ES2609810T3 - Inhibidores de neprilisina donadores de óxido nítrico - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la fórmula I:**Fórmula** en donde: R1 se selecciona de entre -alquilo C1-10 sustituido con 1 o 2 grupos -ONO2, -CH2O-R10, -alquileno C1-6-OCH2- CH(ONO2)-10 alquilo C1-6, -fenileno-R10, -alquileno C1-6-SO2NH(OH),**Fórmula** y R10 es -alquilo C2-10 sustituido con 1 o 2 grupos -ONO2; y a es un número entero de 2 - 5; R2 se selecciona de entre -OH, -CH2OH, -OP(O)(OH)2 y -CH2OP(O)(OH)2; y R3 se selecciona de entre H y -CH3; o R2 se toma junto con R3 para formar -CH2-O-CH2- o -CH2-CH2-; o R2 y R3 son ambos -CH3; Z es -CH- o -N-; X es -COOR4 o -heteroarilo C1-9 sustituido con R5 y R6; R5 está ausente o se selecciona de entre H; halo; -alquileno C0-5-OH; -NH2; -alquilo C1-6; -CF3; -cicloalquilo C3-7; -alquileno C0-2-O-alquilo C1-6; -C(O)H; -C(O)-alquilo C1-6; -alquileno C0-1-COOR50; -C(O)NR51R52; -NHC(O)R53; >=O; -NO2; -C(CH3)>=N(OH); fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de forma independiente de entre halo, -OH, -CF3, -OCH3, -NHC(O)CH3 y fenilo; naftalenilo; piridinilo; pirazinilo; pirazolilo opcionalmente sustituido con metilo; tiofenilo opcionalmente sustituido con metilo o halo; furanilo; y -CH2-morfolinilo; y R5, cuando se encuentra presente, está unido a un átomo de carbono; en donde R51 y R52 se seleccionan de forma independiente de entre H, -alquilo C1-6, -CH2COOH, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2SO2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, -alquileno C0-1- cicloalquilo C3-7 y -(CH2)2-imidazolilo; o R51 y R52 se toman juntos para formar un -heterociclo C3-5 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con halo, -OH, -COOH o -CONH2; y opcionalmente, conteniendo un átomo de oxígeno en el anillo; y R53 se selecciona de entre -alquilo C1-6; -alquileno C0-1-Oalquilo C1-6; fenilo opcionalmente sustituido con halo u -OCH3; y -heteroarilo C1-9; R6 está ausente o se selecciona de entre H; -OH; -alquilo C1-6; -alquileno C1-2-COOR60; -CH2OC(O)CH(R61)NH2; -OCH2OC(O)CH(R61)NH2; -OCH2OC(O)CH3; -CH2OP(O)(OH)2; -CH2CH(OH)CH2OH -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-alquilo C1-6; piridinilo; y fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, -COOR60, -OCH3, -OCF3 y -SCF3; y R6, cuando se encuentra presente, está unido a un átomo de carbono o de nitrógeno; en donde R61 se selecciona de entre H, -CH(CH3)2, fenilo y bencilo; R4, R50 y R60 se seleccionan de forma independiente de entre H, 5 -alquilo C1-8, -alquileno C1-3-arilo C6-10, -alquileno C1-3-heteroarilo C1-9, -cicloalquilo C3-7, -[(CH2)2O]1-3CH3, -alquileno C1-6-OC(O)R40, -alquileno C1-6- NR41R42, -alquileno C1-6-C(O)R43, -alquileno C0-6-morfolinilo, -alquileno C1-6-SO2-alquilo C1-6,**Fórmula** en donde R40 se selecciona de entre -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, fenilo, -O-fenilo, -NR41R42, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-alquilo C1-6 y -CH(NH2)CH2COOCH3; R41 y R42 se seleccionan de forma independiente de entre H, -alquilo C1-6 y bencilo; o R41 y R42 se toman juntos como -(-CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- o -(CH2)2O(CH2)2-; y R43 se selecciona de entre -O-alquilo C1-6, -O-bencilo y -NR41R42; b es 0 o 1; R7 se selecciona de entre halo, -CH3, -CF3 y -CN; c es 0 o un número entero de 1 a 3; cada R8 se selecciona de forma independiente de entre halo, -OH, -CH3, -OCH3 y -CF3; y en donde cada grupo alquilo en X está opcionalmente sustituido con de 1 a 8 átomos de flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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glucónico, glicólico, láctico, lactobiónico, málico y tartárico), ácidos alifáticos monocarboxílicos (por ejemplo, los ácidos acético, butírico, fórmico, propiónico y trifluoroacético), aminoácidos (por ejemplo, los ácidos aspártico y glutámico), ácidos carboxílicos aromáticos (por ejemplo, los ácidos benzoico, p-clorobenzoico, difenilacético, gentísico, hipúrico y trifenilacético), hidroxi ácidos aromáticos (por ejemplo, los ácidos o-hidroxi-benzoico, phidroxibenzoico, 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico y 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico), ascórbico, ácidos dicarboxílicos (por ejemplo, los ácidos fumárico, maleico, oxálico y succínico), glucorónico, mandélico, múcico, nicotínico, orótico, pamoico, pantoténico, ácidos sulfónicos (por ejemplo, los ácidos bencenosulfónico, alcanforsulfónico, edisílico, etanosulfónico, isetiónico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, naftaleno-1,5-disulfónico, naftaleno-2,6-disulfónico y p-toluenosulfónico), ácido xinafoico y similares.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” significa una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un paciente con necesidad del mismo, es decir, la cantidad de fármaco necesaria para obtener el efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar hipertensión es la cantidad de compuesto necesaria, por ejemplo, para reducir, suprimir, eliminar, o prevenir los síntomas de hipertensión, o para tratar la causa subyacente a la hipertensión. En una realización, una cantidad terapéuticamente eficaz es la cantidad de fármaco necesaria para reducir la presión sanguínea o la cantidad de fármaco necesaria para mantener la presión sanguínea normal. Por otra parte, la expresión “cantidad eficaz” significa una cantidad suficiente para obtener un resultado deseado, que puede no ser necesariamente un resultado terapéutico. Por ejemplo, cuando se estudia un sistema que comprende una enzima NEP, una “cantidad eficaz” puede ser la cantidad necesaria para inhibir la enzima.
El término “tratar” o “tratamiento”, tal como se usa en el presente documento, significa tratar o el tratamiento de una enfermedad o afección médica (tal como hipertensión) en un paciente, tal como un mamífero (particularmente un ser humano) que incluye uno o más de los siguientes: (a) evitar que se produzca la enfermedad o afección médica, es decir, evitar la reaparición de la enfermedad o afección médica o el tratamiento profiláctico de un paciente que está predispuesto a la enfermedad o la afección médica; (b) mejorar la enfermedad o afección médica, es decir, eliminar
o causar la regresión de la enfermedad o la afección médica en un paciente; (c) suprimir la enfermedad o afección médica, es decir, ralentizar o detener el desarrollo de la enfermedad o afección médica en un paciente; o (d) aliviar los síntomas de la enfermedad o afección médica en un paciente. Por ejemplo, la expresión “tratar la hipertensión” podría incluir evitar que se produzca la hipertensión, mejorar la hipertensión, suprimir la hipertensión y aliviar los síntomas de hipertensión (por ejemplo, disminuir la presión sanguínea). El término “paciente” pretende incluir los mamíferos, tales como seres humanos, que necesitan el tratamiento o la prevención de la enfermedad y que se están tratando actualmente para la prevención o el tratamiento de la enfermedad de una enfermedad o afección médica específica, así como sujetos de ensayo en los que se están evaluando los compuestos de la invención o se van a usar en un ensayo, por ejemplo un modelo de animal.
Se pretende que todos los demás términos usados en el presente documento tengan su significado habitual que entiende el experto habitual en la materia a la que pertenece.
En un aspecto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I:
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión “compuesto de la invención” incluye todos los compuestos incluidos en la fórmula I tales como las especies realizadas en las fórmulas Ia y Ib, así como los compuestos incluidos en las fórmulas II, III, IV, y las especies de los mismos. Además, los compuestos de la invención pueden contener varios grupos básicos o ácidos (por ejemplo, grupos amino o carboxilo) y, por lo tanto, tales compuestos pueden existir en forma de una base libre, un ácido libre, o en diversas formas de sal. La totalidad de tales formas de sal se incluyen dentro del alcance de la invención. Por lo tanto, los expertos en la materia reconocerán que la referencia a un compuesto en el presente documento, por ejemplo, la referencia a un “compuesto de la invención” o un “compuesto de la fórmula I” incluye un compuesto de la fórmula I así como sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, a menos que se indique lo contrario. Además, se incluyen solvatos de compuestos de la
8
fórmula I dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula I pueden contener uno o más centros quirales y, por lo tanto, estos compuestos se pueden preparar y usar en diversas formas estereoisoméricas. Por lo tanto, la invención también se refiere a 5 mezclas racémicas, estereoisómeros puros (por ejemplo, enantiómeros y diastereoisómeros), mezclas enriquecidas en estereoisómeros, y similares a menos que se indique otra cosa. Cuando se representa una estructura química en el presente documento sin ninguna estereoquímica, se entiende que se incluyen todos los posibles estereoisómeros en tal estructura. De ese modo, por ejemplo, las expresiones “compuesto de la fórmula I”, “compuestos de la fórmula II”, etc., se pretende que incluyan todos los estereoisómeros posibles del compuesto. De forma análoga, cuando se 10 muestra o se nombra un estereoisómero particular en el presente documento, los expertos en la materia entenderán que pueden estar presentes cantidades minoritarias de otros estereoisómeros en las composiciones de la invención a menos que se indique otra cosa, con la condición de que la utilidad de la composición en su conjunto no quede eliminada por la presencia de tales otros isómeros. Los estereoisómeros individuales se pueden obtener mediante numerosos métodos que se conocen bien la técnica, incluyendo cromatografía quiral usando una fase estacionaria o
15 soporte quiral adecuado, o mediante conversión química de los mismos en diastereoisómeros, separación de los diastereoisómeros por medios convencionales tales como cromatografía o recristalización, y a continuación regeneración del estereoisómero original.
Además, cuando sea aplicable, todos los isómeros cis-trans o E/Z (isómeros geométricos), las formas tautoméricas y 20 las formas topoisoméricas de los compuestos de la invención se incluyen dentro del alcance de la invención a menos que se indique otra cosa.
Más específicamente, los compuestos de la fórmula I pueden contener al menos dos centros quirales cuando el resto “Z” es -CH-y pueden contener al menos un centro quiral cuando el resto “Z” es -N-. Estos centros quirales se 25 indican mediante los símbolos * y ** en las siguientes fórmulas Ia y Ib:
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No obstante, obsérvese que, cuando R2 se toma junto con R3 para formar -CH2-O-CH2-o -CH2-CH2-, o cuando R2 y 30 R3 son ambos -CH3, no hay centro quiral * alguno.
En un estereoisómero del compuesto de la fórmula Ia, los dos átomos de carbono identificados mediante los símbolos * y ** tienen la configuración (R). La presente realización de la invención se muestra en la fórmula Ia-1:
imagen9
35
En la presente realización, los compuestos tienen la configuración (R,R) en los átomos de carbono * y ** o están enriquecidos en una forma estereoisomérica que tiene la configuración (R.R) en estos átomos de carbono. En otro estereoisómero del compuesto de la fórmula Ia, los dos átomos de carbono identificados mediante los símbolos * y
40 ** tienen la configuración (S). La presente realización de la invención se muestra en la fórmula Ia-2:
9
imagen10
En la presente realización, los compuestos tienen la configuración (R) en el átomo de carbono * o están enriquecidos en una forma estereoisomérica que tiene la configuración (R) en este átomo de carbono. En otro estereoisómero del compuesto de la fórmula Ib, el átomo de carbono identificado mediante el símbolo * tiene la configuración (S). La presente realización de la invención se muestra en la fórmula Ib-2:
imagen11
En la presente realización, los compuestos tienen la configuración (S) en el átomo de carbono * o están enriquecidos en una forma estereoisomérica que tiene la configuración (S) en este átomo de carbono.
10 En algunas realizaciones, con el fin de optimizar la actividad terapéutica de los compuestos de la invención, por ejemplo, para tratar hipertensión, puede ser deseable que los átomos de carbono identificados mediante los símbolos * y ** tengan una configuración particular o estén enriquecidos en una forma estereoisomérica que tenga tal configuración. De ese modo, en ciertos aspectos, la presente invención se refiere a cada enantiómero individual o
15 a una mezcla de enantiómeros enriquecida en un enantiómero que comprende principalmente un enantiómero o el otro enantiómero. En otras realizaciones, los compuestos de la invención están presentes en forma de mezclas racémicas de enantiómeros.
Los compuestos de la invención, así como los compuestos que se usan en su síntesis, también pueden incluir
20 compuestos marcados isotópicamente, es decir, en los que uno o más átomos se han enriquecido con átomos que tienen una masa atómica diferente de la masa atómica encontrada predominantemente en la naturaleza. Algunos ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la fórmula I incluyen, por ejemplo, pero sin limitación, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 36Cl y 18F. Son de particular interés los compuestos de la fórmula I enriquecidos en tritio o carbono-14 que se pueden usar, por ejemplo, en estudios de distribución tisular; los
25 compuestos de la fórmula I enriquecidos en deuterio en concreto en un sitio de metabolismo que dan como resultado, por ejemplo, compuestos que tienen una mayor estabilidad metabólica; y los compuestos de la fórmula I enriquecidos en un isótopo emisor de positrones, tal como 11C, 18F, 15O y 13N, que se pueden usar, por ejemplo, en estudios de Tomografía por Emisión de Positrones (PET).
30 La nomenclatura que se usa en el presente documento para nombrar los compuestos de la invención se ilustra en los Ejemplos del presente documento. Esta nomenclatura se ha obtenido usando el soporte lógico disponible en el mercado AutoNom (MDL, San Leandro, California).
Realizaciones representativas
35 Se pretende que los siguientes sustituyentes y valores proporcionen ejemplos representativos de diversos aspectos y realizaciones de la invención. Se pretende que estos valores representativos definan e ilustren adicionalmente tales aspectos y realizaciones y no se pretende que excluyan otras realizaciones o que limiten el alcance de la invención. A este respecto, la representación de que un valor o sustituyente particular es preferente no pretende
40 excluir de ningún modo otros valores o sustituyentes de la invención a menos que se indique de forma específica.
En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I:
imagen12
11
imagen13
y
imagen14
Los ejemplos de los restos -alquileno C1-6-SO2NH(OH) incluyen:
Los ejemplos de
incluyen:
Los ejemplos de
incluyen:
imagen15
25 Los ejemplos de
13
imagen16
Los grupos R2 y R3
R2 se selecciona de entre -OH, -CH2OH, -OP(O)(OH)2 y -CH2OP(O)(OH)2. R3 se selecciona de entre H y -CH3. Estas realizaciones se pueden ilustrar como las fórmulas IIa -IIh:
imagen17
En otra realización, R2 se toma junto con R3 para formar -CH2-O-CH2-o -CH2-CH2-, lo que se puede ilustrar como las fórmulas IIi y IIj, respectivamente:
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15
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anillo de -heteroarilo C1-9
anillo a modo de ejemplo tautómero o tautómeros a modo de ejemplo
pirazol
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imidazol
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triazol
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oxazol
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tiazol
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isotiazol
oxadiazol
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tiadiazol
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piridazina
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En una realización, X se selecciona de entre pirazol, imidazol, triazol, benzotriazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, tiazol, piridazina, pirimidina, benzoimidazol y piridiltriazol; y en una realización específica, X se selecciona de entre triazol e isoxazol. En otras realizaciones, estos compuestos tienen las fórmulas Ia -Ib, IIa -IIk y IIIa -IIIb. En otra realización particular, X se selecciona de entre -COOR4,
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