ES2609976T3 - Combinación de sal de cinc y agente anti-H. pylori como inhibidor de acción rápida de la secreción de ácido gástrico - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica adaptada para ser administrada al estómago de un paciente que comprende una cantidad eficaz de al menos una sal de cinc farmacéuticamente aceptable en combinación con una cantidad eficaz de un agente anti-H. pylori, opcionalmente en combinación con un portador, aditivo o excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso para aumentar con rapidez el pH de los jugos gástricos en el estómago de un paciente en necesidad del mismo hasta al menos 3,0 en un periodo no superior a una hora después de la administración.
Description
ZnCl2 disminuyó la producción de ácido gástrico ex vivo. Para determinar si ZnCl2 podría inhibir la secreción de ácido gástrico en el órgano entero, se analizó el pH luminal en los estómagos de ratas recién aislados después de la incubación en HEPES o en la misma solución en presencia de 100 μM de histamina o ambos, 100 μM de histamina y 300 μM de ZnCl2. Como se ilustra en Figura 5, en presencia de histamina, significa que el pH luminal era inferior a
5 las preparaciones estomacales de control incubadas con solo HEPES (3,15 ± 0,27 frente a 4,59 ± 0,48, n = 9 para cada una, P <0,005). En presencia de histamina y ZnCl2, el pH luminal era casi tan alto como en el grupo control sin estimulación, aunque estos hallazgos no fueron significativos (4,54 ± 0,065 frente a 4,59 ± 0,48, n = 8 cada grupo, P> 0,005).
Diferentes sales de cinc muestran una eficacia diferente en la elevación del pH intraluminal. Se realizaron mediciones del pH intraluminal del estómago entero utilizando una serie de sales de cinc de acuerdo con la presente invención para evaluar el efecto de la sal y la concentración en el pH intraluminal. Preparaciones de estómago entero aislado de ratas se canularon en la unión esofágica y duodenal y se perfundieron in vitro con solución de Ringer a 37 ºC, pH 7,4. A continuación, el perfusado sanguíneo se expuso a 100 μM de histamina para inducir la
15 secreción de ácido. El lumen del estómago se infundió con 0,5 cc de solución salina isotónica no tamponada. En algunos estudios, una de las siguientes sales de cinc se añadió al perfusado de lumen a una concentración final de 300 μM (cloruro de cinc, sulfato de cinc, acetato de cinc, citrato de cinc). Los datos son la suma de 5 estómagos distintos de 5 animales distintos para cada una de las columnas. Los datos son la media de todos los estudios con el error estándar de la media mostrado. Estos resultados aparecen en la figura 6 adjunta.
En este estudio, se examinó la inhibición dependiente de la dosis de la secreción de ácido gástrico por ZnCl2 en glándulas gástricas humanas y de rata. Además, se trató de evaluar el inicio del efecto de ZnCl2 y se utilizó la 25 preparación de estómago entero, así como el complemento oral de cinc para investigar el efecto sobre la secreción de ácido gástrico.
La secreción de ácido se indujo por la tradicionalmente conocida histamina secretagoga, que dio lugar a una fuerte extrusión de protones a través de la ATPasa de H+, K+ en comparación con la secreción de ácido basal en la glándula en estado de reposo no estimulada, (Fig. 1e). En estudios posteriores se examinaron los efectos inhibidores de ZnCl2 en la secreción de ácido gástrico sensible a secretagogos. Se confirmó la potencia inhibidora de ZnCl2 (300 μM) en la secreción de ácido inducida por histamina. ZnCl2 inhibe la secreción de ácido en la glándula gástrica única de manera dependiente de la dosis. ZnCl2 suprimió la extrusión de protones a un nivel comparable al de los experimentos de control tanto en las glándulas gástricas humanas como de rata (Fig. 1). Esta dosis sería 35 equivalente al complemento de 40 mg por día en los seres humanos. La cantidad diaria recomendada de ingesta de cinc es de 11 mg. En la literatura, la cantidad considerada tóxica es 10 veces mayor. Por lo tanto, 40 mg de ZnCl2 como bloqueador de ácido oral sería significativamente menor que las dosis tóxicas descritas. Además, una cantidad similar de ZnCl2 también impidió la secreción de ácido en las preparaciones ex vivo de estómago entero (Fig. 5). En estos experimentos, ZnCl2 se aplicó en la cara luminal del estómago y, por consiguiente, se puede concluir que el ion metálico está funcionando directamente sobre la ATPasa de H+/K+ de la célula parietal o se introduce en la célula para modular la vía de señalización de la secreción de ácido. No queda claro cómo ZnCl2 se introduce en la célula. Estudios previos describen la entrada de cinc en la célula a través de canales de Ca2+ dependientes de voltaje y/o el intercambiador HCO3/Cl-de la membrana basolateral. La aplicación por vía oral de ZnCl2 confirmó nuestros resultados previos. La extrusión de protones en ratas tratadas con ZnCl2 fue significativamente menor que la
45 secreción de ácido por nuestro grupo de control (Fig. 4). El control se refiere a las estimuladas con histamina. En la figura, las glándulas tratadas con cinc son aún mayores que solo el control (sin tratar con histamina).
Como se menciona en la introducción, los inhibidores de la bomba de protones presentan un inicio retrasado de la acción agudo y el efecto inhibidor completo es lento, requiriendo varios ciclos de dosis. Por ejemplo, omeprazol solo alcanza el 30 % de inhibición de la secreción de ácido en el primer día de tratamiento43. Nuestro estudio caracteriza el inicio rápido de acción de ZnCl2, así como su reversibilidad. Un inicio más rápido del efecto y una mayor duración de la acción ofrecerá una mejora a los pacientes con ERGE y otros trastornos relacionados con el ácido. De hecho, como se muestra en la Fig. 5A, se fue capaz de inhibir la secreción de ácido inducida por histamina durante la extrusión de protones máxima mediante la adición de 300 μM de ZnCl2. Por otra parte, la secreción de ácido
55 inducida por histamina continuó después de la eliminación de ZnCl2 del baño de superfusión, demostrando el carácter reversible de ZnCl2 (Fig. 3 b). En resumen nuestros hallazgos indican que ZnCl2 ofrece una inhibición más rápida y prolongada de la secreción de ácido gástrico. Es un inhibidor reversible y de acción rápida de la secreción de ácido en glándulas gástricas únicas de rata y humanas y también en preparaciones de estómago entero. Dicho tratamiento puede proporcionar un beneficio significativo para los pacientes con ERGE. Los futuros estudios que investiguen el mecanismo exacto por el cual ZnCl2 inhibe la secreción de ácido son necesarios y ayudarán a definir su futuro lugar en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el ácido en el ámbito clínico.
65 En los siguientes ejemplos, se muestra que la región fúndica del estómago y las glándulas fúndicas contienen
15
La región fúndica del estómago segregó ácido a través de la ATPasa de H+, K+, no fue sensible a los inhibidores de la bomba de protones. Nuestros hallazgos demuestran que la región fúndica del estómago es mucho más que un 5 área de almacenamiento, y de hecho, puede segregar ácido en respuesta a la estimulación por secretagogos, a excepción de histamina.
La digestión de los alimentos por el estómago requiere una combinación compleja de acontecimientos hormonales y neuronales. Generalmente, se ha pensado que el corpus o cuerpo del estómago segrega ácido a través de las células parietales y el antro segrega bicarbonato para neutralizar el digestato elevando el pH del contenido del estómago1a-9a. Durante este proceso, los movimientos peristálticos del estómago dan lugar a contracciones que empujan la comida hacia arriba en la sección fúndica del estómago en la que transita antes de salir en el intestino delgado10a. En este modelo de digestión, el fundus actúa solo como una zona de almacenamiento y no está implicado en la secreción de ácido4a, 11a. La secreción de ácido gástrico clásica en el corpus se produce cuando la
15 ATPasa de H+, K+ es estimulada por secretagogos y comienza a segregar protones en el canalículo secretor después de ser transportada a la membrana apical desde su túbulo-vesículas citoplásmicas12a. La célula parietal tiene al menos tres receptores activadores en su membrana basolateral, es decir, histamina H2, acetilcolina M3 y gastrina CCK-B. Es un hecho comúnmente aceptado que el receptor H2 se acopla con Gs a la adenilato ciclasa activada produciendo AMPc y la posterior activación de la proteína quinasa dependiente de AMPc. La acetilcolina y el receptor de gastrina se acoplan a través de un sistema sin Gs, probablemente Gq que activa la fosfolipasa C, que produce IP3 y diacilglicerol. La acetilcolina libera Ca2+ intracelular y la proteína quinasa C activa la gastrina13a. Después de esta cascada de acontecimientos intracelulares, la célula parietal extruye protones a través de la bomba de la ATPasa de H+, K+ que intercambia iones H+ intracelulares por iones K+ extracelulares en una relación electroneutral14a.
25 Observaciones recientes en pacientes sometidos a cirugía de derivación gástrica presentan un paradigma interesante, concretamente, solo se les ha dejado una pequeña región fúndica después de la operación, aún tienen secreción de ácido, que en algunos pacientes conduce a síntomas de reflujo, úlceras y pérdidas de contenido entérico15a. Cabe destacar que muchos de estos pacientes tienen poco éxito al disminuir los síntomas, a pesar de la terapia con inhibidor de la bomba de protones (IBP)16a-18a. A partir de estas observaciones clínicas iniciales, se plantea la pregunta: ¿desempeña el fundus un papel en la producción de ácido, y hasta qué punto son similares sus propiedades a las proteínas secretoras del corpus. También se tuvo interés en determinar la sensibilidad fúndica a secretagogos clásicos y, por lo tanto, se llevaron a cabo los estudios utilizando histamina, pentagastrina, y acetilcolina.
35 En el presente experimento, se investigó las propiedades de secreción de ácido del fundus de rata en estados de reposo y estimulados por secretagogos, además, se esclareció la respuesta fúndica a un fármaco inhibidor de la secreción de ácido. Nuestros datos demuestran que la región fúndica es una zona de secreción activa en el estómago y contiene una ATPasa gástrica de H+, K+ que puede ser estimulada por secretagogos pero parece ser insensible al omeprazol. La terapia con cinc de acuerdo con la presente invención es un medio para regular la liberación de ácido en la región del fundus.
45 Primer grupo
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