ES2609110T3 - Procedimientos de síntesis de mesoporfirinas metálicas - Google Patents
Procedimientos de síntesis de mesoporfirinas metálicas Download PDFInfo
- Publication number
- ES2609110T3 ES2609110T3 ES12765367.3T ES12765367T ES2609110T3 ES 2609110 T3 ES2609110 T3 ES 2609110T3 ES 12765367 T ES12765367 T ES 12765367T ES 2609110 T3 ES2609110 T3 ES 2609110T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- tin
- reaction
- hours
- procedure
- product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 abstract description 9
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 abstract description 9
- BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K hemin Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(C=C2C(CCC(O)=O)=C(C)\C(N2[Fe](Cl)N23)=C\4)=N\C1=C/C2=C(C)C(C=C)=C3\C=C/1C(C)=C(C=C)C/4=N\1 BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K 0.000 abstract description 4
- 229940025294 hemin Drugs 0.000 abstract description 4
- -1 tin mesoporphyrin compound Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- LLDZJTIZVZFNCM-UHFFFAOYSA-J 3-[18-(2-carboxyethyl)-8,13-diethyl-3,7,12,17-tetramethylporphyrin-21,24-diid-2-yl]propanoic acid;dichlorotin(2+) Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].[Sn+4].[N-]1C(C=C2C(=C(C)C(=CC=3C(=C(C)C(=C4)N=3)CC)[N-]2)CCC([O-])=O)=C(CCC([O-])=O)C(C)=C1C=C1C(C)=C(CC)C4=N1 LLDZJTIZVZFNCM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 24
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QHGNHLZPVBIIPX-UHFFFAOYSA-N tin(ii) oxide Chemical compound [Sn]=O QHGNHLZPVBIIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NCAJWYASAWUEBY-UHFFFAOYSA-N 3-[20-(2-carboxyethyl)-9,14-diethyl-5,10,15,19-tetramethyl-21,22,23,24-tetraazapentacyclo[16.2.1.1^{3,6}.1^{8,11}.1^{13,16}]tetracosa-1(21),2,4,6(24),7,9,11,13,15,17,19-undecaen-4-yl]propanoic acid Chemical compound N1C2=C(C)C(CC)=C1C=C(N1)C(C)=C(CC)C1=CC(C(C)=C1CCC(O)=O)=NC1=CC(C(CCC(O)=O)=C1C)=NC1=C2 NCAJWYASAWUEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- OQBLGYCUQGDOOR-UHFFFAOYSA-L 1,3,2$l^{2}-dioxastannolane-4,5-dione Chemical compound O=C1O[Sn]OC1=O OQBLGYCUQGDOOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N tin dioxide Chemical compound O=[Sn]=O XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001887 tin oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L tin(ii) 2-ethylhexanoate Chemical compound [Sn+2].CCCCC(CC)C([O-])=O.CCCCC(CC)C([O-])=O KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- LTSUHJWLSNQKIP-UHFFFAOYSA-J tin(iv) bromide Chemical compound Br[Sn](Br)(Br)Br LTSUHJWLSNQKIP-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- RBGLVWCAGPITBS-UHFFFAOYSA-L bis(trifluoromethylsulfonyloxy)tin Chemical compound [Sn+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F RBGLVWCAGPITBS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- PLONEVHFXDFSLA-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;tin(2+) Chemical compound [Sn+2].CCCCCC(=O)OCC PLONEVHFXDFSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VNBGTAFUUKTBTK-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate;tin(2+) Chemical compound [Sn+2].CS([O-])(=O)=O VNBGTAFUUKTBTK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N tin(2+) Chemical compound [Sn+2] IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAKFSJNVVCGEEI-UHFFFAOYSA-J tin(4+);disulfate Chemical compound [Sn+4].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O FAKFSJNVVCGEEI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- ZSUXOVNWDZTCFN-UHFFFAOYSA-L tin(ii) bromide Chemical compound Br[Sn]Br ZSUXOVNWDZTCFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFNRRBXCCXDRPS-UHFFFAOYSA-N tin(ii) sulfide Chemical compound [Sn]=S AFNRRBXCCXDRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000006713 insertion reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/22—Tin compounds
- C07F7/2284—Compounds with one or more Sn-N linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Un procedimiento de síntesis de un compuesto de mesoporfirina de estaño que comprende transmetalar hemina e hidrogenar la protoporfirina de estaño IX.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
adición de agua convencional con rendimientos idénticos del 97,3 %.
Basándose en el éxito de estos experimentos, la reacción sin sulfato ferroso se escaló hasta 40 g para preparar material para estudiar las transformaciones posteriores. Vea la Tabla 1 para los resultados.
- TABLA 1: RESULTADOS ANALÍTICOS, PROTOPORFIRINA DE ESTAÑO
- Experimento
- Descripción Rendimiento total (%) a partir de hemina Pureza HPLC (% a/a) Ensayo HPLC (% p/p)
- 1165-CB-141-1
- Protoporfirina de estaño 92,5 98,1 104,9
HIDRÓXIDO DE AMONIO DILUIDO: Se llevó a cabo una hidrogenación con hidróxido de amonio diluido sobre un catalizador de paladio. El volumen del disolvente y la concentración se seleccionaron para coincidir con el procedimiento de purificación RPA438-04-EF ilustrado en la FIG. 1.
El análisis IPC inicial de esta reacción parece indicar que no se había tenido lugar ninguna reacción. Sin embargo, cuando el producto se aisló y se analizó según el procedimiento de la pureza del producto final, se determinó que el sólido contenía un 18,2 % de estansoporfina (B992; FIG. 3), 14,7 y 39,5 % de los compuestos intermedios de monovinilo (CJ9/CKO; FIG. 4), y 27,6 % de protoporfirina de estaño (CH8; FIG. 5).
La reacción con hidróxido de amonio se repitió con un pretratamiento con carbón activo. El primer análisis IPC tras la reacción durante la noche mostró un 83,3 % de estansoporfina (B992), 15,9 % de los compuestos intermedios de monovinilo (CJ9/CKO), y 0,7 % de protoporfirina de estaño (CH8). La mezcla de reacción se filtró y la hidrogenación continuó con catalizador nuevo para impulsar la reacción hasta completarse en menos de 2 horas. El producto se aisló mediante la adición de ácido acético/ácido clorhídrico (como en el caso del procedimiento de purificación RPA438-04-EF ilustrado en la FIG. 1) y se trituró en HCl 1 N caliente durante 1 hora. El rendimiento de esta transformación fue del 78 %. El producto de la reacción se llevó al procedimiento de purificación con un rendimiento del 91,4 %. El rendimiento global del procedimiento fue del 65,9 %, con una pureza del 98,8 % (véase la Tabla 2, Ref.: 1165-CB-172-1).
DIMETIL FORMAMIDA: Se llevar a cabo la hidrogenación usando dimetilformamida (DMF) como dimetilo y paladio sobre carbono. Tanto el material de partida como el producto se pueden disolver a 50 partes, permitiendo la eliminación del catalizador al finalizar la reacción. Tras reaccionar durante la noche, el análisis del procedimiento (IPC) mostró un 35,5 % de B992, 28 y 11 % de compuestos intermedios de monovinilo, y 25,4 % de protoporfirina de estaño. La solución de DMF en la etapa IPC se analizó mediante cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas (CL/EM) para confirmar la identidad de cada pico en el IPC de HPLC.
N-METIL PIRROLIDINONA (NMP): La NMP se evaluó como disolvente para la hidrogenación. Tras reaccionar durante la noche a 50 ºC/60 psi (414 kPa), el análisis mediante IPC mostró un 51 % de estansoporfina (B992), 20 % y 10 % de compuestos intermedios de monovinilo (CJ9/CKO), y 18,5 % de protoporfirina de estaño (CH8). Durante esta reacción se observó que todo el hidrógeno parecía quedar capturado durante las primeras 1 a 2 horas de reacción sugiriendo que el catalizador podría haber quedado envenenado. La reacción se calentó posteriormente a 90 ºC/60 psi (414 kPa) durante la noche, de nuevo. El análisis mediante IPC mostró que la reacción había avanzado al 68 % de estansoporfina (B992), 21 % y 9 % de compuestos intermedios de monovinilo (CJ9/CKO), y 2,1 % de protoporfirina de estaño (CH8), lo que sugiere que el catalizador no estaba completamente envenenado.
Basándose en la hipótesis de que el catalizador quedaba envenenado durante la reacción, una solución de NMP de protoporfirina de estaño (CH8) se trató con carbón activado KBG Darco-durante 1 hora y se filtró antes de cambiar el catalizador de hidrogenación. Tras reaccionar durante la noche a 50 ºC/60 psi (414 kPa), el análisis mediante IPC mostró un 94,2 % de estansoporfina (B992) y un 1,7 % de compuestos intermedios de monovinilo (CJ9/CKO). Esta mezcla de reacción se dividió en 2 partes iguales, que se añadieron bien a 300 partes de agua o a 300 partes de metil terc-butil éter (MTBE) y se enfriaron de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 5 ºC durante aproximadamente 2 horas. Tras la filtración, se descubrió que se produjo poca o ninguna precipitación con agua, pero el MTBE da como resultado un buen sólido filtrable con un rendimiento del 90 %.
La hidrogenación con NMP y tratamiento con carbón activo se escaló a 10 g. El primer análisis IPC tras la reacción a 50 ºC/60 psi (414 kPa) durante la noche mostró un 92,5 % de estansoporfina (B992), 3,6 y 2,4 % de compuestos intermedios de monovinilo (CJ9/CKO), y 0,4 % de protoporfirina de estaño (CH8). La mezcla de reacción se filtró antes de volver a someterse a hidrogenación con catalizador nuevo para impulsar la reacción hasta completarse en 2 horas más. El producto se aisló mediante la adición de una generosa cantidad de metil terc-butil éter con un rendimiento del 119,9 % (el producto contiene NMP residual). El producto de la reacción se llevó al procedimiento de purificación con un rendimiento del 108,0 % (igualmente debido a residuos de disolventes). La pureza obtenida fue del 98,2 %. (Véase la Tabla 2, Ref.: 1165-CB-171-1).
- TABLA 5: RESULTADOS DE IPC, SALES DE ESTAÑO ALTERNATIVAS EN EL PROCEDIMIENTO OXIDATIVO
- Experimento
- Sal de estaño estudiada 24 horas 48 horas
- Con respecto a B991 B992 (%)
- Pureza máxima de B992 (%a/a) Con respectoa B991 B992 (%) Pureza máxima de B992 (%a/a)
- 1198-CB-015
- Sulfato de estaño (II) 215,95 25,19 163,6 36,06
- 1198-CB-086-1
- Óxido de estaño (II) 0,11 99,48 0,22 98,63
- 1198-CB-086-2
- Bromuro de estaño (II) 13,65 84,74 12,29 85,99
- 1198-CB-086-3
- Oxalato de estaño (II) 49,5 62,76 48,6 61,05
- 1198-CB-086-4
- Sulfuro de estaño (II) Sin reac. 0,00 10000,00 0,96
- 1198-CB-086-5
- Pirofosfato de estaño (II) hidratado 79,26 54,44 34,09 73,3
- 1198-CB-086-6
- 2-Etilhexanoato de estaño 0,04 99,21 0,16 99,09
- 1198-CB-086-7
- Ácido metanosulfónico de estaño (II) (solución acuosa al 50 %) 627 13,72 337,5 12,43
- 1198-CB-086-8
- Trifluorometanosulfonato de estaño Sin reac. 0,00 1007,95 6,16
- TABLA 6: RESULTADOS DE IPC, SALES DE ESTAÑO ALTERNATIVAS EN EL PROCEDIMIENTO A BAJA TEMPERATURA
- Experimento
- Sal de estaño estudiada 24 horas 48 horas
- Con respectoa B991 B992 (%)
- Pureza máxima de B992 (%a/a) Con respectoa B991 B992 (%) Pureza máxima de B992 (%a/a)
- 1198-CB-014
- Sulfato de estaño (II)
- 1198-CB-088-1
- Óxido de estaño (II) 1,50 94,53 0,64 99,36
- 1198-CB-088-2
- Bromuro de estaño (II) 34,04 73,09 9,45 91,36
- 1198-CB-088-3
- Oxalato de estaño (II) 51,53 65,72 57,04 62,85
- 1198-CB-088-4
- Sulfuro de estaño (II) Sin reac. 0,00 Sin reac. 0,00
- 1198-CB-088-5
- Pirofosfato de estaño (II) hidratado 296,65 24,48 241,01 28,43
- 1198-CB-088-6
- 2-Etilhexanoato de estaño 0,29 99,71 1,17 98,84
- 1198-CB-088-7
- Ácido metanosulfónico de estaño (II) (solución acuosa al 50 %) 4601,42 2,11 5540,91 1,76
- 1198-CB-088-8
- Trifluorometanosulfonato de estaño (II) 2442,82 3,90 2442,28 3,89
Basándose en el avance relativo de la reacción, las reacciones del bromuro de estaño(II), oxalato de estaño (II), y etilhexanoato de estaño (II) se seleccionaron para el estudio adicional respecto de un control de óxido de estaño (II). Las reacciones de inserción de estaño se escalaron a 5 g para preparar material suficiente para un análisis completo. Las reacciones se dejaron durante 96 horas en lugar de 48 debido a un fin de semana intercalado. Los resultados se presentan en la Tabla 7.
- TABLA 7: RESULTADOS DE IPC, SALES DE ESTAÑO ALTERNATIVAS EN EL PROCEDIMIENTO A BAJA TEMPERATURA
- Experimento
- Sal de estaño estudiada 24 horas 96 horas
- % con respecto aB991 B992
- Pureza máxima de B992 (%a/a) % con respecto aB991 B992 Pureza máxima de B992 (%a/a)
- 1198-CB-091
- Óxido de estaño (II) (CONTROL) 8,2 91,55 3,5 96,6
- 1198-CB-092
- Bromuro de estaño (II) 222,7 30,95 2841 3,40
- 1198-CB-093
- Oxalato de estaño (II) 3360 2,9 986,9 9,2
- 1198-CB-094
- Etilhexanoato de estaño (II) 6,6 93,6 5,7 94,6
Por no completarse, las reacciones 1198-CB-092 y 1198-CB-093 se descartaron después de 96 horas. Las reacciones 1198-CB-091 y 1198-CB-094 se aislaron de acuerdo con el procedimiento. En ambos casos, el rendimiento observado tras el secado fue del 79,7 % (4,7 g). A continuación, ambos productos se llevaron al procedimiento de purificación final (RPA438-04-ES) y se analizaron los productos aislados. Las sales de óxido de estaño (II) (1198-CB-091) y de etilhexanoato de estaño (II) produjeron productos con pureza del 99,2 % y 99,4 %, respectivamente (Tabla 8).
- TABLA 8: RESULTADOS ANALÍTICOS, SALES DE ESTAÑO ALTERNATIVAS EN EL PROCEDIMIENTO A BAJA TEMPERATURA
- Ensayo
- Productos brutos Productos purificados
- 1198-CB-096-1
- 1198-CB-097-1 1198-CB-098-1 1198-CB-099-1
- Experimento
- Óxido etilhexanoato Óxido etilhexanoato
- Pureza de HPLC (% a/a)
- 98,8 99,3 99,2 99,4
- Ensayo HPLC (%p/p tal cual)
- 95 100 101 100
- Descripción
- N/A N/A Conforme Conforme
- Identificación IR
- N/A N/A Conforme Conforme
- Identificación HPLC
- N/A N/A Conforme Conforme
- KF (%p/p)
- N/A N/A <0,05 <0,05
- Disolventes residuales: Acético y fórmico (% p/p)
- N/A N/A <0,1 <0,1
- Solubilidad
- N/A N/A Soluble Soluble
Ejemplo 5
10 Según el procedimiento RPA438-01-ES, paladio al 5 % sobre carbono (50 % humedad, 0,6 Kg) se hidrogenó en ácido fórmico (60 l) bajo atmósfera inerte a 40 ºC/(60 a 65 psi [414 a 448 kPa]) durante un periodo de 12 horas. Tras enfriar, hemina (B990, 6 Kg) se añadió al recipiente de reacción en forma de suspensión en ácido fórmico (60 l). La hemina se hidrogenó a continuación de 85 a 90 ºC/60 psi (414 kPa) durante de 1 a 2 horas seguido por hidrogenación de 45 a 50 ºC/60 psi (414 kPa) durante de 24 a 36 horas más. La reacción se siguió mediante HPLC. Tras finalizar la reacción,
15 la reacción se enfrió de 20 a 25 ºC, se cargó con Darco KB-G, y se filtró a través de Hyflo Supercel para eliminar el catalizador. Tras la filtración del catalizador de paladio, la mezcla de reacción se dividió en tres partes iguales según la masa.
En referencia a la FIG. 1, un tercio de la mezcla de reacción se aisló como CK1 mediante el procedimiento RPA438-01-ES, que se llevó a continuación a través del resto del procedimiento (1165-CB-155-1). La solución filtrada 20 se concentró mediante destilación a vacío hasta un volumen residual, y se añadieron 30 l de metil terc-butil éter (MTBE, 120 l) al concentrado durante un mínimo de 1 hora para precipitar el producto intermedio. La suspensión resultante se enfrió de -20 a -25 ºC durante 1 hora y se agitó durante 4 horas antes de la filtración. La torta se secó al vacío para eliminar el MTBE residual, proporcionando de 5 a 6 kg de formiato de mesoporfirina IX (CK1 con un
5
10
15
20
25
30
rendimiento de 85 al 100 %).
Un tercio se aisló directamente como B991 mediante el procedimiento RPA438-02-ES y a continuación se llevó a cabo a través del resto del procedimiento (1165-CB-154-1). En el RPA438-02-ES, el formiato de mesoporfirina IX (CK1, 5 kg como base libre) se disolvió en ácido fórmico (22 l) y se trató con carbón activo (Darco KB-G, 0,2 Kg) y Hyflo Supercel (0,4 Kg) y se agitó durante un periodo de 2 horas de 20 a 25 ºC antes de la filtración para eliminar sólidos. El filtrado se concentró mediante destilación a vacío hasta un volumen residual de 12 l. A este concentrado se añadió una solución de HCl 1 N (13 l) durante un mínimo de 1 hora para precipitar el producto intermedio. La suspensión resultante se agitó de 20 a 25 ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 horas antes de la filtración. Tras la filtración, el producto se secó en una corriente de nitrógeno para dar como resultado 3,4 a 4,5 kg de mesoporfirina IX (rendimiento de 60 a 80 %).
El tercio restante de la mezcla de reacción se llevó a cabo directamente en la reacción de inserción del estaño, RPA438-03-ES, como la solución de ácido fórmico filtrada para preparar la estansoporfina (B992) (1165-CB-153-1). En el procedimiento RPA438-03-ES, el óxido de estaño (II) (SnO, 1,7 kg) en polvo se suspendió en 40,5 l de ácido acético de 20 a 25 ºC y a continuación se calentó de 60 a 65 ºC bajo atmósfera de nitrógeno. A esta suspensión se añadió una solución de diclorhidrato de mesoporfirina IX (B991, 2,1 kg) en 10,5 l de ácido fórmico durante un periodo de 6 horas. La reacción se llevó a cabo bajo atmósfera de nitrógeno de 60 ºC a 65 ºC durante un mínimo de aproximadamente 12 horas. La reacción se siguió mediante HPLC. Cuando la reacción está completa, Se pueden añadir aproximadamente 17 l de agua durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a continuación de 20 a 25 ºC durante 0,5 horas, se agitó de 1 a 3 horas y a continuación se filtró. La torta de filtro se enjuagó con agua (USP), se suspendió en HCl 1 N y se calentó de 85 a 95 ºC durante de 1 a 3 horas. La suspensión se enfrió a continuación de 20 a 25 ºC, se agitó durante 0,5 horas, se filtró, enjuagarse con agua destilada (USP) y secarse bajo atmósfera de nitrógeno para proporcionar de 1,3 a 1,5 kg de dicloruro de mesoporfirina IX (estansoporfina™, B992) (rendimiento de 65 a 75%).
Todos los productos B992 obtenidos también se sometieron a purificación final, RPA438-04-ES. Según el procedimiento RPA438-04-ES, dicloruro de mesoporfirina de estaño IX (B992, 1,7 Kg) se disolvió en hidróxido de amonio al 2 % (22 l). Se realizó una comprobación del pH para garantizar que el pH es 2: 9,0. La solución se trató con Darco KB-G (0,1 Kg) y Hyflo Supercel (0.2 Kg), se agitó durante un periodo de 1 a 2 horas y se filtró para eliminar los sólidos. El filtrado se añadió a continuación gota a gota a ácido acético (44 l) que contiene ácido clorhídrico (31 %, 2,7 l) manteniendo la temperatura de 20 a 25 ºC. Se realiza de nuevo una comprobación del pH para garantizar que el pH es < 1,0. La suspensión resultante se agitó de 1 a 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno antes de aislar el producto mediante filtración. La torta húmeda se tritura a continuación en HCl 3 N (35 l) de 85 ºC a 90 ºC y se agitó de 16 horas a 18 horas para convertir la forma cristalina en un monómero. La suspensión se enfrió de 20 a 25 ºC y el producto se aisló mediante filtración. La torta del producto se enjuagó con HCl 0,3 N (16 l) y se secó bajo una corriente de nitrógeno para producir de 1,2 a 1,6 kg de estansoporfina. Los resultados se resumen en la Tabla 9.
Claims (1)
-
imagen1
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161469792P | 2011-03-30 | 2011-03-30 | |
| US201161469791P | 2011-03-30 | 2011-03-30 | |
| US201161469792P | 2011-03-30 | ||
| US201161469791P | 2011-03-30 | ||
| US201161532301P | 2011-09-08 | 2011-09-08 | |
| US201161532301P | 2011-09-08 | ||
| PCT/US2012/031557 WO2012135686A1 (en) | 2011-03-30 | 2012-03-30 | Methods for synthesizing metal mesoporphyrins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2609110T3 true ES2609110T3 (es) | 2017-04-18 |
Family
ID=46928082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES12765367.3T Active ES2609110T3 (es) | 2011-03-30 | 2012-03-30 | Procedimientos de síntesis de mesoporfirinas metálicas |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US8735574B2 (es) |
| EP (1) | EP2691398B1 (es) |
| DK (1) | DK2691398T3 (es) |
| ES (1) | ES2609110T3 (es) |
| HU (1) | HUE032290T2 (es) |
| PL (1) | PL2691398T3 (es) |
| PT (1) | PT2691398T (es) |
| WO (1) | WO2012135686A1 (es) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20140023447A (ko) * | 2006-10-04 | 2014-02-26 | 인파케어 파마슈티칼 코포레이션 | 스탄소포르핀의 고순도 대규모 제조법 |
| ES2609110T3 (es) | 2011-03-30 | 2017-04-18 | Infacare Pharmaceutical Corporation | Procedimientos de síntesis de mesoporfirinas metálicas |
| CN105899714B (zh) | 2013-12-05 | 2018-09-21 | 霍尼韦尔国际公司 | 具有经调节的pH的甲基磺酸亚锡溶液 |
| PL3166999T3 (pl) | 2014-07-07 | 2023-07-03 | Honeywell International Inc. | Materiał termoprzewodzący ze zmiataczem jonów |
| EP3200582B1 (en) | 2014-09-29 | 2023-11-15 | Fred Hutchinson Cancer Center | Compositions, kits, and methods to induce acquired cytoresistance using stress protein inducers |
| EP3227399B1 (en) | 2014-12-05 | 2021-07-14 | Honeywell International Inc. | High performance thermal interface materials with low thermal impedance |
| US10312177B2 (en) | 2015-11-17 | 2019-06-04 | Honeywell International Inc. | Thermal interface materials including a coloring agent |
| EP3426746B1 (en) | 2016-03-08 | 2021-07-14 | Honeywell International Inc. | Phase change material |
| US10501671B2 (en) | 2016-07-26 | 2019-12-10 | Honeywell International Inc. | Gel-type thermal interface material |
| US11041103B2 (en) | 2017-09-08 | 2021-06-22 | Honeywell International Inc. | Silicone-free thermal gel |
| US10428256B2 (en) | 2017-10-23 | 2019-10-01 | Honeywell International Inc. | Releasable thermal gel |
| US11072706B2 (en) | 2018-02-15 | 2021-07-27 | Honeywell International Inc. | Gel-type thermal interface material |
| US11373921B2 (en) | 2019-04-23 | 2022-06-28 | Honeywell International Inc. | Gel-type thermal interface material with low pre-curing viscosity and elastic properties post-curing |
| KR20230084522A (ko) * | 2020-10-02 | 2023-06-13 | 아드게로 바이오파마슈티컬스 홀딩스, 인코포레이티드 | 니켈(ii) 에티오포르피린-i의 제조 방법 |
Family Cites Families (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4684637A (en) | 1981-07-15 | 1987-08-04 | The Rockefeller University | Method of decreasing rate of heme metabolism |
| JPS58501130A (ja) | 1981-07-15 | 1983-07-14 | ザ ロツクフエラ− ユニバ−シテイ | ヘムの代謝速度の低下方法 |
| US4708964A (en) | 1984-02-09 | 1987-11-24 | Chemex Pharmaceuticals | Lipoxygenase inhibitors |
| US4619923A (en) | 1985-01-14 | 1986-10-28 | The Rockefeller University | Metal protoporphyrins in the control of tryptophan metabolism |
| AU570143B2 (en) | 1985-01-14 | 1988-03-03 | Rockefeller University, The | Method of increasing heme excretion from a mammal using tin protoporphyrin |
| US4692440A (en) | 1985-03-25 | 1987-09-08 | The Rockefeller University | Therapeutic use of tin mesoporphyrin |
| US4657902A (en) | 1985-03-25 | 1987-04-14 | The Rockefeller University | Therapeutic use of tin mesoporphyrin |
| US4668670A (en) | 1986-06-20 | 1987-05-26 | The Rockefeller University | Tin diiododeuteroporphyrin and therapeutic use thereof |
| US4692439A (en) | 1986-06-20 | 1987-09-08 | The Rockefeller University | Therapeutic use of tin diiododeuteroporphyrin |
| US4861876A (en) | 1986-11-26 | 1989-08-29 | Wayne State University | Hematoporphyrin derivative and method of preparation and purification |
| US4782049A (en) | 1986-12-08 | 1988-11-01 | The Rockefeller University | Tin protoporphyrin and tin mesoporphyrin in the treatment of psoriasis |
| US4900871A (en) | 1987-01-02 | 1990-02-13 | Sun Refining And Marketing Company | Hydrocarbon oxidations catalyzed by iron coordination complexes containing a halogenated ligand |
| US5990363A (en) | 1987-01-02 | 1999-11-23 | Sun Company, Inc. | Method for oxidizing alkanes using novel porphyrins synthesized from dipyrromethanes and aldehydes |
| WO1989002269A1 (en) | 1987-09-08 | 1989-03-23 | The Rockefeller University | Use of metalloporphyrins to reverse the toxic effect of tumor therapy |
| US4831024A (en) | 1987-10-15 | 1989-05-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method to prevent neonatal jaundice |
| US5081115A (en) | 1987-10-15 | 1992-01-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method to prevent neonatal jaundice with metalloporphyrin compositions |
| DE3827940A1 (de) | 1988-08-13 | 1990-03-01 | Schering Ag | 13,17-propionsaeure- und propionsaeurederivat- substituierte porphyrin-komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| US5162313A (en) | 1989-03-16 | 1992-11-10 | The Rockefeller University | Control of heme and iron concentrations in body tissues |
| US5223494A (en) | 1989-09-25 | 1993-06-29 | The Rockefeller University | Orally administered porphyrins to control intestinal iron absorption |
| US5062775A (en) | 1989-09-29 | 1991-11-05 | Rocky Mountain Research, Inc. | Roller pump in an extra corporeal support system |
| US5010073A (en) | 1989-10-05 | 1991-04-23 | The Rockefeller University | Use of liposomes as carriers for metalloporphyrins |
| US5192757A (en) | 1990-12-20 | 1993-03-09 | Glaxo Inc. | Cobalt porphyrins |
| EP0527016A1 (en) | 1991-08-01 | 1993-02-10 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Herbicidal quinoxalinyloxy ethers |
| US5371199B1 (en) * | 1992-08-14 | 1995-12-26 | Univ Pennsylvania | Substituted porphyrins porphyrin-containing polymers and synthetic methods therefor |
| US5493017A (en) | 1992-08-14 | 1996-02-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Ring-metalated porphyrins |
| US5817830A (en) | 1992-08-14 | 1998-10-06 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Pyrrolic compounds |
| AU7103594A (en) | 1993-06-14 | 1995-01-03 | Rockefeller University, The | Treatment of neonatal hyperbilirubin with metalloporphyrin |
| US5665869A (en) | 1993-11-15 | 1997-09-09 | Somatogen, Inc. | Method for the rapid removal of protoporphyrin from protoporphyrin IX-containing solutions of hemoglobin |
| CA2130853A1 (en) | 1994-08-25 | 1996-02-26 | Svetlana Kudrevich | Process for the syntheses of monosulphonated phthalocyanines, naphthobenzoporphyrazines and porphyrins via a modified meerwein reaction |
| US6066333A (en) | 1994-09-22 | 2000-05-23 | William Harvey Research Limited | Pharmaceutical control of inflammation |
| US5912341A (en) | 1995-03-14 | 1999-06-15 | Hoffman/Barrett, L.L.C. | Heteroatom-functionalized porphyrazines and multimetallic complexes and polymers derived therefrom |
| AU6497996A (en) | 1995-08-02 | 1997-02-26 | Warner-Lambert Company | Amino acid complexes of cobalt (iii) mesoporphyrin ix and cobalt (iii) protoporphyrin ix |
| US5883246A (en) | 1996-03-07 | 1999-03-16 | Qlt Phototherapeutics, Inc. | Synthesis of polypyrrolic macrocycles from meso-substituted tripyrrane compounds |
| US6004530A (en) | 1996-06-04 | 1999-12-21 | Roche Diagnostics Gmbh | Use of metallo-porphyrin conjugates for the detection of biological substances |
| GB9616353D0 (en) | 1996-08-03 | 1996-09-11 | Secr Defence | Metallo-porphyrins |
| US6124452A (en) | 1997-12-19 | 2000-09-26 | University Of Nebraska-Lincoln | Octafluoro-meso-tetraarylporphyrins and methods for making these compounds |
| DE19706490C1 (de) | 1997-02-19 | 1998-09-17 | Deutsches Krebsforsch | Verfahren zur Herstellung von Säureamiden und zur Metallierung von Verbindungen und Verwendung der nach den Verfahren hergestellten Verbindungen |
| US5886173A (en) | 1997-07-30 | 1999-03-23 | Pharmacyclics, Inc. | Metallation of macrocycles with 2,4-dicarbonyl-metal complexes |
| US6194566B1 (en) | 1997-12-02 | 2001-02-27 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of metalloporphyrin-metal complex conjugates |
| JP3673888B2 (ja) | 1998-03-09 | 2005-07-20 | 独立行政法人科学技術振興機構 | ポルフィリン類金属錯体の製造方法 |
| DE19831217A1 (de) | 1998-07-03 | 2000-01-05 | Schering Ag | Neue Porphyrinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und ihre Verwendung in der photodynamischen Therapie und MRI-Diagnostik |
| US5973141A (en) | 1998-11-27 | 1999-10-26 | Miravant Pharmaceuticals, Inc. | Method for the demethoxycarbonylation of porphyrinic compounds such as pheophorbides |
| EP1261346A4 (en) | 2000-03-10 | 2004-10-13 | Univ Rockefeller | REGULATING A CARDIOVASCULAR INJURY |
| US6462192B2 (en) | 2001-01-23 | 2002-10-08 | Miravant Pharmaceuticals, Inc. | Processes for large scale production of tetrapyrroles |
| CA2448570A1 (en) | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Miravant Pharmaceuticals, Inc. | Substituted porphyrin and azaporphyrin derivatives and their use in photodynamic therapy, radioimaging and mri diagnosis |
| EP1509527B1 (en) | 2002-06-04 | 2014-05-07 | InfaCare Pharmaceutical Corporation | Preparation of metal mesoporphyrin halide compounds |
| US7375216B2 (en) | 2002-06-04 | 2008-05-20 | Infacare Pharmaceutical Corporation | Preparation of metal mesoporphyrin compounds |
| US7157401B2 (en) * | 2002-10-17 | 2007-01-02 | Carnegie Mellon University | Catalyst for the treatment of organic compounds |
| US20040097481A1 (en) | 2002-11-20 | 2004-05-20 | Benjamin Levinson | Water-soluble mesoporphyrin compounds and methods of preparation |
| DE602004019761D1 (de) | 2003-01-08 | 2009-04-16 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Stabilisierte wässrige zusammensetzungen mit gewebefaktorinhibitor (tfpi) oder gewebefaktorinhibitor-variante |
| NL1025049C2 (nl) | 2003-12-18 | 2005-06-21 | Photobiochem N V | Werkwijze voor de bereiding van porfyrinederivaten. |
| AU2006232330A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Infacare Pharmaceutical Corporation | Stannsoporfin compositions and administration |
| US20060222668A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-05 | Wellspring Pharmaceutical Corporation | Stannsoporfin compositions, drug products and methods of manufacture |
| AU2012202684B2 (en) | 2006-10-04 | 2014-04-10 | Mallinckrodt Hospital Products IP Limited | High-purity large-scale preparation of stannsoporfin |
| UA99904C2 (ru) | 2006-10-04 | 2012-10-25 | Инфакеар Фармасьютикал Корпорейшн | Производство станнсопорфина высокой чистоты |
| KR20140023447A (ko) | 2006-10-04 | 2014-02-26 | 인파케어 파마슈티칼 코포레이션 | 스탄소포르핀의 고순도 대규모 제조법 |
| CA2664934A1 (en) | 2006-10-04 | 2008-04-17 | Infacare Pharmaceutical Corporation | Treatment of infant hyperbilirubinemia using low dosages of stannsoporfin |
| FR2914302A1 (fr) * | 2007-03-30 | 2008-10-03 | Sanofi Pasteur Sa | Procede de preparation de derives de porphyrine, telle que la protoporphyrine (ix) et intermediaire de synthese |
| ES2609110T3 (es) | 2011-03-30 | 2017-04-18 | Infacare Pharmaceutical Corporation | Procedimientos de síntesis de mesoporfirinas metálicas |
| CA2857153A1 (en) | 2011-12-01 | 2013-06-06 | Infacare Pharmaceutical Corporation | Methods for treating hyperbilirubinemia with stannsoporfin |
-
2012
- 2012-03-30 ES ES12765367.3T patent/ES2609110T3/es active Active
- 2012-03-30 PT PT127653673T patent/PT2691398T/pt unknown
- 2012-03-30 HU HUE12765367A patent/HUE032290T2/en unknown
- 2012-03-30 PL PL12765367T patent/PL2691398T3/pl unknown
- 2012-03-30 DK DK12765367.3T patent/DK2691398T3/en active
- 2012-03-30 WO PCT/US2012/031557 patent/WO2012135686A1/en not_active Ceased
- 2012-03-30 EP EP12765367.3A patent/EP2691398B1/en active Active
- 2012-03-30 US US13/435,868 patent/US8735574B2/en active Active
-
2014
- 2014-04-15 US US14/253,710 patent/US9181285B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-10-05 US US14/875,141 patent/US9688705B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-05-24 US US15/603,654 patent/US20170260217A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-09-07 US US16/125,190 patent/US10533024B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT2691398T (pt) | 2017-01-02 |
| EP2691398B1 (en) | 2016-09-28 |
| US10533024B2 (en) | 2020-01-14 |
| US9688705B2 (en) | 2017-06-27 |
| US20120253033A1 (en) | 2012-10-04 |
| WO2012135686A1 (en) | 2012-10-04 |
| PL2691398T3 (pl) | 2017-07-31 |
| EP2691398A4 (en) | 2014-10-08 |
| US20140228560A1 (en) | 2014-08-14 |
| HUE032290T2 (en) | 2017-09-28 |
| US20170260217A1 (en) | 2017-09-14 |
| DK2691398T3 (en) | 2017-01-16 |
| EP2691398A1 (en) | 2014-02-05 |
| US20190002481A1 (en) | 2019-01-03 |
| US20160024124A1 (en) | 2016-01-28 |
| US9181285B2 (en) | 2015-11-10 |
| US8735574B2 (en) | 2014-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2609110T3 (es) | Procedimientos de síntesis de mesoporfirinas metálicas | |
| JP7153705B2 (ja) | Ｂｔｋ阻害剤を調製するプロセス | |
| JP6985367B2 (ja) | 新規化合物および方法 | |
| JP6851454B2 (ja) | キラルジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の製造方法 | |
| CN102203062B (zh) | 用于合成8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的方法和中间体 | |
| JP2004518672A (ja) | カルバペネムを合成するための改善された方法 | |
| AU2015236273B2 (en) | Process of preparing 3-(3-(4-(1-aminocyclobutyl)phenyl)-5-phenyl-3H-imidazo(4,5-b)pyridin-2-yl)pyridin-2-amine | |
| JP6947354B2 (ja) | リナグリプチンの製造法 | |
| CN101238130A (zh) | 7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制备 | |
| CN117062820A (zh) | 生物素的制造方法、以及生物素的l-赖氨酸盐及其制造方法 | |
| CN114516847B (zh) | 一种西他列汀中间体的制备方法 | |
| US20090018336A1 (en) | Racemization process of R-zopiclone | |
| EP4545532A1 (en) | Additives for improved c-h fluorination reactions | |
| CA2915841A1 (en) | Method for the preparation of (1,2,4)-triazolo(4,3-a)pyridines | |
| TW201414738A (zh) | 用於由４－胺基－２，５－二甲氧基嘧啶製備２－胺基－５，８－二甲氧基［１，２，４］三唑并［１，５－ｃ］嘧啶的改良方法 | |
| KR100868160B1 (ko) | Ｓ-(-)-암로디핀 또는 이의 염의 제조방법 및 이에사용되는 중간체 | |
| WO2007000918A1 (ja) | ベンジルアミン誘導体、ベンジルアミン誘導体の光学分割方法、ベンジルアミン誘導体の製造方法、光学活性ベンジルアミン誘導体の製造方法、及び（１ｒ，２ｓ）－２－アミノ－１－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン－１－オールの製造方法 | |
| IL325043A (en) | Process for the preparation of 1-ethyl-n-((1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indecen-4-yl)carbamoyl)piperidine-4-sulfonamide | |
| HK40126726A (en) | Process for preparing btk inhibitors | |
| JP2022545102A (ja) | Ｌ－エリトロ－ビオプテリン類化合物の製造方法 | |
| BR112012002605B1 (pt) | "método para produzir um aminoálcool a partir de um aminoaldeído livre" | |
| HK40002783B (en) | New compound and process | |
| HK40002783A (en) | New compound and process |