ES2610020T3 - Producto intermedio de rivaroxabán y preparación del mismo - Google Patents

Producto intermedio de rivaroxabán y preparación del mismo Download PDF

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ES2610020T3
ES2610020T3 ES13866539.3T ES13866539T ES2610020T3 ES 2610020 T3 ES2610020 T3 ES 2610020T3 ES 13866539 T ES13866539 T ES 13866539T ES 2610020 T3 ES2610020 T3 ES 2610020T3
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Nitin Sharadchandra Pradhan Dr.
Nilesh Sudhir Patil Dr.
Rajesh Ramchandra Walavalkar Dr.
Nilesh Subhas Kulkarni Mr.
Sandip Babanrao Pawar Mr.
Tarak Sambhaji Pawar Mr.
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Abstract

Compuesto de fórmula (A):**Fórmula**

Description

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DESCRIPCION
Producto intermedio de rivaroxaban y preparacion del mismo.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere al campo de la sfntesis de rivaroxaban de formula (I), y mas particularmente a un nuevo producto intermedio de rivaroxaban de formula (A), y a un procedimiento para la preparacion del mismo. Ademas, la presente invencion se refiere al procedimiento para la preparacion de rivaroxaban usando un nuevo producto intermedio de formula (A).
Antecedentes
imagen1
Formula (A)
de la invencion
El rivaroxaban, (5-cloro-N-{[(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]oxazolidin-5-il}metil]tiofen-2-carboxamida), es un farmaco anticoagulante administrable de forma oral, de bajo peso molecular. La sustancia farmaceutica inhibe directamente la forma activa de la serina proteasa Factor Xa (FXa). Rivaroxaban se puede usar para la prevencion y tratamiento de diversas enfermedades tromboembolicas, en particular trombosis de venas profundas (DVT), embolia pulmonar (PE), infarto de miocardio, angina de pecho, reoclusiones y restenosis tras angioplastia o derivacion aortocoronaria, apoplejfa cerebral, ataques isquemicos transitorios, y enfermedades oclusivas arteriales perifericas. El rivaroxaban se describio por primera vez en el documento WO01/47919, por Bayer AG, y tiene la siguiente estructura:
imagen2
El documento US 2007/0149522 se refiere a un metodo para producir 5-cloro-N-{(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4- morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)tiofen-2-carboxamida partiendo de cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo y (2S)-3-amino-propano-1,2-diol para obtener el compuesto de formula (VIII), que se trata posteriormente con 4 equivalentes de acido bromhfdrico en presencia de anhfdrido acetico para obtener N-((S)-3-bromo-2-hidroxipropil)-5- clorotiofen-2-carboxamida, el compuesto de formula (IX). Posteriormente, la (4-aminofenil)-3-morfolinona (III) se trata con el compuesto de formula (IX), para obtener N-{(R)-2-hidroxi-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenilamino]propil}-5- clorotiofen-2-carboxamida; el compuesto de formula (X) finalmente se puede tratar con fosgeno o un equivalente de fosgeno para proporcionar, por ejemplo, sustitutos de fosgeno tales como di- o trifosgeno, o equivalentes de monoxido de carbono, N,N-carbonilbisimidazol, N,N-carbonilbisimidazol en una mezcla de disolventes de 1-metil-2- pirrolidona y tolueno, para obtener 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2- tiofen-carboxamida (I).
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El documento US2007/0066611 se refiere a un procedimiento para preparar 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona haciendo reaccionar 4-(4-nitrofenil)-3-morfolinona con hidrogeno en presencia de un catalizador de hidrogenacion,
caracterizado por que la reaccion se efectua en un alcohol alifatico.
La patente US n° 7.598.378 se refiere a un procedimiento para preparar 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona haciendo reaccionar 4-(4-nitrofenil)-3-morfolinona con hidrogeno en presencia de un catalizador de hidrogenacion,
caracterizado por que la reaccion se efectua en un alcohol alifatico.
La patente US n° 7.351.823 se refiere a un procedimiento para preparar 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4- morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida partiendo de 2-[(2S)-2-oxiranilmetil]-1H-isoindol-1,3- (2H)-diona, 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona y cloruro de 5-clorotiofen-2-carbonilo.
El documento WO 2009/023233 se refiere a nuevos compuestos que son derivados de derivados de oxazolidinonas sustituidos y sus sales farmaceuticamente aceptables. Mas especfficamente, esta invencion se refiere a nuevos compuestos de oxazolidinona que son derivados de rivaroxaban. La invencion tambien proporciona composiciones libres de pirogenos que comprenden uno o mas compuestos de la invencion y un vehfculo, junto con el uso de los compuestos y composiciones descritos en metodos para tratar enfermedades y afecciones que se tratan beneficiosamente al administrar un inhibidor selectivo del factor Xa, tal como rivaroxaban.
Mediante la inspeccion cuidadosa de las mencionadas patentes y solicitudes de patentes anteriores, existe la necesidad de superar los mencionados inconvenientes en el procedimiento, de manera que, a este respecto, la presente invencion se refiere al nuevo producto intermedio con el procedimiento para la preparacion que se usa concomitantemente para la preparacion de rivaroxaban.
Sumario
El aspecto principal de la presente invencion es proporcionar un nuevo producto intermedio de formula (A), rivaroxaban, y un procedimiento para la preparacion del mismo.
Otro aspecto de la presente invencion es proporcionar el nuevo procedimiento para la preparacion del rivaroxaban de formula (I) usando el nuevo producto intermedio de formula (A).
Aun otro aspecto de la presente invencion es proporcionar el procedimiento para la preparacion del nuevo producto intermedio de formula (A) usando el producto intermedio de formula (VII) en forma de base libre o de sal de adicion de acidos.
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Aun otro aspecto de la presente invencion es proporcionar el nuevo producto intermedio de formula (A) en forma cristalina o amorfa.
Aun otro aspecto, el procedimiento para la preparacion de rivaroxaban de formula (I) se puede llevar a cabo en un solo recipiente usando como material de partida el nuevo compuesto de formula (A).
Aun otro aspecto de la presente invencion es proporcionar un procedimiento para la preparacion de rivaroxaban de formula (I), en el que el rivaroxaban obtenido esta sustancialmente libre de impurezas y de ese modo se eliminan las etapas de purificacion requeridas y se ejerce ademas el procedimiento eficiente para la preparacion a gran escala.
Descripcion detallada de la invencion
Antes de que se describa la presente invencion, debe apreciarse que esta invencion no esta limitada a metodologfas y materiales particulares descritos, ya que estos pueden variar segun el experto en la materia. Tambien debe apreciarse que la terminologfa usada en la descripcion es con el fin solamente de describir las formas de realizacion particulares, y no pretende limitar el alcance de la presente invencion.
Antes de que se describa la presente invencion, debe apreciarse que, excepto que se defina de otro modo, todos los terminos tecnicos y cientfficos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que el entendido habitualmente por un experto en la materia a la que pertenece esta invencion. Ademas, debe apreciarse que la presente invencion no esta limitada a las metodologfas y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria se pueden usar en la practica o en los ensayos de la presente invencion, los metodos y materiales preferidos se describen, ya que estos pueden variar en la especificacion indicada. Excepto que se establezca en contrario, cualquier uso de las palabras tales como “incluyendo”, “conteniendo”, “comprendiendo”, “teniendo”, y similares, significa “que incluye sin limitacion”, y no se debe de interpretar que limita cualquier afirmacion general que sigue a los apartados especfficos o similares o materias inmediatamente que le siguen. Las formas de realizacion de la invencion no son mutuamente exclusivas, sino que se pueden implementar en diversas combinaciones. Las formas de realizacion descritas de la invencion y los ejemplos descritos son proporcionados con el fin de ilustrar y no limitar la invencion, como se establece en las reivindicaciones adjuntas. Ademas, los terminos descritos en las formas de realizacion son unicamente metodos ejemplificativos de la invencion, que se pueden poner en practica de diversos modos.
Una expresion en la presente memoria, “temperatura de reflujo”, significa la temperatura a la que el disolvente o el sistema de disolventes refluye o hierve a presion atmosferica.
La expresion “sustancialmente libre de”, en referencia a una composicion, como se usa en la presente memoria, significa que no se puede detectar una sustancia ausente en la composicion mediante metodos conocidos por los expertos en la materia en el momento de presentar esta solicitud.
En una de las formas de realizacion, la presente invencion proporciona un procedimiento mejorado para la preparacion de rivaroxaban de formula (I), que comprende:
(a) hacer reaccionar 4-(4-aminofenil)morfolin-3-ona de formula (II) con 2-[(2S)-oxiran-2-ilmetil]-1H-isoindol- 1,3(2H)-diona de formula (III) en un disolvente adecuado para obtener 2-[(2R)-2-hidroxi-3-{[4-(3-oxomorfolin- 4-il)fenil]amino}propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona de formula (IV):
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(b) preparar el compuesto de formula (VI) haciendo reaccionar el compuesto de formula (IV) usando di-1H- imidazol-1-ilmetanona de formula (V):
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Formula (V)
en un disolvente adecuado y opcionalmente en presencia de una base:
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(c) eliminar el grupo ftalamida del compuesto de formula (VI) en un disolvente adecuado usando un agente desprotector adecuado a fin de obtener la base libre del compuesto de formula (VII), y tratar posteriormente con acido para obtener la sal de adicion de acidos de 4-{4-[(5S)-5-(aminometiloxo-1,3-oxazolidin-3- il]fenil}morfolin-3-ona de formula (VII):
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A es una sal de adicion de acidos; el acido puede ser acido inorganico u organico;
(d) hacer reaccionar el compuesto de formula (VII) o la base libre de formula (VII) con acido inorganico u organico en un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de una base, para obtener el nuevo producto intermedio de formula (A), W-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-
il}metil)formamida:
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(e) hacer reaccionar el nuevo compuesto de formula (A) con el compuesto de formula (VIII) o 5-clorotiofen-2- carbonitrilo en un disolvente adecuado y una base a fin de obtener el nuevo producto intermedio o precursor de rivaroxaban de formula (B), opcionalmente en presencia de agentes catalfticos y/o activantes:
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Opcionalmente, el rivaroxaban de compuesto de formula (I) se puede preparar directamente sin aislar el compuesto de formula (B):
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Y es sulfoniloxi, imidazol, triazol, tetrazol, alcoxi, alcoxi sustituido, tri-halometoxi, N-hidroxisuccinamida, hidroxi, esteres, amina primaria, amina secundaria, p-nitrofenol, N-hidroxitalamida, N-hidroxibenzotriazol, cloro, fluor, bromo y yodo. La base usada puede ser inorganica u organica;
(f) tratar el compuesto de formula (B) con un acido o base en un disolvente adecuado a fin de separar el grupo aldehfdo del compuesto de formula (B) para obtener el compuesto del tftulo, rivaroxaban de formula (I):
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La actual invencion se extiende ademas a la preparacion de la sal de adicion de acidos del compuesto de formula (VII), a fin de obtener el compuesto purificado de formula (A) sin ninguna purificacion adicional mediante tratamiento con acido-base, o cristalizacion en disolventes.
El disolvente usado en la etapa (a) y en la etapa (c) puede ser el mismo o diferente, en el que el mencionado disolvente es un disolvente organico seleccionado del grupo que comprende hidrocarburos alifaticos, hidrocarburos aromaticos, dialquilformamidas, eteres, eteres cfclicos, eteres cfclicos sustituidos, alcoholes, cetonas, dialquilsulfoxidos, dialquilacetamidas, nitrilos, lfquidos ionicos, hidrocarburos alifaticos halogenados, y agua o
mezclas de los mismos, pero mas preferiblemente el disolvente es neutro frente a los agentes reaccionantes.
La etapa (a) se lleva a cabo a la temperatura en el intervalo de 0°C a 95°C. Habitualmente, la reaccion se puede llevar a cabo a una temperatura de hasta la temperatura de reflujo del mencionado disolvente.
El disolvente usado en la etapa (b) para la preparacion del compuesto de formula (VI) es un disolvente organico seleccionado del grupo que comprende hidrocarburos alifaticos, hidrocarburos aromaticos, dialquilformamidas, eteres, eteres cfclicos, eteres cfclicos sustituidos, cetonas, dialquilsulfoxidos, dialquilacetamidas, nitrilos, lfquidos ionicos, hidrocarburos alifaticos halogenados, o mezclas de los mismos.
El disolvente usado en la etapa (c) es un disolvente organico seleccionado del grupo que comprende hidrocarburos alifaticos, hidrocarburos aromaticos, dialquilformamidas, eteres, eteres cfclicos, eteres cfclicos sustituidos, dialquilsulfoxidos, dialquilacetamidas, nitrilos, lfquidos ionicos, hidrocarburos alifaticos halogenados, y agua o
mezclas de los mismos. Ademas, el compuesto de formula (VII) se puede preparar en terminos de sal de adicion de acidos usando acido inorganico u organico.
En la etapa (d), el compuesto de formula (VII) se puede usar en forma de base libre o su sal de adicion de acidos. El disolvente usado en la etapa (d) es un disolvente organico, puede ser una mezcla de agua y disolvente organico. El
agente formilante usado en la etapa (d) puede ser acido formico, formiato de alquilo, etc. El disolvente usado en la
reaccion se puede seleccionar de los hidrocarburos aromaticos, nitrilos, hidrocarburos alifaticos, eteres, preferiblemente hidrocarburo aromatico, mas preferiblemente tolueno y xileno. La base usada en la etapa (d) se selecciona de base organica o inorganica.
En la etapa (e), el compuesto de formula (A) se puede tratar con el compuesto de formula (VIII), opcionalmente en presencia de una base que puede ser inorganica u organica, en un disolvente seleccionado del grupo que comprende hidrocarburos alifaticos, hidrocarburos aromaticos, dialquilformamidas, eteres, eteres cfclicos, eteres cfclicos sustituidos, dialquilsulfoxidos, dialquilacetamidas, nitrilos, lfquidos ionicos, esteres, hidrocarburos alifaticos halogenados, cetonas, amidas cfclicas, y agua o mezclas de los mismos, para obtener el precursor de rivaroxaban
de formula (B). Los agentes activantes usados en la reaccion de la etapa (e) comprenden CDI, DCC, HOBt, DMAP, EDCI, acido borico, acido boronico, acido fenilboronico, etc., y mezclas de los mismos.
En la etapa (f), el compuesto de formula (B) se trata con acido o base en presencia o ausencia del disolvente. El 5 disolvente, el acido y la base usados en la reaccion pueden ser inorganicos u organicos. El disolvente adecuado se selecciona, para la etapa (f), del grupo que comprende hidrocarburos alifaticos, hidrocarburos aromaticos, dialquilformamidas, eteres, eteres cfclicos, eteres cfclicos sustituidos, esteres, alcoholes, dialquilsulfoxidos, dialquilacetamidas, nitrilos, lfquidos ionicos, acido carboxflico, hidrocarburos alifaticos halogenados, cetonas, y agua o mezclas de los mismos, u opcionalmente, la etapa (f) se lleva a cabo en un medio bifasico y opcionalmente en 10 presencia de un catalizador de transferencia de fases.
Segun otra forma de realizacion, la presente invencion proporciona el procedimiento para la preparacion del compuesto de formula (A), que comprende:
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Formula (A)
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tratar la formula (VII), en forma de base libre o sal de adicion de acidos, con agente formilante
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en la que:
25 A es una sal de adicion de acidos, y el acido usado puede ser acido inorganico u organico.
El disolvente usado puede ser una mezcla de agua y disolvente organico. El agente de formilacion usado puede ser acido formico, formiato de alquilo, etc. El disolvente usado en la reaccion se puede seleccionar de hidrocarburos aromaticos, nitrilos, hidrocarburos alifaticos, eteres, preferiblemente hidrocarburo aromatico, mas preferiblemente 30 tolueno y xileno. La base usada se selecciona de base organica o inorganica.
Segun otra forma de realizacion, la presente invencion proporciona el procedimiento para la preparacion del compuesto de formula (B), que comprende:
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Formula (B)
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tratar el nuevo producto intermedio de formula (A):
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Formula (A)
con el compuesto de formula (VIII) o (IX):
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Formula (VIII)
en la que:
Y es sulfoniloxi, imidazol, triazol, tetrazol, alcoxi, alcoxi sustituido, tri-halometoxi, N-hidroxisuccinamida, hidroxi, esteres, amina primaria, amina secundaria, p-nitrofenol, N-hidroxitalamida, N-hidroxibenzotriazol, cloro, fluor, bromo y yodo. La base usada puede ser inorganica u organica.
Z es un sustituyente extractor de electrones.
Segun todavfa otra forma de realizacion, el rivaroxaban del compuesto de formula (I) se puede preparar directamente del compuesto de formula (A) sin aislar el compuesto de formula (B):
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en la que:
Y es sulfoniloxi, imidazol, triazol, tetrazol, alcoxi, alcoxi sustituido, tri-halometoxi, N-hidroxisuccinamida, hidroxi, esteres, amina primaria, amina secundaria, p-nitrofenol, N-hidroxitalamida, N-hidroxibenzotriazol, cloro, fluor, bromo y yodo. La base usada puede ser inorganica u organica.
Z es un sustituyente extractor de electrones.
Los disolventes usados del grupo comprenden hidrocarburos alifaticos, hidrocarburos aromaticos, dialquilformamidas, eteres, eteres cfclicos, eteres cfclicos sustituidos, dialquilsulfoxidos, dialquilacetamidas, nitrilos, lfquidos ionicos, esteres, hidrocarburos alifaticos halogenados, cetonas, amidas cfclicas, y agua o mezclas de los mismos, para obtener precursor de rivaroxaban de formula (B). Los agentes activantes usados en la reaccion de la etapa (e) comprenden CDI, DCC, HOBt, DMAP, EDCI, acido borico, acido boronico, acido fenilboronico, etc., y mezclas de los mismos. Opcionalmente, la reaccion se lleva a cabo en medio bifasico, y preferiblemente en presencia de un catalizador de transferencia de fases.
Segun todavfa otra forma de realizacion, la presente invencion proporciona el procedimiento para la preparacion del compuesto de formula (I), que comprende:
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tratar el compuesto de formula (B):
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con acido o base seleccionados de inorganicos u organicos, para obtener el compuesto de formula (I), y el disolvente usado para dicha reaccion es un disolvente organico seleccionado del grupo que comprende hidrocarburos alifaticos, hidrocarburos aromaticos, dialquilformamidas, eteres, eteres cfclicos, eteres cfclicos sustituidos, esteres, alcoholes, dialquilsulfoxidos, dialquilacetamidas, nitrilos, lfquidos ionicos, acido carboxflico, hidrocarburos alifaticos halogenados, y agua o mezclas de los mismos, y opcionalmente la reaccion se puede llevar a cabo en medio bifasico, y opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fases.
La presente invencion se describe en los ejemplos proporcionados a continuacion; ademas, estos se proporcionan solamente para ilustrar la invencion, y por lo tanto no se deben de interpretar como limitativos del alcance de la invencion.
Ejemplo 1
Preparacion de 2-((2R)-2-hidroxi-3-{[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}propil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (Etapa I)
En un matraz de fondo redondo de cuatro bocas se cargan alcohol isopropflico (135 ml), 4-(4-aminofenil)morfolin-3- ona (10 g), 2-[(2s)-oxiran-2-ilmetil]-1H-isoindol-1,3(2H)diona ((11,6 g) y agua (15 ml) a 25 hasta 30°C. La mezcla de reaccion se calienta lentamente hasta reflujo, y se mantiene durante 24 h a temperatura de reflujo. La masa de reaccion se enfrfa a 25 hasta 30°C tras terminar la reaccion. La masa de reaccion se mantiene entonces a 25 hasta 30°C durante 30 minutos. Finalmente, el solido obtenido se separa mediante filtracion y se lava con alcohol isopropflico (25 ml).
Rendimiento 87,5%
Ejemplo 2
Preparacion de 2-([(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (Etapa II)
En un matraz de fondo redondo de cuatro bocas se cargan diclorometano (150 ml), 2-((2R)-2-hidroxi-3-{[4-(3-oxo-4- morfolinil)fenil]amino}propil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (15 g), N,N'-dicarbonildiimidazol (9,22 g), y carbonato de potasio en polvo (5,24 g) a 25 hasta 30°C. La masa de reaccion obtenida se agita entonces durante 5 h a 25 hasta 30°C. La masa de reaccion se filtra entonces, y el solido obtenido se lava con diclorometano. El filtrado separado se concentra a presion reducida para obtener un residuo. Se anade tetrahidrofurano (30 ml) al residuo. La mezcla obtenida se calienta a 40 hasta 45°C durante 30 minutos, seguido de enfriamiento hasta la temperatura ambiente. Finalmente, el solido obtenido se separa mediante filtracion y se lava con tetrahidrofurano. Rendimiento 90%
Ejemplo 3
Preparacion de hidrocloruro de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil}morfolin-3-ona (Etapa III)
En un matraz de fondo redondo de cuatro bocas se cargan metanol (100 ml), 2-([(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4- morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (10 g), y metilamina acuosa al 40% (5 g) a 25 hasta 30°C. La masa de reaccion se agita durante 1 h a 25 hasta 30°C. Se anade un segundo lote de metilamina acuosa al 40% (5 g) a la masa de reaccion a 25 hasta 30°C. Tras terminar la adicion de la disolucion de metilamina, la masa de reaccion se calienta a 60 hasta 65°C, y se mantiene a la misma temperatura durante 4 h. Despues, la mezcla de reaccion se enfrfa a 25 hasta 30°C, y se anade acido clorhfdrico conc. (2 ml, el pH deberfa de ser 1 a 2). Finalmente, la masa de reaccion se enfrfa hasta 10°C y se agita durante 30 minutos. El solido obtenido se separa mediante filtracion y se lava con metanol frfo (10 ml). Rendimiento 80%
Ejemplo 4
Preparacion de N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)formamida (aldehfdo de amina primaria; Etapa IV)
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En un matraz de fondo redondo de cuatro bocas se cargan base libre de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3- oxazolidin-3-il]fenil}morfolin-3-ona (50 g), tolueno (350 ml) y acido formico (21,63 g). La masa de reaccion se calienta entonces azeotropicamente hasta 110-120°C utilizando un aparato Dean-Stark durante 3 a 4 h (el agua se elimina azeotropicamente). La masa de reaccion se enfrfa a 25 hasta 30°C. El solido obtenido se separa mediante filtracion y se lava con tolueno.
Rendimiento 96%
Ejemplo 5
Preparacion de N-({(5S)-2-oxo-3-(4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)formamida (aldehfdo de amina primaria; Etapa IV)
En un matraz de fondo redondo de cuatro bocas se cargan base libre de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3- oxazolidin-3-il]fenil}morfolin-3-ona (50 g), dicloruro de metileno o dicloruro de etileno (350 ml) y acido formico (21,63 g). La masa de reaccion se calienta entonces azeotropicamente hasta 110-120°C empleando un aparato Dean-Stark durante 3 a 4 h (el agua se elimina azeotropicamente). La masa de reaccion se enfrfa a 25 hasta 30°C. El solido obtenido se separa mediante filtracion y se lava con tolueno.
Rendimiento 90%
Ejemplo 6
Preparacion de N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)formamida (aldehfdo de amina primaria; Etapa IV)
En un matraz de fondo redondo de cuatro bocas se cargan base libre de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3- oxazolidin-3-il]fenil}morfolin-3-ona (50 g), eter (450 ml) y acido formico (21,63 g). La masa de reaccion se calienta entonces azeotropicamente hasta 110-120°C empleando un aparato Dean-Stark durante 3 a 4 h (el agua se elimina azeotropicamente). La masa de reaccion se enfrfa a 25 hasta 30°C. El solido obtenido se separa mediante filtracion y se lava con tolueno.
Rendimiento 85 %
Ejemplo 7
Preparacion de 5-cloro-N-formil-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)tiofeno-2- carboxamida (Etapa V)
Se anaden N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)formamida (1 g), diclorometano (25 ml) en un matraz de fondo redondo (R.B.) de 4 bocas seco y limpio, a 25 hasta 30°C. A esta disolucion transparente se anade carbonato de potasio (0,89 g) y se agita a 25 hasta 30°C durante 30 minutos. A esta masa de reaccion, se anade lentamente disolucion de cloruro de 5-clorotiofeno-2-carbonilo (1,0 g), y diclorometano (5 ml). La masa de reaccion obtenida se agita entonces a 25 hasta 30°C durante 5 a 6 h. Se anade agua (25 ml) a la masa de reaccion, y la capa organica se separa. La capa organica obtenida se lava entonces con agua (25 ml X 2). Finalmente, la capa organica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presion reducida para obtener un residuo. Se anade metanol (5 ml) al residuo, y se calienta hasta reflujo para obtener una disolucion transparente. La disolucion transparente obtenida se enfrfa gradualmente hasta 15 a 20°C. El solido precipitado se separa entonces por filtracion y se lava con metanol enfriado (1 ml).
Rendimiento 0,3 g
Ejemplo 8
Preparacion de Rivaroxaban (Etapa VI)
Se recoge 5-cloro-N-formil-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)tiofeno-2- carboxamida (1,0 g) en una mezcla de acido acetico (5 ml) y acido clorhfdrico conc. (0,25 ml). La mezcla de reaccion obtenida se calienta a 70 hasta 80°C durante 3 a 4 h. Tras terminar la reaccion, la mezcla de reaccion se enfrfa a 25 hasta 30°C, y se anade metanol (5 ml). El solido precipitado se separa mediante filtracion y se lava con metanol (3 ml).
Rendimiento 0,6 g
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Ejemplo 9
Preparacion de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)tiofeno-2-carboxamida (ruta de nitrilo)
A una disolucion de hidrocloruro de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}morfolin-3-ona (5,7 g) en etanol (70 ml) se le anadio carbonato de potasio (7,1 g), y la mezcla se agito 2 h a 25 hasta 30°C, despues se filtro para obtener 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}morfolin-3-ona (base libre). En otro matraz, se cargo una disolucion de 5-clorotiofeno-2-carbonitrilo (2,9 g) bajo nitrogeno en HCl etanolico (12 ml), y se agito durante 5 h a temperatura ambiente hasta que se obtuvo un precipitado blanco. Se destilo en nitrogeno para evitar la humedad, y el residuo obtenido se anadio a una disolucion de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1, 3-oxazolidin-3- il]fenil}morfolin-3-ona. La mezcla se agito durante 16 a 18 h a temperatura de reflujo. Se anadio etanol ac. (5 ml), y la mezcla se calento nuevamente a temperatura de reflujo durante 10 a 12 h para obtener 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4- (3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)tiofeno-2-carboxamida (material bruto) que se purifico adicionalmente mediante cromatograffa en columna.
Ejemplo 10
Preparacion de Rivaroxaban
Se recoge N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)formamida (1 g) en diclorometano (10 ml), y la masa de reaccion se agita a 25 hasta 30°C durante 30 minutos. A esta mezcla se le anade simultaneamente una disolucion de 5-clorotiofen-2-carboxilato de 4-nitrofenilo (1,06 g) en diclorometano (10 ml) e hidroxido de sodio (0,38 g) en agua (5 ml), a traves de un embudo de adicion. La masa de reaccion obtenida se agita entonces durante 1 a 2 h a 25 hasta 30°C. Tras terminar la reaccion, la capa organica se separa y se concentra a presion reducida para obtener un residuo. Se anade acido acetico y metanol al residuo, se agita durante 30 minutos, y el solido obtenido se separa mediante filtracion. El solido se lava con metanol.
Rendimiento 0,67 g
Ejemplo 11
Preparacion de Rivaroxaban
Se recoge N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)formamida (1 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (10 ml) e hidruro de sodio (0,11 g), la masa de reaccion se agita a 25 hasta 30°C durante 30 minutos. A esta mezcla se le anade cloruro de 5-clorotiofencarbonilo (0,86 g). La masa de reaccion obtenida se agita entonces durante 1 a 2 h a 25 hasta 30°C. Tras terminar la reaccion, se anade acetato de etilo y agua. La capa organica se separa y se concentra a presion reducida para obtener un residuo. Se anade acido acetico y metanol al residuo, se agita durante 30 minutos, y el solido obtenido se separa mediante filtracion. El solido se lava con metanol.
Rendimiento 0,6 g.
Ejemplo 12
Preparacion de 2-([(5S)-2-Oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (Etapa II)
En un matraz de fondo redondo de cuatro bocas se cargan diclorometano (3400 ml), 2-((2R)-2-hidroxi-3-{[4-(3-oxo-4- morfolinil)fenil]amino}propil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (340 g) y N,N'-dicarbonildiimidazol (209,13 g) a 25 hasta 30°C. La masa de reaccion obtenida se agita entonces durante 8 h a 25 hasta 30°C. La masa de reaccion se concentra a presion reducida para obtener un residuo. Se anade tetrahidrofurano (1700 ml) al residuo. La mezcla obtenida se calienta a 40 hasta 45°C durante 30 minutos, seguido de enfriamiento hasta la temperatura ambiente. Finalmente, el solido obtenido se separa mediante filtracion y se lava con tetrahidrofurano (170 ml).
Rendimiento = 93,55%
Ejemplo 13
Preparacion de hidrocloruro de 4-{4-([5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}morfolin-3-ona (Etapa III)
En un matraz de fondo redondo de cuatro bocas se cargan metanol (2900 ml), 2-([(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4- morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (290 g), y metilamina acuosa al 40% (265 g) a 25 hasta 30°C. La masa de reaccion se agita durante 1 h a 25 hasta 30°C y despues se calienta a 60 hasta 65°C, y se mantiene a la misma temperatura durante 4 h. La mezcla de reaccion se enfrfa entonces a 25 hasta 30°C, y se
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anade acido clorhfdrico conc. (290 ml, el pH deberfa de ser 1 a 2) y se agita durante 30 minutos. El solido obtenido se separa mediante filtracion y se lava con metanol enfriado (290 ml).
Rendimiento = 92,0%
Ejemplo 14
Preparacion de N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)formamida (Etapa IV)
En un matraz de fondo redondo de cuatro bocas se cargan hidrocloruro de 4-{4-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3- oxazolidin-3-il]fenil}morfolin-3-ona (250 g), diclorometano (1250 ml) y amonfaco (250 ml), se agita durante 15 min, y las capas se separan. La capa organica se recoge, y se anade tolueno (1250 ml), agua (500 ml) y acido formico (140,6 g). La masa de reaccion se calienta entonces azeotropicamente hasta 110-120°C empleando un aparato Dean-Stark durante 3 a 4 h (el agua se elimina azeotropicamente). La masa de reaccion se enfrfa hasta 25 hasta 30°C. El solido obtenido se separa mediante filtracion y se lava con tolueno.
Rendimiento = 80,0%
Ejemplo 15
Preparacion de 5-cloro-N-formil-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)tiofeno-2- carboxamida (Etapa V)
Se anade N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)formamida (120 g), diclorometano (2400 ml) en un matraz R.B. de 4 bocas seco y limpio, a 25 hasta 30°C. La masa de reaccion se enfrfa a 0 hasta 5°C. A esta disolucion se le anade gota a gota diisopropiletilamina (145,7 g) y una disolucion de cloruro de 5- clorotiofen-2-carbonilo (170 g) y diclorometano (240 ml), a 0 hasta 5°C. La masa de reaccion obtenida se agita entonces a 25 hasta 30°C y se calienta hasta reflujo durante 12 h. La masa de reaccion se enfrfa a 25 hasta 30°C. La masa de reaccion se lava con disolucion de acido cftrico al 10% (2 x 360 ml), y la capa organica se separa. La capa organica obtenida se lava entonces con agua (600 ml X 2), y se concentra a presion reducida para obtener un residuo. Se anade metanol (600 ml) al residuo y se agita durante 20 min. El solido precipitado se separa entonces por filtracion y se lava con metanol (240 ml). Se seca por succion, y la torta humeda se recoge en un matraz, se anade metanol (600 ml), y la disolucion se agita durante 30 min. El solido se separa entonces por filtracion y se lava con metanol (240 ml).
Rendimiento = 85,0%
Ejemplo 16
Preparacion de rivaroxaban (Etapa VI)
En un matraz de fondo redondo de cuatro bocas se cargan 5-cloro-N-formil-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4- il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)tiofeno-2-carboxamida (120 g), diclorometano (2400 ml) y acido metanosulfonico al 70% (120 ml) a 25-30°C. La mezcla de reaccion obtenida se calienta hasta reflujo durante 4 a 5 h. Tras terminar la reaccion, la masa de reaccion se concentra a presion reducida para obtener un residuo. Se anade diclorometano (120 ml), y se anade lentamente metanol (600 ml) al residuo. El solido precipitado se separa por filtracion y se lava con metanol (240 ml)
Rendimiento = 80%
Preparacion de rivaroxaban (Etapa VI)
En un matraz de fondo redondo de cuatro bocas se cargan 5-cloro-N-formil-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4- il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)tiofeno-2-carboxamida (120 g), diclorometano (2400 ml) y acido clorhfdrico o acido sulfurico (120 ml) a 25-30°C. La mezcla de reaccion obtenida se calienta a reflujo durante 4 a 5 h. Tras terminar la reaccion, la masa de reaccion se concentra a presion reducida para obtener un residuo. Se anade diclorometano (120 ml), y se anade lentamente metanol (600 ml) al residuo. El solido precipitado se separa por filtracion y se lava con metanol (240 ml)
Rendimiento = 75 %

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de formula (A):
    imagen1
  2. 2. Procedimiento para la preparacion de rivaroxaban utilizando el compuesto de formula (A), segun la reivindicacion 1, que comprende:
    (a) tratar 4-(4-aminofenil)morfolin-3-ona de formula (II) con 2-[(2S)-oxiran-2-ilmetil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, de formula (III), en un disolvente adecuado para obtener 2-[(2R)-2-hidroxi-3-{[4-(3-oxomorfolin-4- il)fenil]amino}propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona de formula (IV);
    imagen2
    imagen3
    en un disolvente adecuado en presencia de una base para obtener el compuesto de formula (VI);
    imagen4
    (c) eliminar el grupo ftalamida del compuesto de formula (VI) en un disolvente adecuado utilizando un agente desprotector adecuado para conseguir el compuesto de formula (VII), como una base libre, que se trata ademas con acido para obtener la sal de adicion de acido del compuesto de formula (VII);
    5
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    30
    imagen5
    A es una sal de adicion de acido
    (d) tratar el compuesto de formula (VII) con acido en disolvente(s) adecuado(s) para obtener el nuevo producto intermedio de formula (A), W-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-
    il}metil)formamida;
    imagen6
    (e) tratar la sal de adicion de acido del compuesto de formula (VII) con una base en disolvente(s) adecuado(s) para obtener la base del compuesto de formula (VII), que se trata ademas con un acido en uno adecuado para obtener el nuevo producto intermedio de formula (A), W-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]-1,3- oxazolidin-5-il}metil)formamida;
    imagen7
    A es una sal de adicion de acido;
    (f) tratar el compuesto de formula (A) con el compuesto de formula (VIII) o 5-clorotiofen-2-carbonitrilo en unos disolventes adecuados seleccionados entre de dicloruro de metileno, acetona, tolueno, y eter, o mezcla de los mismos en presencia de una base para obtener el compuesto de formula (B),
    imagen8
    Y es sulfoniloxi, imidazol, triazol, tetrazol, alcoxi, alcoxi sustituido, tri-halometoxi, N-hidroxisuccinamida, hidroxi, esteres, amina primaria, amina secundaria, p-nitrofenol, N-hidroxitalamida, N-hidroxibenzotriazol, cloro, fluor, bromo y yodo;
    (g) el compuesto de formula (B) obtenido de la etapa (c) se suspende con metanol y se filtra, el solido obtenido se lava con metanol y se seca para conseguir el compuesto de formula (B) purificado;
    5
    10
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    20
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    30
    (h) tratar el compuesto de formula (B) con un acido en un disolvente adecuado para apartar el grupo aldehfdo del compuesto de formula (B) para obtener rivaroxaban de formula (I);
    imagen9
  3. 3. Procedimiento segun la reivindicacion 2, en el que la etapa (a) se lleva a cabo en disolventes adecuados seleccionados independientemente de entre alcohol isopropflico y agua o mezclas de los mismos.
  4. 4. Procedimiento segun la reivindicacion 2, en el que la ciclacion en la etapa (b) se lleva a cabo en dicloruro de metileno con carbonato potasico como una base.
  5. 5. Procedimiento segun la reivindicacion 2, en el que la eliminacion del grupo ftalamida en la etapa (c) se lleva a cabo en metanol con metilamina como una base para obtener una base libre del compuesto de formula (VII).
  6. 6. Procedimiento segun la reivindicacion 2, en el que un compuesto de formula (VII), obtenido en la etapa (c), se trata con acido clorhfdrico para conseguir la sal clorhfdrica del compuesto de formula (VII).
  7. 7. Procedimiento segun la reivindicacion 2, en el que, en la etapa (d), se trata la base libre del compuesto de formula (VII) con acido formico en disolvente(s) adecuado(s) seleccionado(s) de entre dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, eter y tolueno, o mezclas de los mismos, pero preferentemente tolueno.
  8. 8. Procedimiento segun la reivindicacion 2, en el que, en la etapa (e), la sal de adicion de acido del compuesto de formula (VII) se trata con una base para obtener la base libre del compuesto de formula (VII), y una etapa adicional se lleva a cabo segun la reivindicacion 6.
  9. 9. Procedimiento segun la reivindicacion 2, en el que apartar el grupo aldehfdo en la etapa (f) se lleva a cabo en acido seleccionado de entre acido metanosulfonico, acido clorhfdrico y acido sulfurico, o mezcla de los mismos.
  10. 10. Procedimiento segun la reivindicacion 2, en el que, en la etapa (h), el rivaroxaban se hace precipitar anadiendo metanol como un antidisolvente.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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CA2624310C (en) 2005-10-04 2014-01-07 Bayer Healthcare Ag Polymorphic form of 5-chloro-n-({5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophenecarboxamide
DE102006007146A1 (de) 2006-02-16 2007-08-23 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs
WO2009023233A1 (en) 2007-08-14 2009-02-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted oxazolidinone derivatives
US7816355B1 (en) 2009-04-28 2010-10-19 Apotex Pharmachem Inc Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
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US20120283434A1 (en) 2010-01-04 2012-11-08 Enantia, S.L. Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
EP2354128A1 (en) 2010-02-10 2011-08-10 Sandoz Ag Method for the preparation of rivaroxaban
WO2012140061A1 (en) 2011-04-11 2012-10-18 Sandoz Ag Method for the preparation of substituted oxazolidinones
GEP20156397B (en) * 2011-05-06 2015-11-10 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process
ES2395304B1 (es) 2011-05-20 2014-01-16 Interquim, S.A. Procedimiento de obtención de una tiofen-2-carboxamida.
CN103288814B (zh) * 2012-02-24 2016-07-06 国药集团国瑞药业有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
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