pueden ser conseguidos facilmente sin la exigencia de otra composicion lfquida, pulverizacion, secado y llenado subsiguiente. El tiempo de aparicion en el mercado puede ser reducido de manera correspondiente.
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Espedficamente, la estabilidad en la variedad de productos puede ser optimizada (por ejemplo incluyendo, pero no estando limitado a, vacunas individuals o de multi-variantes con o sin adyuvantes). Convencionalmente, se ha sabido que el secado por congelacion es realizado como una operacion final en la industria farmaceutica que convencionalmente sigue al llenado del producto en viales, jeringuillas, o contenedores mayores. El producto secado ha de ser rehidratado antes de su utilizacion. El secado por congelacion en forma de partmulas, concretamente en forma de micro-pellets permite una estabilizacion similar a la de, por ejemplo, un producto de vacuna secado como es conocido para un simple secado por congelacion en solitario, o puede mejorar la estabilidad para el almacenamiento. El secado por congelacion de material a granel (por ejemplo vacunas o micro-pellets qmmicos finos) ofrece varias ventajas en comparacion con el secado por congelacion convencional; por ejemplo, pero no limitado a, lo siguiente: permite el mezclado de los productos secados antes de llenar permite que los tftulos sean ajustados antes de llenar, permite minimizar la interaccion o interacciones entre cualesquiera productos, de tal manera que la unica interaccion entre productos ocurre despues de la rehidratacion, y permite en muchos casos una mejora en la estabilidad.
De hecho, el producto que ha de ser secado por congelacion a granel, puede resultar de un lfquido que contiene, por ejemplo, antfgenos junto con un adyuvante, el secado separado de los antfgenos y del adyuvante (en ciclos de produccion separados, que pueden, sin embargo, ser realizados en la misma lmea de proceso de acuerdo con la invencion), seguido por el mezclado de los dos ingredientes antes del llenado o por un llenado secuencial. En otras palabras, la estabilidad puede ser mejorada generando micro-pellets de antfgenos y adyuvante, por ejemplo. La formulacion de estabilizacion puede ser optimizada independientemente para cada antfgeno y el adyuvante. Los micropellets de antfgeno y adyuvante pueden posteriormente ser llenados en los recipientes finales o pueden ser mezclados antes de llenar en los recipientes. El estado solido separado permite evitar interacciones de almacenamiento en todo el proceso (incluso a mayor temperatura) entre antfgenos y adyuvante. Asf, podrfan alcanzarse configuraciones, en donde el contenido del vial puede ser mas estable que cualesquiera otras configuraciones. Las interacciones entre componentes pueden ser normalizadas cuando ocurren solamente despues de la rehidratacion de la combinacion seca con uno o mas agentes de rehidratacion tales como un diluyente adecuado (por ejemplo, agua o solucion salina de tampon).
Para soportar un sistema integrado mecanicamente de manera permanente que proporciona esterilidad y/o con intencion de extremo a extremo, adicionalmente, se contempla un concepto de limpieza espedfico para toda la lmea de proceso. En una realizacion preferida, esta previsto un unico generador de vapor, o generador/deposito similar para un medio de limpieza/esterilizacion que mediante tubenas apropiadas sirve a los distintos procesos incluyendo las secciones de transferencia de la lmea. El sistema de limpieza/esterilizacion puede estar configurado para realizar CiP/SiP automaticos para partes de la lmea o para toda la lmea, lo que evita la necesidad de procesos de limpieza/esterilizacion complejos y consumidores de tiempo que requieren el desmontaje de la lmea de proceso y/o que han de ser realizados al menos en parte manualmente. En deltas realizaciones, la limpieza/esterilizacion de aisladores no se requiere o se evita completamente. La limpieza/esterilizacion de solo una parte de la lmea de proceso puede ser realizada, mientras otras partes de la lmea estan en modos operativos diferentes, incluyendo, la ejecucion a capacidad de tratamiento completa. Sistemas convencionales, muy integrados normalmente ofrecen solo la posibilidad de limpiar y/o esterilizar el sistema completo de una vez.
Por consiguiente, el objeto de la invencion esta relacionado con un proceso para preparar una composicion de vacuna que comprende uno o mas antfgenos en forma de partmulas secadas por congelacion que comprende:
Secado por congelacion de una solucion a granel liquida que comprende uno o mas antfgenos de acuerdo con el proceso de la invencion, y
Llenado de un recipiente con las partmulas secadas por congelacion obtenidas.
En otro aspecto la invencion se refiere a un proceso para preparar una composicion de vacuna que contiene un adyuvante que comprende uno o mas antfgenos en forma de partmulas secadas por congelacion que comprende:
Secado por congelacion de una solucion a granel lfquida que comprende un adyuvante y uno mas antfgenos de acuerdo con el proceso de acuerdo con la invencion, y
Llenado de un recipiente con las partmulas secadas por congelacion obtenidas.
Alternativamente cuando uno o mas antfgenos y el adyuvante no estan en la misma solucion, el proceso para preparar un adyuvante que contiene una composicion de vacuna comprende:
Secado por congelacion de manera separada de una cantidad a granel lfquida de adyuvante y una solucion a granel lfquida que comprende uno o mas antfgenos de acuerdo con el proceso de la invencion,
Mezclado de las partmulas secadas por congelacion de dichos uno o mas antfgenos con las partmulas secadas por congelacion de dicho adyuvante, y
Llenado de un recipiente con la mezcla de partmulas secadas por congelacion.
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La solucion Ifquida a granel de antfgenos puede contener por ejemplo virus muertos, o activos atenuados o componente antigeno de virus como por ejemplo el virus de la Gripe, el Rotavirus, el Flavivirus (incluyendo por ejemplo los serotipos 1, 2, 3, y 4 del virus del dengue (DEN), el virus de la encefalitis japonesa (JE), el virus de la fiebre amarilla (YF) y el virus del Nilo del Oeste (WN) asf como el flavivirus quimerico), el virus de la hepatitis A y B, el virus de la Rabia. Las soluciones lfquidas a granel de antigenos pueden tambien contener bacterias muertas, o activas atenuadas, o un componente antigeno de bacterias tal como protema bacteriana o antigenos polisacaridos (conjugados o no conjugados), por ejemplo a partir de serotipo b de la Gripe Hemofflica, meningitis Neisseria, tetanos Clostridium, difteria Corynebacterium, Bordetella pertussis, Clostridium botulinum, difficile Clostridium.
Una solucion lfquida a granel que comprende uno o mas antigenos significa una composicion obtenida al final del proceso de produccion de antfgenos. La solucion lfquida a granel de antfgenos puede ser una solucion de antfgenos purificada o no purificada dependiendo de si el proceso de produccion de antfgenos comprende una operacion de purificacion o no. Cuando la solucion lfquida a granel comprende varios antfgenos, pueden originarse a partir de los mismos o a partir de especies diferentes de microorganismos. Usualmente, la solucion lfquida a granel de antfgenos comprende un tampon y/o un estabilizador que puede ser por ejemplo un monosacarido tal como manosa, un oligosacarido tal como sacarosa, lactosa, trehalosa, maltosa, un alcohol de azucar tal como sorbitol, manitol, o inositol, o una mezcla de dos o mas diferentes de estos estabilizadores antes mencionados tales como una mezcla de sacarosa y trehalosa. Ventajosamente, la concentracion de monosacarido, oligosacarido, alcohol de azucar o mezcla de los mismos en la solucion lfquida a granel de antfgenos oscila desde un 2% (peso/volumen) al lnriite de solubilidad en el producto lfquido formulado, mas particularmente oscila desde un 5% (peso/volumen a un 40% (peso/volumen), 5% (peso/volumen) a 20% (peso/volumen) o 20% (peso/volumen) a 40% (peso/volumen). Composiciones de soluciones lfquidas a granel de antfgenos que contienen estabilizadores estan descritas en particular en el documento WO 2009/109550.
Cuando la composicion de vacuna contiene un adyuvante puede ser por ejemplo:
1) un adyuvante en partfculas tal como: liposomas y en particular liposomas cationicos (por ejemplo, DC-Chol, vease por ejemplo el documento US 2006/0165717, liposomas de DOTAP, DDAB, y 1,2-Dialcanoil-sn-glicero-3-etilfosfocolina (EtillPC), vease el documento US 7.344.720), micelas del lfquido o detergente u otras partfculas de lfquido (por ejemplo Iscomatrix de CSL, o de Isconova, virosomas y proteococleatos), nanopartfculas o micropartfculas de polnriero ( por ejemplo nano o micropartfculas de PLGA y pLa , partfculas de PCPP, partfculas de Alginato/chitosan) o polfmeros solubles (por ejemplo PCPP, chitosan), partfculas de protemas tales como los protosomas de meningitis Neisseria, geles minerales (adyuvantes de aluminio estandar: AlOOH, AIPO4), micropartfculas o nanopartfculas (por ejemplo Ca3(PO4)2), nanohforidos de polfmero/aluminio (por ejemplo nanopartfculas de PMAA-PEG/AlOOH y PMAA-PEG/APO4) emulsiones de O/W (por ejemplo MF59 de Novartis, AS03 de Glax-oSmithKline Biologicals) y emulsion de W/O (por ejemplo ISA51 e ISA720 de Seppic, o como se ha descrito en el documento WO 2008/009309). Por ejemplo, una emulsion de adyuvante adecuada para el proceso de acuerdo con la presente invencion es la descrita en el documento WO 2007/006939.
2) extractos naturales tales como: extracto de saponina QS21 y sus derivados semi-sinteticos tales como los desarrollados por Avantogen, extractos de pared de celula bacteriana (por ejemplo esqueleto de pared de celula micobacteriana desarrollado por Corixa/GSK y factor de cord micobacteria y su derivado sintetico, dimicolato de trehalosa).
3) un estimulador de Receptores Tipo Toll (TLR). Son antagonistas de TLR natural o sintetico en partfculas (por ejemplo, lipopeptidos sinteticos que estimulan los heterodfmeros TLR2/1 o TLR2/6, ARN de doble cadena que estimula el TLR3, LPS y su derivado MpL que estimula el TLR4, E6020 y RC-529 que estimula el TLR4, flagellina que estimula el TLR5, ARN de una sola cadena e imidazoquinolinas sinteticas de 3M que estimulan el TLR7 y/o el TLR8, ADN CpG que estimula el TLR9, agonistas de NOD natural o sintetico (por ejemplo dipeptidos de Muramil), agonistas de RIG natural o sintetico (por ejemplo acidos nucleicos virales y en particular fosfato 3' de ARN).
Cuando no hay incompatibilidad entre el adyuvante y la solucion lfquida a granel de antfgenos puede ser anadida directamente a la solucion. La solucion lfquida a granel de antfgenos y el adyuvante puede ser por ejemplo una solucion lfquida a granel de una anatoxina absorbida sobre una sal de aluminio (alun, fosfato de aluminio, hidroxido de aluminio) que contiene un estabilizador tal como manosa, un oligosacarido tal como sacarosa, lactosa, trehalosa, maltosa, un alcohol de azucar tal como sorbitol, manitol, o inositol, o una mezcla de los mismos. Ejemplos de tales composiciones estan descritos en particular en el documento WO 2009/109550.
Las partfculas secadas por congelacion de la composicion de vacunas sin adyuvante o con adyuvante tienen usualmente la forma de partfculas esfericas que tienen un diametro medio de entre 200 pm y 1500 pm. Ademas como la lmea del proceso de acuerdo con la invencion ha sido disenada para la produccion de partfculas bajo "condiciones cerradas" y puede ser esterilizada, ventajosamente, las partfculas secadas por congelacion de las composiciones de vacuna obtenidas son esteriles.
Aunque la presente invencion ha sido descrita en relacion a distintas realizaciones de la misma, ha de comprenderse que esta descripcion es con propositos ilustrativos solamente.
Claims (24)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Una lmea de proceso (300) para la produccion de partmulas secadas por congelacion bajo condiciones cerradas, comprendiendo la lmea de proceso (300) al menos los siguientes dispositivos separados:una camara de pulverizacion (302) para generacion de gotitas y congelacion de las gotitas de lfquido (323) para formar partmulas; yun liofilizador (304) a granel para secar por congelacion las partmulas; en dondeuna seccion de transferencia (308; 500) esta prevista para una transferencia de producto desde la camara de pulverizacion (302) al liofilizador (304);para la produccion de las partmulas bajo condiciones cerradas de extremo a extremo cada uno de los dispositivos (302, 304) y de la seccion de transferencia (308; 500) es adaptada por separado para la operacion cerrada,caracterizada por quela camara de pulverizacion (302) esta adaptada para separacion de las gotitas lfquidas (323) de cualquier circuito de refrigeracion (408) para la solidificacion por congelacion de las partmulas que comprende una pared interior enfriada (404) como el unico componente de refrigeracion para congelar las gotitas (323), para evitar un flujo de refrigeracion a contracorriente o a favor de corriente.
- 2. La lmea de proceso (300) segun la reivindicacion 1, en donde la seccion de transferencia (308; 500) interconecta de manera permanente los dos dispositivos (302, 304) para formar una lmea de proceso integrada (300) para la produccion de las partmulas bajo condiciones cerradas de extremo a extremo.
- 3. La lmea de proceso (300) segun la reivindicacion 2, en donde la seccion de transferencia (308; 500) comprende medios (336; 506, 508) para separar operativamente los dos dispositivos conectados (302, 304) uno de otro de tal manera que al menos uno de los dos dispositivos (302, 304) es operable bajo condiciones cerradas por separado del otro dispositivo sin afectar a la integridad de la lmea de proceso (300).
- 4. La lmea de proceso (300) segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que al menos uno de los dispositivos de proceso (302, 304) y la seccion de transferencia (308; 500) comprende una pared de confinamiento (320; 374, 376; 394) que esta adaptada para proporcionar condiciones de proceso predeterminadas dentro de un volumen de proceso confinado (328; 370, 372), en donde la pared de confinamiento (320; 374, 376; 394) esta adaptada para aislar el volumen de proceso (328; 370, 372) y un entorno del dispositivo de proceso (302, 304) uno o de otro.
- 5. La lmea de proceso (300) segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde los dispositivos de proceso (302, 304) y la seccion de transferencia (308; 500) forman una lmea de proceso integrado (300) que proporciona proteccion de extremo a extremo de esterilidad del producto y/o de contencion de extremo a extremo del producto.
- 6. La lmea de proceso (300) segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el liofilizador (304) esta adaptado para el funcionamiento por separado bajo condiciones cerradas, incluyendo la operacion separada al menos uno de secado por congelacion de partmulas, limpieza del liofilizador (304), y esterilizacion del liofilizador (304).
- 7. La lmea de proceso (300) segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la lmea de proceso integrada (300) comprende como otro dispositivo un dispositivo (306) de manipulacion del producto adaptado para al menos uno de la descarga del producto desde la lmea de proceso (300), toma de muestras del producto, y manipulacion del producto bajo condiciones cerradas.
- 8. La lmea de proceso (300) segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la camara de pulverizacion (302) comprende al menos una pared (404) de temperatura controlada para solidificar las gotitas de lfquido (323).
- 9. La lmea de proceso (300) segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el liofilizador (304) es un liofilizador de vado.
- 10. La lmea de proceso (300) segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el liofilizador (304) comprende un tambor giratorio (366) para recibir las partmulas.
- 11. La lmea de proceso (300) segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde al menos una de una o mas secciones de transferencia (308, 310; 500) de la lmea de proceso (300) comprende al menos una pared de temperatura controlada.
- 12. La lmea de proceso (300) segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la lmea de proceso completa (300) esta adaptada para Limpieza in Situ "CiP" y/o Esterilizacion In situ "SiP".
- 13. La lmea de proceso segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde las gotitas de lfquido (323) se51015202530354045congelan durante su cafda en la camara de pulverizacion (302) para formar partmulas congeladas.
- 14. Un proceso (700) para la produccion de partmulas secadas por congelacion bajo condiciones cerradas (702) realizado por una lmea de proceso (300) segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, comprendiendo el proceso (700) al menos las siguientes operaciones de proceso (704, 706, 712):generar (704) gotitas de lfquido (323) y solidificar por congelacion las gotitas de lfquido (323) para formar partmulas en una camara de pulverizacion (302);transferir (706) el producto bajo condiciones cerradas desde la camara de pulverizacion (302) a un liofilizador (304) mediante una seccion de transferencia (308; 500) ; ysecar por congelacion (712) las partfculas como material a granel en el liofilizador (304),en donde para la produccion de las partmulas bajo condiciones cerradas de extremo a extremo cada uno de los dispositivos (302, 304) y de la seccion de transferencia (308; 500) esta adaptado por separado para operacion cerrada.
- 15. El proceso (700) segun la reivindicacion 14, en donde la transferencia del producto (706, 736) al liofilizador (304) es realizada en paralelo a la generacion de gotitas y solidificacion por congelacion (704, 732) en la camara de pulverizacion (302).
- 16. El proceso (700) segun la reivindicacion 14 o 15, que comprende una operacion de separar operativamente (708) la camara de pulverizacion (302) y el liofilizador (304) para realizar CiP y/o SiP (710, 734) en uno de los dispositivos separados (302, 304).
- 17. El proceso segun cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en donde las gotitas de lfquido (323) se congelan durante su cafda en la camara de pulverizacion (302) para formar partfculas congeladas.
- 18. El proceso segun cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en donde las gotitas de lfquido son generadas a partir de una solucion lfquida a granel que comprende uno o mas antfgenos, comprendiendo el proceso ademasllenar un recipiente con las partmulas secadas por congelacion obtenidas, para preparar una composicion de vacuna que comprende dichos uno o mas antfgenos en forma de partfculas secadas por congelacion.
- 19. El proceso segun la reivindicacion 18, en dondela solucion lfquida a granel comprende ademas un adyuvante y dichos uno o mas antfgenos, para preparar una composicion de vacuna que contiene adyuvante que comprende dichos uno o mas antfgenos en forma de partmulas secadas por congelacion, oel proceso comprende ademas secar por congelacion por separado un material lfquido a granel de un adyuvante, en donde las partmulas secadas por congelacion de dichos uno o mas antfgenos son mezcladas con las partfculas secadas por congelacion de adyuvante, y en donde la mezcla de las partmulas secadas por congelacion es llenada en el recipiente, para preparar una composicion de vacuna que contiene adyuvante que comprende dichos uno o mas antfgenos en forma de partfculas secadas por congelacion.
- 20. El proceso segun la reivindicacion 18 o 19, en donde todas las operaciones del proceso son llevadas a cabo en condiciones esteriles.
- 21. El proceso segun cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en donde las partmulas secadas por congelacion son esteriles.
- 22. Utilizacion de la lmea de proceso (300) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en un proceso para preparar una composicion de vacuna que comprende uno o mas antfgenos en forma de partmulas secadas por congelacion, comprendiendo el proceso:secar por congelacion una solucion lfquida a granel que comprende dichos uno o mas antfgenos, realizada por la lmea de proceso (300) como se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, yllenar un recipiente con las partmulas secadas por congelacion obtenidas.
- 23. La utilizacion de la lmea de proceso (300) segun la reivindicacion 22, en dondela solucion lfquida a granel comprende ademas un adyuvante y dichos uno o mas antfgenos, para preparar una composicion de vacuna que contiene adyuvante que comprende dichos uno o mas antfgenos en forma de partmulas secadas por congelacion, oel proceso comprende ademas secar por congelacion por separado un material lfquido a granel de un adyuvante, dondelas partfculas secadas por congelacion de dichos uno o mas antigenos son mezcladas con las partfculas secadas por congelacion de adyuvante, y en donde la mezcla de partfculas secadas por congelacion es llenada en el recipiente, para preparar una composicion de vacuna que contiene adyuvante que comprende dichos uno o mas antigenos en forma de partfculas secadas por congelacion.5 24. La utilizacion de la lmea de proceso (300) segun la reivindicacion 22 o 23, en donde todas las operaciones delproceso son llevadas a cabo bajo condiciones esteriles.
- 25. La utilizacion de la lmea de proceso (300) segun cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, en donde las partfculas secadas por cooperacion son esteriles.
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