ES2610145T3 - Procedimientos de síntesis de inhibidores del factor Xa - Google Patents
Procedimientos de síntesis de inhibidores del factor Xa Download PDFInfo
- Publication number
- ES2610145T3 ES2610145T3 ES10801495.2T ES10801495T ES2610145T3 ES 2610145 T3 ES2610145 T3 ES 2610145T3 ES 10801495 T ES10801495 T ES 10801495T ES 2610145 T3 ES2610145 T3 ES 2610145T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- betrixaban
- salt
- reaction conditions
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 96
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 10
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 209
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 112
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 110
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 15
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- XHOLNRLADUSQLD-UHFFFAOYSA-N betrixaban Chemical compound C=1C=C(Cl)C=NC=1NC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C(=N)N(C)C)C=C1 XHOLNRLADUSQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 103
- 229950011103 betrixaban Drugs 0.000 claims description 102
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 62
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- DTSJEZCXVWQKCL-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;n-(5-chloropyridin-2-yl)-2-[[4-(n,n-dimethylcarbamimidoyl)benzoyl]amino]-5-methoxybenzamide Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=C(Cl)C=NC=1NC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C(=N)N(C)C)C=C1 DTSJEZCXVWQKCL-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 33
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 29
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 26
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 22
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 22
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- -1 dimethylaminopropyl Chemical group 0.000 claims description 21
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 14
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 11
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 10
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- JOKPITBUODAHEN-UHFFFAOYSA-N sulfanylideneplatinum Chemical compound [Pt]=S JOKPITBUODAHEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 12
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- SGNVDUFAYWYCAY-UHFFFAOYSA-N 4-(n,n-dimethylcarbamimidoyl)benzoic acid Chemical compound CN(C)C(=N)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SGNVDUFAYWYCAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 4
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- ZPLXOSANBDSFDP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(n,n-dimethylcarbamimidoyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(C(=N)N(C)C)C=C1 ZPLXOSANBDSFDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical group [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- CPRMKOQKXYSDML-UHFFFAOYSA-M rubidium hydroxide Chemical compound [OH-].[Rb+] CPRMKOQKXYSDML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 3
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 3
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 2
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 2
- 229910000856 hastalloy Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 1,4-naphthoquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=CC(=O)C2=C1 FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VONFTANPENWEGP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3,5-dimethoxy-2h-1,2,4-triazine Chemical compound COC1=NC(OC)=CN(Cl)N1 VONFTANPENWEGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCCIHZVIPXGAPR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(5-chloropyridin-2-yl)-5-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C(=O)NC=2N=CC(Cl)=CC=2)=C1 GCCIHZVIPXGAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 2-oxoglutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC(=O)C([O-])=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=N1 MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URADKXVAIGMTEG-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(O)=O)=C1 URADKXVAIGMTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010959 commercial synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 235000021463 dry cake Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- JLSSWDFCYXSLQX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cyanobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 JLSSWDFCYXSLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YDGSUPBDGKOGQT-UHFFFAOYSA-N lithium;dimethylazanide Chemical compound [Li+].C[N-]C YDGSUPBDGKOGQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine Chemical group CCN=C=N FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=N BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTIVJPFRQHXZGT-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloropyridin-2-yl)-5-methoxy-2-nitrobenzamide Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)NC=2N=CC(Cl)=CC=2)=C1 CTIVJPFRQHXZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]tetradecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCN(C)C IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003209 petroleum derivative Substances 0.000 description 1
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LUMVCLJFHCTMCV-UHFFFAOYSA-M potassium;hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[K+] LUMVCLJFHCTMCV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- MHZSEPBBOTVGFW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ylphosphane Chemical compound PN1CCCC1 MHZSEPBBOTVGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L strontium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Sr+2] UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001866 strontium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003582 thrombocytopenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula II, o una sal del mismo: **Fórmula** que comprende poner en contacto un compuesto de Fórmula II-A: **Fórmula** con un compuesto de Fórmula II-B: **Fórmula** en condiciones de reacción, formando el compuesto de Fórmula II o la sal del mismo; donde R1 y R2 son independientemente alquilo C1-6; R3 y R4 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo y metoxi; y R5 se selecciona de entre el grupo consistente en fluoro, cloro, bromo y metoxi.
Description
DESCRIPCION
Procedimientos de sfntesis de inhibidores del factor Xa 5 Antecedentes de la invencion Campo de la invencion
Esta invencion esta dirigida a procedimientos para sintetizar inhibidores del factor Xa, asf como a la sfntesis de 10 intermedios y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Se describen tambien en la presente memoria composiciones que comprenden base libre de betrixaban o sal maleato de betrixaban sustancialmente pura.
Estado de la tecnica
15 El factor Xa, una serinproteasa, desempena un papel importante en la ruta de coagulacion sangufnea. La inhibicion directa del factor Xa se ha considerado que es una estrategia anticoagulante eficiente en el tratamiento de enfermedades tromboticas.
La patente de EE.UU. n° 6.376.515 B2 divulga un clase de compuestos basados en benzamida como inhibidores 20 especfficos de factor Xa. En particular, la patente de EE.UU. n° 6.376.515 B2 describe un compuesto identificado como el Ejemplo 206, que se divulga tambien en la patente de EE.UU. n° 6.835.739 B2 como Ejemplo 206 y se identifica en la presente memoria como betrixaban, que tiene la formula qufmica de Formula I:
25
A la vista de la relevancia de los compuestos de benzamida en el tratamiento de enfermedades tromboticas, existe la necesidad de un procedimiento eficiente de elaboracion de los compuestos y sus intermedios.
Resumen de la invencion
30
Esta invencion esta dirigida a procedimientos de preparacion y recuperacion de un compuesto de Formula II, por ejemplo base libre de betrixaban o una sal del mismo. Los procedimientos incluyen tambien la preparacion de compuestos intermedios de Formula II y la recuperacion de los mismos.
35 En un aspecto, esta invencion esta dirigida a un procedimiento de preparacion de un compuesto de Formula II o una sal del mismo
5
que comprende
poner en contacto un compuesto de Formula II-A:
con un compuesto de Formula II-B:
10
en condiciones de reaccion, formando el compuesto de Formula II o la sal del mismo; donde
R1 y R2 son independientemente alquilo Ci_6;
15 R3 y R4 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrogeno, fluoro, cloro, bromo y metoxi; y
R5 se selecciona de entre el grupo consistente en fluoro, cloro, bromo y metoxi.
En una realizacion, la invencion proporciona un procedimiento de preparacion de betrixaban o una sal del mismo que 20 comprende:
poner en contacto un compuesto de Formula A:
25 con un compuesto de Formula B:
en condiciones de reaccion, formando betrixaban o la sal del mismo.
5 En algunas realizaciones, el procedimiento comprende ademas recuperar la base de libre de betrixaban anadiendo base.
En otra realizacion, esta invencion proporciona un procedimiento de preparacion de betrixaban o una sal del mismo:
10
que comprende:
a) poner en contacto un compuesto de Formula D:
15
con un compuesto de Formula E:
Cl E
20
en condiciones de reaccion que comprenden opcionalmente acetonitrilo como disolvente, formando un compuesto de Formula C:
b) exponer el compuesto de Formula C a condiciones de reaccion, formando un compuesto de Formula
B:
5
c)
poner en contacto el compuesto de Formula B con un compuesto de Formula A:
10 en condiciones de reaccion, formando betrixaban o la sal del mismo.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende ademas poner en contacto el compuesto de Formula II o la sal del mismo con un acido, dando una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de Formula II. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende ademas recuperar la sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de 15 Formula II. En una realizacion, la sal farmaceuticamente aceptable de betrixaban es una sal maleato. En otra realizacion, el procedimiento comprende poner en contacto betrixaban o una sal del mismo con al menos un equivalente molar de acido maleico en una mezcla de disolventes de alcanol C1-4 y agua a una temperatura de entre 10 y 40 °C en condiciones de reaccion, formando la sal maleato de betrixaban.
20 En otra realizacion, esta invencion proporciona un procedimiento de preparacion de betrixaban o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo a gran escala, tal como a escala de gramo o kilogramo.
Se describe tambien en la presente memoria base libre de betrixaban o sal maleato de betrixaban sustancialmente pura. En algunas realizaciones, la divulgacion esta dirigida a composiciones que comprenden base libre de 25 betrixaban o sal maleato de betrixaban sustancialmente pura. En una realizacion divulgada, la composicion comprende al menos un 99,3 % de base libre de betrixaban. En todavfa otra realizacion divulgada, la composicion comprende al menos un 99,7 % de sal maleato de betrixaban. Se describe tambien una composicion que comprende base libre o sal maleato de betrixaban que esta sustancialmente exenta de compuesto L y/o Compuesto M:
Se describe tambien en la presente memoria una composicion que comprende al menos un 99,3 % de base libre de
betrixaban, siendo obtenible dicha composicion
(1) poniendo en contacto un compuesto de Formula A
con un compuesto de Formula B 5
en condiciones de reaccion, formando la base libre de betrixaban;
10 (2) recuperar la base libre de betrixaban obtenida en (1) con una pureza mayor o igual a un 99,3 %.
Se describe tambien en la presente memoria una composicion que comprende al menos un 99,7 % de sal maleato de betrixaban, siendo obtenible dicha composicion
15 (1) poniendo en contacto un compuesto de Formula A
con un compuesto de Formula B
20
en condiciones de reaccion, formando betrixaban o una sal del mismo;
25 (2) poniendo en contacto betrixaban o la sal del mismo obtenido en (1) con acido maleico en condiciones
formadoras de sal, formando sal maleato de betrixaban, y
(3) recuperar la sal maleato de betrixaban obtenida en (2) con una pureza mayor o igual a un 99,7 %.
Se contempla que la pureza sea consistente incluso cuando se efectuen los procedimientos anteriores a mayores
escalas.
Breve descripcion de los dibujos
5 La Figura 1 proporciona un cromatograma de cromatograffa liquida de alta resolucion (HPLC) de sal maleato de betrixaban obtenida mediante el procedimiento descrito en el Esquema 1.
La Figura 2 proporciona un cromatograma de cromatograffa liquida de alta resolucion (HPLC) de sal maleato de betrixaban obtenida mediante el procedimiento de esta invencion.
La Figura 3 proporciona un espectro infrarrojo (IR) de sal maleato de betrixaban obtenida mediante el procedimiento 10 de esta invencion.
La Figura 4 proporciona una calorimetrfa de barrido diferencial (DSC) de sal maleato de betrixaban obtenida mediante el procedimiento de esta invencion.
La Figura 5 proporciona una superposicion de los patrones de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) de sal maleato de betrixaban obtenida mediante el procedimiento de esta invencion y del patron de referencia obtenido mediante el 15 procedimiento descrito en el Esquema 1.
Descripcion detallada de la invencion
Como se discute en la patente de EE.UU. n° 6.376.515 que es una continuacion en parte de la patente de EE.UU. n° 20 6.844.367 (la patente 367), una clase de compuestos de benzamida, incluyendo betrixaban, son potentes inhibidores de Xa. La presente invencion implica una sfntesis novedosa de compuestos de Formula II, por ejemplo betrixaban. La presente invencion implica tambien la conversion del compuesto de Formula II en una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, por ejemplo una sal maleato de betrixaban. La sal maleato de betrixaban tiene una excelente cristalinidad, estabilidad termica e hidrolftica y pureza. La presente invencion implica la sfntesis de un compuesto de 25 Formula II o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo a escala de gramo asf como de kilogramo.
I. Definiciones
Como se usan en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, las formas singulares “un”, “una” y “el/la” incluyen las 30 referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa.
Como se usa en la presente memoria, el termino “comprende” pretende significar que las composiciones y procedimientos incluyen los elementos enumerados, pero no excluyen otros. “Consiste esencialmente en”, cuando se usa para definir composiciones y procedimientos, significara excluir otros elementos de cualquier significacion 35 esencial para la combinacion. Por ejemplo, una composicion que consiste esencialmente en los elementos definidos en la presente memoria no excluirfa elementos que no alteren materialmente las caracterfsticas novedosas de la invencion reivindicada. “Consiste en” significara excluir mas de una cantidad traza de otros ingredientes y etapas de procedimiento sustanciales enumeradas. Las realizaciones definidas por cada uno de estos terminos de transicion estan dentro del alcance de esta invencion.
40
Como se usa en la presente memoria, "betrixaban" hace referencia al compuesto qufmico que tiene la formula qufmica de Formula I:
En algunas realizaciones, se hace referencia a betrixaban como la “base libre”, lo que significa que el compuesto es capaz de aceptar uno o mas protones o donar uno o mas pares de electrones. En otras palabras, los grupos amino estan desprotonados.
Como se usa en la presente memoria, el termino “alcanol C1-4” hace referenda a compuestos hidrocarburos alifaticos saturados monovalentes que tienen de 1 a 4 atomos de carbono y que tienen uno de los atomos de hidrogeno sustituidos por un grupo hidroxi (OH). Los ejemplos de alcanol C1-4 incluyen metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol y ferc-butanol.
5
Como se usa en la presente memoria, el termino “alquilo Ci-a” hace referencia a grupos hidrocarburos alifaticos saturados monovalentes que tienen de 1 a a atomos de carbono. Este termino incluyen, a modo de ejemplo, grupos hidrocarburos lineales y ramificados tales como metilo (CH3-), etilo (CH3CH2-), n-propilo (CH3CH2CH2-), isopropilo ((CHa)2CH-), n-butilo (CH3CH2CH2CH2-), isobutilo ((CH3)2CHCH2-), sec-butilo ((CH3)(CH3CH2)CH-), ferc-butilo 10 ((CH3)C-) y n-pentilo (CH3CH2CH2CH2CH2-).
Como se usa en la presente memoria, el termino “disolvente” hace referencia a un lfquido que disuelve un soluto solido, lfquido o gaseoso formando una solucion. Los disolventes comunes son bien conocidos en la materia e incluyen, pero sin limitacion, agua; hidrocarburos alifaticos saturados tales como pentano, hexano, heptanos y otros 15 derivados ligeros del petroleo; hidrocarburos aromaticos tales como benceno, tolueno, xileno, etc.; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, etc.; alcoholes alifaticos tales como metanol, etanol, propanol, etc.; eteres tales como dietileter, dipropileter, dibutileter, tetrahidrofurano, dioxano, etc.; cetonas tales como acetona, etilmetilcetona, etc.; esteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, etc.; disolventes que contienen nitrogeno tales como dimetilacetamida, formamida, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, 20 piridina, N-metilpirrolidona, quinolina, nitrobenceno, etc.; disolventes que contienen azufre tales como disulfuro de carbono, dimetilsulfoxido, sulfolano, etc.; disolventes que contienen fosforo tales como triamida hexametilfosforica, etc. El termino disolvente incluye una combinacion de dos o mas disolventes a menos que se indique claramente otra cosa. La eleccion particular del disolvente adecuado dependera de muchos factores, incluyendo la naturaleza del disolvente y del soluto para disolver y del uso pretendido, por ejemplo, de cuales reacciones qufmicas ocurriran 25 en la solucion, y es generalmente conocido en la materia.
Como se usa en la presente memoria, el termino “poner en contacto” hace referencia a poner dos o mas moleculas qufmicas en estrecha proximidad de modo que pueda ocurrir una reaccion entre las dos o mas moleculas qufmicas. Por ejemplo, poner en contacto puede comprender mezclar y opcionalmente mezclar continuamente los productos 30 qufmicos. La puesta en contacto puede realizarse disolviendo o suspendiendo total o parcialmente dos o mas productos qufmicos en uno o mas disolventes, mezclando un producto qufmico en un disolvente con otro producto qufmico en fase solida y/o gaseosa o enlazado sobre un soporte solido, tal como una resina, o mezclando dos o mas productos qufmicos en fase gaseosa o solida y/o sobre un soporte solido, lo que es generalmente conocido por los especialistas en la materia.
35
Como se usa en la presente memoria, el termino “condiciones de reaccion” hace referencia a los detalles bajo los que procede una reaccion qufmica. Los ejemplos de condiciones de reaccion incluyen, pero sin limitacion, uno o mas de los siguientes: temperatura de reaccion, disolvente, pH, presion, tiempo de reaccion, relacion molar de reactantes, la presencia de una base o acido o catalizador, etc. Las condiciones de reaccion pueden nombrarse 40 segun la reaccion qufmica particular en que se empleen las condiciones, tales como condiciones de acoplamiento, condiciones de hidrogenacion, condiciones de acilacion, condiciones de reduccion, condiciones formadoras de sal, etc. Las condiciones de reaccion para reacciones conocidas son generalmente conocidas por los especialistas en la materia.
45 El termino “acido” pretende hacer referencia a especies qufmicas que pueden donar un proton o aceptar un par de electrones de otra especie. Los ejemplos de acidos incluyen acidos organicos tales como acidos carboxflicos (p.ej., acido maleico, acido lactico, acido acetico, acido formico, acido cftrico, acido oxalico, acido urico, etc.) y acidos sulfonicos (p.ej., acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico); acidos minerales (p.ej., acido clorhfdrico, acido nftrico, acido fosforico, acido sulfurico, acido borico, acido fluorhfdrico, acido bromhfdrico) y acidos de Lewis. El 50 termino “acido de Lewis” usado en la presente memoria hace referencia a una especie deficiente en electrones que es capaz de aceptar un par de electrones. Son ejemplos de acidos de Lewis que pueden usarse en la presente invencion cationes de metales y sus complejos, donde dichos metales incluyen magnesio, calcio, aluminio, cinc, titanio, cromo, cobre, boro, estano, mercurio, hierro, manganeso, cadmio, galio y bario. El complejo metalico puede incluir uno o mas iones incluyendo, pero sin limitacion, hidroxidos, alquilos, alcoxidos, haluros y ligandos de acido 55 organico tales como acetatos.
Como se usa en la presente memoria, el termino “base” hace referencia en general a compuestos qufmicos que pueden aceptar iones de hidrogeno. El termino “base inorganica” hace referencia a un compuesto inorganico que puede actuar como una base. Los ejemplos de base inorganica incluyen, pero sin limitacion, carbonato de sodio,
hidroxido de potasio (KOH), hidroxido de bario (Ba(OH)2), hidroxido de cesio (CsOH), hidroxido de sodio (NaOH), hidroxido de estroncio (Sr(OH)2), hidroxido de calcio (Ca(OH)2), hidroxido de litio (LiOH), hidroxido de rubidio (RbOH) e hidroxido de magnesio (Mg(OH)2). El termino “base organica” hace referencia a un compuesto organico que puede actuar como una base. Los ejemplos de base inorganica incluyen, pero sin limitacion, trietilamina, N- 5 metilmorfolina, diisopropiletilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina (DMAP).
Como se usa en la presente memoria, el termino “condiciones de formacion de sal” o “condiciones formadoras de sal” hace referencia en general a las condiciones usadas para formar una sal entre, por ejemplo, un compuesto que tiene un grupo basico, tal como betrixaban, con un acido organico o inorganico. Las condiciones formadoras de sal 10 pueden incluir mezclar la molecula que tiene el grupo basico y el acido en un disolvente o mezcla de disolventes durante un periodo de tiempo bajo cierta temperatura, lo que serfa en general conocido por un especialista en la materia. Como alternativa, el compuesto puede pasarse por una resina de intercambio ionico para formar la sal deseada o puede convertirse una forma salina del producto en otra usando el mismo proceso general. La primera sal puede convertirse entonces en una segunda sal tal como una sal maleato. Las condiciones formadoras de sal 15 pueden ser tambien condiciones donde el acido es un subproducto de una reaccion formadora del compuesto cuya sal se forma.
Como se usa en la presente memoria, el termino “condiciones de acoplamiento” hace referencia en general a las condiciones usadas en reacciones de acoplamiento donde se conectan dos entidades qufmicas para formar una 20 entidad qufmica mediante un reactivo de acoplamiento. En algunos casos, la reaccion de acoplamiento hace referencia a la reaccion que conecta un compuesto portador de un grupo acido carboxflico con un compuesto portador de un grupo amino para formar un compuesto que tiene un enlace amida, a lo que puede hacerse referencia como “reaccion de acoplamiento de amida”. Las condiciones de acoplamiento incluyen en general un reactivo de acoplamiento, tal como un reactivo de acoplamiento de amida en una reaccion de acoplamiento de 25 amida. Los reactivos de acoplamiento de amida comunes incluyen, pero sin limitacion, oxicloruro de fosforo (POCI3), anhfdrido del acido 2-propanofosfonico (T3P), carbonildiimidazol (CDl), 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,2,5-triazina (CDMT), carbodiimidas tales como N-N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC) y 1-etil-3-(3'- dimetilaminopropil)carbodiimida o N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC). Las carbodiimidas pueden usarse junto con aditivos tales como dimetilaminopiridina (DMAP) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt). Los reactivos de 30 acoplamiento de amida incluyen tambien reactivos basados en aminio y fosfonio tales como N-oxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio (HATU) y N- oxido de hexafluorofosfato de N-[(1H-benzotriazol-1-il)(dimetilamino)metilen]-N-metilmetanaminio (HBTU) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-N-oxitris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP). Las condiciones de acoplamiento de amida pueden incluir un disolvente tal como dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM), 35 acetona, dimetilacetamida (DMA), acetato de etilo (AcOEt), acetonitrilo o mezclas de los mismos, y pueden incluir tambien una base organica tal como piridina, trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIEA), dimetilaminopiridina (DMAP), N-metilmorfolina (NMM) o mezclas de los mismos. Las condiciones de acoplamiento pueden incluir una temperatura de entre -10 °C a temperatura ambiente.
40 Como se usa en la presente memoria, el termino “condiciones de hidrogenacion” hace referencia en general a las condiciones usadas en reacciones donde el gas hidrogeno reacciona con un compuesto, por ejemplo un compuesto nitro, formando un nuevo compuesto tal como un compuesto amino. Las condiciones de hidrogenacion pueden incluir gas hidrogeno, un catalizador tal como paladio, platino o platino sulfurado, un disolvente o una mezcla de disolventes y una temperatura adecuada.
45
Como se usa en la presente memoria, el termino “catalizador” hace referencia a una sustancia qufmica que, cuando se usa en ciertas reacciones qufmicas, aumenta la tasa de la reaccion qufmica o hace proceder de manera practica las reacciones qufmicas. El catalizador mismo no se consume en la reaccion. Son conocidos en general muchos catalizadores adecuados para muchas reacciones. Por ejemplo, los catalizadores para una reaccion de 50 hidrogenacion incluyen, sin limitacion, platino, paladio, rodio, hierro y rutenio, o compuestos o composiciones de los mismos, por ejemplo paladio depositado sobre carbono, sulfato de barrio o carbonato de calcio. Es un ejemplo de catalizadores usados en una reaccion de hidrogenacion el sulfuro de platino sobre carbono activado. Con el avance de la ciencia qufmica, han ido surgiendo nuevos catalizadores para reacciones conocidas o para nuevas reacciones. Como se usa en la presente memoria, estan englobados todos los catalizadores adecuados a menos que se indique 55 especfficamente otra cosa. En algunas realizaciones, el catalizador es platino sulfurado sobre carbono.
Como se usa en la presente memoria, el termino “sal farmaceuticamente aceptable” hace referencia a una sal de un compuesto que deriva de una variedad de contraiones organicos e inorganicos fisiologicamente aceptables. Dichos contraiones son bien conocidos en la materia e incluyen, solo a modo de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio,
aluminio, litio y amonio, por ejemplo tetraalquilamonio y similares, cuando la molecula contiene una funcionalidad acida; y cuando la molecula contiene una funcionalidad basica, sales de acidos organicos o inorganicos tales como clorhidrato, sulfato, fosfato, difosfato, nitrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, malato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, pamoato, salicilato, estearato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato y oxalato y similares.
5 Las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas incluyen tambien aquellas listadas en “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 17a edicion, pag. 1418 (1985) y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), “Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use”; 2002. Los ejemplos de sales de adicion de acido incluyen aquellas formadas a partir de acidos tales como acidos yodhfdrico, fosforico, metafosforico, nftrico y sulfurico, y con acidos organicos tales como acidos algfnico, ascorbico, antranflico, benzoico, canfosulfonico, cftrico, embonico 10 (pamoico), etanosulfonico, formico, fumarico, furoico, galacturonico, gentfsico, gluconico, glucuronico, glutamico, glicolico, isonicotfnico, isotionico, lactico, malico, mandelico, metanosulfonico, mucico, pantotenico, fenilacetico, propionico, sacarico, salicflico, estearico, succfnico, sulfinflico, trifluoroacetico y arilsulfonico, por ejemplo bencenosulfonico y p-toluenosulfonico. Los ejemplos de sales de adicion de base formadas con metales alcalinos y metales alcalinoterreos y bases organicas incluyen de cloroprocafna, colina, N,N-dibenciletilendiamina, 15 dietanolamina, etilendiamina, lisina, meglumina, (N-metilglucamina) y procafna, asf como sales formadas internamente. Las sales que tienen un anion o cation fisiologicamente no aceptable estan dentro del alcance de la invencion como intermedios utiles para la preparacion de sales fisiologicamente aceptables y/o para uso en situaciones no terapeuticas, por ejemplo in vitro.
20 El termino “obtenible” significa que una composicion de material puede obtenerse mediante un procedimiento particular enumerado, pero puede obtenerse tambien mediante otro procedimiento o procedimientos no enumerados.
El termino “sustancialmente puro” hace referencia a base libre o sal maleato de betrixaban que es al menos aproximadamente un 99,3 % pura, o 99,5 % pura, o 99,7 % pura, o 99,9 % pura, o es 100 % pura. La pureza puede 25 medirse mediante cualquier procedimiento apropiado, tal como por ejemplo cromatograffa en columna, analisis de HPLC, etc. En algunas realizaciones, el termino “sustancialmente puro” hace referencia a composiciones que estan sustancialmente exentas de productos secundarios tales como, solo a modo de ejemplo, productos secundarios que tienen la formula qufmica L y M:
El termino “sustancialmente exento” cuando se usa antes de un compuesto significa que una composicion comprende menos de un 0,7 %, o menos de un 0,15 %, o menos de un 0,1 % o menos de un 0,04 %, o menos de un 0,03 % del compuesto.
35
Ha de entenderse que cuando se enumera un valor para una condicion o un rendimiento, el valor puede variar dentro de un intervalo razonable tal como ± 10 %, ± 5 % y ± 1 %. De forma similar, el termino “aproximadamente”, cuando se usa antes de un valor numerico, indica que el valor puede variar dentro de un intervalo razonable tal como ± 10 %, ± 5 % y ± 1 %.
40
II. Procedimientos sinteticos
Esta invencion esta dirigida a procedimientos de preparacion de un compuesto de Formula II, por ejemplo betrixaban, o una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de Formula II, e intermedios del mismo. Los 45 procedimientos incluyen tambien la recuperacion de los productos.
En un aspecto, esta invencion esta dirigida a un procedimiento de preparacion de un compuesto de Formula II o una sal del mismo
que comprende
5 poner en contacto un compuesto de Formula II-A:
con un compuesto de Formula II-B:
10
en condiciones de reaccion, formando el compuesto de Formula II o la sal del mismo; donde
15 R1 y R2 son independientemente alquilo Ci-a;
R3 y R4 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrogeno, fluoro, cloro, bromo y metoxi; y
R5 se selecciona de entre el grupo consistente en fluoro, cloro, bromo y metoxi.
20 En algunas realizaciones, R1 y R2 son el mismo alquilo Ci-a. En algunas realizaciones, R1 y R2 son ambos metilo.
En algunas realizaciones, uno de R3 y R4 es hidrogeno, el otro de R3 y R4 se selecciona de entre el grupo consistente en hidrogeno, fluoro, cloro, bromo y metoxi. En algunas realizaciones, R3 es hidrogeno y R4 se selecciona de entre el grupo consistente en hidrogeno, fluoro, cloro, bromo y metoxi. En algunas realizaciones, R3 es 25 hidrogeno y R4 es metoxi.
En algunas realizaciones, R5 es cloro o bromo. En algunas realizaciones, R5 es cloro.
En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden un reactivo de acoplamiento de amida. En 30 algunas realizaciones, el reactivo de acoplamiento de amida se selecciona de entre el grupo consistente en anhfdrido del acido 2-propanofosfonico (T3P), carbonildiimidazol (CDI), 2-cloro-4,a-dimetoxi-1,3,5-triazina (CDMT), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC) y combinaciones de los mismos, opcionalmente en combinacion con hidroxibenzotriazol (HOBt). En algunas realizaciones, el agente de acoplamiento se selecciona de entre el grupo consistente en N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), opcionalmente en combinacion con hidroxibenzotriazol (HOBt). En algunas realizaciones, el agente de 5 acoplamiento es N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida y esta en combinacion con hidroxibenzotriazol. En algunas realizaciones, la EDC esta en forma de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCHCl). En algunas realizaciones, el agente de acoplamiento es EDCHCl y esta en combinacion con hidroxibenzotriazol. En algunas realizaciones, el agente de acoplamiento es EDCHCl y esta en combinacion con HCl, por ejemplo, aproximadamente 1 equivalente de HCl.
10
En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden un disolvente. El disolvente puede seleccionarse de entre el grupo consistente en dimetilformamida (DMF), acetato de etilo (AcOEt), diclorometano (DCM), dimetilacetamida (DMA), acetona, N-metilpirrolidona (NMP), acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF) y mezclas de los mismos. Pueden usase otros disolventes adecuados solos o en combinacion con los disolventes listados 15 anteriormente. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden dimetilformamida y/o dimetilacetamida como disolvente.
En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion de formacion de un compuesto de Formula II o una sal del mismo comprenden ademas una base adecuada. En algunas realizaciones, la base se selecciona de entre el grupo 20 consistente en N-metilmorfolina (NMM), trietilamina, diisopropiletilamina (DIEA) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) y combinaciones de las mismas.
En algunas realizaciones, el procedimiento se efectua a una temperatura de entre aproximadamente 0 y aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, el compuesto de Formula II o sales del mismo, incluyendo 25 betrixaban y sales del mismo, se facilita con un rendimiento de al menos un 65 %. En algunas realizaciones, el compuesto de Formula II o sales del mismo se facilita con un rendimiento de al menos un 75 %.
En general, el Compuesto II-A y el Compuesto II-B tienen los mismos equivalentes molares o uno del Compuesto II- A o el Compuesto II-B esta en exceso del otro compuesto. En algunas realizaciones, el Compuesto II-A es de 30 aproximadamente 1 a 2 equivalentes del Compuesto II-B, o de 1 a 1,5 equivalentes o de 1 a 1,2 equivalentes del Compuesto II-B, o de 1 a 1,1 equivalentes del Compuesto II-B. En algunas realizaciones, el agente de acoplamiento y HOBt opcional, si esta presente, son de aproximadamente 1 a 2 equivalentes del Compuesto II-B, o de 1 a 1,5 equivalentes del Compuesto II-B, o de 1 a 1,2 equivalentes del Compuesto II-B.
35 En algunas realizaciones, la base libre del Compuesto II, por ejemplo betrixaban, puede recuperarse despues de la etapa de acoplamiento anadiendo una cantidad suficiente de base tal como, p.ej., carbonato de sodio. En algunas realizaciones, se anade al menos un equivalente molar de base. En algunas realizaciones, se anade la base en exceso, tal como por ejemplo aproximadamente al menos un exceso 2 molar o aproximadamente un exceso 3 molar. En algunos aspectos, la base puede anadirse mientras se esta enfriando el lote en cualquier punto de 40 aproximadamente 25 a aproximadamente 35 °C. Opcionalmente, puede anadirse agua. La base libre resultante puede obtenerse filtrando y lavando entonces opcionalmente con agua y acetona.
En algunas realizaciones, esta invencion proporciona un procedimiento de preparacion de un compuesto de Formula II, betrixaban, la base libre o una sal del mismo a partir de un compuesto de Formula II-A a escala de kilogramo.
45
En algunas realizaciones, se prepara el compuesto de Formula II-A exponiendo un compuesto de Formula II-G:
50 a condiciones de reaccion, formando el compuesto de Formula II-A;
donde R1 y R2 son como se definen anteriormente y R es alquilo C1-6 o bencilo.
En algunas realizaciones, R es metilo o etilo. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden condiciones de hidrolisis, por ejemplo una base tal como hidroxido de litio (LiOH), hidroxido de sodio (NaOH) o hidroxido de potasio (KOH), agua y un codisolvente opcional tal como THF, acetonitrilo, metanol, etanol u otros 5 disolventes adecuados. En algunas realizaciones, R es ferc-butilo. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden un acido, tal como acido clorhfdrico (HCl) o acido trifluoroacetico (TFA), y un disolvente adecuado. En algunas realizaciones, R es bencilo. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden gas hidrogeno en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono. Son generalmente conocidas en la materia otras condiciones adecuadas de transformacion del compuesto de Formula II-G en el 10 compuesto de Formula II-A, y pueden usarse tambien.
En algunas realizaciones, se prepara el compuesto de Formula II-G exponiendo el compuesto de Formula H:
15
a condiciones de reaccion, formando el donde R es alquilo Ci-6 o bencilo.
compuesto de Formula II-G;
En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden una amina NHR1R2, donde R1 y R2 son como se 20 definen anteriormente, LiR6 (donde R6 es alquilo Ci-6) y un disolvente adecuado. En algunas realizaciones, LiR6 es hexil-litio. En algunas realizaciones, el disolvente es una combinacion de tetrahidrofurano y hexano.
En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion de formacion del compuesto de Formula G comprenden:
(a) poner en contacto el compuesto de Formula H con un alcohol, tal como metanol o etanol, en presencia 25 de un acido, tal como HCl, preferiblemente a 0 °C a temperatura ambiente;
(b) poner en contacto el intermedio obtenido en la etapa (a) con HNR1R2, formando el compuesto de Formula II-G, preferiblemente en condiciones de reflujo.
Son generalmente conocidas en la materia otras condiciones adecuadas de conversion de un grupo ciano (-CN) en 30 un grupo dialquilamidina (-C(=NH)NR1R2).
El compuesto H puede obtenerse a partir de acido 4-cianobenzoico, que esta comercialmente disponible a partir de reacciones de formacion de ester comunmente conocidas.
35 En algunas realizaciones, se prepara el compuesto de Formula II-B exponiendo el compuesto de Formula II-C:
a condiciones de reduccion, formando el compuesto de Formula II-B;
40 donde R3, R4 y R5 son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, las condiciones de reduccion comprenden gas hidrogeno en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono. En algunas realizaciones, el catalizador es platino sulfurado al 5 % sobre carbono. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden una temperatura de entre 19 y 31 °C o entre 21 y 45 31 °C o entre 21 y 28 °C y una presion de hidrogeno de 20 a 40 psi (1,38 a 2,76 bar), preferiblemente 30 psi (2,07 bar). En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden un disolvente seleccionado de entre el
grupo consistente en cloruro de metileno, etanol, metanol y acetato de etilo. En algunas realizaciones, las condiciones comprenden cloruro de metileno como disolvente. En algunas realizaciones, el compuesto de Formula II-B se facilita con un rendimiento de al menos un 80 %. En algunas realizaciones, el compuesto de Formula II-B se facilita con un rendimiento de al menos un 85 %.
5
En algunas realizaciones, se prepara el compuesto de formula II-C poniendo en contacto un compuesto de Formula II-D:
10
con un compuesto de Formula II-E:
15 en condiciones de reaccion, formando el compuesto de Formula II-C; donde R3, R4 y R5 son como se definen en la presente memoria.
En algunas realizaciones, esta invencion proporciona un procedimiento de preparacion de betrixaban que es de Formula I, o una sal del mismo:
20
que comprende:
poner en contacto un compuesto de Formula A: 25
con un compuesto de Formula B:
en condiciones de acoplamiento, formando betrixaban o la sal del mismo.
5
En algunas realizaciones, las condiciones de acoplamiento comprenden un reactivo de acoplamiento de amida. En algunas realizaciones, el reactivo de acoplamiento de amida se selecciona de entre el grupo consistente en anhfdrido del acido 2-propanofosfonico (T3P), carbonildiimidazol (CDI), 2-cloro-4,6-dimethoxi-1,3,5-triazina (CDMT), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida 10 (EDC) y combinaciones de los mismos, opcionalmente en combinacion con hidroxibenzotriazol (HOBt). En algunas realizaciones, se selecciona el agente de acoplamiento del grupo consistente en N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), opcionalmente en combinacion con hidroxibenzotriazol (HOBt). En algunas realizaciones, el agente de acoplamiento es etilcarbodiimida en combinacion con hidroxibenzotriazol. En algunas realizaciones, la EDC esta en forma de 15 clorhidrato de etilcarbodiimida (EDCHCl). En algunas realizaciones, el agente de acoplamiento es EDCHCl y esta en combinacion con HCl, por ejemplo aproximadamente 1 equivalente de HCl.
En algunas realizaciones, las condiciones de acoplamiento comprenden un disolvente tal como dimetilformamida (DMF), acetato de etilo (AcOEt), diclorometano (DCM), dimetilacetamida (DMA), acetona, acetonitrilo, 20 tetrahidrofurano (THF) y mezclas de los mismos. Pueden usarse tambien otros disolventes adecuados solos o en combinacion con cualquiera de los disolventes anteriores. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden dimetilformamida y/o dimetilacetamida como disolvente.
En algunas realizaciones, las condiciones de acoplamiento de formacion de betrixaban o una sal del mismo 25 comprenden ademas una base adecuada. En algunas realizaciones, la base se selecciona de entre el grupo consistente en N-metilmorfolina (NMM), DIEA, trietilamina y 4-dimetilaminopiridina (DMAP), y combinaciones de las mismas.
En algunas realizaciones, puede recuperarse la base libre de betrixaban despues de la etapa de acoplamiento 30 anadiendo una cantidad suficiente de base tal como, p.ej., carbonato de sodio. En algunas realizaciones, la base se anade en exceso, tal como por ejemplo al menos un exceso de aproximadamente 2 molar o aproximadamente 3 molar. En algunos aspectos, puede anadirse la base mientras se esta enfriando el lote en cualquier punto de aproximadamente 25 a aproximadamente 35 °C. Opcionalmente, puede anadirse agua. La base libre resultante puede obtenerse filtrando y lavando entonces opcionalmente con agua y acetona.
35
En algunas realizaciones, se efectua el procedimiento a entre 0 y aproximadamente 30 °C. En algunas realizaciones, se facilita betrixaban o sal del mismo con un rendimiento de al menos un 65 %. En algunas realizaciones, se facilita betrixaban o sal del mismo con un rendimiento de al menos un 75 %.
40 En general, el Compuesto A y el Compuesto B tienen los mismos equivalentes molares o uno del Compuesto A o el Compuesto B esta en exceso del otro compuesto. En algunas realizaciones, el Compuesto A es de aproximadamente 1 a 2 equivalentes del Compuesto B, o de 1 a 1,5 equivalentes, o de 1 a 1,1 equivalentes del Compuesto B. En algunas realizaciones, el agente de acoplamiento y el HOBt opcional, si esta presente, son de aproximadamente 1 a 2 equivalentes del Compuesto B, o de 1 a 1,5 equivalentes del Compuesto B, o de 1 a 1,2 45 equivalentes del Compuesto B.
En algunas realizaciones, esta invencion proporciona un procedimiento de preparacion de base libre de betrixaban o una sal del mismo a partir de un compuesto de Formula A a escala de kilogramo.
50 En algunas realizaciones, se prepara el compuesto de Formula A exponiendo un compuesto de Formula G:
a condiciones de reaccion, formando el compuesto de Formula A; donde R es alquilo C1.6 o bencilo.
5 En algunas realizaciones, R es metilo o etilo. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden condiciones de hidrolisis, por ejemplo una base inorganica tal como LiOH, NaOH o KOH, agua y un codisolvente opcional tal como THF, acetonitrilo, alcohol u otros disolventes adecuados. En algunas realizaciones, R es terc- butilo. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden un acido tal como acido clorhfdrico o acido trifluoroacetico en un disolvente adecuado. En algunas realizaciones, R es bencilo. En algunas realizaciones, las 10 condiciones de reaccion comprenden gas hidrogeno en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono. Pueden usarse tambien otras condiciones adecuadas de transformacion del compuesto de Formula G en el compuesto de Formula A.
En algunas realizaciones, se prepara el compuesto de Formula G exponiendo el compuesto de Formula H:
15
a condiciones de reaccion, formando el compuesto de Formula G; donde R es alquilo Ci-6 o bencilo.
20 En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden dietilamina, LiR6 (donde R6 es alquilo Ci-6) y un
disolvente. En algunas realizaciones, LiR6 es hexil-litio. En algunas realizaciones, el disolvente es una combinacion
de tetrahidrofurano y hexano.
En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion de formacion del compuesto de Formula G comprenden:
25 (a) poner en contacto el compuesto de Formula H con un alcohol tal como metanol o etanol, en presencia
de un acido tal como HCl, preferiblemente a una temperatura de entre aproximadamente 0 °C y temperatura
ambiente;
(b) poner en contacto el intermedio obtenido en la etapa (a) con dimetilamina, formando el compuesto de
Formula G, preferiblemente en condiciones de reflujo.
30
Son generalmente conocidas en la materia otras condiciones adecuadas de transformacion de un grupo ciano (-CN) en un grupo dimetilamidina (-C(=NH)N(CH3)2) y pueden usarse.
En algunas realizaciones, se prepara el compuesto de Formula B exponiendo el compuesto de Formula C:
35
a condiciones de reaccion, formando el compuesto de Formula B.
40 En algunas realizaciones, las condiciones de reduccion comprenden gas hidrogeno en presencia de un catalizador.
En algunas realizaciones, el catalizador es platino sulfurado al 5 % sobre carbono. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden una temperature de entre 19 y 31 °C o de entre 21 y 31 °C o de entre 21 y 28 °C, y una presion de hidrogeno de 20 a 40 psi (1,38 a 2,76 bar), preferiblemente 30 psi (2,07 bar). En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden un disolvente seleccionado del grupo consistente en cloruro 5 de metileno, etanol, metanol y acetato de etilo. En algunas realizaciones, las condiciones comprenden cloruro de metileno como disolvente. En algunas realizaciones, se facilita el compuesto de Formula B con un rendimiento de al menos un 80 %. En algunas realizaciones, se facilita el compuesto de Formula B con un rendimiento de al menos un 85 %.
10 En algunas realizaciones, se prepara el compuesto de Formula C poniendo en contacto un compuesto de Formula D:
15 con un compuesto de Formula E:
Cl E
en condiciones de reaccion que comprenden formar el compuesto de Formula C.
20
En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion de formacion de un compuesto de Formula II-C por ejemplo el compuesto de Formula C, comprenden una temperatura de entre 19 y 31 °C o de entre 21 y 31 °C o de entre 2128 °C. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden acetonitrilo como disolvente. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion pueden comprender ademas otros disolventes aproticos en una pequena 25 cantidad. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden oxicloruro de fosforo y piridina. En algunas realizaciones, las condiciones de reaccion comprenden de aproximadamente 1 a 1,9 equivalentes de oxicloruro de fosforo, donde los equivalentes estan basados en el compuesto de Formula D. En una realizacion preferida, la cantidad de oxicloruro de fosforo es menor de 1,5 equivalentes. En algunas realizaciones, la cantidad de oxicloruro de fosforo es de 1,2 equivalentes. En algunas realizaciones, se facilita el compuesto de Formula C con un 30 rendimiento de al menos un 84 %. En algunas realizaciones, se facilita el compuesto de Formula C con un rendimiento de al menos un 88 %.
En algunas realizaciones, la sal de la Formula I o II es una sal farmaceuticamente aceptable.
35 En algunas realizaciones, el procedimiento de esta invencion comprende ademas poner en contacto el compuesto de Formula I o II o la sal del mismo con un acido en condiciones formadoras de sal, dando una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de Formula I o II. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende ademas recuperar la sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de Formula I o II.
40 En algunas realizaciones, las condiciones formadoras de sal comprenden poner en contacto un compuesto de Formula II, por ejemplo betrixaban, con un acido en un disolvente. Los compuestos de Formula II, por ejemplo betrixaban, pueden formar diversas sale con diversos acidos organicos e inorganicos. Algunos ejemplos de sales incluyen, pero sin limitacion, sal de acido clorhfdrico, lactato, maleato, acetato, fenoxiacetato, propionato, succinato, adipato, ascorbato, canforato, gluconato, fosfato, tartrato, citrato, mesilato, fumarato, glicolato, naftaleno-1,5- 45 disulfonato, gentisato, bencenosulfoanto, canfosulfonato, a-hidroxicaproato, benzoato, glucuronato, cetoglutarato, malato, malonato, mandelato, piroglutamato, sulfato y trans-cinamato. Un especialista en la materia reconocera que pueden usarse otros acidos para elaborar sales de los compuestos de Formula II usando los procedimientos de la presente invencion. La primera sal puede convertirse entonces en una segunda sal tal como una sal maleato.
Son utiles una serie de procedimientos para la preparacion de las sales descritas anteriormente y son conocidos por los especialistas en la materia. Por ejemplo, los compuestos de Formula II, tales como betrixaban, pueden reaccionar con uno o mas equivalentes del acido deseado en un disolvente o una mezcla de disolventes en que la 5 sal sea insoluble, o en un disolvente donde se retire el disolvente por evaporacion, destilacion o liofilizacion. Como alternativa, los compuestos de Formula II, tales como betrixaban, pueden pasarse sobre una resina de intercambio ionico formando la sal deseada, o puede convertirse una forma de sal del producto en otra usando el mismo proceso general.
10 En una realizacion, la sal farmaceuticamente aceptable es sal maleato. En una realizacion, la sal maleato de betrixaban se representa por la siguiente estructura:
15 En algunas realizaciones, las condiciones formadoras de sal comprenden poner en contacto betrixaban con al menos un equivalente molar de acido maleico en una mezcla de disolventes de alcanol C1-4 y agua a una temperatura de entre 10 y 40 °C, formando la sal maleato de betrixaban.
En algunas realizaciones, la temperatura es de entre 19 y 25 °C. En una realizacion, la mezcla de disolventes es una 20 mezcla de metanol y agua. En algunas realizaciones, la mezcla de disolventes es una mezcla de etanol y agua. En algunas realizaciones, la mezcla de disolventes es una mezcla de metanol, etanol y agua. En algunas realizaciones, la mezcla de disolventes de etanol y agua esta a una relacion de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 8:1. En algunas realizaciones, la mezcla de disolventes de etanol y agua esta a una relacion de aproximadamente 3,5:1 a aproximadamente 4,5:1. En algunas realizaciones, la mezcla de disolventes de etanol y agua esta a una relacion de 25 aproximadamente 1:1 a 0:1.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende ademas recuperar la sal farmaceuticamente aceptable de betrixaban, por ejemplo la sal maleato de betrixaban. En una realizacion, la sal maleato se recupera de una mezcla de disolventes de etanol y agua a una relacion de aproximadamente 1:1 a 0:1. En algunas realizaciones, se recupera 30 la sal maleato de un disolvente que comprende un contenido de etanol y un contenido de sal maleato de betrixaban a una relacion que es menor o igual a 6.
En algunas realizaciones, se facilita la sal maleato de betrixaban con un rendimiento de al menos un 65 %. En una realizacion preferida, se facilita la sal maleato de betrixaban con un rendimiento de al menos un 75 %. En otra 35 realizacion preferida, se facilita la sal maleato de betrixaban con un rendimiento de al menos un 85 %. En otra realizacion, esta invencion proporciona un procedimiento de preparacion de una sal maleato de betrixaban a partir de betrixaban a escala de kilogramo.
En algunas realizaciones, esta invencion proporciona un procedimiento de preparacion de betrixaban que es de 40 Formula I, o una sal maleato del mismo:
que comprende
a) poner en contacto un compuesto de Formula D:
5
con un compuesto de Formula E:
10
en condiciones de reaccion que comprenden opcionalmente acetonitrilo como disolvente, formando un compuesto de Formula C:
15
b) exponer el compuesto de Formula C a condiciones de reduccion que comprenden gas hidrogeno en
presencia de un catalizador, formando un compuesto de Formula B:
c)
poner en contacto el compuesto de Formula B con un compuesto
de Formula A:
en condiciones de reaccion que comprenden clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida y opcionalmente hidroxibenzotriazol, formando betrixaban o la sal del mismo; y opcionalmente 5 d) poner en contacto betrixaban o la sal del mismo con al menos un equivalente molar de acido maleico
es una mezcla de disolventes de alcanol C1-4 y agua a una temperatura de entre 10 y 40 °C en condiciones de reaccion, formando la sal maleato de betrixaban.
Los compuestos empleados en los procedimientos de esta invencion pueden prepararse a partir de materiales de 10 partida facilmente disponibles. Se apreciara que cuando se dan las condiciones de proceso tfpicas o preferidas (es decir, temperaturas de reaccion, tiempos, relaciones molares de reactantes, disolventes, presiones, etc.), pueden usarse tambien otras condiciones de proceso a menos que se afirme otra cosa. Las condiciones de reaccion optimas pueden variar con los reactantes o disolvente particular usados, pero dichas condiciones pueden determinarse por un especialista en la materia mediante procedimientos de optimizacion rutinarios.
15
Adicionalmente, como resultara evidente para los especialistas en la materia, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones indeseadas. Los grupos protectores adecuados para diversos grupos funcionales, asf como las condiciones adecuadas para proteccion y desproteccion de grupos funcionales particulares, son bien conocidos en la materia. Por ejemplo, se 20 describen numerosos grupos protectores en T. W. Greene y G. M. Wuts (1999) “Protecting Groups in Organic Synthesis”, 3a edicion, Wiley, Nueva York, y la referencias citadas en el mismo.
Ademas, los compuestos preparados mediante los procedimientos de esta invencion pueden contener uno o mas centros quirales. Por consiguiente, si se desea, dichos compuestos pueden prepararse o aislarse como 25 estereoisomeros puros, es decir, como enantiomeros o diastereomeros individuales o como mezclas enriquecidas en estereoisomero. Todos dichos estereoisomeros (y mezclas enriquecidas) pueden producirse mediante los procedimientos de esta invencion, a menos que se indique otra cosa. Los estereoisomeros puros (o mezclas enriquecidas) pueden prepararse usando, por ejemplo, materiales de partida opticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la materia. Como alternativa, pueden separarse mezclas racemicas de dichos 30 compuestos usando, por ejemplo, cromatograffa en columna quiral, agentes de resolucion quiral y similares.
Los materiales de partida para las siguientes reacciones son generalmente compuestos conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos o modificaciones obvias de los mismos. Por ejemplo, muchos de los materiales de partida estan disponibles de suministradores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. 35 (Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.), Bachem (Torrance, California, EE.UU.), Emka-Chemce o Sigma (St. Louis, Missouri, EE.UU.). Otros pueden prepararse mediante procedimientos, o modificaciones obvias de los mismos, descritos en textos de referencia estandares tales como “Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis”, volumenes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), “Rodd's Chemistry of Carbon Compounds”, volumenes 1-5 y “Supplementals” (Elsevier Science Publishers, 1989), “Organic Reactions”, volumenes 1-40 (John Wiley, and Sons, 40 1991), “March's Advanced Organic Chemistry”, (John Wiley, and Sons, 5a edicion, 2001) y “Larock's Comprehensive Organic Transformations” (VCH Publishers Inc., 1989).
Los procedimientos novedosos divulgados en la presente memoria proporcionan procesos robustos y economicos de preparacion de betrixaban y su sal farmaceuticamente aceptable con alta pureza. Los procedimientos de preparacion 45 de betrixaban se han divulgado en la patente de EE.uU. n° 6.376.515 y el documento WO 2008/057972. Esos procedimientos, aunque difieren significativamente en los tipos y condiciones de reaccion, poseen el rasgo comun de formar un compuesto ciano de Formula K (Etapa A) que se convierte entonces en el compuesto de amidina betrixaban (Formula I) (Etapa B) como se resume en el Esquema 1.
Esquema 1
5 En la patente de EE.UU. n° 6.376.515, reaccionan el Compuesto B y el Compuesto J en presencia de una base tal como piridina y un disolvente tal como diclorometano, formando el Compuesto K en la Etapa A. En la Etapa B, se convierte entonces el Compuesto K en betrixaban mediante un proceso de dos etapas que incluye convertir el Compuesto K en un intermedio imidato en metanol saturado con HCl gaseoso altamente corrosivo y haciendo reaccionar el intermedio imidato secado con dimetilamina en metanol en condiciones de reflujo, dando betrixaban. 10 Este proceso implica el uso de productos qufmicos corrosivos y condiciones duras.
La publicacion PCT WO 2008/057972 describe un proceso mejorado de preparacion de betrixaban de acuerdo con el Esquema 1. Es una mejora significativa el uso de un proceso de una etapa que usa dimetilamiduro de litio (formado mediante reaccion de dimetilamina y hexil-litio), para reemplazar el proceso de dos etapas de la patente de 15 EE.UU. 6.376.515 para convertir Compuesto K en betrixaban. Este es un proceso eficiente que produce betrixaban con alta pureza a gran escala en condiciones suaves. Sin embargo, tienden a formarse dos impurezas, los Compuestos L y M,
20
durante la etapa de formacion de amidina. La Figura 1 muestra el perfil de HPLC de una muestra de la sal maleato de betrixaban (tiempo de retencion (TR) 20,858 minutos) obtenida mediante el proceso descrito en el documento WO 2008/057972 que tiene una pureza del 99,61 % y contiene un 0,15 % de Compuesto L (TR 18,728 minutos) y un 0,04 % de Compuesto M (TR 12,054 minutos). En otros experimentos, se obtuvieron purezas de 99,36 % y 99,41 % 25 (0,10 % de Compuesto L y 0,23 % de Compuesto M). En aun otros experimentos, se encontraron aproximadamente 0,06 % o 0,25 % de Compuesto M, y aproximadamente 0,17 % o aproximadamente 0,25 % de compuesto L. La formacion de estos productos secundarios afecta a la pureza y rendimiento del producto deseado betrixaban y/o crea
la necesidad de una operacion de purificacion adicional. Ademas, el Compuesto L monometflico es un estrecho analogo del betrixaban y por tanto diffcil de retirar del producto final. Esto afecta adversamente a la pureza del betrixaban, especialmente para preparaciones a gran escala tales como escala de kilogramos. Por lo tanto, las condiciones de reaccion de la etapa de formacion de amidina deben controlarse estrictamente para minimizar la 5 formacion de los dos productos secundarios, los Compuestos L y M.
Los procedimientos de esta invencion eliminan la formacion de Compuesto L y M sin requerir condiciones de reaccion estrictamente controladas, como se muestra en la Figura 2 y la Tabla 1, donde la muestra preparada mediante el procedimiento de esta invencion tiene una pureza del 99,98 %. En otros experimentos, la pureza de la 10 sal maleato de betrixaban obtenida mediante el procedimiento de esta invencion oscila de 99,63 % a 99,72 %. Por lo tanto, los metodos de esta invencion son mas fiables y robustos en la produccion de betrixaban con pureza mejorada y a escala mayor.
Tabla 1
- TR (minutos) Nombre Area % de area Altura (uV)
- 1
- 21,386 Compuesto I 9700078 99,98 348203
- 2
- 51,201 Impureza 1612 0,02 179
- Suma
- 9701689
15
Se contempla ademas que, empleando los procedimientos de la invencion, los Compuestos L y M estaran sustancialmente ausentes de la sfntesis que produce la base libre. De hecho, los procedimientos de la invencion han producido base libre de betrixaban que tiene una pureza de aproximadamente un 99,3 %.
20 Por tanto, en otro aspecto, esta invencion proporciona procedimientos para producir base libre de betrixaban y sal maleato sustancialmente puras. Se describe en la presente memoria una composicion que comprende base libre de betrixaban sustancialmente pura o sal maleato sustancialmente pura. Se describe tambien en la presente memoria una composicion que comprende al menos aproximadamente un 99,3 % de base libre de betrixaban o un 99,5 % de base libre de betrixaban o un 99,7 % de base libre de betrixaban. Se describe tambien en la presente memoria una 25 composicion que comprende al menos un 99,7 % de sal maleato de betrixaban. Se describe tambien en la presente memoria una composicion que comprende al menos un 99,8 % de sal maleato de betrixaban. Se describe tambien en la presente memoria una composicion que comprende al menos un 99,9 % de sal maleato de betrixaban.
Se describe tambien en la presente memoria una composicion que comprende base libre o sal maleato de 30 betrixaban que esta sustancialmente exenta de Compuesto L y/o Compuesto M. Se describe tambien en la presente memoria que es una composicion que esta exenta de Compuesto M y sustancialmente exenta de Compuesto L. Se describe tambien en la presente memoria una composicion que esta exenta de Compuesto L y sustancialmente exenta de Compuesto M. Se describe tambien en la presente memoria una composicion que comprende base libre o sal maleato de betrixaban que esta exenta de Compuesto L y/o Compuesto M.
35
Se describe tambien en la presente memoria una composicion que comprende al menos un 99,3 % de base libre de betrixaban, siendo obtenible dicha composicion mediante los procedimientos de esta invencion. Por ejemplo, la composicion que tiene al menos un 99,3 % de base libre de betrixaban es obtenible (1) poniendo en contacto un compuesto de Formula A con un compuesto de Formula B en condiciones de reaccion, formando betrixaban o una 40 sal del mismo y (2) recuperando la sal libre de betrixaban obtenida en (1) con una pureza mayor o igual a un 99,3 %. A veces, la composicion comprende al menos un 99,5 % de base libre de betrixaban. A veces, la composicion comprende al menos un 99,7 % de base libre de betrixaban.
Se describe tambien en la presente memoria una composicion que comprende al menos un 99,7 % de sal maleato 45 de betrixaban, siendo dicha composicion obtenible mediante los procedimientos de esta invencion. Por ejemplo, la composicion que tiene al menos un 99,7 % de sal maleato de betrixaban es obtenible (1) poniendo en contacto un compuesto de Formula A con un compuesto de Formula B en condiciones de reaccion, formando betrixaban o una sal del mismo; (2) poniendo en contacto betrixaban o la sal del mismo obtenida en (1) con acido maleico en condiciones formadoras de sal, formando sal maleato de betrixaban y (3) recuperando la sal maleato de betrixaban 50 obtenida en (2) con una pureza mayor o igual a un 99,7 %. A veces, la composicion comprende al menos un 99,8 % de sal maleato de betrixaban. A veces, la composicion comprende al menos un 99,9 % de sal maleato de betrixaban.
III. Uso de los compuestos
55 Los compuestos y/o sales preparados mediante la presente invencion pueden usarse para sfntesis comercial o para
prevenir o tratar una afeccion en un mamffero caracterizada por trombosis indeseada mediante la administracion al mamffero de una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de Formula II, por ejemplo betrixaban, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, por ejemplo la sal maleato de betrixaban. El compuesto de Formula II, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, puede usarse solo o junto con excipientes farmaceuticamente 5 aceptables para prevenir el inicio de una afeccion caracterizada por trombosis indeseada. Los compuestos y/o sales preparados mediante los procedimientos de la presente invencion pueden usarse tambien solos o junto con excipientes farmaceuticamente aceptables como tratamiento profilactico para pacientes donde la afeccion no se ha detectado suficientemente temprano para prevenir el inicio.
10 Los compuestos de Formula II, por ejemplo betrixaban o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se caracterizan por su capacidad de inhibir la formacion de trombos con efectos aceptables sobre las medidas clasicas de parametros de coagulacion, plaquetas y funcion plaquetaria y niveles aceptables de complicaciones hemorragicas asociadas a su uso. Las afecciones caracterizadas por trombosis indeseada incluirfan aquellas que implican los vasos arteriales y venosos.
15
Los compuestos y/o sales preparados por la presente invencion son utiles en el tratamiento de trombosis y afecciones asociadas a trombosis. Los compuestos o sales preparados por la presente invencion, seleccionados y usados como se divulga en la presente memoria, se cree que son utiles para prevenir o tratar una afeccion caracterizada por trombosis indeseada tal como (a) el tratamiento o la prevencion de cualquier sfndrome coronario 20 agudo mediado tromboticamente, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, angina refractaria o trombo coronario oclusivo que ocurren despues de terapia trombolftica o despues de angioplastia coronaria, (b) el tratamiento o la prevencion de cualquier sfndrome cerebrovascular mediado tromboticamente, incluyendo apoplejfa embolica, apoplejfa trombotica o ataques isquemicos transitorios, (c) el tratamiento o la prevencion de cualquier sfndrome trombotico que ocurra en el sistema venoso, incluyendo trombosis venosa profunda o embolia pulmonar 25 que ocurre espontaneamente o en el entorno de malignidad, cirugfa o traumatismo, (d) el tratamiento o la prevencion de cualquier coagulopatfa, incluyendo coagulacion intravascular diseminada (incluyendo el entorno de choque septico u otra infeccion, cirugfa, embarazo, traumatismo o malignidad y si esta asociada a insuficiencia multiorganica o no), purpura trombocitopenica trombotica, tromboangeftis obliterante o enfermedad trombotica asociada a trombocitopenia inducida por heparina, (e) el tratamiento o la prevencion de complicaciones tromboticas asociadas a 30 la circulacion extracorporea (p.ej., dialisis renal, derivacion cardiopulmonar u otro procedimiento de oxigenacion, plamaferesis), (f) el tratamiento o la prevencion de complicaciones tromboticas asociadas a instrumentacion (p.ej., cateterizacion cardiaca u otra intravascular, bomba de balon intraaortico, endoprotesis vascular coronaria o valvula cardiaca) y (g) aquellas implicadas en el ajuste de dispositivos protesicos.
35 En algunas realizaciones, los compuestos y/o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos preparados por esta invencion son utiles en: la prevencion de apoplejfa en pacientes de fibrilacion auricular, la prevencion de trombosis en pacientes medicamente enfermos, la prevencion y el tratamiento de trombosis venosa profunda; la prevencion de trombosis arterial en pacientes de sfndrome coronario agudo y/o la prevencion secundaria de infarto de miocardio, apoplejfa u otros eventos tromboticos en pacientes que han tenido un evento previo.
40
El compuesto de Formula II, por ejemplo betrixaban o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, por ejemplo la sal maleato de betrixaban, puede usarse tambien siempre que se requiera la inhibicion de la coagulacion sangufnea de tal modo que se prevenga la coagulacion de sangre completa almacenada y se prevenga la coagulacion en otras muestras biologicas para ensayo o almacenamiento. Por tanto, los inhibidores de la 45 coagulacion preparados por esta invencion pueden anadirse a o ponerse en contacto con sangre completa almacenada y cualquier medio que contenga o sea sospechoso de contener factores de coagulacion plasmatica y en que se desee inhibir la coagulacion sangufnea, p.ej., cuando se pone en contacto la sangre de mamffero con material seleccionado de entre el grupo consistente en injertos vasculares, protesis endovasculares, protesis ortopedicas, protesis cardiacas y sistemas de circulacion extracorporea.
50
Aparte de ser utiles para el tratamiento humano, estos compuestos y/o sales son tambien utiles para el tratamiento veterinario de animales de companfa, animales exoticos y animales de granja, incluyendo mamfferos, roedores y similares. Los animales mas preferidos incluyen caballos, perros y gatos.
55 IV. Ejemplos
A menos que se afirme otra cosa, las abreviaturas usadas a lo largo de la memoria descriptiva tienen los siguientes significados:
A%
ac.
cm
con
d
DCM
EDC
EDTA
eq.
EtOH
g
HPLC
h
Hz
IR
J
kg
l
LDD
M
m
Me
MeO
MeOH
mg
min.
ml
mm
MTBE
N
nM
RMN
psi
s
SDT
THF
v/p
pM
area porcentual total
acuoso
centimetre
concentrado
doblete
diclorometano
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
acido etilendiaminotetraacetico
equivalente
etanol
gramo
cromatografia liquida de alta resolucion
hora
hercio
infrarrojo
constante de acoplamiento
kilogramo
litro
limite de deteccion
molar
multiplete
metilo
metoxi
metanol
miligramo
minuto
mililitro
millimetre
metil-ferc-butileter
Normal
nanomolar
resonancia magnetica nuclear libras por pulgada cuadrada singlete
solidos disueltos totales tetrahidrofurano volumen en peso micromolar
Ejemplo 1: Preparacion de betrixaban
5 Se cargaron dimetilformamida (13 l) y clorhidrato (18 ml) en un reactor. Se anadio Compuesto B (1 kg) seguido de Compuesto A (0,88 kg). El Compuesto A esta comercialmente disponible o, al igual que el Compuesto B, puede prepararse usando los procedimientos descritos en los Ejemplos 4 y 5. Se enfrio la mezcla de reaccion a entre 0 y -10 °C. Se anadio EDC (0,752 kg) manteniendo la temperatura a entre -10 y 0 °C. Se agito la mezcla de reaccion hasta que el contenido del Compuesto B esta por debajo de un 0,10 % en area por HPLC. Se agito la mezcla de
reaccion hasta que el betrixaban empezo a cristalizar. Se anadio entonces acetona (26 l) durante un periodo de al menos 1 h mientras se mantema la temperatura a entre -10 y 0 °C. Se agito entonces la suspension durante 2 h adicionales a una temperatura de entre 0 y 10 °C. Se filtro la suspension y se lavo con acetona fna, dando el producto humedo betrixaban.
5
Ejemplo 2: Preparacion de una sal maleato de betrixaban
10 Se hizo reaccionar el betrixaban humedo obtenido anteriormente con acido maleico (0,52 x peso de acido maleico/peso de betrixaban seco) en etanol (22,4 x volumen de lfquido/peso de betrixaban seco (v/p)) y agua purificada (5,7 x v/p), formando una sal maleato de betrixaban. Se filtro la solucion de sal maleato de betrixaban y se concentro a vado hasta un volumen final de 5,7 x v/p. Se anadio entonces agua (2 x v/p) y se volvio a concentrar la mezcla hasta el mismo volumen. Se llevo a cabo el procedimiento de adicion de agua y destilacion hasta un volumen 15 final de 5,7 x v/p hasta que la relacion molar entre el contenido de etanol y el contenido de sal maleato de betrixaban en la mezcla era menor o igual a 6. La sal maleato de betrixaban cristalizo durante la retirada del etanol. Se enfrio la suspension a una temperatura de entre 19 y 25 °C y se agito durante no menos de 2 horas a este intervalo de temperatura. Se aislo la sal maleato de betrixaban por filtracion, se lavo con agua y se seco a vado a una temperatura maxima de 40 °C hasta que el contenido de agua era menor o igual al 0,5 % p/p por Karl-Fisher. Se 20 determino que la pureza de la sal maleato era mayor del 99 % por HPLC. El maleato de betrixaban aislado estaba en la forma cristalina A, lo que se concluyo basandose en los resultados de IR, DSC y XRPD obtenidos, veanse las Figuras 3-5, respectivamente. Se listan tambien los picos principales del patron de XRPD de la forma cristalina A en la Tabla 2.
Tabla 2: Pico de XRPD de la forma A de betrixaban en °2-teta (20°)
- Angulo (°2-teta)
- Intensidad (%)
- 5,02
- 100,0
- 10,01
- 45
- 13,89
- 30
- 14,02
- 20
- 15,02
- 10
- 17,5
- 10
- 18,02
- 10
- 20,02
- 5
- 26,5
- 30
Ejemplo 3: Sfntesis de 2-nitro-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metoxibenzamida (C)
5
Se cargaron acido 5-metoxi-2-nitrobenzoico (D) (25,0 kg, 1,0 eq.), 2-amino-5-cloropiridina (E) (16,3 kg, 1,0 eq.) y acetonitrilo (87,5 kg) en un reactor revestido con vidrio de 380 l. Se ajusto la mezcla de reaccion a 22 °C (19-25 °C) y se anadio piridina anhidra (30,0 kg, 3,0 eq.). Se aclararon directamente la bomba y las conducciones con acetonitrilo (22,5 kg) y se ajustaron los contenidos del reactor a una temperature de 19-22 °C. Se cargo oxicloruro de fosforo 10 (23,3 kg, 1,20 eq.) en los contenidos del reactor mediante una bomba medidora manteniendo una temperature de 25 °C (22-28 °C). Se aclararon directamente la bomba medidora y las conducciones con acetonitrilo (12,5 kg) manteniendo la temperatura a 25 °C (22-28 °C). La mezcla de reaccion se volvio normalmente de una suspension a una solucion transparente despues de la adicion de aproximadamente 1/3 del POCl3. Al final de la adicion, se volvio turbia. Despues de completar la adicion, se removio la mezcla de reaccion a 25 °C (22-28 °C) durante aprox. 1 h, en 15 cuyo momento el analisis de HPLC confirmo la terminacion de la reaccion. Se enfrio la solucion a 15 °C (12-18 °C) y se cargo agua (156,3 kg) lentamente manteniendo la temperatura de reaccion a entre 12 y 30 °C. Se ajusto entonces la mezcla de reaccion a 22 °C (19-25 °C) y se removio durante aprox. 5 h hasta que ceso la exotermia. Se confirmo visualmente la formacion de una suspension y se filtraron los contenidos del reactor en un filtro Nutsche a presion equipado con una tela de filtro. Se lavaron directamente el reactor, bombas y conducciones en el filtro Nutsche a 20 presion con dos porciones de agua (62,5 kg). El filtrado tenia un valor de pH de 7. Se seco el producto (41,8 kg) a vacio con una temperatura maxima del bano de agua (para calentar la camisa secadora) de 50 °C. Despues de aprox. 12 h, el analisis de LDD en proceso indico un contenido de disolvente de un 0,72 %. Se descargo el producto seco (C) (34,4 kg) con un 88,2 % de rendimiento y un 99,1 % de pureza por HPLC.
25 Ejemplo 4. Sfntesis de 2-amino-N-(5-cloropiridin-2-il)-5-metoxibenzamida (B)
Proceso A
30
Se cargaron en un reactor Hastelloy de 780 l el Compuesto C (33 kg, 1,0 eq.), platino al 5 % sobre carbono (sulfurado, 0,33 kg) y diclorometano (578 kg). Se inicio el removido y se ajustaron los contenidos del reactor a 22 °C (19-25 °C). Se puso a presion el reactor con aprox. 30 psi de hidrogeno y se calento suavemente la mezcla de reaccion a 28 °C (25-31 °C). Se efectuo la hidrogenacion de los contenidos del reactor bajo aprox. 30 psi a 28 °C (25 35 a 31 °C; maximo 31 °C) hasta que la reaccion se completo por HPLC. Despues de 16,5 horas, se considero completada la reaccion despues de confirmar la desaparicion del material de partida (0,472 % de A). Se hicieron circular los contenidos del reactor a traves de una almohadilla de Celite™ acondicionada (tierra de diatomeas; Celite Co., Santa Barbara, Ca.) (0,2-0,5 kg de Celite™ acondicionada con 20-55 kg de diclorometano) preparada en un
filtro Sparkler de 8 pulgadas para retirar el catalizador de platino. Se aclararon directamente el reactor y el lecho de Celite™ con dos porciones de diclorometano (83 kg). Se transfirio el filtrado y se concentro en un reactor revestido de vidrio de 570 l bajo presion atmosferica hasta aprox. 132 l. Se cargo etanol (69 kg) y se continuo la concentracion bajo presion atmosferica hasta aprox. 99 l. La RMN en proceso indico que el contenido de diclorometano era de un 5 39 %. Se cargo de nuevo etanol (69 kg) y se continuo la concentracion de nuevo hasta aprox. 99 l. La RMN en proceso indico que el contenido de diclorometano era de un 5 %. Se ajusto entonces la mezcla de reaccion a 3 °C (0 a 6 °C), se removio durante aprox. 1 h y se filtro la suspension resultante en un filtro Nutsche a presion con camisa equipado con una tela de filtro. Se aclararon directamente reactor, bomba y conducciones con etanol frfo [3 °C (0-6 °C)] (26 kg). Se seco la torta de filtrado humeda (36,6 kg) a vacfo a 40-50 °C con una temperature maxima del bano 10 de agua (para calentar la camisa secadora) de 50 °C. El analisis de LDD despues de 12,5 h indico que el contenido de disolvente era de un 0,1 %. Se descargo el producto seco (B) (26,4 kg) con 89,5 % de rendimiento. La HPLC mostro un 98,4 % de pureza de A, con impureza desclorada a un 0,083 %.
Proceso B
15
Se cargaron en un reactor Hastelloy de 780 l Compuesto C (33 kg, 1,0 eq.), platino sobre carbono al 5 % (sulfurado, 0,33 kg) y diclorometano (578 kg). Se inicio el removido y se ajustaron los contenidos del reactor a 22 °C (19-25 °C). Se puso el reactor a presion con aprox. 30 psi (2,07 bar) de hidrogeno y se calento suavemente la mezcla de reaccion a 26 °C (21 a 31 °C). Se efectuo la hidrogenacion de los contenidos del reactor bajo aprox. 30 psi (2,07 bar) 20 a 26 °C (21 a 31 °C; maximo 31 °C) hasta que la reaccion se completo por HPLC. Despues de 16,5 h, se considero completada la reaccion despues de confirmar la desaparicion del material de partida (0,472 % de A). Se hicieron circular los contenidos del reactor a traves de una almohadilla de CeliteTM acondicionada (0,2-0,5 kg de Celite™ acondicionada con 20-55 kg de diclorometano) preparada en un filtro Sparkler de 8 pulgadas (20,32 cm) para retirar el catalizador de platino. Se aclararon directamente el reactor y el lecho de Celite™ con dos porciones de
25 diclorometano (83 kg). Se transfirio el filtrado y se concentro en un reactor revestido de vidrio de 570 l a vacfo y una
temperatura maxima de 45 °C hasta aprox. 132 l. Se cargo etanol (69 kg) y se continuo la concentracion a vacfo y una temperatura maxima de 45 °C hasta aprox. 132 l. La RMN en proceso indico que el contenido de diclorometano era de un 39 %. Se cargo etanol (69 kg) de nuevo y se continuo la concentracion de nuevo hasta aprox. 132 l. La RMN en proceso indico que el contenido de diclorometano era de un 5 %. Se ajusto entonces la mezcla de reaccion 30 a 3 °C (0 a 6 °C), se removio durante aprox. 1 h y se filtro la suspension resultante en un filtro Nutsche a presion con camisa equipado con una tela de filtro. Se aclararon directamente reactor, bomba y conducciones con etanol frfo [3 °C (0-6 °C)] (26 kg). Se seco la torta de filtrado humeda (36,6 kg) a vacfo a 40-50 °C con una temperatura maxima del bano de agua (para calentar la camisa secadora) de 50 °C. El analisis de LDD despues de 12,5 h indico que el contenido de disolvente era de un 0,1 %. Se descargo el producto seco (B) (26,4 kg) con 89,5 % de rendimiento. La
35 HPLC mostro un 98,4 % de pureza de A, con impureza desclorada a un 0,083 %.
Ejemplo 5. Sfntesis de acido 4-(N,N-dimetilcarbamimidoil)benzoico (A)
Proceso A
40
Etapa 1: Formacion de amidina
45 Se anadio lentamente durante un periodo de al menos tres (3) horas una solucion de hexil-litio 2,3 M en hexano a una solucion de dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano, manteniendo la temperatura a entre -8 y -12 °C. Se anadio esta solucion a la solucion de 4-cianobenzoato de etilo (F) en tetrahidrofurano, manteniendo la temperatura a entre -8 y -12 °C. Se confirmo la terminacion de la reaccion por HPLC y se ajusto la temperatura de solucion a entre -8 y 3°C. Se anadio lentamente la mezcla de reaccion a la solucion frfa de bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo 50 el 4-(N,N-dimetilcarbamimidoil)benzoato de etilo (G) deseado con acetato de etilo. Se seco la fase de acetato de etilo, se filtro y se evaporo a vacfo, facilitando 4-(N,N-dimetilcarbamimidoil)benzoato de etilo (G) en forma de un
solido blanco.
Etapa 2: Hidrolisis de ester
5 Se anadio una solucion acuosa de hidroxido de litio (2 eq.) a una solucion de 4-(N,N-dimetilcarbamimidoil)benzoato de etilo (G) en THF y se agito la mezcla de reaccion durante 6 h. Se confirmo la terminacion de la reaccion por HPLC. Se anadio a la mezcla de reaccion agua, seguido de extraccion con acetato de etilo. Se acidifico la fase acuosa con HCl 6 N a pH entre 3-4, en cuyo punto precipito el acido 4-(N,N-dimetilcarbamimidoil)benzoico deseado en forma de solido blanco. Se lavo el solido blanco aislado con hexano, facilitando acido 4-(N,N- 10 dimetilcarbamimidoil)benzoico en forma de una sal clorhidrato (A).
Proceso B:
15
Etapa 1: Formacion de ester
Se anadio acido sulfurico concentrado a una solucion metanolica de acido 4-cianobenzoico y se calento a reflujo la reaccion durante al menos 12 horas. Se confirmo la terminacion de la reaccion por HPLC. Se enfrio la solucion y se 20 evaporo el disolvente. Se anadio al residuo acetato de etilo seguido de lavado con solucion de hidroxido de sodio al 10 %. Se seco la fase de acetato de etilo, se filtro y se evaporo, dando el cianobenzoato de 4-metilo deseado en forma de un solido blanco.
Etapa 2: Formacion de dimetilamidina
25
Se burbujeo una corriente de HCl (gaseoso) a traves de una solucion a 0 °C de cianobenzoato de 4-metilo (1 mmol) en 50 ml de etanol hasta saturacion. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y se evaporo, facilitando el compuesto P. Se trato el residuo resultante con clorhidrato de dimetilamina (0,15 eq.) en 20 ml de etanol a temperatura de reflujo durante 4 horas. Se retiro el disolvente a presion reducida y se lavo el residuo con 30 hexano, facilitando el producto Q deseado en forma de un solido amarillo claro.
Etapa 3: Hidrolisis de ester
Se anadio una solucion acuosa de hidroxido de litio (2 eq.) a una solucion de 4-(N,N-dimetilcarbamimidoil)benzoato 35 de etilo (Q) en THF y se agito la mezcla de reaccion durante 6 horas. Se confirmo la terminacion de la reaccion por HPLC. Se anadio a la mezcla de reaccion agua seguida de extraccion con acetato de etilo. Se acidifico la fase
acuosa con HCl 6 N a pH entre 3-4, en cuyo punto precipito el acido 4-(N,N-dimetilcarbamimidoil)benzoico deseado en forma de solido blanco. Se lavo el solido blanco aislado con hexano, facilitando acido 4-(N,N- dimetilcarbamimidoil)benzoico en forma de una sal clorhidrato (A).
5 Ejemplo 6: Preparacion de betrixaban, sal libre
Se anadieron compuesto B (2,0 g, obtenido como en el Ejemplo 4), compuesto A (1,98 g, obtenido como en el
10 Ejemplo 5) y 20 ml de N,N-dimetilacetamida a un matraz de fondo redondo de 100 ml. Se agito brevemente la
mezcla de reaccion para disolver la mayorfa del solido y se anadio entonces HCl conc. (36 microlitros). Se anadio a esta suspension fina EDCHCl (1,8 g total, Aldrich) en 3 porciones, de 0,6 g cada una, separadas por 20 min. Se agito la mezcla de reaccion durante 1,5 horas para completar la reaccion.
15 Se anadieron a esta reaccion 2,3 g de solucion de carbonato de sodio en 10 ml de agua mientras se enfriaba el lote
con bano de agua, manteniendo la temperatura del lote a 22-30 °C. Se requerfa una agitacion vigorosa para
mantener el lote bien mezclado. Se anadieron entonces 10 ml de agua. Se agito el lote a 22-25 °C durante 30 min. Despues de formarse una suspension, se anadieron 20 ml mas de agua. Se agito el lote a 22 °C durante 1 hora. Se filtro el lote y se lavo la torta humeda con 3x5 ml de agua y despues 5 ml de acetona. Se seco la torta sobre el 20 embudo por succion. El peso de la torta seca es de 2,95 g-2,92 g, que es betrixaban bruto. Para purificar el betrixaban bruto obtenido, se mezclaron 1,0 g del solido bruto con 4 ml de N,N-dimetilacetamida y se calentaron a 70 °C durante 30 min. Se anadieron entonces 8 ml de tolueno y se calento la mezcla durante 30 min, se enfrio entonces a 22 °C durante 1 h, se enfrio entonces a 0 °C, se envejecio a 0 °C durante 2 horas, se filtro y se lavo con 2x1 ml de tolueno. Se seco la torta sobre el embudo por succion, obteniendo 0,88 g betrixaban puro (I).
25
Aunque la invencion anterior se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustracion y ejemplo con fines de claridad y comprension, un especialista en la materia apreciara que pueden practicarse ciertos cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (12)
- REIVINDICACIONES1. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de Formula II, o una sal del mismo:5
imagen1 que comprendeponer en contacto un compuesto de Formula II-A:10imagen2 con un compuesto de Formula II-B:imagen3 15en condiciones de reaccion, formando el compuesto de Formula II o la sal del mismo; dondeR1 y R2 son independientemente alquilo C%a;R3 y R4 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrogeno, fluoro, cloro, bromo y 20 metoxi; yR5 se selecciona de entre el grupo consistente en fluoro, cloro, bromo y metoxi. - 2. El procedimiento de la reivindicacion 1, donde25 (i) R1 y R2 son ambos metilo; o(ii) uno de R3 y R4 es hidrogeno y el otro de R3 y R4 se selecciona de entre el grupo consistente en hidrogeno, fluoro, cloro, bromo y metoxi; o(iii) R3 es hidrogeno y R4 se selecciona del grupo consistente en hidrogeno, fluoro, cloro, bromo y metoxi; o30 (iv) R3 es hidrogeno y R4 es metoxi; o(v) R5 es cloro.
- 3. El procedimiento de la reivindicacion 1, que comprende ademas poner en contacto el compuesto deFormula II o la sal del mismo con un acido en condiciones formadoras de sal, dando una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de Formula II, que comprende opcionalmente ademas recuperar la sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de Formula II.5 4. Un procedimiento de la reivindicacion 1 para preparacion de betrixaban, que es de Formula I
imagen4 o una sal del mismo,10 que comprende:poner en contacto un compuesto de Formula A:imagen5 15 con un compuesto de Formula B:imagen6 en condiciones de reaccion, formando betrixaban o la sal del mismo.20 - 5. El procedimiento de la reivindicacion 1 o 4, (i)(i) donde las condiciones de reaccion comprenden un disolvente, opcionalmente el disolvente se selecciona de entre el grupo consistente en dimetilformamida, acetato de etilo, diclorometano, dimetilacetamida,25 acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidona y mezclas de los mismos, o el disolvente es dimetilformamida o dimetilacetamida, o(ii) donde las condiciones de reaccion comprenden un reactivo de acoplamiento de amida; opcionalmente el reactivo de acoplamiento de amida se selecciona de entre el grupo consistente en anhfdrido del acido 2-propanofosfonico, carbonildiimidazol, 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina, N,N'-diciclohexilcarbodiimida,30 N,N'-diisopropilcarbodiimida, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida y combinaciones de los mismos, opcionalmente en combinacion con hidroxibenzotriazol; o el reactivo de acoplamiento de amida se selecciona de entre el grupo consistente en N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida y combinaciones de los mismos, opcionalmente en combinacion con hidroxibenzotriazol.35
- 6. El procedimiento de la reivindicacion 5(ii), donde el agente de acoplamiento es N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida en combinacion con hidroxibenzotriazol o es clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida en combinacion con acido clorhfdrico.
- 7. El procedimiento de la reivindicacion 6, donde el procedimiento comprende ademas recuperar la base libre de betrixaban mediante adicion de base, opcionalmente la base es carbonato de sodio y se anade en un exceso5 de al menos aproximadamente 2 molar o 3 molar.
- 8. El procedimiento de la reivindicacion 4, donde se prepara el compuesto de Formula B exponiendo un compuesto de Formula C:10
imagen7 a condiciones de reaccion, formando el compuesto de Formula B opcionalmente15 (i) donde las condiciones de reaccion para formar el compuesto de Formula B comprenden gashidrogeno en presencia de un catalizador,opcionalmente el catalizador es platino sulfurado al 5 % sobre carbono, u opcionalmente las condiciones de reaccion para formar el compuesto de Formula B comprenden una temperatura de entre 19 y 31 °C, u opcionalmente las condiciones de reaccion para formar el compuesto de Formula B comprenden un disolvente seleccionado de entre el 20 grupo consistente en cloruro de metileno, etanol, metanol, acetato de etilo y combinaciones de los mismos; u opcionalmente(ii) donde se prepara el compuesto de Formula C poniendo en contacto un compuesto de Formula D:25con un compuesto de Formula E:imagen8 30 en condiciones de reaccion, formando el compuesto de Formula C,opcionalmente donde las condiciones de reaccion para formar el compuesto de Formula C comprenden una temperatura entre 19 y 31 °C, odonde las condiciones de reaccion para formar el compuesto de Formula C comprenden acetonitrilo como disolvente, o donde las condiciones de reaccion para formar el compuesto de Formula C comprenden oxicloruro de 35 fosforo y piridina. - 9. El procedimiento de la reivindicacion 4, donde se prepara el compuesto de Formula A exponiendo uncompuesto de Formula G
imagen9 a condiciones de reaccion, formando el compuesto de Formula A; donde R es alquilo C1-6 o bencilo,5 opcionalmente10(i) R es metilo o etilo y las condiciones de reaccion para formar el compuesto de Formula A comprenden una base inorganica y un disolvente, o(ii) se prepara el compuesto de Formula G exponiendo un compuesto de Formula Himagen10 a condiciones de reaccion, formando el compuesto de Formula G,opcionalmente las condiciones de reaccion de formacion del compuesto de Formula G comprenden dimetilamina, 15 LiR6 y un disolvente, donde R6 es alquilo Ci-a. - 10. Un procedimiento de la reivindicacion 1 para la preparacion de betrixaban, que es de formula I o unasal del mismo:20
imagen11 donde el procedimiento comprendea) poner en contacto un compuesto de Formula D:imagen12 con un compuesto de Formula E:imagen13 en condiciones de reaccion que comprenden acetonitrilo como disolvente, formando el compuesto de Formula C:5imagen14 b) exponer el compuesto de Formula C a condiciones de reduccion que comprenden gas hidrogeno enpresencia de un catalizador, formando un compuesto de Formula B:10imagen15 c) poner en contacto el compuesto de Formula B con un compuesto de Formula A:imagen16 15en condiciones de reaccion que comprenden un reactivo de acoplamiento de amida, formando betrixaban o la sal del mismo;o donde el procedimiento comprende20 a') poner en contacto un compuesto de Formula D:imagen17 con un compuesto de Formula E: 25imagen18 5en condiciones de reaccion que comprenden oxicloruro de fosforo, piridina y acetonitrilo, formando un compuesto de Formula C:imagen19 10b') exponer el compuesto de Formula C a condiciones de reduccion que comprenden gas hidrogeno enpresencia de platino sulfurado al 5 % sobre carbono, formando un compuesto de Formula B:imagen20 c')15poner en contacto el compuesto de Formula B con un compuesto de Formula A:imagen21 en condiciones de reaccion que comprenden clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, formando betrixaban o la sal del mismo.20 11. El procedimiento de la reivindicacion 4 o 10, que comprende ademas recuperar la base libre debetrixaban mediante la puesta en contacto de la reaccion con una base que es opcionalmente carbonato de sodio. - 12. El procedimiento de la reivindicacion 4 o 10, que comprende ademas poner en contacto betrixaban o la sal del mismo con un acido en condiciones formadoras de sal, formando una sal farmaceuticamente aceptable de25 betrixaban,opcionalmente comprende ademas recuperar la sal farmaceuticamente aceptable de betrixaban, opcionalmente donde las condiciones formadoras de sal comprenden poner en contacto betrixaban con al menos un equivalente molar de acido maleico en una mezcla de disolventes de alcanol C1-4 y agua a una temperatura de entre 10 y 40 °C en condiciones de reaccion, formando la sal maleato de betrixaban.30
- 13. Un procedimiento de la reivindicacion 4 o 10, donde se prepara betrixaban o la sal de betrixaban a escala de kilogramo.
- 14. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 4-13, donde la sal es la sal maleato.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28768009P | 2009-12-17 | 2009-12-17 | |
| US287680P | 2009-12-17 | ||
| PCT/US2010/060572 WO2011084519A1 (en) | 2009-12-17 | 2010-12-15 | Methods of synthesizing factor xa inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2610145T3 true ES2610145T3 (es) | 2017-04-26 |
Family
ID=43532100
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES10801495.2T Active ES2610145T3 (es) | 2009-12-17 | 2010-12-15 | Procedimientos de síntesis de inhibidores del factor Xa |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8394964B2 (es) |
| EP (1) | EP2513058B1 (es) |
| JP (2) | JP5766204B2 (es) |
| CN (2) | CN102762538B (es) |
| AR (1) | AR079491A1 (es) |
| CA (1) | CA2784904C (es) |
| ES (1) | ES2610145T3 (es) |
| PT (1) | PT2513058T (es) |
| TW (1) | TW201144283A (es) |
| WO (1) | WO2011084519A1 (es) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101595092B (zh) * | 2006-11-02 | 2012-02-01 | 米伦纽姆医药公司 | 合成因子xa抑制剂的医药盐的方法 |
| AR079491A1 (es) * | 2009-12-17 | 2012-02-01 | Millennium Pharm Inc | Metodos de sintesis de inhibidores del factor xa tal como el betrixaban y composiciones farmaceuticas que contienen la base libre de betrixaban o su sal sustancialmente pura. |
| AR082804A1 (es) * | 2010-09-01 | 2013-01-09 | Portola Pharm Inc | Formas cristalinas de un inhibidor del factor xa |
| US20150224091A1 (en) * | 2011-08-31 | 2015-08-13 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Prevention and treatment of thrombosis in medically ill patients |
| US9200268B2 (en) | 2012-12-27 | 2015-12-01 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for purification of serine proteases |
| US20140346397A1 (en) | 2012-12-27 | 2014-11-27 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for purification of serine proteases |
| CN104341343B (zh) * | 2013-07-24 | 2018-09-28 | 四川海思科制药有限公司 | 贝曲西班的晶型及其制备方法和用途 |
| CN105017078B (zh) * | 2014-04-23 | 2017-02-15 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种芳香醛催化转化制备亚胺酸酯的方法 |
| CN105085387A (zh) * | 2014-05-20 | 2015-11-25 | 四川海思科制药有限公司 | 贝曲西班盐及其制备方法和用途 |
| KR20180019200A (ko) * | 2015-06-23 | 2018-02-23 | 코베스트로 도이칠란트 아게 | 치환된 트리아진 및 그의 제조 방법 |
| WO2017091757A1 (en) | 2015-11-24 | 2017-06-01 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Isotopically enriched betrixaban |
| CN106995405A (zh) * | 2016-01-25 | 2017-08-01 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种贝曲西班马来酸盐无定型物及其制备方法 |
| CN107098853A (zh) * | 2016-02-20 | 2017-08-29 | 天津科伦药物研究有限公司 | 贝曲西班马来酸盐的制备方法 |
| CN105732490A (zh) * | 2016-03-25 | 2016-07-06 | 重庆医科大学 | 一种贝曲西班的制备方法 |
| US20190300483A1 (en) * | 2016-06-02 | 2019-10-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | POLYMORPHS OF BETRlXABAN & ITS MALEATE SALT |
| EP3254674A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-13 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions of betrixaban maleate |
| WO2018042320A1 (en) * | 2016-08-30 | 2018-03-08 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Salts of betrixaban and processes for preparation thereof |
| CN107778223B (zh) * | 2016-08-31 | 2020-05-15 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种马来酸贝曲西班的制备方法 |
| KR102031186B1 (ko) * | 2017-01-11 | 2019-11-08 | 주식회사 엘지생활건강 | 단백질 강도 강화용 조성물 |
| CN107868039A (zh) * | 2017-11-27 | 2018-04-03 | 中国药科大学 | 一种贝曲沙班中间体n－（5－氯－2－吡啶基）－2－［（4－氰基苯甲酰基）氨基］－5－甲氧基苯甲酰胺的制备方法 |
| US11643425B2 (en) * | 2018-07-27 | 2023-05-09 | Umicore Ag & Co. Kg | Organometallic compounds for the manufacture of a semiconductor element or electronic memory |
| CN114057607A (zh) * | 2020-07-29 | 2022-02-18 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种贝曲西班中间体化合物的制备方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU753675B2 (en) * | 1998-03-19 | 2002-10-24 | Ajinomoto Co., Inc. | Aminoisoquinoline derivatives |
| US6844367B1 (en) | 1999-09-17 | 2005-01-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor Xa |
| WO2001064642A2 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Cor Therapeutics, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor xa |
| US7312235B2 (en) | 2001-03-30 | 2007-12-25 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Benzamide inhibitors of factor Xa |
| US7122557B2 (en) * | 2003-03-18 | 2006-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors |
| US7022695B2 (en) | 2003-10-09 | 2006-04-04 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Thioether-substituted benzamides as inhibitors of Factor Xa |
| US7696352B2 (en) | 2004-06-18 | 2010-04-13 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Factor Xa inhibitors |
| KR101195801B1 (ko) | 2004-06-18 | 2012-11-05 | 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 | Ｘａ 인자 억제제 |
| PE20070717A1 (es) * | 2005-11-08 | 2007-08-17 | Millennium Pharm Inc | Sal de maleato y polimorfo de [2-({4-[(dimetilamino)iminometil]fenil}carbonilamino)-5-metoxifenil]-n-(5-cloro-(2-piridil))carboxamida |
| NZ572418A (en) | 2006-05-05 | 2011-08-26 | Millennium Pharm Inc | Factor xa inhibitors |
| CN101595092B (zh) * | 2006-11-02 | 2012-02-01 | 米伦纽姆医药公司 | 合成因子xa抑制剂的医药盐的方法 |
| KR101472765B1 (ko) | 2006-12-08 | 2014-12-15 | 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 | 경구용 Ｘａ 인자 억제제를 포함하는 단위 용량 제형 및 경구용 Ｘａ 인자 억제제를 사용하는 혈전증의 치료 방법 |
| WO2008086226A2 (en) | 2007-01-05 | 2008-07-17 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Factor xa inhibitors |
| EA020531B1 (ru) | 2007-04-13 | 2014-11-28 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. | КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ АНТИКОАГУЛИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА С СОЕДИНЕНИЕМ, КОТОРОЕ ДЕЙСТВУЕТ КАК ИНГИБИТОР ФАКТОРА Ха |
| US8742120B2 (en) | 2009-12-17 | 2014-06-03 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of preparing factor xa inhibitors and salts thereof |
| US20110160250A1 (en) | 2009-12-17 | 2011-06-30 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of a factor xa inhibitor |
| AR079491A1 (es) * | 2009-12-17 | 2012-02-01 | Millennium Pharm Inc | Metodos de sintesis de inhibidores del factor xa tal como el betrixaban y composiciones farmaceuticas que contienen la base libre de betrixaban o su sal sustancialmente pura. |
| CN102762550B (zh) | 2009-12-17 | 2015-04-01 | 米伦纽姆医药公司 | Xa因子抑制剂的盐和结晶形式 |
-
2010
- 2010-12-15 AR ARP100104654A patent/AR079491A1/es unknown
- 2010-12-15 JP JP2012544794A patent/JP5766204B2/ja active Active
- 2010-12-15 TW TW099144090A patent/TW201144283A/zh unknown
- 2010-12-15 CN CN201080064124.6A patent/CN102762538B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-15 PT PT108014952T patent/PT2513058T/pt unknown
- 2010-12-15 US US12/969,371 patent/US8394964B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-15 CN CN201510052519.9A patent/CN104774176A/zh active Pending
- 2010-12-15 ES ES10801495.2T patent/ES2610145T3/es active Active
- 2010-12-15 WO PCT/US2010/060572 patent/WO2011084519A1/en not_active Ceased
- 2010-12-15 EP EP10801495.2A patent/EP2513058B1/en not_active Not-in-force
- 2010-12-15 CA CA2784904A patent/CA2784904C/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-02-01 US US13/757,483 patent/US8987463B2/en active Active
-
2014
- 2014-12-24 JP JP2014260157A patent/JP2015091840A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2011084519A1 (en) | 2011-07-14 |
| JP5766204B2 (ja) | 2015-08-19 |
| CN102762538B (zh) | 2015-11-25 |
| CN102762538A (zh) | 2012-10-31 |
| US20110319627A1 (en) | 2011-12-29 |
| CA2784904A1 (en) | 2011-07-14 |
| US20130211094A1 (en) | 2013-08-15 |
| EP2513058A1 (en) | 2012-10-24 |
| CA2784904C (en) | 2017-10-10 |
| EP2513058B1 (en) | 2016-11-09 |
| CN104774176A (zh) | 2015-07-15 |
| US8987463B2 (en) | 2015-03-24 |
| PT2513058T (pt) | 2017-01-26 |
| JP2015091840A (ja) | 2015-05-14 |
| JP2013514380A (ja) | 2013-04-25 |
| US8394964B2 (en) | 2013-03-12 |
| AR079491A1 (es) | 2012-02-01 |
| TW201144283A (en) | 2011-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2610145T3 (es) | Procedimientos de síntesis de inhibidores del factor Xa | |
| EP2707367B1 (en) | Methods for preparing naphthyridines | |
| CN116751136B (zh) | 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体 | |
| MX2015001712A (es) | Proceso para la preparacion de pemetrexed y sal de lisina del mismo. | |
| CN116874387B (zh) | 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体 | |
| US6673926B2 (en) | Process of preparing 3S-3-amino-3-aryl proprionic acid and derivatives thereof | |
| CN104093718B (zh) | 用于2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物的制备的方法 | |
| JP2006523689A (ja) | 医薬活性なオルニチン誘導体、それのアンモニウム塩およびそれの製造方法 | |
| HK1177460A (en) | Methods of synthesizing factor xa inhibitors | |
| HK1177460B (en) | Methods of synthesizing factor xa inhibitors | |
| WO2023006986A1 (en) | Method for preparing and purifying an agent suitable for treating anemia | |
| KR100267059B1 (ko) | 3-비닐퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염 | |
| CN121850980A (zh) | 可用作激酶抑制剂的杂环化合物 | |
| CN119874631A (zh) | 一种1,2,3-苯并三嗪-4-酮的合成方法 | |
| EP4545523A1 (en) | Preparation process for jaktinib dihydrochloride monohydrate | |
| JPS62226982A (ja) | ２−ピペリジノアミノ置換ピリミドピリミジン誘導体 | |
| EP2647636A1 (en) | Method for producing maleate using wet crystal | |
| CZ650090A3 (en) | Process for preparing 1,1-dioxopenicillanoylmethyl -6-/2-/2-imidazolidinon-1-yl-carbonylamino/-2-phenylacetamido/penicillate |