ES2612503T3 - Compuestos 9H-purina como inhibidores de PI3K-delta y métodos para su preparación - Google Patents

Compuestos 9H-purina como inhibidores de PI3K-delta y métodos para su preparación Download PDF

Info

Publication number
ES2612503T3
ES2612503T3 ES11776614.7T ES11776614T ES2612503T3 ES 2612503 T3 ES2612503 T3 ES 2612503T3 ES 11776614 T ES11776614 T ES 11776614T ES 2612503 T3 ES2612503 T3 ES 2612503T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
piperidin
dihydro
purine
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11776614.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Kearney Patrick
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Exelixis Inc
Original Assignee
Exelixis Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Exelixis Inc filed Critical Exelixis Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2612503T3 publication Critical patent/ES2612503T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula I**Fórmula** o su estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, opcionalmente como su sal farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 es alquilo, haloalquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido;**Fórmula** es un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde: R2 en cada caso, es independientemente halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalcoxi o -C(O)O-alquilo, o dos grupos R2 pueden estar unidos con los carbonos a los que están conectados para formar un anillo bicíclico puente o condensado; n es 0, 1, 2 o 3; X es C o N; en donde: cuando X es N: R3 está ausente; R3' es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de heteroarilalquiloxi; alquilo sustituido con arilsulfonilamino; alquilo sustituido con cicloalquilcarbonilamino; o R3' es -SO2-Ra, en donde Ra es alquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; cuando X es C: R3 es ciano, aminoalquilo, alcoxicarbonilo o hidroxi, y R3' es fenilo opcionalmente sustituido; o R3 es hidrógeno y R3' es fenilo, alquilo sustituido con 1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridinilo, indolilo opcionalmente sustituido, 1H-benzo[d][1,2,3]triazolilo opcionalmente sustituido, oxoindolinilo opcionalmente sustituido, benzoimidazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido (oxadiazolilo sustituido con furanilo), 2-oxo-3,4-dihidroquinazolinilo, -C(O)NRbRc, en donde Rb es hidrógeno o alquilo; y Rc es heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; o R3 es hidrógeno y R3' es un grupo de fórmula (a), (b), (c), (d), (e) o (f):**Fórmula** en donde: Z1 es O, NH o N opcionalmente sustituido con aminoalquilo, alquilaminoalquilo o dialquilaminoalquilo; Z2 es CH o N; A es N, C-H o C-Rd; cada Rd, cuando está presente, es independientemente halo, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y Re es amino o haloalquilo; o R3 y R3' se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido (g), (h), (i), (j); (k) o (1)**Fórmula** en donde: Z3 es CH2 o NH; Z4 es NRf o CRf, y Rf es fenilo opcionalmente sustituido; Y está ausente o es alquilo, -(C>=O)-, -NRx-(C>=O)-, o -(C>=O)NRx- -O-(C>=O)-, -(C>=O)O-,-NRx-(C>=O)O-, o - O(C>=O)NRx-, en donde Rx es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; R4 es hidrógeno, halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido; y cuando Y es -N(Rx)-(C>=O)-, o -(C>=O)-N(Rx)-, Rx y R4 pueden estar unidos junto con los átomos a los que están conectados para formar un anillo de 4, 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, S y O.

Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
Compuestos 9H-purina como inhibidores de pI3K-delta y métodos para su preparación
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de proteína cinasas y sus inhibidores. En particular, la invención se refiere 5 a inhibidores de PI3K delta y a métodos para su uso.
Antecedentes de la invención
Las fosfoinosítido 3-cinasas (PI3K) son enzimas heterodiméricas que utilizan la actividad de lípido y proteína cinasas para regular numerosas vías de señalización de lípidos que son responsables de coordinar una amplia gama de actividades celulares, incluidas la supervivencia, la proliferación y la diferenciación celular, así como también las
10 repuestas inflamatorias. El modo crítico de las PI3K en estos infinitos e importantes procesos celulares las convierte en una diana muy atractiva para la intervención farmacéutica. La clase de PI3K relevante para esta descripción cataliza la fosforilación de fosfatilil-inositol (4,5)-bisfosfato (PtIns(4,5)P2 o PIP2) en el grupo 3-hidroxilo del anillo inositol para producir la molécula de señalización fosfatilil-inositol (3,4,5)-trifosfato (PtIns(3,4,5)P3 o PIP3).
Después de llevar a cabo extensos estudios sobre la función fisiológica de la isoforma delta de PI3K en la
15 enfermedad, se ha implicado a la PI3K delta en una gran cantidad de disfunciones inmunológicas, inflamatorias y de regulación celular. Los estudios iniciales se han centrado en su función en patologías inmunes e inflamatorias. PI3K delta cumple una función importante en el desarrollo, la diferenciación, la proliferación y la función efectora de las células B y las células T. Los ratones con genes inactivados de PI3K delta (D910A/D910A) han demostrado una deficiencia o una disminución de las respuestas de las células T proliferativas y de la producción de quimiocina
20 cuando fueron estimulados con antígenos específicos de los receptores de las células T. A su vez, estos animales que expresan PI3K delta demuestran respuestas deficientes a anticuerpos independientes de las células T concomitantes con un mal desarrollo de centros germinales en el bazo, los ganglios linfáticos y parches de Peyer e hiperplasia linfoide después de la inmunización. La inhibición de la función de PI3K delta también conduce a un direccionamiento específico disfuncional por parte de las células T hacia sitos de inflamación. La actividad de la PI3K
25 delta también se ha implicado en el control de las células Treg. Los ratones PI3K delta (D910A/D910A) tienen células Treg que no pueden: 1.) suprimir la proliferación de las células T CD4+ CD25-in vitro ni tampoco las células Treg de animales de tipo salvaje; 2.) producir niveles detectables de la citocina antiinflamatoria IL-10; y 3.) proteger contra colitis experimental.
Los efectos de la PI3K delta sobre las células B no son menos importantes. Los ratones que carecen de actividad
30 catalítica de p110 delta tienen menores números de células B1 y células B de zona marginal (MZ), niveles reducidos de inmunoglobulinas en el suero, y responden de manera deficiente a la inmunización con un antígeno independiente del timo y son defectuosos en sus respuestas primarias y secundarias a los antígenos dependientes del timo. La inhibición de PI3K delta mediante el uso de inhibidores selectivos de PI3K delta ha demostrado inhibición de la proliferación de células B inducida por los receptores de las células B, y aumento de la
35 recombinación del cambio de clase y defectos en la quimiotaxis de las células B.
Las observaciones experimentales de que la PI3K delta puede cumplir una función importante en mediar la función pro-inflamatoria de células hematopoyéticas no linfoides proviene de estudios que implican a las células inmunes hematopoyéticas tales como los neutrófilos, macrófagos, células dendríticas, mastocitos y eosinófilos. Por ejemplo, se requiere PI3K delta para la propagación y polarización de neutrófilos, la regulación de la migración de neutrófilos,
40 la desgranulación de mastocitos, entre muchos otros. Una revisión de las funciones importantes de la PI3K delta en respuestas innatas e inmunes ha generado una intensa investigación de la función de la PI3K delta en enfermedades inmunes tales como alergia, asma, enfermedades autoinmunes e inflamación.
Si bien una porción importante de la bibliografía científica publicada se ha centrado en enfermedades inmunes, tales como inflamación, enfermedad autoinmune y similares, un área de investigación atractiva y productiva incluye la 45 función de la PI3K en el cáncer. Ya se han dado a conocer modelos experimentales para las funciones putativas de la PI3K alfa y PI3K beta en procesos celulares malignos que incluyen: (i) la expresión excesiva capaz de inducir la transformación en modelos experimentales; (ii) el compromiso en la proliferación celular y la angiogénesis de tumores; (iii) el compromiso en la transformación inducida por Ras y oncogénesis; (iv) mutaciones activadoras en los dominios helicoidales y de cinasa en tumores de mama y colon; y (v) la transformación inducida por inactivación de
50 PTEN in vitro e in vivo
Como con PI3K alfa y PI3K beta, la PI3K delta también induce la transformación oncogénica en cultivo. Cuando se introduce PI3K delta en fibroblastos de embriones de pollo (CEF) con un vector retrovírico aviar, se forman distintos focos al cabo de diez días. Cuando se introduce PI3K delta inactiva de D910A cinasa en los CEF, no se observa formación de focos, lo que indica que la transformación requiere un dominio catalítico activo. Como se observó para
55 una variante oncogénica de PI3K alfa (H1047R), los CEF infectados con PI3K delta demostraron activación constitutiva de Akt en un nivel similar a PI3K alfa, incluso en condiciones privadas de suero.
imagen2
Al menos por los motivos descritos anteriormente, existe la necesidad de inhibidores selectivos de PI3K delta que se puedan utilizar para prevenir, tratar o paliar enfermedades mediadas por PI3K delta, particularmente en los campos de cáncer, inflamación y enfermedades autoinmunes.
El documento WO 2009/157880 A1 describe compuestos de purina sustituidos con pirazina útiles como inhibidores 5 de cinasa, y su uso en el tratamiento de una serie de afecciones proliferativas que incluyen cáncer, además de otros trastornos o afecciones relacionados con las cinasas PI3K y/o mTOR.
El documento WO 2009/146406 A1 describe compuestos de purina y su uso en la inhibición de cinasas lipídicas incluidas p110 alfa y otras isoformas de PI3K, y su uso en el tratamiento de trastornos tales como el cáncer.
El documento WO 2009/045174 A1 describe 2-morfolinilpurinas que son útiles como inhibidores de cinasa, y su uso 10 en el tratamiento de trastornos proliferativos, así como también otros trastornos relacionados con mTOR cinasas.
El documento WO 2008/116129 describe análogos de imidazolopirimidina y métodos para tratar trastornos relacionados con PI3K.
Compendio de la invención
Lo siguiente resume solamente ciertos aspectos de la invención y no tiene como fin ser limitativo por naturaleza.
15 Estos y otros aspectos y realizaciones se describen en más detalle a continuación. En el caso de una discrepancia entre la descripción expresa de la presente memoria y las referencias a citas en esta memoria, regirá la descripción expresa de la presente memoria.
Reconocimos la importancia de la función de la PI3K, particularmente la PI3K delta, en los proceso biológicos y los estados de enfermedad y, por lo tanto, nos dimos cuenta de que serían convenientes los inhibidores de estas 20 proteína cinasas. Por consiguiente, la invención da a conocer compuestos que inhiben y/o modulan la PI3K delta, que son útiles en el tratamiento de diversos tipos de cáncer, enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias en mamíferos. La presente invención también da a conocer métodos para preparar los compuestos, tales como compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades, particularmente enfermedades hiperproliferativas, en mamíferos, especialmente en seres humanos, y composiciones farmacéuticas que contienen
25 dichos compuestos.
Un primer aspecto de la invención da a conocer un compuesto de Fórmula I:
imagen3
o su estereoisómero o mezcla de esteroisómeros, opcionalmente como su sal farmacéuticamente aceptable, en donde:
30 R1 es alquilo, haloalquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
imagen4
es un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde: R2 en cada caso, es independientemente halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalcoxi o -C(O)O-alquilo, o dos grupos R2 pueden estar unidos con los carbonos a los que están conectados para formar un anillo bicíclico
35 puente o condensado; n es 0, 1, 2 o 3; X es C o N; en donde: cuando X es N: R3 está ausente;
imagen5
R3' es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de heteroarilalquiloxi; alquilo sustituido con arilsulfonilamino; alquilo sustituido con cicloalquilcarbonilamino; o
R3'
es -SO2-Ra, en donde Ra es alquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
5 cuando X es C:
R3 es ciano, aminoalquilo, alcoxicarbonilo o hidroxi, y R3' es fenilo opcionalmente sustituido; o
R3 es hidrógeno y R3' es fenilo, alquilo sustituido con 1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridinilo, indolilo opcionalmente sustituido, 1H-benzo[d][1,2,3]triazolilo opcionalmente sustituido, oxoindolinilo opcionalmente sustituido, benzoimidazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido (oxadiazolilo sustituido con
10 furanilo), 2-oxo-3,4-dihidroquinazolinilo, -C(O)NRbRc, en donde Rb es hidrógeno o alquilo; y Rc es heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; o
R3 es hidrógeno y R3' es un grupo de fórmula (a), (b), (c), (d), (e) o (f):
imagen6
15 en donde:
Z1 es O, NH o N opcionalmente sustituido con aminoalquilo, alquilaminoalquilo o dialquilaminoalquilo;
Z2 es CH o N;
A es N, C-H o C-Rd;
cada Rd, cuando está presente, es independientemente halo, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido o
20 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y Re es amino o haloalquilo; o
R3 y R3' se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente
sustituido (g), (h), (i), (j); (k) o (1)
imagen7
25 en donde: Z3 es CH2 o NH; Z4 es NRf o CRf, y Rf es fenilo opcionalmente sustituido;
Y está ausente o es alquilo, -(C=O)-, -NRx-(C=O)-, o -(C=O)NRx--O-(C=O)-, -(C=O)O-,-NRx-(C=O)O-, o -O(C=O)NRx-, en donde Rx es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
imagen8
R4 es hidrógeno, halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido; y
cuando Y es -N(Rx)-(C=O)-, o -(C=O)-N(Rx)-, Rx y R4 pueden estar unidos junto con los átomos a los que están 5 conectados para formar un anillo de 4, 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, S y O.
En un segundo aspecto, la invención da a conocer una composición farmacéutica que comprende 1) un compuesto de Fórmula I o su estereoisómero sencillo o mezcla de estereoisómeros, opcionalmente como su sal farmacéuticamente aceptable y 2) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
10 En un tercer aspecto, la invención da a conocer un método in vitro para inhibir PI3K delta, en donde el método comprende administrar a un paciente una cantidad eficaz inhibidora de PI3K delta de un Compuesto de Fórmula I o su estereoisómero sencillo o mezcla de estereoisómeros, opcionalmente como su sal o solvato farmacéuticamente aceptable o su composición farmacéutica.
En un cuarto aspecto, la invención da a conocer un compuesto de Förmula I o su estereoisómero sencillo o mezcla
15 de estereoisómeros, opcionalmente como su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de una enfermedad modulada por PI3K delta, por ejemplo cáncer, en un mamífero.
En un quinto aspecto, la invención da a conocer un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I, que comprende:
(a) tratar un compuesto de fórmula 1 con una base y R1X1, para formar un compuesto de fórmula 2, en donde X es 20 halo, o OTf y X1 es halo, O-Ms, OTs;
imagen9
(b) calentar un compuesto de fórmula 2 con el compuesto 3 en presencia de una base para formar un compuesto de fórmula 4;
imagen10
25 (c) calentar un compuesto de fórmula 4 en un disolvente aprótico polar en presencia de una base para proporcionar el ácido carboxílico de fórmula 5;
imagen11
(d) amidar o esterificar el ácido carboxílico de fórmula 5 con RaRbNH o RcOH para formar un compuesto de fórmula I en donde YR4 es C(=O)-NRaRb o C(=O)-ORc, en donde Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6,
30 cicloalquilo o alquileno-cilcoalquilo, o uno de Ra y Rb es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo, alquileno-cilcoalquilo, y el otro es alquilo C1-C6 o NH2; y Rc es alquilo C1-C6.
imagen12
En un sexto aspecto, la invención da a conocer un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula I, que comprende:
(a)
tratar un compuesto de fórmula 6 con un compuesto de fórmula 3 para formar un compuesto de fórmula 7, en donde X es halo u OTf;
(b)
reducir el compuesto de fórmula 7 para formar el compuesto de fórmula 8;
imagen13
imagen14
(c) tratar un compuesto de fórmula 8 con un aldehído de fórmula 9 para formar un compuesto de fórmula I, en donde 10 Y está ausente y R4 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
imagen15
En un séptimo aspecto, la invención da a conocer un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I, que comprende:
(a) tratar un compuesto de fórmula 10 con un anhídrido acético para formar un compuesto de fórmula 11, en donde 15 X es halo u OTf;
imagen16
(b)
tratar el compuesto de fórmula 11 con una base y 1,2 dibromotetracloroetano para formar el compuesto de fórmula 12;
(c)
tratar un compuesto de fórmula 13 con R4-H en presencia de una base para formar un compuesto de fórmula I, en donde Y está ausente y R4 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
imagen17
imagen18
Descripción detallada de la invención
10 Las siguientes abreviaturas y términos tienen los significados indicados a lo largo del texto:
Abreviatura
Significado
AcOH
ácido acético
br
ancho
°C
grados Celsius
conc
concentrado/a
d
doblete
dd
doble doblete
dt
doblete o triplete
DCM
diclorometano
DIEA o DIPEA
N,N-di-isopropil-N-etilamina
DMA
N,N-dimetilacetamida
DME
1,2-dimetoxietano
imagen19
Abreviatura
Significado
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetil sulfóxido
dppf
1,1'-bis(difenilfosfano)ferroceno
EI
Ionización de impacto electrónico
equiv
equivalentes
g
gramo(s)
GC/MS
cromatografía de gases/espectrometría de masas
h
hora(s)
HATU
hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronio
HPLC
cromatografía de líquidos de alta presión
L
litro(s)
LC/MS
cromatografía de líquidos/espectrometría de masas
M
molar o molaridad
M
Multiplete
MeOH
metanol
mg
miligramo(s)
MHz
megahertz (frecuencia)
min
minuto(s)
ml
mililitro(s)
µl
microlitro(s)
µM
micromolar
µmol
micromol(es)
mM
Milimolar
mmol
milimol(es)
mol
mol(es)
MS
análisis espectral de masas
imagen20
Abreviatura
Significado
MS
mesilo
N
normal o normalidad
nM
Nanomolar
NMR
espectroscopia de resonancia magnética nuclear
q
Cuadruplete
cuant
cuantitativo/a
ta
Temperatura ambiente
s
Singlete
t o tr
Triplete
THF
tetrahidrofurano
Ts
tosilo
El símbolo "-" significa un enlace sencillo, "=" significa un doble enlace, "≡" significa un triple enlace, "----" significa un imagen21enlace sencillo o doble. El símbolo " " se refiere a un grupo en un doble enlace que ocupa cualquiera de las posiciones en el término de un doble enlace al que se acopla el símbolo; es decir, la geometría, E-o Z-, del doble
5 enlace es ambigua. Cuando un grupo se representa eliminado de su Fórmula madre, el símbolo "∼" se usa al final del enlace que fue teóricamente escindido con el fin de separar el grupo de su Fórmula estructural original.
Cuando se representan o describen las estructuras químicas, a menos que se indique explícitamente otra cosa, se asume que todos los carbonos tienen una sustitución hidrógeno para ajustarse a una valencia de cuatro. Por ejemplo, en la estructura del lateral izquierdo del esquema siguiente hay nueve hidrógenos implicados. Los nueve
10 hidrógenos se representan en la estructura de la derecha. En ocasiones, un átomo particular en una estructura se describe en la Fórmula textual por tener un hidrógeno o hidrógenos como sustitución (hidrógeno expresamente definido), por ejemplo, -CH2CH2-. El experto en la materia entenderá que las técnicas descriptivas anteriormente mencionadas son comunes en la industria química para proveer concisión y simplicidad a la descripción de estructuras que de lo contrario serían complejas.
imagen22
Si un grupo "R" se describe como "flotante" en un sistema de anillos, como por ejemplo en la Fórmula:
imagen23
entonces, a menos que se defina algo distinto, un sustituyente "R" puede residir en cualquier átomo del sistema de anillos, asumiendo un reemplazo de un hidrógeno representado, implícito o expresamente definido de uno de los 20 átomos del anillo, siempre y cuando se forme una estructura estable.
Si un grupo "R" se describe como "flotante" en un sistema de anillos condensado o en puente, como por ejemplo en la Fórmula e:
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen24
entonces, a menos que se defina algo distinto, un sustituyente "R" puede residir en cualquier átomo del sistema de anillos condensado o en puente, asumiendo el reemplazo de un hidrógeno representado (por ejemplo -NH-en la Fórmula anterior), hidrógeno implicado (por ejemplo como en la Fórmula anterior, en donde los hidrógenos no se muestran pero se entiende que están presentes), o el hidrógeno expresamente definido (por ejemplo, en donde en la Fórmula anterior, "Z" equivale a =CH-) de uno de los átomos del anillo, siempre y cuando se forme una estructura estable. En el ejemplo representado, el grupo "R" puede residir o bien en el anillo de 5 miembros o de 6 miembros del sistema de anillos condensado o puente.
Si un grupo "R" se describe como existente en un sistema de anillos que contiene carbonos saturados, como por ejemplo en la Fórmula:
imagen25
en donde, en este ejemplo, "y" puede ser más de uno, asumiendo que cada uno reemplaza a un hidrógeno actualmente representado, implícito o expresamente definido en el anillo; entonces, a menos que se indique algo distinto, si la estructura resultante es estable, dos "R" pueden residir en el mismo carbono. En otro ejemplo, dos R en el mismo carbono, incluido ese carbono, pueden formar un anillo, creando así una estructura anular espirocíclica con el anillo representado, como por ejemplo en la Fórmula:
imagen26
"Acilo" significa un radical -C(O)R en donde R es alquilo, haloalquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo, como se define en este documento, p. ej., acetilo, trifluorometilcarbonilo o 2-metoxietilcarbonilo, y similares.
"Acilamino" significa un radical -NRR' en donde R es hidrógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi, y R' es acilo, como se define en la presente memoria.
"Aciloxi" significa un radical -OR en donde R es acilo, como se define en la presente memoria, p. ej., cianometilcarboniloxi, y similares.
"Administración" y sus variantes (p. ej., "administrar" un compuesto) en referencia a un compuesto de la invención significa introducir el compuesto del compuesto en el sistema del animal que necesita tratamiento. Cuando un compuesto de la invención o su profármaco se provee en combinación con uno o más de otros agentes activos (p. ej., cirugía, radiación y quimioterapia, etc.), se entiende que "administración" y sus variantes incluyen la introducción concurrente y secuencial del compuesto o su profármaco y otros agentes.
"Alquenilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a 6 átomos de carbono en donde el radical contiene por lo menos un doble enlace, p. ej., etenilo, propenilo, 1-but-3-enilo y 1-pent-3-enilo y similares.
"Alcoxi" significa un grupo -OR en donde R es un grupo alquilo como se define en este documento. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y similares.
"Alcoxialquilo" significa un grupo alquilo, como se define en este documento, sustituido con por lo menos uno, específicamente uno, dos o tres grupos alcoxi como se definen en este documento, sustituido con por lo menos uno, concretamente uno, dos o tres grupos alcoxi tal como se definen en este documento. Los ejemplos representativos incluyen metoximetilo y similares.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo -C(O)R en el que R es alcoxi, como se define en este documento.
"Alquilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente saturado ramificado de tres a 6 átomos de carbono, p. ej., metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo (incluidas todas las formas isoméricas), o pentilo (incluidas todas las formas isoméricas), y similares.
"Alquilamino" significa un grupo -NHR en donde R es alquilo, como se define en este documento.
imagen27
"Alquilaminoalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con uno o dos grupos alquilamino, como se define en este documento.
"Alquilaminoalquiloxi" significa un grupo -OR en donde R es alquilaminoalquilo, como se define en este documento.
"Alquilcarbonilo" significa un grupo -C(O)R en el que R es alquilo, como se define en este documento.
5 "Alquilsulfonilo" significa un grupo -S(O)2R en el que R es alquilo, como se define en este documento.
"Alquilsulfonilalquilo" significa un grupo alquilo, como se define en este documento, sustituido con por lo menos preferiblemente uno o dos grupos alquilsulfonilo, como se definen en este documento.
"Alquinilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a 6 átomos de carbono en donde el radical contiene por lo menos un
10 triple enlace, p. ej., etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo y similares.
"Amino" significa -NH2.
"Aminoalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con por lo menos uno, concretamente, uno, dos o tres grupos amino.
"Aminoalquiloxi" significa un grupo -OR en donde R es aminoalquilo, como se define en este documento.
15 "Aminocarbonilo" significa un grupo -C(O)NH2.
"Alquilaminocarbonilo" significa un grupo -C(O)NHR en el que R es alquilo, como se define en este documento.
"Arilo" significa un anillo monovalente de seis a catorce miembros, mono o bicarbocíclico, en el que el anillo monocíclico es aromático y por lo menos uno de los anillos en el anillo bicíclico es aromático. A menos que se indique algo distinto, la valencia del grupo puede estar localizada en cualquier átomo de cualquier anillo dentro del
20 radical, si las normas de valencia lo permiten. Los ejemplos representativos incluyen fenilo, naftilo e indanilo, y similares.
"Arilalquilo" significa un radical alquilo, como se define en este documento, sustituido con uno o dos grupos arilo, como se definen en este documento, p. ej., bencilo y fenetilo, y similares.
"Arilalquiloxi" significa un grupo -OR en donde R es arilalquilo, como se define en este documento.
25 "Cianoalquilo" significa un grupo alquilo, como se define en este documento, sustituido con uno o dos grupos ciano.
"Cicloalquilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente monocíclico o condensado o puente, bicíclico o tricíclico, saturado parcialmente insaturado (pero no aromático), de tres a diez átomos de carbono en el anillo. A menos que se indique algo distinto, la valencia del grupo puede estar localizada en cualquier átomo de cualquier anillo dentro del radical, si las normas de valencia lo permiten. Uno o dos átomos de carbono en el anillo se pueden
30 reemplazar con un grupo -C(O)-, -C(S)-o -C(=NH)-. Más concretamente, el término cicloalquilo incluye, aunque sin limitarse a ello, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilo, ciclohex-3-enilo o (1r,3r,5R,7R)triciclo[3,3,1,13,7]decan-2-ilo, y similares.
"Cicloalquilalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con por lo menos uno, concretamente uno o dos, grupo(s) cicloalquilo, como se definen en este documento.
35 "Dialquilamino" significa un radical -NRR' en donde R y R' son alquilo como se define en este documento, o un derivado de N-óxido, o su derivado protegido, p, ej., dimetilamino, dietilamino, N,N-metilpropilamino o N,N-metiletilamino y similares.
"Dialquilaminoalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con uno o dos grupos dialquilamino, como se definen en este documento.
40 "Dialquilaminoalquiloxi" significa un grupo -OR en donde R es dialquilaminoalquilo, como se define en este documento. Los ejemplos representativos incluyen 2-(N,N-dietilamino)-etiloxi y similares.
"Dialquilaminocarbonilo" significa un grupo -C(O)NRR' en el que R y R' son alquilo, como se definen en este documento.
"Halógeno" o "halo" hace referencia a flúor, cloro, bromo y yodo.
45 "Haloalcoxi" significa un grupo -OR' en el que R' es haloalquilo como se define en este documento, p. ej., trifluorometoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi, y similares.
imagen28
"Haloalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con uno o más halógenos, concretamente 1,2,3,4,5 o 6 átomos halo, p. ej., trifluorometilo, 2-cloroetilo y 2,2-difluoroetilo, y similares.
"Heteroarilo" significa un radical monovalente bicíclico monocíclico o condensado o puente de 5 a 14 átomos en el anillo, que contiene uno o más, concretamente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el anillo, en donde cada 5 heteroátomo es independientemente -O-, -S(O)n-(n es 0, 1 o 2), -NH-, -N= o N-óxido, en donde el resto de los átomos de carbono son carbono, en donde el anillo que comprende un radical monocíclico es aromático y en donde por lo menos uno de los anillos condensados que comprende el radical bicíclico es aromático. Uno o dos átomos de carbono en el anillo de cualquier anillo no aromático que comprende un radical bicíclico se puede reemplazar por un grupo -C(O)-, -C(S)-o -C(=NH)-. A menos que se indique algo distinto, la valencia puede estar localizada en 10 cualquier átomo de cualquier anillo del grupo heteroarilo, si las normas de valencia lo permiten. Más concretamente, el término heteroarilo incluye, aunque sin limitarse a ello, 1,2,4-triazolilo, 1,3,5-triazolilo, ftalimidilo, piridinilo, pirrolilo, imidazolilo, tienilo, furanilo, indolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo (incluidos, por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-indol-2-ilo o 2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, y similares), isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, bencimidazolilo, benzodioxol-4-ilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indolizinilo, naftiridin-3-ilo, ftalazin-3-ilo, ftalazin-4-ilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, 15 quinoxalinilo, tetrazoilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo (incluidos, por ejemplo, tetrahidroisoquinolin-4-ilo o tetrahidroisoquinolin-6-ilo y similares), pirrolo[3,2-c]piridinilo (incluidos, por ejemplo, pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilo o pirrolo[3,2-c]piridin-7-ilo y similares), benzopiranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo y sus derivados, o N
20 óxido o su derivado protegido. La expresión "heteroarilo de 5 o 6 miembros" describe un subconjunto del término "heteroarilo".
"Heteroarilalquilo" significa un grupo alquilo, como se define en este documento, sustituido con por lo menos uno, concretamente uno o dos grupo(s) heteroarilo, como se definen en este documento.
"Heterocicloalquilo" significa un grupo monocíclico monovalente saturado o parcialmente insaturado (pero no
25 aromático) de 3 a 8 átomos en el anillo, o un grupo monovalente saturado o parcialmente insaturado (pero no aromático) condenado o puente, bicíclico o tricíclico de 5 a 12 átomos en el anillo en el cual uno o más, concretamente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el anillo, en donde cada heteroátomo es independientemente O, S(O)n (n es 0, 1 o 2), -N= o -NH-, en donde el resto de los átomos en el anillo es carbono. Uno o dos átomos de carbono en el anillo se pueden reemplazar con un grupo -C(O)-, -C(S)-o -C(=NH)-. A menos
30 que se indique algo distinto, la valencia del grupo puede estar localizada en cualquier átomo de cualquier anillo dentro del radical, si las normas de valencia lo permiten. Cuando el punto de valencia está dispuesto en un átomo de nitrógeno, Ry está ausente. Más concretamente, el término heterocicloalquilo incluye, aunque sin limitarse a ello, azetidinilo, pirrolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, morfolinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, tetrahidropiranilo, 2-oxopiperidinilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, perhidroazepinilo, pirazolidinilo,
35 imidazolinilo, imidazolidinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, octahidrociclopenta[c]pirrolilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, decahidroisoquinolilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, (3aR,6aS)-5-metiloctahidrociclopenta[c]pirrolilo y (3aS,6aR)5-metil-1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrolilo, y sus derivados, y N-óxido o su derivado protegido.
"Heterocicloalquilalquilo" significa un radical alquilo, como se define en este documento, sustituido con uno o dos
40 grupos heterocicloalquilo, como se define en este documento, p. ej., morfolinilmetilo, N-pirrolidiniletilo y 3-(N-azetidinil)propilo y similares.
"Heterocicloalquiloxi" significa un grupo -OR en el que R es heterocicloalquilo, como se define en este documento.
"Hidroxialquilo" significa un grupo alquilo, como se define en este documento, sustituido con por lo menos uno, preferiblemente 1, 2, 3 o 4, grupos hidroxi.
45 "Fenilalquilo" significa un grupo alquilo, como se define en este documento, sustituido con uno o dos grupos fenilo.
"Fenilalquiloxi" significa un grupo -OR en el que R es fenilalquilo, como se define en ese documento.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o la circunstancia posteriormente descrito puede ocurrir o no, y que la descripción incluye dónde ocurre dicho evento o la circunstancia y los casos en donde no. El experto en la técnica entendería que con respecto a cualquier molécula descrita por contener uno o más sustituyentes opcionales, 50 solamente se tiene como fin incluir compuestos estéricamente prácticos y/o sintéticamente factibles. "Opcionalmente sustituido" hace referencia a todos los modificadores subsiguientes en un término, a menos que se indique algo diferente. Una lista de sustituciones opcionales ilustrativas se presenta a continuación en la definición de "sustituido".
"Arilo opcionalmente sustituido" significa un grupo arilo, como se define en este documento, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independiente seleccionados de acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, haloalquilo, 55 alquenilo, alcoxi, alqueniloxi, halo, hidroxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, carboxi, ciano, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o aminoalcoxi; o arilo es pentafluorofenilo. Dentro de los sustituyentes opcionales en "arilo", el alquilo y alquenilo, o bien solos o como
imagen29
parte de otro grupo (incluido, por ejemplo, el alquilo en alcoxicarbonilo), están independientemente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco halo.
"Arilalquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo alquilo, como se define en este documento, sustituido con arilo opcionalmente sustituido, como se define en este documento.
5 "Cicloalquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo cicloalquilo, como se define en este documento, sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de acilo, aciloxi, acilamino, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alcoxi, alqueniloxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, halo, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, nitro, alcoxialquiloxi, aminoalcoxi,
10 alquilaminoalcoxi, dialquilaminoalcoxi, carboxi o ciano. Dentro de los sustituyentes opcionales anteriores en "cicloalquilo", el alquilo y el alquenilo" o bien solos o como parte de otro sustituyente en el anillo cicloalquilo, están independiente y opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco halo, p. ej., haloalquilo, haloalcoxi, haloalqueniloxi o haloalquilsulfonilo.
"Cicloalquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo alquilo sustituido con por lo menos uno, concretamente uno 15 o dos, grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos, como se definen en este documento.
"Heteroarilo opcionalmente sustituido" significa un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independiente seleccionados de acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alcoxi, alqueniloxi, halo, hidroxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, carboxi, ciano, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
20 aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o aminoalcoxi, alquilaminoalcoxi o dialquilaminoalcoxi. Dentro de los sustituyentes opcionales en "heteroarilo", el alquilo y alquenilo, o bien solos o como parte de otro grupo (incluido, por ejemplo, el alquilo en alcoxicarbonilo), están independientemente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco halo.
"Heteroarilalquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo alquilo, como se define en este documento, sustituido
25 con por lo menos uno, concretamente uno o dos grupo(s) heteroarilo opcionalmente sustituidos, como se definen en este documento.
"Heterocicloalquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo heterocicloalquilo, como se define en este documento, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independiente seleccionados de acilo, acilamino, aciloxi, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alcoxi, alqueniloxi, halo, hidroxi, alcoxicarbonilo,
30 alqueniloxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, carboxi, ciano, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, aminoalcoxi o fenilalquilo. Dentro de los sustituyentes opcionales en "heterocicloalquilo", el alquilo y alquenilo, o bien solos o como parte de otro grupo (incluido, por ejemplo, el alquilo en alcoxicarbonilo), están independientemente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco halo.
35 "Heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo alquilo, como se define en este documento, sustituido con por lo menos uno, concretamente uno o dos grupo(s) heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos, como se definen en este documento.
"Fenilo opcionalmente sustituido" significa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independiente seleccionados de acilo, acilamino, aciloxi, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alcoxi, alqueniloxi, halo,
40 hidroxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, carboxi, ciano, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino o aminoalcoxi, o arilo es pentafluorofenilo. Dentro de los sustituyentes opcionales en "fenilo", el alquilo y alquenilo, o bien solos o como parte de otro grupo (incluido, por ejemplo, el alquilo en alcoxicarbonilo), están independientemente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco halo.
45 "Fenilalquilo opcionalmente sustituido" significa un grupo alquilo, como se define en este documento, sustituido con uno o dos grupos fenilo opcionalmente sustituidos, como se definen en este documento.
"Fenilsulfonilo opcionalmente sustituido" significa un grupo -S(O)2R en donde R es fenilo opcionalmente sustituido, como se define en este documento.
"Oxo" significa un oxígeno conectado mediante un doble enlace.
50 "Rendimiento" para cada una de las reacciones descritas en este documento se expresa como un porcentaje del rendimiento teórico.
"Paciente" para los fines de la presente invención incluye a seres humanos y otros animales, particularmente mamíferos y otros organismos. Por consiguiente, los métodos son aplicables tanto en terapia humana como en aplicaciones veterinarias. En una realización específica, el paciente es un mamífero, y en una realización más
55 específica, el paciente es un ser humano.
imagen30
Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto madre. Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables son no tóxicas. Se puede hallar información adicional sobre sales farmacéuticamente aceptables adecuadas en Rernaington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, o S.
5 M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19.
Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; así como también ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido maleico, 10 ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenobis(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido
15 laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido salicílico, y similares.
Los ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto madre se reemplaza por un ion de metal tal como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales específicas son sales 20 de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin limitarse a ello, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluidas aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico. Los ejemplos de bases orgánicas incluyen isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína,
25 procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromo, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, trometamina, N-metilglucamina, resinas de poliamina y similares. Las bases orgánicas ilustrativas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína. "Platino(s)" y "agente(s) que contienen platino" incluyen, por ejemplo, cisplatino, carboplatino y oxaliplatino.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad de un compuesto de la invención que cuando se administra a un
30 paciente, palia un síntoma de la enfermedad. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, el estado de enfermedad y su gravedad, la edad del paciente que se ha de tratar y similares. El experto en la técnica puede determinar rutinariamente la cantidad terapéuticamente eficaz, teniendo en cuenta sus conocimientos y la presente descripción.
"Prevenir" o "prevención" de una enfermedad, trastorno o síndrome incluye inhibir que ocurra la enfermedad en un
35 ser humano, es decir, causar que los síntomas clínicos de la enfermedad, trastorno o síndrome no se desarrollen en un animal que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad, trastorno o síndrome pero que no experimente ni exhiba la enfermedad, trastorno o síndrome.
"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad, trastorno o síndrome, tal como se emplea en este documento, incluye (i) inhibir la enfermedad, trastorno o síndrome, es decir, detener su desarrollo; y (ii) aliviar la enfermedad, trastorno o
40 síndrome, es decir, causar la regresión de la enfermedad, trastorno o síndrome. Como se sabe en la técnica, pueden ser necesarios ajustes sistémicos versus administración localizada, edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, interacción medicamentosa y la gravedad de la dolencia, y el experto en la técnica los determinará con experimentación de rutina.
Realizaciones de la invención
45 Los siguientes párrafos presentan una serie de realizaciones de compuestos de la invención. En cada caso, la realización incluye tanto los compuestos mencionados como un estereoisómero sencillo o su mezcla de estereoisómeros, así como también su sal farmacéuticamente aceptable.
Por tanto, como se mencionó anteriormente, en un aspecto, la invención da a conocer un compuesto de Fórmula I.
imagen31
imagen32
En una realización, dos grupos R2 pueden unirse con los carbonos a los que están acoplados para formar un anillo bicíclico en puente;
En una realización, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula Ia, en donde
es un anillo de 5, 6 o 7 miembros.
imagen33
En otra realización, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula Ib.
imagen34
En estas y otras realizaciones, R1 es alquilo o cicloalquilo. Más particularmente, en estas y otras realizaciones, R1 es 10 metilo, etilo o ciclopropilo.
En estas y otras realizaciones, n es 0 o 1, y R2 es hidroxi, carboxi, metilo o hidroximetilo.
En estas y otras realizaciones, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula Ic o Id.
imagen35
En otra realización, el compuesto de Fórmula Ic es un compuesto de Fórmula Ic-1 o Ic-2 en donde R es 15 heteroarilalquiloxi, alquilo sustituido con arilsulfonilamino o alquilo sustituido con cicloalquilcarbonilamino.
imagen36
imagen37
En otra realización, R1 en los compuestos de Fórmula Ic-1 y Ic-2 es alquilo.
En otra realización de un compuesto de Fórmula Id, R3 es hidrógeno, ciano, hidroxi, aminometilo, alcoxi opcionalmente sustituido o carboximetilo, y R3' es fenilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, 1H-benzo[d][1,2,3]triazolilo opcionalmente sustituido, oxoindolinilo opcionalmente sustituido o benzoimidazolilo opcionalmente sustituido.
En otra realización, el compuesto de Fórmula Id es un compuesto de Fórmula Id-1 Id-2, Id-3 o Id-4,
imagen38
En otra realización, el compuesto de Fórmula Id-1 o Id-2 es un compuesto de Fórmula Id-1(a), Id-1(b) o Id-2(a):
imagen39
10 En otra realización, R1 en los compuestos de Fórmula Id-1(a), Id-1(b) e Id-2(a) es alquilo. En otra realización, R1 en los compuestos de Fórmula Id-1(a), Id-1(b) e Id-2(a) es metilo. En otra realización, R3 en los compuestos de Fórmula Id-1(a), Id-1(b) e Id-2(a) es H. En otra realización, A en los compuestos de Fórmula Id-1(a), Id-1(b) e Id-2(a) es N. En otra realización, Y en los compuestos de Fórmula Id-1(a), Id-1(b) e Id-2(a) está ausente.
15 En otra realización, R4 en los compuestos de Fórmula Id-1(a), Id-1(b) e Id-2(a) es arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido.
En otra realización, el compuesto de Fórmula Id-3 o Id-4 es un compuesto de Fórmula Id-3(a), Id-3(b) o Id-4(a):
imagen40
En otra realización, R1 en los compuestos de Fórmula Id-3(a), Id-3(b) e Id-4(a) es alquilo. En otra realización, R1 en los compuestos de Fórmula Id-3(a), Id-3(b) e Id-4(a) es metilo. En otra realización, Y en los compuestos de Fórmula Id-3(a), Id-3(b) e Id-4(a) está ausente.
5 En otra realización, Y en los compuestos de Fórmula Id-3(a), Id-3(b) e Id-4(a) es -(C=O)-NH-. En otra realización, R4 en los compuestos de Fórmula Id-3(a), Id-3(b) e Id-4(a) es alquilo opcionalmente sustituido,
arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido. En otra realización de un compuesto de Fórmula I:
10 R1 es alquilo, haloalquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
imagen41
es un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde: X es C o N; en donde: cuando X es N:
15 R3 está ausente y R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de heteroarilalquiloxi; alquilo sustituido con arilsulfonilamino; alquilo sustituido con cicloalquilcarbonilamino o R3' es SO2-Ra, en donde Ra es alquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
cuando X es C: 20 R3 es ciano, aminoalquilo, alcoxicarbonilo o hidroxi, y R3' es fenilo opcionalmente sustituido; o R3 es hidrógeno y R3 es fenilo, alquilo sustituido con 1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridinilo, 1H-indolilo,
piridinilo opcionalmente sustituido (oxadiazolilo sustituido con furanilo), 2-oxo-3,4-dihidroquinazolinilo, -C(O)NRbRc, en donde Rb es hidrógeno o alquilo; y Rc es heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un grupo de fórmula (a), (b), (c), (d), (e) o (f):
imagen42
imagen43
en donde: Z1 es O o NH o N opcionalmente sustituido con aminoalquilo, alquilaminoalquilo o dialquilaminoalquilo, Z2 es CH o N, y A es N o C y cada Rd, cuando está presente, es independientemente halo, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y Re es amino o haloalquilo; o
R3 y R3' se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido (g), (h), (i), (j) o (k)
imagen44
en donde: Z3 es CH2 o NH; Z4 es NRf o CHRf, en donde Rf es hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido; Y está ausente o es halo, alquilo, -(C=O)-, -NRx-(C=O)-, o -(C=O)NRx--O-(C=O)-, -(C=O)O-,-NRx-(C=O)O-, o 10 -O(C=O)NRx-, en donde Rx es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
R4 es hidrógeno, halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido; y cuando -NRx-(C=O)-o -(C=O)-NRx-, Rx y R4 pueden estar unidos junto con los átomos a los que están acoplados
para formar un anillo de 4, 5 o 6 miembros, que opcionalmente contiene 1 o 2 heteroátomos adicionales 15 seleccionados entre N, S y O.
En otra realización de un compuesto de Fórmula I, R1 es metilo. En otras realizaciones, en los compuestos de Fórmula I, Ia, Ib, Ic e Id, Y está ausente o es halo, alquilo, haloalquilo, (C=O)-o -(C=O)O-o -(C=O)NH-.
En otras realizaciones, en los compuestos de Fórmula I, Ia, Ib, Ic e Id, Y está ausente y R4 es etilo, propenilo o
20 trifluorometilo. En otras realizaciones, en los compuestos de Fórmula I, Ia, Ib, Ic e Id, R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.
En otra realización, en los compuestos de Fórmula I, Ia, Ib, Ic e Id, Y está ausente y R4 es
imagen45
imagen46
imagen47
En otra realización, en los compuestos de Fórmula I, Ia, Ib, Ic e Id, Y es-(C=O)-, -(C=O)O-o -(C=O)NH-. En otra realización, en los compuestos de Fórmula I, Ia, Ib, Ic e Id, Y-R4 es
imagen48
imagen49
imagen50
Compuestos representativos
Los compuestos representativos de Fórmula I se exponen a continuación. Los ejemplos son absolutamente ilustrativos y no limitan el alcance de la invención en modo alguno. Los compuestos de la invención se denominan de acuerdo con la aplicación sistemática de las reglas de la nomenclatura acordadas por la Unión Internacional de
10 Química Pura y Aplicada (International Union of Pure and Applied Chemistry. IUPAC), la Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular (International Union of Biochemistry and Molecular Biology, IUBMB) y el Servicio de Resúmenes Químicos (Chemical Abstracts Service, CAS). Concretamente, los nombres en la Tabla 1 se generaron usando el software para denominación ACD/Labs 8,00, versión de producto 8.08 o superior.
Tabla 1.
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
1
imagen51 1-{1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]-4fenilpiperidin-4-il}metanamina
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
2
imagen52 6-(4-(((4,5-dimetil-2-fenil-1H-imidazol-1-il)oxi)metil)piperidin-1il)-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina
3
imagen53 N-(ciclopropilmetil)-6-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-9-metil9H-purina-8-carboxamida
4
imagen54 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
5
imagen55 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin1-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-9H-purina-8-carboxamida
6
imagen56 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'Hespiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
imagen57
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
7
imagen58 N,N,9-trimetil-6-(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]dec-8-il)9H-purina-8-carboxamida
8
imagen59 8-[9-metil-8-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-9H-purin-6-il]-1-fenil-1,3,8triazaespiro[4,5]decan-4-ona
9
imagen60 8-[9-metil-8-(piperidin-1-ilcarbonil)-9H-purin-6-il]-1-fenil-1,3,8triazaespiro[4,5]decan-4-ona
10
imagen61 8-(8-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]carbonil}-9-metil-9H-purin6-il)-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona
11
imagen62 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin1-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil)-9H-purina-8-carboxamida
imagen63
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
12
imagen64 N-[(1-hidroxiciclopropil)metil]-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
13
imagen65 N-(4-hidroxibutil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
14
imagen66 N-ciclopropil-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
15
imagen67 N-ciclobutil-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
16
imagen68 N-butil-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
imagen69
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
17
imagen70 N-(furan-2-ilmetil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'Hespiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
18
imagen71 N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'Hespiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
19
imagen72 N-(3-hidroxipropil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'Hespiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
20
imagen73 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'il)-N-(2-tienilmetil)-9H-purina-8-carboxamida
21
imagen74 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'il)-N-(2-piridin-2-iletil)-9H-purina-8-carboxamida
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
22
imagen75 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'il)-N-(piridin-4-ilmetil)-9H-purina-8-carboxamida
23
imagen76 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'il)-N-(1-feniletil)-9H-purina-8-carboxamida
24
imagen77 9-metil-N-(1-metiletil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
25
imagen78 N-(2-hidroxietil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol3,4-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
26
imagen79 9-metil-N-{[2-(metiloxi)fenil]metil}-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'Hespiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
27
imagen80 9-metil-N-[(2-metilfenil)metil]-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'Hespiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
28
imagen81 N-[(3-fluorofenil)metil]-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'Hespiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
29
imagen82 9-metil-N-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'Hespiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
30
imagen83 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-purina-8-carboxamida
31
imagen84 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'il)-N-(2-fenilpropil)-9H-purina-8-carboxamida
imagen85
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
32
imagen86 N-etil-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
33
imagen87 N-[(2,4-difluorofenil)metil]-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'Hespiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
34
imagen88 9-metil-N-(2-metilpropil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
35
imagen89 1'-[9-metil-8-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-9H-purin-6-il]espiro[indol3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
36
imagen90 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'il)-N-propil-9H-purina-8-carboxamida
imagen91
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
37
imagen92 N-hexil-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
38
imagen93 N,9-dimetil-N-(1-metiletil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'Hespiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
39
imagen94 N-(2-cianoetil)-N,9-dimetil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'Hespiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
40
imagen95 9-metil-N-(3-metilbutil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
41
imagen96 1'-{8-[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]-9-metil-9H-purin-6il}espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
imagen97
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
42
imagen98 N-(4-hidroxibutil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
43
imagen99 N-ciclopropil-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
44
imagen100 N-ciclobutil-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
45
imagen101 N-butil-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
46
imagen102 N-(furan-2-ilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
47
imagen103 N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
48
imagen104 N-(3-hidroxipropil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
49
imagen105 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin1-il]-N-(2-tienilmetil)-9H-purina-8-carboxamida
50
imagen106 N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
51
imagen107 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin1-il]-N-(2-piridin-2-iletil)-9H-purina-8-carboxamida
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
52
imagen108 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin1-il]-N-(piridin-4-ilmetil)-9H-purina-8-carboxamida
53
imagen109 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin1-il]-N-(1-feniletil)-9H-purina-8-carboxamida
54
imagen110 9-metil-N-(1-metiletil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
55
imagen111 N-(2-hidroxietil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
56
imagen112 9-metil-N-{[2-(metiloxi)fenil]metil}-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
imagen113
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
57
imagen114 9-metil-N-[(2-metilfenil)metil]-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
58
imagen115 N-[(3-fluorofenil)metil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
59
imagen116 9-metil-N-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
60
imagen117 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin1-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-purina-8-carboxamida
61
imagen118 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin1-il]-N-(2-fenilpropil)-9H-purina-8-carboxamida
imagen119
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
62
imagen120 N-etil-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
63
imagen121 N-[2-(4-clorofenil)etil]-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
64
imagen122 9-metil-N-[2-(4-metilfenil)etil]-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
65
imagen123 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin1-il]-N-(3-fenilpropil)-9H-purina-8-carboxamida
66
imagen124 N-[(2,4-difluorofenil)metil]-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
67
imagen125 9-metil-N-(2-metilpropil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
68
imagen126 1-{1-[9-metil-8-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-9H-purin-6-il]piperidin-4il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
69
imagen127 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin1-il]-N-propil-9H-purina-8-carboxamida
70
imagen128 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin1-il]-N-pentil-9H-purina-8-carboxamida
71
imagen129 N-hexil-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
imagen130
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
72
imagen131 9-metil-N-(3-metilbutil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
73
imagen132 1-(1-(8-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)carbonil]-9-metil-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
74
imagen133 1-(1-{8-[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]-9-metil-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
75
imagen134 N-(1,1-dimetiletil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'Hespiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
76
imagen135 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'il)-9H-purina-8-carboxilato de metilo
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
77
imagen136 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-9H-purina-8-carboxamida
78
imagen137 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin1-il]-9H-purina-8-carboxilato de metilo
79
imagen138 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin1-il]-9H-purina-8-carboxilato de ciclopropilmetilo
80
imagen139 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin1-il]-9H-purina-8-carboxilato de etilo
81
imagen140 1-[1-(8,9-dimetil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2Hbencimidazol-2-ona
imagen141
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
82
imagen142 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'il)-N-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-9H-purina-8-carboxamida
83
imagen143 N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'Hespiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
84
imagen144 N-(1-ciclopropiletil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'Hespiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
85
imagen145 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'il)-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-9H-purina-8-carboxamida
86
imagen146 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-9H-purina-8-carboxamida
imagen147
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
87
imagen148 N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'Hespiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
88
imagen149 N-(ciclohexilmetil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'Hespiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
89
imagen150 N-(ciclobutilmetil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'Hespiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
90
imagen151 1'-[8-(azetidin-1-ilcarbonil)-9-metil-9H-purin-6-il]espiro[indol3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
91
imagen152 N,9-dimetil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
92
imagen153 1-[1-(8-etil-9-metil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2Hbencimidazol-2-ona
93
imagen154 1-[1-(8-butil-9-metil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2Hbencimidazol-2-ona
94
imagen155 N,9-dimetil-N-(metiloxi)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
95
imagen156 1-[1-(8-acetil-9-metil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro2H-bencimidazol-2-ona
96
imagen157 N-(2,2-dimetilpropil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'Hespiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
97
imagen158 N-(ciclopropilmetil)-9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
98
imagen159 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'Hespiro[indol-3,3'-pirrolidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
99
imagen160 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(1-oxo-4-fenil-2,8diazaspiro[4,5]dec-8-il)-9H-purina-8-carboxamida
100
imagen161 N-(ciclopropilmetil)-6-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-9-metil9H-purina-8-carboxamida
101
imagen162 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-{4-[2-(trifluorometil)-1Hbencimidazol-1-il]piperidin-1-il}-9H-purina-8-carboxamida
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
102
imagen163 1-{1-[9-metil-8-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9H-purin-6il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
103
imagen164 1'-{8-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)carbonil]-9-metil-9H-purin-6il}espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
104
imagen165 1-(1-{8-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)carbonil]-9-metil-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
105
imagen166 N-(4,4-difluorociclohexil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'Hespiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
106
imagen167 1'-{8-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)carbonil]-9-metil-9H-purin-6il}espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
imagen168
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
107
imagen169 N-(4,4-difluorociclohexil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il-9H-purina-8-carboxamida
108
imagen170 1-(1-{8-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)carbonil]-9-metil-9H-purin-6il)piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
109
imagen171 1'-(8-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]carbonil}-9-metil-9H-purin-6il)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
110
imagen172 1'-(8-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]carbonil}-9-metil-9H-purin-6il)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
111
imagen173 N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
imagen174
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
112
imagen175 1-[1-(8-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]carbonil}-9-metil-9H-purin6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
113
imagen176 1-[1-(8-butanoil-9-metil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro2H-bencimidazol-2-ona
114
imagen177 1-{1-[8-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9-metil-9H-purin-6il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
115
imagen178 1-{1-[9-metil-8-(5-metilfuran-2-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
116
imagen179 1-[1-(8-furan-2-il-9-metil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
117
imagen180 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
118
imagen181 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
119
imagen182 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(3-oxo-2,3-dihidro-1'Hespiro[indeno-1,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
120
imagen183 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(2-oxo-2,3-dihidro-1'Hespiro[indeno-1,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
121
imagen184 N-(ciclopropilmetil)-6-[4-(1H-indol-1-il)piperidin-1-il]-9-metil9H-purina-8-carboxamida
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
122
imagen185 1-(1-{9-metil-8-[5-(1-metiletil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
123
imagen186 1-{1-[9-metil-8-(5-propil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9H-purin-6il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
124
imagen187 1-{1-[8-(1H-imidazol-1-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
125
imagen188 1-{1-[8-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9-metil-9H-purin-6il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
126
imagen189 1-[1-(9-metil-8-pirrolidin-1-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
127
imagen190 1-{1-[9-metil-8-(1H-pirrol-1-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
128
imagen191 1-{1-[9-metil-8-(3-metilfuran-2-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
129
imagen192 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(2-oxo-1'H-espiro[1-benzofuran3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
130
imagen193 N-(ciclopropilmetil)-6-(2-hidroxi-2,3-dihidro-1'H-espiro[indeno1,4'-piperidin]-1'-il)-9-metil-9H-purina-8-carboxamida
131
imagen194 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
132
imagen195 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran1,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
imagen196
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
133
imagen197 N-(ciclopropilmetil)-6-[4-(2,2-dioxido-2,1,3-benzotiadiazol1(3H)-il)piperidin-1-il]-9-metil-9H-purina-8-carboxamida
134
imagen198 1-{1-[9-metil-8-(trifluorometil)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
135
imagen199 1-{1-[9-metil-8-(1,3-oxazol-5-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
136
imagen200 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[5-(1-metiletil)-2-oxo-1,2-dihidro1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il]-9H-purina-8-carboxamida
137
imagen201 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[3-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)azetidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
imagen202
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
138
imagen203 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(3-oxo-1'H,3H-espiro[2benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
139
imagen204 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin1-il]-N-prop-2-in-1-il-9H-purina-8-carboxamida
140
imagen205 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'il)-N-prop-2-in-1-il-9H-purina-8-carboxamida
141
imagen206 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1'Hespiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
142
imagen207 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(3-oxo-2,3-dihidro-1'Hespiro[isoindol-1,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
imagen208
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
143
imagen209 6-[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)piperidin-1-il]-N(ciclopropilmetil)-9-metil-9H-purina-8-carboxamida
144
imagen210 1-(1-{9-metil-8-[(1E)-prop-1-en-1-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
145
imagen211 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-{3-[2-oxo-5-(trifluorometil)-2,3dihidro-1H-bencimidazol-1-il]azetidin-1-il}-9H-purina-8carboxamida
146
imagen212 1-{1-[8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
147
imagen213 1-{1-[9-metil-8-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
148
imagen214 1-(1-{9-metil-8-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
149
imagen215 1-{1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
150
imagen216 6-[4-(2-amino-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N(ciclopropilmetil)-9-metil-9H-purina-8-carboxamida
151
imagen217 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(1-fenil-1,4,6,7-tetrahidro-5Hpirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-9H-purina-8-carboxamida
152
imagen218 1-(1-{9-metil-8-[1-(1-metiletil)-1H-pirazol-4-il]-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
153
imagen219 1-{1-[8-(4-bromo-1H-imidazol-1-il)-9-metil-9H-purin-6il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
154
imagen220 9-etil-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
155
imagen221 9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-purina-8-carboxamida
156
imagen222 9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazo)-1-il)piperidin-1il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-9H-purina-8-carboxamida
157
imagen223 N-butil-9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
imagen224
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
158
imagen225 9-etil-N-(2-metilpropil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
159
imagen226 9-etil-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'Hespiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
160
imagen227 9-etil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-purina-8-carboxamida
161
imagen228 9-etil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-9H-purina-8-carboxamida
162
imagen229 N-butil-9-etil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
imagen230
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
163
imagen231 N-(ciclopropilmetil)-9-etil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
164
imagen232 9-etil-N-(2-metilpropil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
165
imagen233 1-(1-{9-metil-8-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
166
imagen234 1-{1-[9-metil-8-(1H-pirrol-3-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
167
imagen235 1-(1-{9-metil-8-[4-(1-metilethenil)-1H-imidazol-1-il]-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
imagen236
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
168
imagen237 6-(7-bromo-2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]1'-il)-N-(ciclopropilmetil)-9-metil-9H-purina-8-carboxamida
169
imagen238 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(2-tioxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
170
imagen239 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(4-oxo-4,5-dihidro-1'H,3Hespiro[1,5-benzoxazepine-2,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8carboxamida
171
imagen240 9-ciclopropil-N-(ciclopropilmetil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
172
imagen241 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[3-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)pirrolidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
173
imagen242 9-ciclopropil-N-(2-metilpropil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
174
imagen243 1'-{9-metil-8-[5-(1-metiletil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-9H-purin-6il}espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
175
imagen244 9-ciclopropil-N-(ciclopropilmetil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'Hespiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
176
imagen245 9-ciclopropil-N-(2-metilpropil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'Hespiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
177
imagen246 1'-[9-metil-8-(5-propil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9H-purin-6il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
178
imagen247 1-(1-{8-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-9-metil-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
179
imagen248 1-{1-[9-metil-8-(1,3-oxazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
180
imagen249 1-(1-{9-etil-8-[5-(1-metiletil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
181
imagen250 (4-{9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazot-1il)piperidin-1-il]-9H-purin-8-il}-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo
182
imagen251 1'-[8-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9-metil-9H-purin-6il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
imagen252
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
183
imagen253 N-(2-metilpropil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1il)piperidin-1-il]-9-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-purina-8-carboxamida
184
imagen254 1'-[8-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9-metil-9H-purin-6il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
185
imagen255 N-(ciclobutilmetil)-9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
186
imagen256 1-[1-(9-etil-8-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]carbonil}-9H-purin-6il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
187
imagen257 N-(1-ciclopropiletil)-9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
imagen258
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
188
imagen259 9-etil-N-[(1-hidroxiciclopropil)metil]-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
189
imagen260 1-(1-{8-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)carbonil]-9-etil-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
190
imagen261 N-(2,2-dimetilpropil)-9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
191
imagen262 1-(1-{8-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)carbonil]-9-etil-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
192
imagen263 N,9-dietil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazo)-1il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
imagen264
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
193
imagen265 9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1il]-N-propil-9H-purina-8-carboxamida
194
imagen266 N-ciclobutil-9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
195
imagen267 9-etil-N-(4-hidroxibutil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
196
imagen268 9-etil-N-(1-metiletil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
197
imagen269 9-etil-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
imagen270
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
198
imagen271 9-etil-N-(3-metilbutil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
199
imagen272 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[1-(2-metilfenil)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-9H-purina-8carboxamida
200
imagen273 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[1-(3-metilfenil)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-9H-purina-8carboxamida
201
imagen274 N-(ciclopropilmetil)-6-[1-(2,4-dimetilfenil)-1,4,6,7-tetrahidro5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-9-metil-9H-purina-8-carboxamida
202
imagen275 N-(ciclopropilmetil)-6-[1-(2,6-dimetilfenil)-1,4,6,7-tetrahidro5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-9-metil-9H-purina-8-carboxamida
imagen276
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
203
imagen277 1-{1-[9-metil-8-(1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
204
imagen278 1-(1-{9-metil-8-[5-(2-metilpropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-9H-purin6-il}piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
205
imagen279 N-(ciclopropilmetil)-6-[4-(5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9-metil-9H-purina-8carboxamida
206
imagen280 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
207
imagen281 9-etil-N-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-6-(2-oxo-1,2dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8carboxamida
imagen282
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
208
imagen283 9-etil-N-oxetan-3-il-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
209
imagen284 1'-{9-etil-8-[5-(1-metiletil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-9H-purin-6il}espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
210
imagen285 1'-[8-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9-etil-9H-purin-6il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
211
imagen286 6-(7-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'il)-N-(ciclopropilmetil)-9-metil-9H-purina-8-carboxamida
212
imagen287 N-(ciclobutilmetil)-9-etil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
imagen288
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
213
imagen289 1'-(9-etil-8-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]carbonil}-9H-purin-6il)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
214
imagen290 N-(1-ciclopropiletil)-9-etil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'Hespiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
215
imagen291 9-etil-N-[(1-hidroxiciclopropil)metil]-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'Hespiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
216
imagen292 1'-{8-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)carbonil]-9-etil-9H-purin-6il}espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
217
imagen293 N-(2,2-dimetilpropil)-9-etil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'Hespiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
imagen294
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
218
imagen295 1'-{8-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)carbonil]-9-etil-9H-purin-6il}espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
219
imagen296 N,9-dietil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
220
imagen297 9-etil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)N-propil-9H-purina-8-carboxamida
221
imagen298 N-ciclobutil-9-etil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
222
imagen299 9-etil-N-(4-hidroxibutil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
imagen300
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
223
imagen301 9-etil-N-(1-metiletil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
224
imagen302 9-etil-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'Hespiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
225
imagen303 9-etil-N-(3-metilbutil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
226
imagen304 9-etil-N-oxetan-3-il-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
227
imagen305 1'-[9-etil-8-(5-propil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9H-purin-6il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
imagen306
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
228
imagen307 6-[4-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin1-il]-N-(ciclopropilmetil)-9-metil-9H-purina-8-carboxamida
229
\ 6-[4-(6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin1-il]-N-(ciclopropilmetil)-9-metil-9H-purina-8-carboxamida
230
imagen308 6-[4-(4-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin1-il]-N-(ciclopropilmetil)-9-metil-9H-purina-8-carboxamida
231
imagen309 1-(1-{8-[1-(ciclobutilmetil)-1H-pirazol-4-il]-9-metil-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
232
imagen310 1-{1-[8-(5-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9-metil-9H-purin-6il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
imagen311
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
233
imagen312 1-(1-{9-metil-8-[1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-4-il]-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
234
imagen313 1'-[9-metil-8-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
235
imagen314 N-(ciclopropilmetil)-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il]-9metil-9H-purina-8-carboxamida
236
imagen315 1'-[9-etil-8-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9H-purin-6il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
237
imagen316 1'-[8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]espiro[indol3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
imagen317
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
238
imagen318 1'-[9-metil-8-(1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'piperidin]-2(1H)-ona
239
imagen319 1'-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]espiro[indol3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
240
imagen320 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Himidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8carboxamida
241
imagen321 1-{1-[8-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
242
imagen322 1-{1-[9-metil-8-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
imagen323
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
243
imagen324 1-{1-[9-etil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
244
imagen325 1-{1-[9-etil-8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
imagen326
imagen327 imagen328
245
imagen329 1'-[9-etil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]espiro[indol3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
246
imagen330 1'-[8-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
247
imagen331 1'-[9-metil-8-(5-metil-1 H-pirazol-4-il)-9H-purin-6il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
imagen332
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
248
imagen333 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-3,4-dihidroquinazolin1(2H)-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
249
imagen334 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(3'-oxo-3',4'-dihidro-1H,1'Hespiro[piperidina-4,2'-quinoxalin]-1-il)-9H-purina-8carboxamida
250
imagen335 1'-[9-etil-8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]espiro[indol3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
251
imagen336 1'-[9-etil-8-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]sepiro[indol3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
252
imagen337 1'-[9-etil-8-(1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'piperidin]-2(1H)-ona
imagen338
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
253
imagen339 1-{1-[9-etil-8-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
254
imagen340 1-{1-[9-etil-8-(1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
255
imagen341 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[3-metil-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
256
imagen342 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[3-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
257
imagen343 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-{4-[4-(metiloxi)-2-oxo-2,3-dihidro1H-bencimidazol-1-il]piperidin-1-il}-9H-purina-8-carboxamida
imagen344
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
258
imagen345 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-{4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-2oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il]piperidin-1-il}-9H-purina8-carboxamida
259
imagen346 1-{1-[8-(1H-bencimidazol-1-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
260
imagen347 1-{1-[8-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-9-etil-9H-purin-6il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
261
imagen348 1'-[8-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-9-etil-9H-purin-6il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
262
imagen349 1-(1-{9-metil-8-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
imagen350
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
263
imagen351 1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]-4fenilpiperidina-4-carbonitrilo
264
imagen352 N-(ciclopropilmetil)-6-[4-(1,1-dioxido-1,2-bencisotiazol-3il)piperazin-1-il]-9-metil-9H-purina-8-carboxamida
265
imagen353 1-[1-(8-furan-3-il-9-metil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
266
imagen354 1-[1-(9-metil-8-piridin-4-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
267
imagen355 1-[1-(9-metil-8-fenil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2Hbencimidazol-2-ona
imagen356
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
268
imagen357 1-[1-(9-metil-8-piridin-3-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
269
imagen358 1-{1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin4-il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
270
imagen359 N-(ciclopropilmetil)-9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Himidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8carboxamida
271
imagen360 1-[1-(9-metil-8-pirimidin-5-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
272
imagen361 1-{1-[8-(5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
imagen362
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
273
imagen363 N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
274
imagen364 1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]-4fenilpiperidina-4-carboxilato de metilo
275
imagen365 6-(4-ciano-4-fenilpiperidin-1-il)-N-(ciclopropilmetil)-9-metil-9Hpurina-8-carboxamida
276
imagen366 N-(ciclopropilmetil)-6-[4-(4-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9-metil-9Hpurina-8-carboxamida
277
imagen367 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[2-metil-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
imagen368
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
278
imagen369 N-(ciclopropilmetil)-6-[4-(4-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9-metil-9H-purina-8carboxamida
279
imagen370 1-(1-{9-metil-8-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
280
imagen371 1-[1-(9-metil-8-piridazin-4-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
281
imagen372 1-{1-[8-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
282
imagen373 1-{1-[9-metil-8-(5-metilpiridin-3-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
imagen374
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
283
imagen375 1-{1-[8-(6-cloropiridin-3-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
284
imagen376 1-(1-{9-metil-8-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
285
imagen377 1-{1-[8-(5-bromopiridin-3-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
286
imagen378 1-{1-[9-metil-8-(5-fenil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
287
imagen379 1-{1-[8-(5-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
imagen380
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
288
imagen381 1-{1-[9-metil-8-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-9H-purin-6il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
289
imagen382 N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]-9H-purina-8carboxamida
290
imagen383 1'-(9-metil-8-piridin-3-il-9H-purin-6-il)espiro[indol-3,4'piperidin]-2(1H)-ona
291
imagen384 1'-(9-etil-8-piridin-3-il-9H-purin-6-il)espiro[indol-3,4'-piperidin]2(1H)-ona
292
imagen385 1'-(9-etil-8-pirimidin-5-il-9H-purin-6-il)espiro[indol-3,4'piperidin]-2(1H)-ona
293
imagen386 1'-(9-metil-8-pirimidin-5-il-9H-purin-6-il)espiro[indol-3,4'piperidin]-2(1H)-ona
imagen387
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
294
imagen388 1-[1-(9-etil-8-pirimidin-5-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
295
imagen389 4-fluoro-1-{1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
296
imagen390 1-[1-(9-etil-8-piridin-3-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro2H-bencimidazol-2-ona
297
imagen391 1-[1-(9-metil-8-piridazin-3-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
298
imagen392 1-[1-(9-metil-8-pirimidin-4-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
imagen393
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
299
imagen394 1-(1-{9-metil-8-[6-(metiloxi)piridin-3-il]-9H-purin-6-il}piperidin4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
300
imagen395 1-{1-[8-(6-hidroxipiridin-3-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
301
imagen396 1-{1-[9-metil-8-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-9H-purin-6il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
302
imagen397 1-{1-[9-metil-8-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-9H-purin-6il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
303
imagen398 1-{1-[8-(6-aminopiridin-3-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
imagen399
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
304
imagen400 1-{1-[8-(2-aminopirimidin-5-il)-9-etil-9H-purin-6-il]piperidin-4il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
305
imagen401 1-{1-[8-(2-aminopirimidin-5-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
306
imagen402 1-(1-{9-etil-8-[2-(metiloxi)pirimidin-5-il]-9H-purin-6-il}piperidin4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
307
imagen403 1-(1-{9-etil-8-[2-(metilamino)pirimidin-5-il]-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
308
imagen404 1-(1-{8-[2,4-bis(metiloxi)pirimidin-5-il]-9-metil-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
imagen405
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
309
imagen406 1-(1-{9-metil-8-[2-(metilamino)pirimidin-5-il]-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
310
imagen407 1-(1-{9-metil-8-[2-(metiloxi)pirimidin-5-il]-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
311
imagen408 1-(1-{8-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-9-metil-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
312
imagen409 1-[1-(9-etil-8-piridazin-4-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
313
imagen410 1'-(9-metil-8-piridazin-4-il-9H-purin-6-il)espiro[indol-3,4'piperidin]-2(1H)-ona
imagen411
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
314
imagen412 1-(1-{9-etil-8-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
315
imagen413 1-(1-{9-metil-8-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
316
imagen414 1'-(9-etil-8-piridazin-4-il-9H-purin-6-il)espiro[indol-3,4'piperidin]-2(1H)-ona
317
imagen415 (3S,4R)-1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]-4(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidina-3carboxilato de metilo
318
imagen416 9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1il)piperidin-1-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-purina-8-carboxamida
imagen417
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
319
imagen418 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1il)piperidin-1-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-purina-8-carboxamida
320
imagen419 1-(1-{8-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-9-etil-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
321
imagen420 1-(1-{8-[2,4-bis(metiloxi)pirimidin-5-il]-9-etil-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
322
imagen421 1-{1-[8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
323
imagen422 1-{1-[9-etil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
324
imagen423 1'-{9-etil-8-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-9H-purin-6il}espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
imagen424
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
325
imagen425 1-{1-[9-etil-8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
326
imagen426 1-(1-{9-etil-8-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
327
imagen427 1'-{9-metil-8-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-9H-purin-6il}espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
328
imagen428 9-etil-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Himidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8carboxamida
329
imagen429 N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8carboxamida
imagen430
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
330
imagen431 1-{1-[8-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6il]piperidin-4-il}-4-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
331
imagen432 1-{1-[8-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
332
imagen433 1-{1-[8-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-9-metil-9H-purin-6il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
333
imagen434 1-{1-[8-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-9-metil-9H-purin-6il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
334
imagen435 (3R,4R)-1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]-4(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidina-3carboxilato de metilo
imagen436
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
335
imagen437 1-[1-(9-metil-8-piridazin-3-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
336
imagen438 1-{1-[8-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-9-metil-9H-purin-6il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
337
imagen439 1-{1-[8-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
338
imagen440 1-{(3R,4R)-3-(hidroximetil)-1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2ona
339
imagen441 ({9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1il)piperidin-1-il]-9H-purin-8-il}metil)carbamato de 1,1dimetiletilo
imagen442
imagen443
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
345
imagen444 1-{1-[8-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6il]piperidin-4-il}-4-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
346
imagen445 (3R,4R)-1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]-4fenilpiperidin-3-ol
347
imagen446 ácido (3R,4R)-1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidina-3carboxílico
348
imagen447 6-[4-(1,1-dioxido-1,2-bencisotiazol-3-il)piperazin-1-il]-9-metil8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina
349
imagen448 6-[4-(1,1-dioxido-1,2-bencisotiazol-3-il)piperazin-1-il]-8-(1-etil1 H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purina
imagen449
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
350
imagen450 9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-{4-[2(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-9H-purina
351
imagen451 6-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol4-il)-9H-purina
352
imagen452 1-(1-{8-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-9-metil-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
353
imagen453 1-(1-{9-metil-8-[6-(metilamino)piridin-3-il]-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
354
imagen454 1-(1-{9-metil-8-[6-(metilamino)piridin-3-il]-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
imagen455
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
355
imagen456 9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-[4-(fenilsulfonil)piperazin1-il]-9H-purina
356
imagen457 N-ciclopentil-2-[(3-{4-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9Hpurin-6-il]piperazin-1-il }fenil)oxi]acetamida
357
imagen458 9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(4-{3-[(2-oxo-2-piperidin-1iletil)oxi]fenil}piperazin -1-il)-9H-purina
358
imagen459 N-ciclohexil-2-[(3-{4-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9Hpurin-6-il]piperazin-1-il}fenil)oxi]acetamida
imagen460
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
359
imagen461 6-(4-{3-[(2-azepan-1-il-2-oxoetil)oxi]fenil}piperaz in-1-il)-9metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina
360
imagen462 6-(4-{4-[(ciclopropilmetil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-9-metil-8-(1metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina
361
imagen463 2-{[(4-{4-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6il]piperazin-1-il}fenil)oxi]metil}quinolina
362
imagen464 N-[(2-{4-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6il]piperazin-1-il}fenil)metil]ciclopropanocarboxamida
imagen465
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
363
imagen466 3-metil-N-[(2-{4-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6il]piperazin-1-il}fenil)metil]benzamida
364
imagen467 N-[(2-{4-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6il]piperazin-1-il}fenil)metil]naftalen-2-sulfonamida
365
imagen468 1-(1-{8-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-9-metil-9H-purin-6il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
366
imagen469 8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-6-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-9metil-9H-purina
367
imagen470 8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-[4-(fenilsulfonil)piperazin-1il]-9H-purina
imagen471
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
368
imagen472 8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-(4-fenilpiperazin-1-il)-9Hpurina
369
imagen473 6-(4-((2,3-diclorofenil)sulfonil)piperazin-1-il)-9-metil-8-(1-metil1H-pirazol-4-il)-9H-purina
370
imagen474 9-metil-6-{4-[(4-metilfenil)sulfonil]piperazin-1-il}-8-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-9H-purina
371
imagen475 9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-{4[(fenilmetil)sulfonil]piperazin-1-il}-9H-purina
372
imagen476 6-{4-[(4-fluorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1-metil1H-pirazol-4-il)-9H-purina
imagen477
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
373
imagen478 9-metil-6-(4-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil} piperazin-1-il)-8-(1metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina
374
imagen479 6-{4-[(4-clorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-9H-purina
375
imagen480 6-{4-[(2-clorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-9H-purina
376
imagen481 6-(4-{[2,5-bis(metiloxi)fenil]sulfonil}piperazin-1-il)-9-metil-8-(1metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina
377
imagen482 9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(4-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}piperazin-1-il)-9H-purina
imagen483
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
378
imagen484 9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(4-{[2(trifluorometil)fenil]sulfonil}piperazin-1-il)-9H-purina
379
imagen485 6-{4-[(2,5-diclorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1-metil1H-pirazol-4-il)-9H-purina
380
imagen486 6-{4-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1-metil1H-pirazol-4-il)-9H-purina
381
imagen487 2-({4-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6il]piperazin-1-il}sulfonil)benzonitrilo
382
imagen488 3-({4-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6il]piperazin-1-il}sulfonil)benzonitrilo
imagen489
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
383
imagen490 6-{4-[(2,4-difluorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina
384
imagen491 1-[4-({4-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6il]piperazin-1-il}sulfonil)fenil]etanona
385
imagen492 9-metil-6-(4-{[4-metil-2-(metiloxi)fenil]sulfonil} piperazin-1-il)-8(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-9H-purina
386
imagen493 6-{4-[(2-cloro-6-metilfenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina
387
imagen494 6-(4-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]sulfonil}piperazin-1-il)-9-metil-8-(1metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina
imagen495
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
388
imagen496 6-(4-{[5-cloro-2-(metiloxi)fenil]sulfonil} piperazin-1-il)-9-metil-8(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina
389
imagen497 6-{4-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1-metil1H-pirazol-4-il)-9H-purina
390
imagen498 6-{4-[(2-cloropiridin-3-il)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina
391
imagen499 6-{4-[(2,6-diclorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1-metil1H-pirazol-4-il)-9H-purina
392
imagen500 6-{4-[(2,4-diclorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1-metil1H-pirazol-4-il)-9H-purina
imagen501
Nombre del compuesto
Estructura Nombre
393
imagen502 1'-(8-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6il)espiro[indolina-3,4'-piperidin]-2-ona
394
imagen503 1-{1-[9-metil-8-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin4-il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
395
imagen504 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'il)-N-(2-feniletil)-9H-purina-8-carboxamida
396
imagen505 1-[1-(8-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]carbonil}-9-metil-9H-purin6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
397
imagen506 N-(ciclopropilmetil)-6-{1-[2-(dimetilamino)etil]-2-oxo-1,2dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il}-9-metil-9H-purina8-carboxamida
En otro aspecto, la invención da a conocer una composición farmacéutica que comprende 1) un compuesto, como un estereoisómero sencillo o una mezcla de isómeros, de acuerdo con uno cualquiera de los compuestos de Fórmula I, Ia, Ib, Ic, Id y II o IIa, o de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones o un compuesto de la Tabla 1, opcionalmente como su sal farmacéuticamente aceptable, y 2) su vehículo, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
imagen507
Se describe en este documento un método para tratar una enfermedad, trastorno o síndrome, en donde la enfermedad se asocia con actividades celulares descontroladas, anormales y/o indeseadas efectuadas directa o indirectamente por PI3K delta, en donde el método comprende administrar a un ser humano que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de Fórmula a cualquiera de los compuestos de Fórmula I, Ia, Ib, Ic, Id y II o IIa, un compuesto de una cualquiera de las realizaciones anteriores, o un compuesto de la Tabla 1, opcionalmente como una sal farmacéuticamente aceptable o su composición farmacéutica. En otra realización de la realización (V), la enfermedad es cáncer. En otra realización de la realización (V), la enfermedad es cáncer y el Compuesto es de Fórmula I o un Compuesto de la Tabla 1,
También se describe en este documento un método para tratar una enfermedad, trastorno o síndrome, en donde el método comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de Fórmula I, Ia, Ib, Ic, Id, II o IIa, un compuesto de una cualquiera de las realizaciones anteriores, o un compuesto de la Tabla 1, opcionalmente como su sal farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, Ia, Ib, Ic, Id, II o IIa, un compuesto de una cualquiera de las realizaciones anteriores, o un compuesto de la Tabla 1, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la enfermedad es cáncer y el Compuesto es el compuesto de Fórmula I o un compuesto de la Tabla 1.
Administración general
En un aspecto, la invención da a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de PI3K delta de acuerdo con la invención y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, la administración es por ruta oral. La administración de los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, se puede llevar a cabo mediante cualquier modo de administración aceptado o agentes que sirven con fines similares. Por lo tanto, la administración puede ser, por ejemplo, oral, nasal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), tópica, transdérmica, intravaginal, intravesical, intracistemal o rectal, en la forma de sólido, semi-sólido, polvo liofilizado o formas de dosificación líquidas, tales como por ejemplo comprimidos, supositorios, pastillas, cápsulas de gelatina elásticas blandas y duras, polvos, disoluciones, suspensiones o aerosoles, o similares, específicamente en formas de dosificación unitarias adecuadas para administración simple de dosis precisas.
Las composiciones incluirán un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de la invención como el agente activo y, además, pueden incluir vehículos y adyuvantes, etc.
Los adyuvantes incluyen agentes conservantes, humectantes, de suspensión, edulcorantes, saporíferos, perfumantes, emulsionantes y de dispensación. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar con diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser conveniente incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede efectuar mediante el uso de agentes que demoran la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Si se desea, una composición farmacéutica de la invención puede también contener cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tampones de pH, antioxidantes y similares, tales como, por ejemplo, ácido cítrico, sorbitán monolaurato, trietanolamina oleato, hidroxitolueno butilado, etc.
La elección de la formulación depende de diversos factores tales como el modo de administración del fármaco (p. ej., para administración oral, formulaciones en la forma de comprimidos, pastillas o cápsulas) y la biodisponibilidad de la sustancia del fármaco. Recientemente, las formulaciones farmacéuticas se han desarrollado especialmente para fármacos que muestran poca biodisponibilidad basada en el principio de que la biodisponibilidad puede aumentarse aumentando el área de superficie, es decir, reduciendo el tamaño de partícula. Por ejemplo, la patente de EE. UU. núm. 4.107.288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en el intervalo de tamaño de 10 a 1.000 nm en donde el material activo está soportado sobre una matriz reticulada de macromoléculas. La patente de EE. UU. núm. 5.145.684 describe la producción de una formulación farmacéutica en la que la sustancia del fármaco se pulveriza hasta nanopartículas (tamaño de partícula promedio de 400 nm) en presencia de un modificador de superficie y luego se dispersa en un medio líquido para dar una formulación farmacéutica que exhibe biodisponibilidad notablemente alta.
Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender disoluciones, dispersiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para reconstitución en disoluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de vehículos, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos o no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), sus mezclas adecuadas, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como etil oleato. La fluidez correcta se puede mantener, por ejemplo, con el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
imagen508
Una ruta específica de administración es oral, usando un esquema de administración diaria conveniente que pueda ajustarse de acuerdo con el grado de gravedad de la enfermedad a tratar.
Las presentaciones sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos y gránulos. En dichas presentaciones sólidas, el compuesto activo se mezcla con por lo menos un excipiente inerte (o vehículo) habitual tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico o (a) cargas o extensores, como por ejemplo almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, mannitol y ácido silícico, (b) aglutinantes tales como por ejemplo derivados de celulosa, almidón, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, (c) humectantes tales como por ejemplo glicerol, (d) agentes disgregantes tales como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, croscarmelosa sódica, silicatos complejos y carbonato sódico, (e) retardantes de disolución como por ejemplo parafina, (f) aceleradores de absorción como por ejemplo compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes como por ejemplo alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, estearato de magnesio y similares (h) adsorbentes como por ejemplo caolina y bentonita, y (i) lubricantes como por ejemplo talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico o sus mezclas. En el caso de cápsulas, comprimidos y pastillas, las presentaciones pueden también comprender agentes tampón.
Las presentaciones sólidas descritas anteriormente se pueden preparar con recubrimientos y revestimientos, tales como recubrimientos entéricos y otros conocidos en la técnica. Pueden contener agentes opacificadores y pueden tener una composición tal que liberen el compuesto o los compuestos activos en una determinada parte del tubo digestivo en forma demorada. Los ejemplos de composiciones embebidas que se pueden utilizar son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos pueden también ser en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados.
Las presentaciones líquidas para administración oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Dichas presentaciones se preparan, por ejemplo, disolviendo, dispersando, etc., un compuesto(s) de la invención, o su sal farmacéuticamente aceptable, y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un vehículo tal como por ejemplo agua, disolución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares; agentes solubilizantes y emulsionantes como por ejemplo alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicola, dimetilformamida; aceites, en particular, aceite de algodón, aceite de cacahuete, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido de grado sorbitán; o mezclas de estas sustancias, y similares, para formar así una disolución o suspensión.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión tales como por ejemplo alcoholes isoestearílicos etoxilados, sorbitol polioxieitllénico y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias y similares.
Las composiciones para administraciones rectales son, por ejemplo, supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de la presente invención con por ejemplo excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio, que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a temperatura corporal y en consecuencia se funden en una cavidad corporal adecuada y liberan allí el componente activo.
Las presentaciones para administración tópica de un compuesto de la presente invención incluyen ungüentos, polvos, pulverizaciones e inhalantes. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo fisiológicamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propulsor según se requiera. Las formulaciones oftálmicas, los ungüentos, polvos y disoluciones oculares también se contemplan dentro del alcance de la presente invención.
Se pueden usar gases comprimidos para dispersar un compuesto de la presente invención en forma de aerosol. Los gases inertes adecuados para este propósito son nitrógeno, dióxido de carbono, etc.
En general, dependiendo del modo de administración que se tenga como fin, las composiciones farmacéuticamente aceptables contendrán aproximadamente 1% a aproximadamente 99% en peso de un compuesto(s) de la invención,
o su sal farmacéuticamente aceptable, y 99% a 1% en peso de un excipiente farmacéutico adecuado. En un ejemplo, la composición tendrá entre aproximadamente 5% y aproximadamente 75% en peso de un compuesto(s) de la invención, o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde el resto serán excipientes farmacéuticos adecuados.
Los métodos reales para preparar dichas presentaciones se conocen, o serán obvios para el experto en la técnica; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990). La composición que se ha de administrar contendrá, en cualquier caso, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o su sal farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de una enfermedad de acuerdo con las descripciones de la presente invención.
imagen509
Los compuestos de la invención, o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz que variará dependiendo de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de la acción del compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de los estados de enfermedad particulares y la terapia a la que se someta el hospedante. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un paciente en niveles de dosis en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,000 mg por día. Para un adulto humano normal que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, un ejemplo sería una dosis en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día. La dosis específica utilizada, no obstante, puede variar. Por ejemplo, la dosis puede depender de una diversidad de factores, incluidos los requerimientos del paciente, la gravedad de la afección que se esté tratando y la actividad farmacológica del compuesto que se esté utilizando. El experto en la técnica conoce la determinación de las dosis óptimas para un paciente particular.
Si se formulan como una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de la presente invención dentro del intervalo de dosis anteriormente descrito y el otro agente(s) farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosis aprobado. Los compuestos de la presente invención pueden alternativamente usarse en forma secuencial con agente(s) farmacéuticamente aceptable conocido cuando es inapropiada una formulación de combinación.
Utilidad
Los compuestos de la presente invención tienen actividad para PI3K-delta. Los compuestos de la presente invención se han ensayado usando los ensayos descritos en los Ejemplos biológicos y se ha determinado que son inhibidores de PI3K-delta. Los ensayos in vitro adecuados para medir la actividad de PI3K delta y su inhibición con los compuestos se conocen en la técnica. Para más detalles de un ensayo in vitro para medir la PI3K delta. véanse los Ejemplos biológicos en este documento. Los ensayos basados en células para medición de eficacia in vitro en el tratamiento del cáncer se conocen en la técnica. A su vez, los ensayos se describen en los Ejemplos biológicos provistos en este documento. Los expertos en la técnica conocen los modelos in vivo adecuados para cáncer. Para más detalles de modelos in vivo para adenocarcinoma de próstata, glioblastoma, carcinoma de pulmón y melanoma, véanse los Ejemplos biológicos que se describen en este documento. Siguiendo los ejemplos descritos en este documento, así como también los descritos en la técnica, el experto en la materia puede determinar la actividad de un compuesto de la presente invención.
Los compuestos de Fórmula I son útiles para tratar enfermedades, incluidos trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias y los tipos de cáncer que se enumeran a continuación.
Cáncer cardíaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; de pulmón: carcinoma broncogénico (adenocarcinoma de células escamosas, de células pequeñas no diferenciadas, de células grandes no diferenciadas), alveolar (bronquiolar) carcinoma, adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hanlartoma condromatoso, mesotelioma; gastrointestinal: de esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), de estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), de páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinorna, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), de intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), de intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); del aparato genitourinario: de riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [neplrroblastoma], linfoma, leucemia), de vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), de próstata (adenocarcinoma, sarcoma), de testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); de hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; de hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiple, cordoma maligno de células gigantes, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; del sistema nervioso central del cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), de las meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), de cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastorna multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); ginecológicos: del útero (carcinoma endometrial), del cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumoral), ovarios (carcinoma de ovario [cistoadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células de la granulosa-tecal, tumores de células de SertoliLeydig, disgerminoma, teratoma maligno), de vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario], de las trompas de Falopio (carcinoma); hematológicos: de la sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno]; de piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y de las glándulas suprarrenales: neuroblastoma.
imagen510
Enfermedades autoinmunes: tiroiditis de Hashimoto, lupus eritematoso sistémico (SLE), síndrome de Goodpasture, pénfigo, enfermedades autoinmunes de los receptores, enfermedad de Basedow (enfermedad de Graves), miastenia grave, enfermedades resistentes a insulina, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica autoinmune, encefalomielitis autoinmune, reumatismo, artritis reumatoidea, esclerodermia, enfermedad del tejido conjuntivo mixto, polimiositis, anemia perniciosa, enfermedad de Addison idiopática, algunos tipos de esterilidad, glomerulonefritis, pénfigo bulloso, síndrome de Sjogren, algunos tipos de diabetes, resistencia a agentes adrenérgicos, hepatitis activa crónica, cirrosis biliar primaria, insuficiencia endocrina, vitiligo, angiitis, síndrome cardíaco post-quirúrgico, urticaria, dermatitis atópica y esclerosis múltiple, enfermedad poliglandular autoinmune (también conocida como síndrome poliglandular autoinmune), alopecia autoinmune; anemia perniciosa; vitiligo; hipopituatarismo autoinmune y síndrome de Guillain-Barre.
Enfermedades inflamatorias: asma, rinitis alérgica, psoriasis, artritis inflamatoria, artritis reumatoidea, artritis soriásica
o artrosis, síndrome de intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, alergias respiratorias (asma, fiebre de heno, rinitis alérgica) o alergias de la piel, esclerodermia, micosis fungoides, respuestas inflamatorias agudas (tales como síndrome de dificultad respiratoria aguda y lesión por reperfusión/isquemia), dermatomiositis, alopecia areata, dermatitis actínica crónica, eczema, enfermedad de Behcet, pustulosis palmoplantar, pioderma gangrenosa, síndrome de Sezary, dermatitis atópica, esclerosis sistémica y morfea.
Por lo tanto, se describe en este documento un método para inhibir la PI3K delta, que comprende poner en contacto la PI3K delta con una cantidad eficaz de un compuesto descrito en este documento.
También se describe en este documento un método para tratar una enfermedad modulada por PI3K delta, que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente invención.
También se describe en este documento un método para tratar cáncer mediado por PI3K delta, que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente invención.
Los compuestos de la invención son también útiles como inhibidores de PI3Kdelta in vivo para estudiar la función in vivo de la PI3Kdelta en procesos biológicos, incluidas las enfermedades descritas en este documento. Por consiguiente, también se describe en este documento un método para inhibir la PI3Kdelta in vivo, que comprende administrar un compuesto o composición de la invención a un mamífero.
Síntesis general
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante los procedimientos sintéticos que se describen a continuación. Los materiales y reactivos de partida utilizados para preparar estos compuestos están o bien disponibles de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), o Bachem (Torrance, Calif.), o se preparan por métodos conocidos por el experto en la técnica siguiendo los procedimientos expuestos en referencias tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volúmenes 1-5 y Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4ta Edición Edition) y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas son absolutamente ilustrativos de algunos métodos mediante los cuales se pueden sintetizar los compuestos de la presente invención, y se pueden efectuar diversas modificaciones a estos esquemas, las cuales serán sugeridas por el experto en la técnica que haya consultado esta descripción. Los materiales de partida y los intermedios de reacción se pueden aislar y purificar si se desea, usando técnicas convencionales que incluyen, aunque sin limitarse a ello, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales se pueden caracterizar usando métodos convencionales, incluidas constantes físicas y datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente memoria tienen lugar a presión atmosférica y a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 150 °C, más concretamente entre aproximadamente 0 °C. y aproximadamente 125 °C y más concretamente a temperatura aproximadamente ambiente, p. ej., aproximadamente 20 °C. A menos que se indique algo distinto (como en el caso de hidrogenación), todas las reacciones se realizan en una atmósfera de nitrógeno.
Los profármacos se pueden preparar por técnicas conocidas por los expertos en la materia. Estas técnicas en general modifican los grupos funcionales apropiados en un compuesto determinado. Estos grupos funcionales modificados regeneran los grupos funcionales originales por manipulación de rutina o in vivo. Las amidas y ésteres de los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales. Se da a conocer un análisis detallado de profármacos en T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol 14 de A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
imagen511
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden tener átomos de carbono asimétricos o átomos de nitrógeno cuaternizados en su estructura. Los compuestos de la invención que se pueden preparar a través de las síntesis descritas en este documento pueden existir como estereoisómeros y racematos sencillos, y como mezclas de enantiómeros y diastereómeros. Los compuestos pueden también existir como isómeros geométricos. Todos los estereoisómeros, racematos individuales y sus mezclas, además de los isómeros geométricos, tienen como fin estar dentro del alcance de la presente invención.
Algunos de los compuestos de la invención contienen una cetona activa -C(O)CF3 y pueden existir en todo o en parte como la forma -C(OH2)CF3. Independientemente de si el compuesto se obtiene como la forma -C(O)CF3 o C(OH2)CF3, ambas se incluyen dentro del alcance de la invención. Si bien un compuesto individual se puede obtener como la forma -C(O)CF3, el experto en la técnica entendería que el compuesto puede existir en todo o en parte como la forma -C(OH2)CF3 y que la relación de las dos formas puede variar dependiendo del compuesto y de las condiciones en las que exista.
Algunos de los compuestos de la invención pueden existir como tautómeros. Por ejemplo, si está presente una cetona o un aldehído, la molécula puede existir en la forma de enol; si una amida está presente, la molécula puede existir como el ácido imídico; y si una enamina está presente, la molécula puede existir como una imina. Todos esos tautómeros están dentro del alcance de la invención. Más allá de qué estructura o que terminología se emplee, cada tautómero se incluye dentro del alcance de la invención. La presente invención incluye además derivados de N-óxido y derivados protegidos de los compuestos de la invención. Por ejemplo, cuando los compuestos de la invención contienen un átomo de nitrógeno oxidable, el átomo de nitrógeno puede convertirse a un N-óxido por métodos conocidos en la técnica. Cuando los compuestos de la invención contienen grupos tales como hidroxi, carboxi, tiol o cualquier grupo que contiene un átomo(s) de nitrógeno, estos grupos pueden estar protegidos con un "grupo protector" adecuado. Una lista extensa de grupos protectores adecuados se puede hallar en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1991. Los derivados protegidos de los compuestos de la invención se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica.
Los métodos para la preparación y/o separación y aislamiento de estereoisómeros sencillos de mezclas racémicas o mezclas no racémicas de estereoisómeros se conocen en la técnica. Por ejemplo, los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar usando síntomas quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. Los enantiómeros (isómeros R y S) se pueden resolver por métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo por: formación de sales diastereoisoméricas o complejos que se pueden separar, por ejemplo, por cristalización; por formación de derivados diastereoisoméricos que se pueden separar, por ejemplo, por cristalización, reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico de enantiómeros, por ejemplo oxidación o reducción enzimática, seguida de separación de los enantiómeros modificados o no modificados; o cromatografía de gases-líquidos o de líquidos en un entorno quiral, por ejemplo en un soporte quiral, tal como sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. Se apreciará que si un enantiómero deseado se convierte a otra entidad química por uno de los procedimientos de separación anteriormente descritos, puede ser necesaria otra etapa para liberar la forma enantiomérica deseada. Alternativamente, el enantiómero específico se puede sintetizar usando reactivos ópticamente activos, catalizadores y disolventes, o convirtiendo un enantiómero al otro por transformación asimétrica. Para una mezcla de enantiómeros, enriquecidos en un enantiómero particular, el enantiómero del componente principal puede enriquecerse incluso más (con pérdida concomitante en rendimiento) por recristalización.
A su vez, los compuestos de la presente invención pueden existir en las formas no solvatadas y solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la presente invención.
El experto en la técnica conoce la química para la preparación de los compuestos de esta invención. De hecho, puede haber más de un procedimiento para preparar los compuestos de la invención. Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero no la limitan.
Ejemplos sintéticos
Ejemplo 1: N-(Ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8carboxamida (Compuesto 4)
imagen512
6-Cloro-5-nitropirimidin-4-amina
Una disolución de hidróxido de amonio acuoso al 28% (670 ml, 5,35 mol, 1,04 equiv) se añadió gota a gota a una disolución agitada rápidamente del sólido de 4,6-dicloro-5-nitropirimidina (1000 g, 5,16 mol, 1,00 equiv) en éter dietílico (4000 ml) y metanol (670 ml). La adición se llevó a cabo en un periodo de 2 horas. Tras completar la adición, el sólido amarillo resultante se separó por filtración, se lavó con agua y hexano, y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título en la forma de un sólido amarillo (rendimiento: 675 g). Este sólido bruto se usó en la etapa siguiente sin ninguna purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,97 (s, 1H), 7,91 (s ancho, 2H). MS (EI) para C4H3CIN4O2: 175 (MH+).
6-Cloropirimidina-4,5-diamina
Se añadió polvo de hierro (1000 g, 17,9 mol) a una disolución de la 6-cloro-5-nitropirimidin-4-amina bruta (500 g, 2,87 mol) en etanol (5000 ml) y agua (1000 ml). Se añadió lentamente una cantidad catalítica de ácido clorhídrico concentrado (10 ml) a la mezcla de reacción durante un periodo de 20 minutos. Durante el transcurso de la adición, se observó aumentar la temperatura de reacción hasta 85 °C sin calentamiento externo, y el color de la mezcla de reacción cambió de amarillo-pardo a rojo oscuro. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura de 50 °C, la suspensión se filtró a través de un lecho de Celite, que luego se lavó con etanol (3 x 250 ml). El filtrado resultante se concentró a presión reducida para dar un sólido amarillo. Este sólido luego se lavó con hexano y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido pardo. (253 g, rendimiento general en dos etapas: 37,1% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,61 (s, 1H), 6,71 (s ancho, 2H), 4,94 (s ancho, 2H). MS (EI) para C4H5ClN4: 145 (MH+).
Trimetoxiacetato de metilo
A un matraz de fondo redondo de 1 litro con un solo cuello, que contenía una varilla agitadora de Teflon, se le añadió oxalato de dimetilo (100 g, 847 mmol) seguido de pentacloruro de fósforo (182 g, 872 mmol). Se conectó un condensador de reflujo al matraz, y la mezcla se calentó luego con agitación a 115 °C durante aproximadamente 18 horas. Inicialmente resultó difícil agitar la mezcla, ya que ambos compuestos eran sólidos. No obstante, a medida que la mezcla de reacción se fue calentando, el oxalato de dimetilo se fundió y el pentacloruro de fósforo se disolvió, resultando en una mezcla de reacción homogénea de color amarillo brillante, que se desvaneció a un color amarillo opaco a medida que avanzó la reacción. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta 70 °C (manto de calentamiento externo) y se destiló a través de un aparato de destilación de trayecto corto a presión reducida (aproximadamente 5-10 Torr). Se recogieron dos fracciones separadas. La primera fracción se destiló a alrededor de 40 °C y se identificó como oxicloruro de fósforo. La segunda fracción se recogió en hielo (el matraz receptor estaba reposando en un baño de hielo) entre 45-52 °C y se identificó como el compuesto deseado, 2,2dicloro-2-metoxiacetato de metilo, 95,4 g, 65%, en forma de un líquido claro incoloro. (Nota: no fue infrecuente codestilar pentacloruro de fósforo sin reacción con una o ambas fracciones en forma de un sólido amarillo ligero. Esto se eliminó mejor enfriando el destilado hasta 0 °C con un baño de hielo y luego filtrando la mezcla a través de un embudo con frita de vidrio de porosidad media.) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,95 (s, 3H), 3,83 (s, 3H). MS (EI) para C4H6Cl2O3: 174 (MH+).
imagen513
Se cargó un matraz de fondo redondo de 500 ml con 2,2-dicloro-2-metoxiacetato de metilo (50 g, 248,5 mmol, 1 equiv). Esto se enfrió hasta 0 °C con un baño de hielo, punto en el cual se añadió metanol anhidro (34,33 g, 745,7 mmol, 44 ml, 3 equiv) agitando durante el transcurso de 5 minutos. La mezcla luego se diluyó inmediatamente con éter dietílico anhidro (150 ml). Manteniendo la reacción a 0 °C con un baño de hielo externo, se añadió piridina anhidra (49,10 g, 621,4 mmol, 50,20 ml, 2,5 equiv) mediante un embudo de adición ecualizador de presión durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó rápidamente por 30 minutos más a 0 °C. La agitación luego cesó y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 72 horas, momento en el que se formaron agujas blancas largas en disolución. La mezcla resultante se filtró a través de una frita de vidrio de porosidad media, y los sólidos recuperados se lavaron con éter dietílico. El filtrado se concentró luego por evaporación rotatoria a presión reducida para producir un aceite amarillo pálido. Este aceite se enfrió subsiguientemente hasta 0 °C con un baño de hielo. El aceite se agitó rápidamente y se añadió pirrolidina (25 ml) gota a gota, mediante un embudo de adición ecualizador de presión, en un periodo de 20 minutos. La disolución se tornó rápidamente amarillenta-anaranjada. Tras completar la adición de la pirrolidina, la mezcla se agitó durante otros 30 minutos a 0 °C y luego se sometió a destilación a presión reducida recogiendo la pirrolidina sin reacción y etanol a 40 Torr y 28 °C seguido de material deseado, 2,2,2-trimetoxiacetato de metilo (44 g, 80% de rendimiento) a 2 Torr y 58 °C, en la forma de un líquido incoloro. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 3,80 (s, 3H), 3,30 (s, 9H). MS (EI) durante C6H12O5: 145 (MH+).
4-Cloro-6-metoxipteridin-7(8H)-ona
A un matraz de fondo redondo de 50 ml a temperatura ambiente con una varilla agitadora de Teflon se le añadieron 6-cloropirimidina-4,5-diamina (25g, 172,9 mmol, 1 equiv) y acetonitrilo anhidro (300 ml). Se añadió luego 2,2,2trietoxiacetato de etilo (36,87 g, 224,8 mmol, 36,9 ml, 1,3 equiv) seguido de una cantidad catalítica de ácido 10alcanforsulfónico (3 g, 12,97 mmol, 0,075 equiv). La mezcla de reacción agitada se calentó entonces a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 100 ml en un evaporador rotatorio y se vertió en 500 ml de agua con hielo vigorosamente agitada. La suspensión resultante se agitó rápidamente durante 20 minutos, y el sólido de color tostado resultante se filtró luego a través de un embudo de frita de vidrio de porosidad media y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido pardo (25,7 g, 76% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,32 (s ancho, 1H), 8,62 (s, 1H), 3,99 (s, 3H). MS (EI) para C7HsClN4O2: 213 (MH+).
4-Cloro-6-metoxi-8-metilpteridin-7(8H)-ona
A un matraz de 100 ml de fondo redondo se le añadieron 4-cloro-6-metoxipteridin-7(8H)-ona (2,09 g, 9,8 mmol, 1,0 equiv) y N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml). Se añadió carbonato de potasio anhidro (6,8 g, 49 mmol, 5 equiv) en una porción al matraz de reacción seguido de adición gota a gota de yodometano (2,09 g, 15 mmol, 1,5 equiv) en el transcurso de 1 minuto. La reacción se agitó luego vigorosamente a temperatura ambiente. El análisis LC/MS a 14 horas indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se pasó luego por un embudo sinterizado de vidrio y los sólidos recuperados se lavaron con N,N-dimetilformamida (1 x 10 ml) y diclorometano (3 x 15 ml) para dar un filtrado de color pardo oscuro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el polvo resultante se redisolvió en diclorometano (200 ml) y se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio (200 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 1,72 g (polvo pardo pálido, 77% de rendimiento) de 4-cloro-6-metoxi-8-metilpteridin-7(8H)-ona como el material deseado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,76 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,56 (s, 3H). MS (EI) para C H7ClN4O2: 227 (MH+).
8-Metil-6-(metiloxi)-4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]pteridin-7(8H)-ona
4-Cloro-6-metoxi-8-metilpteridin-7(8H)-ona (4,00 g, 17,7 mmol, 1 equiv) y 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-2Hbencimidazol-2-ona (3,83 g, 17,7 mmol, 1 equiv) se suspendieron en n-butanol acuoso (40 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml con un solo cuello. Se añadió trietilamina (35,30 mmol, 3,57 g, 4,92 ml, 2 equiv) al matraz, y la mezcla de reacción agitada se calentó hasta 80 °C. La reacción se vigiló por LC/MS y se completó después de 6 horas. La suspensión de color tostado resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El sólido recogido se lavó con n-butanol (10 ml) y éter anhidro (25 ml). El sólido se secó al aire para dar el material deseado, 6-metoxi8-metil-4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]pteridin-7(8H)-ona, en forma de un sólido de color amarillo (5,69 g, 79% de rendimiento.). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,83 (s ancho, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,93 (m, 3H), 5,30 (d, 1H), 4,54 (1 H), 3,88 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,20 (t, 2H), 2,42 (dq, 2H), 1,82 (d, 2H). MS (EI) para C20H21N7O3: 408 (MH+).
imagen514
Ácido 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxílico
Se añadieron metanol (25 ml) y disolución acuosa de hidróxido sódico 2M (25,4 mmol, 12,7 ml, 10 equiv) a 8-metil-6(metiloxi)-4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]pteridin-7(8H)-ona (1,00 g, 2,54 mmol, 1 equiv) en un matraz de fondo redondo de 100 ml con un solo cuello equipado con una varilla de Teflon. La suspensión agitada resultante se calentó luego hasta 80 °C y la reacción se vigiló por LC/MS. La mezcla de reacción se tornó gradualmente clara y homogénea. El análisis LC/MS indicó que la reacción se había completado después de 12 horas. El pico del nuevo producto se caracterizó por un ion molecular 394 (MH+) y un poco de descarboxilación y fragmentación 350 (MH+ -44 (-CO2). La mezcla de reacción se dejó luego enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción agitada se acidificó luego hasta pH 2 por adición gradual de ácido clorhídrico acuoso 3M, resultando en la precipitación de un sólido blanco. La suspensión resultante se agitó luego durante 30 minutos y después se separó por filtración. El sólido se lavó con agua fría (2 x 10 ml) y se secó a presión reducida para dar 5,89 g (82% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 16): δ 10,89 (s ancho, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H), 6,91 (m, 3H), 5,40 (v s ancho, 2H), 4,56 (t, 1H), 3,22 (s ancho, 2H), 2,33 (d, 2H), 1,85 (d, 2H). MS (EI) para C18H17N7O3: 394 (MH+), 350 (MH+ -44 (-CO2).
N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida: (Compuesto 4)
Un matraz de 50 ml de fondo redondo equipado con un agitador de Teflon se cargó con ácido 9-metil-6-[4-(2-oxo2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxílico (0,715 g, 1,817 mmol, 1 equiv) y N,Ndimetilacetamida anhidra (8 ml) y se agitó. Se añadieron luego diisopropiletilamina (1,17 g, 9,08 mmol, 1,58 ml, 5 equiv) y ciclcopropilmetilamina (0,258 g, 3,63 mmol, 0,31 ml, 2 equiv), y la mezcla de reacción se tornó rápidamente homogénea). La mezcla de reacción se agitó durante 2 minutos a temperatura ambiente. Se añadió fosfoniohexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino (PyBrop, 1,27 g, 2,72 mmol, 1,5 equiv) en un lote, y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se vigiló por LC/MS. Después de 4 horas, la reacción se inactivó por adición de metanol (4 ml) y agua (1 ml). La mezcla posteriormente se filtró a través de un filtro con jeringa de nylon de 0,2 µm, 17 mm. La disolución libre de sólido resultante se purificó por HPLC preparativa (fase inversa, acetonitrilo/agua con acetato de amonio al 0,01%), seguida de concentración al vacío y liofilización para dar el material deseado, N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]9H-purina-8-carboxamida en forma de un sólido blanco.
Alternativamente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo separador usando acetato de etilo (100 ml) y se lavó con ácido cítrico 0,5M (100 ml. La capa acuosa se lavó adicionalmente con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los lavados de acetato de etilo combinados se lavaron luego con disolución de carbonato de potasio 1M (100 ml), agua (3 x 100 ml) y disolución saturada de cloruro de sodio (100 ml). La disolución orgánica se secó después sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. La disolución orgánica se secó luego sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar un aceite viscoso claro. El aceite resultante se trituró luego con metanol (25 ml) para dar un sólido blanco que se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se filtró, se lavó con metanol (5 ml) y se secó a presión reducida para dar N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida en forma de un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10,63 (s ancho, 1H), 8,65 (t, 3H), 8,09 (s, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,70 (m, 3H), 5,40 (v. s ancho, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,63 (d, 2H), 0,84 (m, 1H), 0,18 (m, 2H), 0,02 (m, 2H). MS (EI) para C22H24N8O2: 433 (MH+).
Ejemplo 2: N-(Ciclopropilmetil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8carboxamida (Compuesto. 6)
imagen515
imagen516
5
10
15
20
25
30
35
6-Metoxi-8-metil-4-(2-oxospiro[indolina-3,4'-piperidina]-1'-il)pteridin-7(8H)-ona
En un matraz de 100 ml con fondo redondo se dispusieron 4-Cloro-6-metoxi-8-metilpteridin-7(8H)-ona (2,00 g, 8,83 mmol, 1 equiv) y espiro[indolina-3,4'-piperidin]-2-ona (2,14 g, 10,6 mmol, 1,2 equiv). Se añadieron n-butanol anhidro (20 ml) y trietilamina (2,46 ml, 2 equiv), y la mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C con agitación. La reacción se completó según lo vigilado por LC/MS después de 5 horas. El disolvente se destiló por evaporación rotatoria, y el residuo se aclaró con agua (5 ml) para proveer un precipitado tostado, que se recogió por filtración al vacío y se aclaró con agua para dar el producto deseado, que se usó directamente sin ninguna purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,49 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,87 (t, 1H), 4,53-4,45 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 1,93-1,80 (m, 4H). MS (EI) para C20H20N6O3: 393 (MH+).
Ácido 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxílico
Se suspendió 6-metoxi-8-metil-4-(2-oxoespiro[indolina-3,4'-piperidina]-1'-il)pteridin-7(8H)-ona en metanol (45 ml). Se añadió una disolución acuosa de hidróxido sódico (2N, 45 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta 80°C con agitación. El análisis LC/MS indicó que la reacción se había completado después de 12 horas. El pico del nuevo producto se caracterizó por un ion molecular 379 (MH+) y un poco de descarboxilación y fragmentación 335 (MH+ 44 (-CO2). La mezcla de reacción se dejó luego enfriar hasta temperatura ambiente. El metanol se eliminó por evaporación rotatoria y la disolución restante se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 4N hasta pH 3, El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua fría y se secó al vacío para dar el producto deseado (1,4 g, 41% de rendimiento después de 2 etapas). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,50 (s, 1H), 8,37 (s, 1H). 7,36 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,07-4,97 (m, 1H), 4,75-4,65 (m, 1H), 4,40-4,17 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,83-1,73 (m, 4H). MS (EI) para C19H18N6O3: 379 (MH+), 335 (MH+ -44 (-CO2).
N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida: (Compuesto 6)
En 5 ml de DMA anhidro en un matraz de fondo redondo de 25 ml se disolvieron ácido 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxílico (800 mg, 2,11 mmol, 1,0 equiv), ciclopropilmetanamina (217 µL, 2,54 mmol, 1,2 equiv), diisopropiletilamina (1846 µl, 10,57 mmol, 5 equiv) y hexafluorofosfato de 2-(7-aza1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 965 mg, 2,54 mmol, 1,2 equiv). La reacción se agitó durante cuatro horas, luego se purificó directamente por HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 1%), seguida de concentración al vacío y liofilización para proporcionar el material deseado (501 mg, 55% de rendimiento) en forma de un polvo blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,26 (s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,73 (t, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,0-4,60 (br, 1H), 4,55-4,35 (br, 1H), 4,30-4,00 (br 2H), 3,75 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 1,70-1,55 (m, 4H), 0,90-0,80 (m, 1H), 0,18-0,13 (M, 2h), 0,08-0,00 (m, 2H). MS (EI) para C23H25N7O : 432 (MH+).
Ejemplo 3: N,N,9-Trimetil-6-(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]dec-8-il)-9H-purina-8-carboxamida (Compuesto 7)
imagen517
6-Metoxi-8-metil-4-(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]dec-8-il)pteridin-7(8H)-ona
Se preparó 6-metoxi-8-metil-4-(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]dec-8-il)pteridin-7(8H)-ona en un modo análogo a 8-metil-6-(metiloxi)-4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]pteridin-7(8H)-ona, en donde 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona se reemplazó con 1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona comercialmente disponible. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,82 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,08 (t, 2H), 6,66 (t, 1H), 6,61 (d, 1H), 4,99 (d, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 1,76 (d, 2H); MS (EI) para C21H23N7O3: 422 (MH+).
imagen518
5 Ácido 9-metil-6-(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]dec-8-il)-9H-purina-8-carboxílico
6-Metoxi-8-metil-4-(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]dec-8-il)pteridin-7(8H)-ona (1 g, 2,37 mmol) se trató con monohidrato de hidróxido de litio (0,281 g, 4,74 mmol) tetrahidrofurano (2,5 ml) y agua (2,5 ml). Esta mezcla se agitó a 60°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente acidificada hasta pH 4 con ácido clorhídrico 1M (8 ml) y se evaporó a presión reducida. El material bruto resultante se utilizó luego en la etapa
10 siguiente sin ninguna purificación adicional. MS (EI) para C20H21N7O3: 408 (MH+), 364 (MH+ -44 (-CO2)).
N,N,9-trimetil-6-(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]dec-8-il)-9H-purina-8-carboxamida
N,N,9-Trimetil-6-(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]dec-8-il)-9H-purina-8-carboxamida se sintetizó en un modo análogo a N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8carboxamida acoplando ácido 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8
15 carboxílico (0,09g, 0,21 mmol) y dimetil amina (2 M en tetrahidrofurano) para dar 0,046 g de N,N,9-trimetil-6-(4-oxo1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]dec-8-il)-9H-purina-8-carboxamida en forma de un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,81 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,07 (dd, 2H), 6,63 (m, 3H), 5,06 (d, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,73 (dd, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,17 (s, 6H), 2,61 (td, 2H), 1,71 (d, 2H). MS (EI) para C26H28N8O2: 435 (MH+).
Ejemplo 4: 9-Ciclopropil-N-(ciclopropilmetil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-820 carboxamida (Compuesto 171).
imagen519
6-Cloro-N4-ciclopropilpirimidina-4,5-diamina
Una disolución agitada de 4,6-dicloropirimidin-5-amina (10 g, 60,9 mmol) y ciclopropilamina (10,44 g, 182,93 mmol, 12,7 ml) en etanol absoluto (100 ml) se calentó a 125 °C en un tubo sellado durante 4 días. La mezcla de reacción
25 se concentró luego a presión reducida para dar un sólido amarillo que se trituró con agua fría (200 ml). La suspensión resultante se agitó durante una hora a temperatura ambiente y después se filtró. El sólido aislado se lavó con agua (2 x 25 ml) y se secó a presión reducida para dar 11,32 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido, que se utilizó sin ninguna purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d ): δ 7,76 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,81 (m, 1H), 0,70 (m, 2H), 0,46 (m, 2H). MS (EI) para C7H9ClN4: 185 (MH+).
imagen520
4-Cloro-8-ciclopropil-6-metoxipteridin-7(8H)-ona
Se preparó 4-cloro-8-ciclopropil-6-metoxipteridin-7(8H)-ona en el mismo modo que 4-cloro-8-metil-6-metoxipteridin7(8H)-ona. La reacción de 6-Cloro-N4-ciclopropil-pirimidina-4,5-diamina (3,00 g, 16,2 mmol), 2,2,2-trimetociacetato de metilo (3,73 g, 22,7 mmol), ácido 1-alcanforsulfónico (0,754 g, 3,25 mmol) en acetonitrilo (30 ml) a 80 °C durante 16 horas proporcionó 3,045 g de 4-cloro-8-ciclopropil-6-metoxipteridin-7(8H)-ona en forma de un sólido de color tostado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,75 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 1,16 (m, 2H), 0,86 (m, 2H). MS (EI) C10H9ClN4O2: 253 (MH+).
8-Ciclopropil-6-metoxi-4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]pteridin-7(8H)-ona
Se preparó 8-ciclopropil-6-metoxi-4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]pteridin-7(8H)-ona en el mismo modo que 8-metil-6-metoxi-4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]pteridin-7(8H)-ona. La reacción de 4-cloro-8-ciclopropil-6-metoxipteridin-7(8H)-ona (0,59 g, 2,33 mmol), 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-2Hbencimidazol-2-ona (0,507 g, 2,33 mmol, trietilamina (0,708 g, 7,99 mmol, 0,98 ml) n-butanol anhidro (8 ml) a 80 °C durante 16 horas produjo el aumento hasta 0,856 g de 8-ciclopropil-6-metoxi-4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il)piperidin-1-il]pteridin-7(8H)-ona en forma de un sólido pardo ligero, que se usó sin ninguna purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,85 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,95 (m, 3H), 5,27 (d, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,19 (t, 2H), 2,43 (m, 2H), 1,82 (d, 2H), 1,15 (m, 2H), 0,84 (m, 2H). MS (EI) para C22H23N7O3: 434 (MH+).
Ácido 9-ciclopropil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxílico
Se preparó ácido 9-ciclopropil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxílico en el mismo modo que ácido 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxílico. Se trató 8-ciclopropil-6-metoxi-4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]pteridin-7(8H)-ona (0,836 g, 1,93 mmol) con hidróxido sódico 2M (10 ml, 20 mmol) en metanol a 80 °C durante 18 horas para dar 0,789 de ácido 9-ciclopropil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxílico en forma de un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,20 (br s, 1H), 8,07 (s, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,71 (m, 3H), 5,19 (s ancho, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,43 (m, 2H), 1,82 (d, 2H), 1,15 (m, 2H), 0,84 (m, 2H). MS (EI) para C21H21N7O4 +).
9-Ciclopropil-N-(ciclopropilmetil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (Compuesto 231)
Se preparó 9-ciclopropil-N-(ciclopropilmetil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8carboxamida en el mismo modo que 9-metil-N-(ciclopropilmetil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida. El ácido 9-ciclopropil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxílico (0,09 g, 0,21 mmol) se trató con ciclopropilamina (0,305 g, 0,429 g mmol, 0,037 ml), HATU (0,163 g, 0,429 mmol), diisopropiletilamina (0,110 g, 0,858 mmol, 0,149 ml) y DMA (8 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. La purificación por HPLC preparativa de fase inversa (eluyendo con acetato de amonio acuoso al 0,01% y acetonitrilo) proporcionó 0,057 g de 9-ciclopropil-N-(ciclopropilmetil)-6-[4-(2-oxo-2,3dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida en forma de un sólido blanco. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10,50 (s ancho, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,07 (s, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,6,716 (m, 3H), 5,11 (s ancho, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,93 (t,4H), 2,07 (t, 2H), 1,63 (m, 2H), 0,83 (m, 4H), 0,18 (m, 2H), 0,02 (m, 2H).MS (EI) para C25H28N8O2: 473 (MH+).
Ejemplo 5: 9-Metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-purina8-carboxamida (Compuesto 319).
imagen521
imagen522
6-Cloro-N4-metilpirimidina-4,5-diamina
Un matraz de 50 ml con 3 cuellos equipado con un termómetro se cargó con 1,4-dioxano (20 ml) y 4,5dicloropirimdina-5-amina (5,00 g, 30,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó luego durante 30 minutos a temperatura ambiente para garantizar la disolución completa de la 4,5-dicloropirimidina-5-amina, después de lo cual se añadió una disolución de metilamina en agua (40% en peso, 120 mmol, 9,3 ml) en un periodo de 30 minutos mediante un embudo de adición ecualizado a presión. Tras completar la adición, el embudo de adición se reemplazó con un condensador de reflujo. La mezcla de reacción agitada se calentó luego a 75 °C durante un periodo de 40 minutos, y el progreso se vigiló por LCMS. La reacción se completó después de 16 horas. La mezcla resultante se enfrió luego hasta 50°C y se vertió en 120 ml de hielo y agua (aproximadamente 1:1 en volumen), lo que resultó en la precipitación rápida de un sólido. La suspensión resultante se dejò luego por un periodo de 2 horas. Los sólidos precipitados se recogieron por filtración al vacío, se lavaron con agua enfriada con hielo (20 ml) y se secaron en el filtro para dar 4,76 g (98,4% de rendimiento) de 6-cloro-N4-metilpirimidina-4,5-diamina en forma de un sólido amarillo ligero. Este material se sometió a la etapa siguiente sin ninguna purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 7,73 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,94 (s ancho, 2H), 2,86 (d, 3H). MS (EI) para C5H7ClN4: 159 (MH+).
4-Cloro-6-hidroxi-8-metilpteridin-7(8H)-ona
Una disolución de 6-Cloro-N4-metilpirimidina-4,5-diamina (4,00 g, 25,2 mmol) en piridina anhidra (40 ml) se enfrió con agitación a 0 °C en un baño de agua con hielo. Una disolución de 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (4,13 g, 30,3 mmol, 1,2 equiv, 3,4 ml) en diclorometano anhidro (40 ml) se añadió subsiguientemente a la mezcla de reacción en un periodo de 2 horas, y la temperatura se mantuvo debajo de 10 °C. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más, momento en el cual el análisis de la mezcla de reacción por LCMS indicó el producto además de 6-cloro-N4-metilpirimidina-4,5-diamina no consumida. Se añadió más 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (1,21 g, 8,83 mmol, 987 µl, 0,35 equiv) puro en 15 minutos, a temperatura ambiente. Tras completar esta adición y agitar durante una hora más, el análisis por LCMS indicó el consumo completo de 6-cloro-N4-metilpirimidina-4,5-diamina, la formación del producto acilado (m/e 259 (MH+) y el cierre parcial de este producto a la 4-cloro-6-hidroxi-8-metilpteridin-7(8H)-ona deseada (m/e 212 (MH+)). La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 16 horas y resultó en 4-cloro-6-hidroxi-8-metilpteridin7(8H)-ona como el mero producto. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml) y se transfirió a un embudo separador. La suspensión resultante se acidificó con ácido clorhídrico frío 3M hasta pH 1 y se extrajo con diclorometano (5 x 20 ml). Las disoluciones de diclorometano combinadas se concentraron luego a presión reducida para dar un sólido blanco (producto e hidrocloruro de piridina), que se trituró con agua fría (25 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y se filtró para dar un sólido blanco que se secó a presión reducida para dar 4,63 g de 4-cloro-6-hidroxi-8-metilpteridin-7(8H)-ona como el producto deseado, que se usó en la etapa siguiente sin ninguna purificación adicional. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12,06 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 3,49 (s, 3H). MS (EI) para C7H5ClNO2: 213 (MH+).
4-[(2-Aminopiridin-3-il)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de 50 ml de fondo redondo con 3 cuellos, equipado con un termómetro y un agitador superior, se cargó con 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,00 g, 15,1 mmol) y acetonitrilo (25 ml, grado HPLC). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos para asegurar la disolución completa de todo el material sólido. Se añadió piridina-2,3-diamina (1,50 g, 13,7 mmol), la suspensión se agitó durante otros 30 minutos, y generó la formación de una disolución de color pardo oscuro. La mezcla de reacción se enfrió hasta 5 °C y se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) durante un periodo de 20 minutos. Durante el transcurso de la adición, se observó humo acompañado de un ligero aumento de la temperatura hasta 10-15°C. La mezcla de reacción se agitó durante otros 30 minutos a 5-10°C, y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (4,37 g, 20,6 mmol) en un periodo de 20 minutos. El baño de hielo se eliminó y la mezcla de reacción se agitó durante otros 30 minutos. El matraz se dispuso nuevamente en un baño de hielo y se añadió hidróxido sódico acuoso 4M a la reacción en porciones pequeñas para ajustar la mezcla de reacción hasta pH 8, La disolución se agitó durante otros 30 minutos, se enfrió hasta 5 °C y se diluyó con agua enfriada con hielo (80 ml), lo que produjo la formación de un precipitado pardo. La suspensión resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron por filtración al vacío, se lavaron con agua fría (3 x 5 ml) y se secaron hasta peso constante para dar 35,4 g (88% de rendimiento) de 4-(2aminopiridin-3-ilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. Este material se sometió a la etapa siguiente sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,25 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,17 (dd, 1H), 5,43 (s ancho, 2H), 4,48 (d, 1H), 3,88 (d, 2H), 3,38 (s ancho, 1H), 2,87 (s ancho, 2,87), 1,87 (d, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,19 (m, 2H). MS (EI) para C15H24N4O2: 293 (MH+)
imagen523
4-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con acetonitrilo (20 ml, grado HPLC) y se añadió 4-[(2-aminopiridin3-il)amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (11, 1,89 g, 6,47 mmol). Tras completar la adición, se añadió acetonitrilo (5 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió luego carbonil diimidazol (1,57 g, 97,1 mmol) en un periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta 50°C y se agitó durante una noche. La disolución resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para dar un sólido pardo. Este sólido luego se mezcló con 20 ml de acetato de isopropilo y 20 ml de agua enfriada con hielo. La suspensión espesa resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los sólidos pardos se recogieron por filtración al vacío, se lavaron con agua fría (3 x 25 ml) y acetato de isopropilo (3 x 25 ml) para dar un sólido gris ligero, que se secó hasta peso constante para dar 1,73 g (84% de rendimiento) de 4-(2-oxo2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. Este material se sometió a la etapa siguiente sin ninguna purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,56 (s ancho, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,08 (ancho m, 2H), 2,85 (ancho m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,72 9(d, 2H), 1,43 (s, 9H). MS (EI) para C16H22N4O3: 319 (MH+)
Dihidrocloruro de 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
 H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (1,71g, 5,37 mmol) en un periodo de 5 minutos. La suspensión de color pardo resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se burbujeó cautelosamente gas cloruro de hidrógeno (Reagent Plus, cilindro de acero, Aldrich) en la mezcla de reacción, dando como resultado una disolución parda oscura (Nota: las temperaturas de la mezcla de reacción ascienden a 38 °C). El flujo de gas se detuvo cuando la mezcla de reacción se saturó con cloruro de hidrógeno. Después de 20 minutos, un sólido precipitó de la disolución, y la suspensión resultante se enfrió hasta temperatura ambiente. El progreso de la reacción se vigiló por LCMS. La reacción se completó en 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de isopropilo (25 ml) y se agitó durante otros 30 minutos; los sólidos se recogieron luego por filtración al vacío. El sólido pardo resultante se lavó con acetato de isopropilo (5 ml) y se secó hasta peso constante para dar 1,32 g (84% de rendimiento) de dihidrocloruro de 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona. Este material se sometió a la etapa siguiente sin ninguna purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,77 (s ancho, 1H), 8,32 (s ancho, 3H), 7,95 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,39 (d, 2H), 3,07 (q, 2H), 3,65 (dq, 2H), 1,86 (d, 2H). MS (EI) para C11H14N4; 219 (MH+)
Ácido 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxílico
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 4-cloro-6-hidroxi-8-metilpteridin-7(8H)-ona (250 mg, 1,26 mmol) e hidrocloruro de 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (407 mg, 1,40 mmol). Se añadieron dimetilacetamida anhidra (5 ml) y diisopropiletilamina (1 ml), y el matraz se cubrió con un condensador de reflujo. La reacción se calentó después hasta 120 °C con agitación. Después de 4 horas, la pteridinadiona de partida se consumió completamente según lo indicado por LCMS. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria.
El residuo se disolvió luego en metanol (20 ml) y disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico (40 ml). La disolución se calentó luego durante una noche a 85 °C. El análisis de LCMS indicó una conversión completa al ácido purina carboxílico. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó con ácido clorhídrico 4N en dioxano hasta precipitar el producto deseado. Este precipitado se recogió por filtración al vacío y se lavó con agua fría y se secó al vacío para dar 320 mg (0,81 mmol, 64% de rendimiento total) de ácido 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Himidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,58 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 4,64 -4,53 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,28 (td, 2H), 1,90 (d, 2H). MS (EI) para C18H18N8O3: 395 (MH+).
9-Metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-purina-8carboxamida
Se cargó un matraz de fondo redondo de 10 ml con ácido 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxílico (100 mg, 0,25 mmol, 1 equiv). El material se disolvió en dimetilacetamida (1,5 ml) y se añadieron diisopropiletilamina (84 µl, 0,51 mmol, 2 equiv) y 2,2,2-trifluoroetanamina (30 µl, 0,38 mmol, 1,5 equiv). Se añadió luego hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 116 mg, 0,30 mmol, 1,2 equiv) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción bruta se diluyó con metanol y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa HPLC (acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 1%, gradiente 45-60). Las fracciones purificadas se combinaron, congelaron y liofilizaron para producir 29 mg de 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-purina-8carboxamida. 1H NMR DMSO-d6 1H), 4,60 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,32 (m, 4H), 2,31 (m, 2H), 1,89 (m, 2H); MS (EI) para C20H20F3N9O2: 476 (MH+).
imagen524
Los siguientes compuestos se sintetizaron en un modo análogo a los compuestos descritos en los ejemplos 1-5. N-(ciclopropilmetil)-6-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-9-metil-9H-purina-8-carboxamida (COMP 3); 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-9H-purina-8
carboxamida (COMP 5); 8-[9-metil-8-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-9H-purin-6-il]-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona (COMP 8); 8-[9-metil-8-(piperidin-1-ilcarbonil)-9H-purin-6-il]-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona (COMP 9); 8-(8-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]carbonil}-9-metil-9H-purin-6-il)-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona (COMP
10);
9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil)-9H-purina-8carboxamida (COMP 11); N-[(1-hidroxiciclopropil)metil]-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8
carboxamida (COMP 12);
N-(4-hidroxibutil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 13); N-ciclopropil-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 14); N-ciclobutil-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 15); N-butil-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida(COMP 16); N-(furan-2-ilmetil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP
17);
N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8carboxamida (COMP 18); N-(3-hidroxipropil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP
19);
9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(2-tienilmetil)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 20); 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(2-piridin-2-iletil)-9H-purina-8-carboxamida (COMP
21);
9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(piridin-4-ilmetil)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 22); 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(1-feniletil)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 23); 9-metil-N-(1-metiletil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 24); N-(2-hidroxietil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP
25);
9-metil-N-{[2-(metiloxi)fenil]metil}-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 26); 9-metil-N-[(2-metilfenil)metil]-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
(COMP 27); N-[(3-fluorofenil)metil]-9-metil-5-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 28);
imagen525
9-metil-N-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
(COMP 29); 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 30);
9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(2-fenilpropil)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 31); N-etil-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 32);
9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(2-feniletil)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 395) N-[(2,4-difluorofenil)metil]-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-rH-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 33);
9-metil-N-(2-metilpropil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida(COMP 34); 1'-[9-metil-8-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 35); 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-propil-9H-purina-8-carboxamida (COMP 36);
N-hexil-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 37); N,9-dimetil-N-(1-metiletil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 38):
N-(2-cianoetil)-N,9-dimetil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP
39); 9-metil-N-(3-metilbutil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 40);
1'-{8-[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]-9-metil-9H-purin-6-il}espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 41);
N-(4-hidroxibutil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP 42); N-ciclopropil-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP 43); N-ciclobutil-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP 44); N-butil-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP 45); N-(furan-2-ilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
(COMP 46);
N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8carboxamida (COMP 47); N-(3-hidroxipropil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
(COMP 48);
9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-(2-tienilmetil)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 49); N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8
carboxamida (COMP 50);
9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-(2-piridin-2-iletil)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 51); 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-(piridin-4-ilmetil)-9H-purina-8-carboxamida
(COMP 52);
9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-(1-feniletil)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 53); 9-metil-N-(1-metiletil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP
54);
imagen526
N-(2-hidroxietil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP
55); 9-metil-N-{[2-(metiloxi)fenil]metil}-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP 56);
9-metil-N-[(2-metilfenil)metil]-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
(COMP 57); N-[(3-fluorofenil)metil]-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP 58);
9-metil-N-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
(COMP 59); 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 60);
9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benximidaxol-1-il)piperidin-1-il]-N-(2-fenilpropil)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 61);
N-etil-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benximidaxol-1-il)piperidin-1-il]-9H-potine-8-carboxamida (COMP 62); N-[2-(4-clorofenil)etil]-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP 63);
9-metil-N-[2-(4-metilfenil)etil]-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
(COMP 64); 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-(3-fenilpropil)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 65);
N-[(2,4-difluorofenil)metil]-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8
carboxamida (COMP 66); 9-metil-N-(2-metilpropil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP 67);
1-{1-[9-metil-8-(pirrolidin-1-ilcarbony)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 68); 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-propil-9H-purina-8-carboxamida (COMP 69); 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-pentil-9H-purina-8-carboxamida (COMP 70); N-hexil-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP 71); 9-metil-N-(3-metilbutil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP
72);
1-(1-{8-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)carbonil-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 73); 1-{1-{8-[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]-9-metil-9H-purin-5-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP
74);
N-(1,1-demetiletil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purne-8-carboxamida (COMP 75); 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-9H-purina-8
carboxamida (COMP 77);
9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-9H-purina-8carboxamida (COMP 82); N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
(COMP 83); N-(1-ciclopropiletil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 84);
imagen527
9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-9H-purina-8-carboxamida
(COMP 85); 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 86);
N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8
carboxamida (COMP 87); N-(ciclohexilmetil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 88);
N-(ciclobutilmetil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 89); 1'-[8-(azetidin-1-ilcarbonil)-9-metil-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 90);
N,9-dimetil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP 91); N,9-dimetil-N-(metiloxi)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP 94);
N-(2,2-dimetilpropil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
(COMP 96); N-(ciclopropilmetil)-9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP 97);
N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,3'-pirrolidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 98); N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(1-oxo-4-fenil-2,8-diazaspiro[4,5]dec-8-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 99);
N-(ciclopropilmetil)-6-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-9-metil-9H-purina-8-carboxamida (COMP 100); N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-{4-[2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]piperidin-1-il}-9H-purina-8-carboxamida (COMP 101);
1'-{8-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)carbonil]-9-metil-9H-purin-6-il}espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 103);
1-(1-{8-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)carbonil]-9-metil-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 104); N-(4,4-difluorociclohexil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
(COMP 105); 1'-{8-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)carbonil]-9-metil-9H-purin-6-il}espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 106); N-(4,4-difluorociclohexil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
(COMP 207);
1-(1-{8-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)carbonil]-9-metil-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 108); 1'-(8-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-l-il]carbonil}-9-metil-9H-purin-6-il)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 109); 1'-(8-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]carbonil}-9-metil-9H-purin-6-il)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 110); N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8
carboxamida (COMP 111);
1-[1-(8-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]carbonil}-9-metil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 396); 1-[1-(8-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]carbonil}-9-metil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
(COMP 112); N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP 117); N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP 118);
imagen528
N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(3-oxo-2,3-dihidro-1'H-espiro[indeno-1,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
(COMP 119); N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(2-oxo-2,3-dihidro-1'H-espiro[indeno-1,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 120);
N-(ciclopropilmetil)-6-[4-(1H-indol-1-il)piperidin-1-il]-9-metil-9H-purina-8-carboxamida (COMP 121);
N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(2-oxo-1'H-espiro[1-benzofuran-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 129); N-(ciclopropilmetil)-6-(2-hidroxi-2,3-dihidro-1'H-espiro[indeno-1,4'-piperidin]-1'-il)-9-metil-9H-purina-8-carboxamida
(COMP 130); N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP 131); N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-('H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 132); N-(ciclopropilmetil)-6-[4-(2,2-dioxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-il)piperidin-1-il]-9-metil-9H-purina-8-carboxamida
(COMP 133);
N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[5-(1-metiletil)-2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il]-9H-purina-8carboxamida (COMP 136); N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)azetidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
(COMP 137);
N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 138); 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-prop-2-yn-1-il-9H-purina-8-carboxamida (COMP
139);
9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-prop-2-in-1-il-9H-purina-8-carboxamida (COMP 140); N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
(COMP 141);
N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(3-oxo-2,3-dihidro-1'H-espiro[isoindol-1,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 142); 6-[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)piperidin-1-il]-N-(ciclopropilmetil)-9-metil-9H-purina-8-carboxamida (COMP 143); N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-{3-[2-oxo-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il]azetidin-1-il}-9H-purina-8
carboxamida (COMP 145); 6-[4-(2-amino-1H-bencimidazol-1-il}piperidin-1-il]-N-(ciclopropilmetil)-9-metil-9H-purina-8-carboxamida (COMP 150); N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(1-fenil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-9H-purina-8-carboxamida
(COMP 151);
9-etil-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8carboxamida (COMP 154); 9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-purina-8-carboxamida
(COMP 155);
9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-9H-purina-8carboxamida (COMP 156); N-butil-9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP 157); 9-etil-N-(2-metilpropil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP
158); 9-etil-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 159);
imagen529
9-etil-6-{2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il}-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-purina-8-carboxamida (COMP
160); 9-etil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-9H-purina-8carboxamida (COMP 161);
N-butil-9-etil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 162);
N-(ciclopropilmetil)-9-etil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 163); 9-etil-N-(2-metilpropil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP
164);
6-(7-bromo-2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(ciclopropilmetil)-9-metil-9H-purina-8carboxamida (COMP 168); N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(2-tioxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
(COMP 169);
N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(4-oxo-4,5-dihidro-1'H,3H-espiro[1,5-benzoxazepina-2,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8carboxamida (COMP 170); N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
(COMP 172);
9-ciclopropil-N-(2-metilpropil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP 173); 9-ciclopropil-N-(ciclopropilmetil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
(COMP 175);
9-ciclopropil-N-(2-metilpropil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 176); N-(2-metilpropil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-purina-8
carboxamida (COMP 183);
N-(ciclobutilmetil)-9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP 185); 1-[1-(9-etil-8-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]carbonil}-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
(COMP 186);
N-(1-ciclopropiletil)-9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP 187); 9-etil-N-[(1-hidroxiciclopropil)metil]-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8
carboxamida (COMP 188);
1-(1-{8-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)carbonil]-9-etil-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 189); N-(2,2-dimetilpropil)-9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
(COMP 190);
1-(1-{8-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)carbonil]-9-etil-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 191); N,9-dietil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP 192); 9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-propil-9H-purina-8-carboxamida (COMP 193); N-ciclobutil-9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP 194); 9-etil-N-(4-hidroxibutil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP
195); 9-etil-N-(1-metiletil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP 196);
imagen530
9-etil-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
(COMP 197); 9-etil-N-(3-metilbutil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP 198);
N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[-(2-metilfenil)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-9H-purina-8-carboxamida
(COMP 199); N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[1-(3-metilfenil)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP 200);
N-(ciclopropilmetil)-6-[1-(2,4-dimetilfenil)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-9-metil-9H-purina-8
carboxamida (COMP 201); N-(ciclopropilmetil)-6-[1-(2,6-dimetilfenil)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-9-metil-9H-purina-8carboxamida (COMP 202);
N-(ciclopropilmetil)-6-[4-(5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9-metil-9H-purina-8
carboxamida (COMP 205); N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8carboxamida (COMP 206);
9-etil-N-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8carboxamida (COMP 207);
9-etil-N-oxetan-3-il-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP 208); 6-(7-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(ciclopropilmetil)-9-metil-9H-purina-8-carboxamida (COMP 211);
N-(ciclobutilmetil)-9-etil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 212);
1'-(9-etil-8-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]carbonil}-9H-purin-6-il)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 213); N-(1-ciclopropiletil)-9-etil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 214);
9-etil-N-[(1-hidroxiciclopropil)metil]-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 215);
1'-{8-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)carbonil]-9-etil-9H-purin-6-il}espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 216); N-(2,2-dimetilpropil)-9-etil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 217);
1'-(8-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)carbonil]-9-etil-9H-purin-6-il}espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 218); N,9-dietil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 219); 9-etil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-propil-9H-purina-8-carboxamida (COMP 220); N-ciclobutil-9-etil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 221); 9-etil-N-(4-hidroxibutil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP
222); 9-etil-N-(1-metiletil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 223); 9-etil-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida
(COMP 224); 9-etil-N-(3-metilbutil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 225); 9-etil-N-oxetan-3-il-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-pipendin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 226); 6-[4-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-(ciclopropilmetil)-9-metil-9H-purina-8
carboxamida (COMP 228);
imagen531
6-[4-(6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-(ciclopropilmetil)-9-metil-9H-purina-8carboxamida (COMP 229);
6-[4-(4-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-(ciclopropilmetil)-9-metil-9H-purina-8carboxamida (COMP 230);
N-(ciclopropilmetil)-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il]-9-metil-9H-purina-8-carboxamida (COMP 235);
N-(ciclopropilmetil)-6-{1-[2-(dimetilamino)etil]-2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il}-9-metil-9H-purina8-carboxamida (COMP 397);
N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8carboxamida (COMP 240);
N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP 248);
N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(3'-oxo-3',4'-dihidro-1H,1'H-espiro[piperidina-4,2'-quinoxalin]-1-il)-9H-purina-8carboxamida (COMP 249);
N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[3-metil-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8carboxamida (COMP 255);
N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP 256);
N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-{4-[4-(metiloxi)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il]piperidin-1-il}-9H-purina-8carboxamida (COMP 257);N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-{4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-il]piperidin-1-il}-9H-purina-8-carboxamida (COMP 258);
N-(ciclopropilmetil)-6-[4-(1,1-dioxido-1,2-bencisotiazol-3-il)piperazin-1-il]-9-metil-9H-purina-8-carboxamida (COMP 264);
N-(ciclopropilmetil)-9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (COMP 270);
N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8carboxamida (COMP 273);
6-{4-ciano-4-fenilpiperidin-1-il)-N-(ciclopropilmetil)-9-metil-9H-purina-8-carboxamida (COMP 275);
N-(ciclopropilmetil)-6-[4-(4-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9-metil-9Hpurina-8-carboxamida (COMP 276);
N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[2-metil-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8carboxamida (COMP 277);
N-(ciclopropilmetil)-6-[4-(4-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9-metil-9H-purina-8carboxamida (COMP 278);
N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]-9H-purina-8carboxamida (COMP 289);
9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-purina-8-carboxamida (COMP 318);
9-etil-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8carboxamida (COMP 328); y
N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8carboxamida (COMP 329).
Ejemplo 6: 9-Metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxilato de metilo (Compuesto 76).
imagen532
5
10
15
20
25
30
35
9-Metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxilato de metilo
En 10 ml de DMA anhidro en un matraz de fondo redondo de 25 ml se disolvieron ácido 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxílico (378 mg, 1,0 mmol, 1 equiv), metanol (203 µl, 5,0 mmol, 5 equiv), diisopropiletilamina (210 µl, 1,2 mmol, 1,2 equiv) y hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 500 mg, 1,3 mmol, 1,3 equiv). La reacción se agitó durante cuatro horas, luego se purificó directamente por HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 1%), seguida de concentración al vacío y liofilización para proporcionar el material deseado (65 mg) en forma de un polvo blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):8 10,46 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,18 (td, 1H), 6,93 (td, 1H), 6,84 (t, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 1,83 (s, 4H). MS (EI) para C20H20N6O3: 393 (MH+).
Los siguientes compuestos se sintetizaron en un modo análogo a los compuestos descritos en el ejemplo 6.
9-Metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxilato de metilo (COMP 78);
9-Metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxilato de ciclopropilmetilo (COMP 79); y
9-Metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxilato de etilo (COMP 80);
Ejemplo 7: 1-[1-(8,9-Dimetil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (Compuesto 81)
imagen533
1-{1-[5-Amino-6-(metilamino)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
N-metil-5-nitropirimidin-4-amina (550 mg, 2,92 mmol) en metanol (11 ml) se le añadieron trietilamina (0,55 ml, 3,94 mmol) y 4-(2-keto-1-bencimidazolinil)piperidina (638 mg, 2,94 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se añadió Pd sobre C al 10% en peso (húmedo), y la mezcla se agitó bajo hidrógeno durante 1 h. La mezcla se diluyó con metanol y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y el sólido resultante se trituró con una disolución de metanol acuoso al 50%. El metanol se eliminó al vacío y la suspensión acuosa se filtró y se secó para dar 1-{1-[5-amino-6-(metilamino)pirimidin-4-il]piperidin-4-il)-1,3dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (842 mg, 2,48 mmol, 85% de rendimiento) en forma de un sólido de color durazno. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,86 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,43 -7,36 (m, 1H), 7,01 -6,94 (m, 3H), 6,29 (q, 1H), 4,31 (tt, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,50 (br d, 2H), 2,85 (d, 3H), 2,74 (t, 2H), 2,54 (qd, 2H), 1,68 (dd, 2H). MS (EI) para C17H21N7O: 340 (MH+).
1-[1-(8,9-Dimetil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
A 1-{1-[5-amino-6-(metilamino)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (150 mg, 0,442 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadieron ácido alcanforsulfónico (4,9 mg, 0,02 mmol) y trimetilortoacetato (2 ml, 16,6 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 15 h, luego se enfrió a ambiente y se purificó por HPLC preparativa para dar 1-[1-(8,9-dimetil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona en forma de un sólido beis (28 mg, 0,077 mmol, 17% de rendimiento).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10,83 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,15 -7,08 (m, 1H), 6,96 -6,89 (m, 3H), 5,55 (br s, 2H), 4,57 -4,46 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,13 (t, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,35 -2,21 (m, 2H), 1,85 -1,76 (m, 2H). MS (EI) para C19H21N7O: 364 (MH+).
Los siguientes compuestos se sintetizaron en un modo análogo a los compuestos descritos en el ejemplo 7.
imagen534
1-[1-(8-etil-9-metil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 92); 1-[1-(8-butil-9-metil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 335); 1-(1-{9-metil-8-[(1E)-prop-1-en-1-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 144); y il)metil)carbamato de
1,1-dimetiletilo (COMP 339). Ejemplo 8: 1-{1-[9-Metil-8-(trifluorometil)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (Compuesto 134)
imagen535
1-{1-[9-Metil-8-(trifluorometil)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
10 6-Cloro-N4-metilpirimidina-4,5-diamina (100 mg, 0,63 mmol) se disolvió en diclorometano (3 ml) junto con piridina (1,02 ml, 12,6 mmol) seguido de adición de anhídrido de ácido trifluoroacético (0,175 ml, 1,26 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron otros 175 ul de anhídrido y la reacción se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción bruta se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 6-cloro-9-metil-8
15 (trifluorometil)-9H-purina en forma de un aceite. Este aceite se disolvió en etanol (3 ml) junto con DIPEA (0,2 ml, 1,26 mmol) seguido de adición de 4-(2-keto-1-bencimidazolinil)piperidina (205 mg, 0,95 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante una noche. El producto se purificó por HPLC preparativa para dar 1-{1-[9-metil-8-(trifluorometil)-9Hpurin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (46,5 mg, 0,112 mmol, 17% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10,85 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,20 -7,14 (m, 1H), 6,98 -6,89 (m, 3H), 5,55 (br, 2H), 4,56 (tt, 1H),
20 3,85 (d, 3H), 3,38 -3,29 (m, 2H), 2,43 -2,24 (m, 2H), 1,86 (br d, 2H). MS (EI) para C19H18F3N7O: 418 (MH+).
Ejemplo 9: 1-[1-(8-Acetil-9-metil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (Compuesto 95)
imagen536
N-Metoxi-N,9-dimetil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida
Ácido 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxílico (450 mg, 1,14 mmol)
25 se disolvió en dimetilacetamida (3 ml) y DIPEA (0,57 ml, 3,43 mmol). Se añadió sal hidrocloruro de N,Odimetilhidroxilamina (123 mg, 1,26 mmol) a la disolución, seguida de diclorometano (3 ml) y HATU (522 mg, 1,37 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción bruta se concentró, se diluyó con 80 ml de diclorometano, se lavó con 2 x 50 ml de agua y 3 x 50 ml de carbonato de potasio saturado. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar N-metoxi
30 N,9-dimetil-6-[4-{2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,84 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,18 -7,12 (m, 1H), 6,96 -6,88 (m, 3H), 5,38 (br s, 2H), 4,55 (tt, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,49 -3,09 (m, 5H), 2,40 -2,23 (m, 2H), 1,83 (br d, 2H). MS (EI) para C21H24N8O3:437 (MH+).
1-[1-(8-Acetil-9-metil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
35 Se disolvió N-metoxi-N,9-dimetil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida (30 mg, 0,07 mmol) en THF (2 ml) bajo nitrógeno y se enfrió hasta -78 °C. Se añadió cloruro de metilmagnesio (3 M en THF; 0,046 ml, 0,14 mmol) a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos y se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción bruta se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y carbonato de potasio saturado. La capa orgánica se recogió, se concentró, se disolvió en metanol, y se purificó por HPLC preparativa para dar 1-[1-(8-acetil-9-metil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3
imagen537
5 dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (9,3 mg, 0,023 mmol, 34% de rendimiento ). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,20 -7,14 (m, 1H), 6,96 -6,88 (m, 3H), 6,27 -4,92 (m, 2H), 4,66 -4,45 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,42 -3,20 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,42 -2,26 (m, 2H), 1,87 (br d, 2H). MS (EI) para C20H21N7O2: 392 (MH+).
El siguiente compuesto se sintetizó en un modo análogo a los compuestos descritos en el ejemplo 9.
1-[1-(8-butanoil-9-metil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 113).
10 Ejemplo 10: 1-{1-[8-(1H-Imidazol-1-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (Compuesto 124)
imagen538
6-Cloro-9-metil-9H-purina
Se disolvió 6-cloro-N-4-metilpirimidina-4,5-diamina (5 g, 31,53 mmol) en anhídrido acético (20 ml) y trietilortoformiato
15 (20 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. Tras enfriar, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en benceno caliente (200 ml), se mezcló con carbono y se filtró. El filtrado se concentró hasta 30 ml y se calentó para disolver todos los sólidos. Se cristalizaron 4 g del compuesto del título en forma de cristales amarillos. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d): δ 8,73 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 3,84 (s, 3H).
8-Bromo-6-cloro-9-metil-9H-purina
20 A un matraz seco se le añadieron diisopropil amina (1,6 ml, 11,42 mmol) y THF (15 ml). La disolución se enfrió hasta -78 °C y se añadió gota a gota n-butil-litio (2,5M en hexanos, 4,5 ml, 11,25 mmol). Después de agitar durante 10 minutos a -78 °C, la disolución se calentó hasta 0 °C y se dejó agitar durante otros 10 minutos. La disolución se volvió a enfriar hasta -78 °C y se añadió 6-cloro-9-metil-9H-purina (1,5 g, 8,9 mmol) como una suspensión en THF (20 ml). Después de agitar durante 20 minutos a -78 °C, se añadió 1,2-dibromotetracloroetano (5,7 g, 17,5 mmol), y
25 después de otros 20 minutos, la reacción se inactivó con la adición de NH4Cl sat. ac. (15 ml). Tras calentar hasta temperatura ambiente, la disolución se diluyó con acetato de etilo (75 ml) y la capa acuosa se desechó. Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron usando sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar un sólido pardo que se purificó por cromatografía en columna (25-50% acetato de etilo en hexanos) para dar 1,493 g de producto sólido tostado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,84 (d, J = 72,7 Hz, 1H),
30 3,76 (s, 3H).
1-[1-(8-Bromo-9-metil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
Se combinó 8-bromo-6-cloro-9-metil-9H-purina (175 mg, 0,71 mmol) con 4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)piperidina (185 mg, 0,85 mmol) y se disolvió en etanol (2 ml). La disolución resultante se calentó hasta 100 °C en un tubo sellado durante 15 minutos. Se formó un precipitado que se recogió y se lavó con etanol. Se aisló una cantidad de 225 mg
35 de un sólido tostado que fue 80% puro según lo indicado por análisis de LCMS. Una porción de este material se purificó por HPLC prep. para proveer 6 mg de un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,80 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,14 -7,00 (m, 1H), 6,88 (m, 3H), 5,38 (s, 2H), 4,48 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,13 (s, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,78 (m, 2H). EI (MS) para C18H18BrN7O, encontrado 428,
1-{1-[8-(1H-imidazol-1-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
40 1-[1-(8-Bromo-9-metil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (50 mg, 0,12 mmol) se disolvió en etanol (1 ml). A esta disolución se le añadieron imidazol (24 mg, 0,35 mmol) y diisopropiletilamina (39 µl, 0,23 mmol). Esta mezcla se irradió en el microondas a 180 °C durante 6 horas. El etanol se eliminó al vacío y se
imagen539
5
10
15
20
25
30
35
reemplazó por DMA (1 ml). A esta disolución se le añadió 1 equiv. de hidruro de sodio. Después de calentar hasta 100 °C durante 1 hora, la mezcla se filtró y se purificó por HPLC prep para obtener 24 mg del producto deseado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,85 (s, 1H), 8,39 -8,28 (m, 1H), 8,27 -8,16 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,99 -6,82 (m, 3H), 5,47 (s, 1H), 4,63 -4,40 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,22 (m, 3H), 2,42 -2,20 (m, 2H), 1,80 (m, 2H). EI (MS) para C21H21N9O, encontrado 416 (MH+).
Los siguientes compuestos se sintetizaron en un modo análogo a los compuestos descritos en el ejemplo 10.
1-[1-(9-metil-8-pirrolidin-1-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 126);
1-{1-[9-metil-8-(1H-pirrol-1-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 127);
1-{1-[8-(4-bromo-1H-imidazol-1-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 153);
1-(1-{9-metil-8-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 165);
1-(1-{9-metil-8-[4-(1-metilethenil)-1H-imidazol-1-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 167); y
1-{1-[8-(1H-bencimidazol-1-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 259).
Ejemplo 11: 1-{1-[8-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (Compuesto 146)
imagen540
6-Cloro-8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purina
A una disolución de 6-cloro-N4-metilpirimidina-4,5-diamina (300 mg, 1,9 mmol) en DMF anhidra (8 ml) se le añadieron 1-etil-1H-pirazol-4-carbaldehído (236 mg, 1,9 mmol) y hexahidrato de cloruro de hierro (III) (0,51 g, 1,9 mmol). La disolución de color pardo oscuro se calentó hasta 90 °C durante 14 horas en un recipiente al aire libre. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre hielo (20 g). El precipitado resultante se recogió por filtración al vacío y se trituró con 10 ml de etanol a 50 °C durante 30 min. Los sólidos se recogieron por filtración al vacío para dar 514 mg del compuesto del título. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8,66 (t, 2H), 8,19 (s, 1H), 4,25 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,43 (t, 3H); MS (EI) para C11H11ClN: 263,3 (MH+).
1-{1-[8-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
A una disolución de 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (0,1 g, 0,33 mmol) en un isopropanol anhidro (8 ml) y trietilamina (0,2 ml) se le añadió 6-cloro-8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purina (65 mg, 0,25 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración al vacío y se trituraron con 15 ml de etanol a 75 °C durante 30 min. Los sólidos se recogieron por filtración al vacío para dar 107 mg (97% de rendimiento) del compuesto del título. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10,86 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,93 (m, 3H), 5,61 (s, 2H), 4,53 (dd, 1H), 4,22 (q, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,82 (d, 2H), 1,40 (t, 3H); MS (EI) para C23H25N9O: 444,3 (MH+).
Ejemplo 12: 1-{1-[9-Metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (Compuesto 149)
imagen541
imagen542
5
10
15
20
25
1-{1-[9-Metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il}piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
A una disolución de 1-(1-(5-amino-6-(metilamino)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (70 mg, 0,2 mmol) en etanol anhidro (8 ml) se le añadieron 1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (34 mg, 0,3 mmol) y una cantidad catalítica de ácido clorhídrico (0,05 ml, HCl 4M en dioxano, Aldrich). La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante 18 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración al vacío, se lavó con etanol (2 ml) y se secó a presión reducida, para dar 62,6 mg (70% de rendimiento) del compuesto del título. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10,84 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,93 (m, 3H), 4,53 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,81 (d, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,82 (d, 2H); MS (EI) para C22H23N9O: 430,4 (MH+).
Ejemplo 13: 1-(1-{8-[1-(Ciclobutilmetil)-1H-pirazol-4-il]-9-metil-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2Hbencimidazol-2-ona (Compuesto 231)
imagen543
1-{1-[9-Metil-8-(1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
A una disolución de éster pinacólico de ácido pirazol-4-borónico (181 mg, 0,93 mmol) en dioxano (1,5 ml) y agua (0,2 ml) se le añadieron 1-(1-(8-bromo-9-metil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (100 mg, 0,23 mmol), Pd(dppf)Cl2 (19 mg, 0,02 mmol) y fosfato de potasio tribásico (297 mg, 1,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas hasta 180 °C durante 60 min. El producto se purificó por HPLC preparativa (fase inversa, acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1%) para dar 60 mg (62,8% de rendimiento) del compuesto del título. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13,40 (s, 1H), 10,81 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,19 -8,00 (m, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,99 -6,88 (m, 3H), 4,60 -4,47 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 2,40 -2,25 (m, 2H), 1,80 (t, 2H); MS (EI) para C21H21N9+).
1-(1-{8-[1-(Ciclobutilmetil)-1H-pirazol-4-il]-9-metil-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
A una disolución de 1-{1-[9-metil-8-(1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (30 mg, 0,07 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadieron (bromometil)ciclobutano (0,02 ml, 0,18 mmol) y bicarbonato sódico (9 mg, 0,11 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C durante 24 horas. El producto se purificó por HPLC preparativa (fase inversa, acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1%) para dar 7 mg (23% de rendimiento) del compuesto del título. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10,85 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,95 -6,90 (m, 3H), 4,62 -4,45 (m, 1H), 4,21 (d, 2H), 3,86 -3,82 (m, 3H), 2,79 (dt, 1H), 2,40 -2,25 (m, 2H), 2,01 -1,92 (m, 2H), 1,87 -1,70 (m, 6H); MS (EI) para C26H29N9O: 484,5 (MH+).
Ejemplo 14: 1'-[8-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (Compuesto 237)
imagen544
1'-(8-Bromo-9-metil-9H-purin-6-il)espirorindolina-3,4'-piperidin]-2-ona
A una disolución de hidrocloruro de espiro(indolina-3,4'-piperidin)-2-ona (1,04 g, 4,42 mmol) en etanol anhidro (15 ml) y diisopropiletil amina (1,5 ml) se le añadió 8-bromo-6-cloro-9-metil-9H-purina (1,0 g, 4,04 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 85 °C durante 30 min. La disolución resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado se recogió por filtración al vacío, se lavó con etanol (2 ml) y se secó a presión reducida. El sólido resultante se trituró con 15 ml de etanol a 80 °C durante 30 min. El precipitado se recogió por filtración al vacío para dar 940 mg (57% de rendimiento) del compuesto del título. MS (EI) para C18H17BrN6O:413,4 (MH+).
1'-[8-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
imagen545
15
20
25
30
35
A una disolución de éster pinacólico de ácido 1-etil-1H-pirazol-4-borónico (134 mg, 0,60 mmol) en dioxano (1,5 ml) y agua (0,2 ml) se le añadieron 1'-(8-bromo-9-metil-9H-purin-6-il)espiro[indolina-3,4'-piperidin]-2-ona (100 mg, 0,24 mmol), Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0,02 mmol) y fosfato de potasio tribásico (153 mg, 0,72 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas hasta 150 °C durante 10 min. El producto se purificó por HPLC preparativa (fase inversa, acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1%) para dar 48 mg (46,7% de rendimiento) del compuesto del título. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10,45 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,21 (q, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,82 (m, 4H), 1,41 (t, 3H); MS (EI) para C23H24N8O: 429,4 (MH+).
Ejemplo 15: 1-[9-Metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]-4-fenilpiperidina-4-carbonitrilo (Compuesto 263)
imagen546
1-(8-Bromo-9-metil-9H-purin-6-il)-4-fenilpiperidina-4-carbonitrilo
Se disolvió 8-bromo-6-cloro-9-metil-9H-purina (200 mg, 0,80 mmol) en DMF (4 ml). A esta disolución se le añadió diisopropiletilamina (0,21 ml, 1,21 mmol). A esta mezcla agitada se le añadió hidrocloruro de 4-ciano-4-fenilpiperidina (165 mg, 0,88 mmol) disuelto en una pequeña cantidad de DMF. La mezcla se resultante calentó hasta 70°C y se agitó durante 30 minutos. El disolvente se eliminó al vacío y el material bruto se usó sin purificación.
1-[9-Metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]-4-fenilpiperidina-4-carbonitrilo
1-(8-bromo-9-metil-9H-purin-6-il)-4-fenilpiperidina-4-carbonitrilo (400 mg, 1,0 mmol), éster pinacólico del ácido 1metilpirazol-4-borónico (419 mg, 2,0 mmol) y fosfato de potasio (427 mg, 2,0 mmol) se suspendieron en dioxano (5 ml). A esa mezcla se le añadieron Pd(dppf)Cl2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,42 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,59 -7,51 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 5,62 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,34 (m, 4H), 2,27 (m, 2H), 2,08 (m, 2H). EI (MS) para C22H22N8: 399,29 (MH+).
Ejemplo 16: 1-{1-[8-(1-Etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5b]piridin-2-ona (Compuesto 337)
imagen547
6-Cloro-8-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purina
A una disolución de 6-cloro-N4-metilpirimidina-4,5-diamina (355 mg, 2,25 mmol) en DMF anhidra (8 ml) se le añadieron 1-etil-1H-5-metil-pirazol-4-carbaldehído (340 mg, 2,46 mmol, Alinda Chemical) y hexahidrato de cloruro de hierro (III) (0,61 g, 2,25 mmol). La disolución de color pardo oscuro se calentó hasta 85 °C durante 14 horas en un recipiente al aire libre. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre hielo (5 g). El precipitado resultante se recogió por filtración al vacío y se trituró con 5 ml de etanol a 50 °C durante 30 min. Los sólidos se recogieron por filtración al vacío para dar 465 mg (74.8% de rendimiento) del compuesto del título. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8,67 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 4,18 (q, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,35 (t, 3H); MS (EI) para C12H13ClN6: 277,3 (MH+).
1-{1-[8-(1-Etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
A una disolución de dihidrocloruro de 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazolo[4,5-b]piridin-2-ona (0,22 g, 0,78 mmol) en etanol anhidro (8 ml) y diisopropiletilamina (0,56 ml) se le añadió 6-cloro-8-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-9-metil9H-purina (0,18 g, 0,65 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 75 °C durante 18 horas. La disolución
imagen548
5
10
15
20
25
30
resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Los sólidos se disolvieron en diclorometano (15 ml) y la disolución se lavó con agua (10 ml). La capa orgánica se concentró a presión reducida. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración al vacío y se trituraron con 5 ml de etanol a 75 °C durante 30 min. El precipitado se recogió por filtración al vacío para dar 218 mg (73% de rendimiento) del compuesto del título. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11,54 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 5,60 (s ancho, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,14 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 1,86 (d, 2H), 1,33 (t, 3H); MS (EI) para C23H26N10O: 459,3 (MH+).
Ejemplo 17: 9-Metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(4-{3-[(2-oxo-2-piperidin-1-iletil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-9H-purina (Compuesto 357)
imagen549
9-Metil-8-(1-metil-1H-uyrazol-4-il)-6-(4-{3-[(2-oxo-2-piperidin-1-iletil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-9H-purina
Una disolución agitada de 6-cloro-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina (30 mg, 0,12 mmol), 2-(3-(piperazin-1il)fenoxi)-1-(piperidin-1-il)etanona (45,5 mg, 0,15 mmol) y trietilamina (84,0 ul, 0,60 mmol) en alcohol isopropílico (2,0 ml) se calentó a 80° C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por HPLC preparativa (fase inversa, acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1%) para dar 6,1 mg (10% de rendimiento) del compuesto del título. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8,44 (s, 1H), 8,27 -8,25 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,55 (t, 1H), 6,39 -6,35 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,46 -3,37 (m, 4H), 3,30 -3,24 (m, 6H), 3,17 (d, 2H), 1,63 -1,48 (m, 4H), 1,43 (s, 2H). MS (EI) para C27H33N9O2: 516,7 (MH+).
Ejemplo 18: 6-(4-{4-[(Ciclopropilmetil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina (Compuesto 360)
imagen550
6-(4-{4-[(Ciclopropilmetil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina
Una disolución agitada de 6-cloro-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina (30 mg, 0,12 mmol), 1-(4(ciclopropilmetoxi)fenil)piperazina (34,8 mg, 0,15 mmol) y trietilamina (84,0 ul, 0,60 mmol) en alcohol isopropílico (2,0 ml) se calentó hasta 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por HPLC preparativa (fase inversa, acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1%) para dar 16,1 mg (30% de rendimiento) del compuesto del título. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8,44 (s, 1H), 8,27 -8,23 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 6,97 -6,91 (m, 2H), 6,86 -6,79 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,73 (d, 2H), 3,16 -3,08 (m, 4H), 1,24 -1,12 (m, 1H), 0,58 -0,51 (m, 2H), 0,33 -0,23 (m, 2H). MS (EI) para C24HN8O: 445,7 (MH+).
Ejemplo 19: 3-Metil-N-[(2-{4-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperazin-1-il}fenil)metil]benzamida (Compuesto 363)
imagen551
imagen552
3-Metil-N-[(2-{4-[9-Metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperazin-1-il)fenil)metil]benzamida
Una disolución agitada de 6-cloro-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina (30 mg, 0,12 mmol), 3-metil-N-(2-(piperazin-1-il)bencil)benzamida (46,4 mg, 0,15 mmol) y trietilamina (84,0 ul, 0,60 mmol) en alcohol isopropílico (2,0 ml) se calentó hasta 80° C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió
5 hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por HPLC preparativa (fase inversa, acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1%) para dar 31,5 mg (50% de rendimiento) del compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,92 (t, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1,7 Hz, 2H), 7,24 (dd, 1H), 7,22 -7,18 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,09 -7,03 (m, 1H), 4,66 (d, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,00 (t, 4H), 2,35 (s, 3H). MS (EI) para C29H31N9O: 522,8 (MH+).
10 Ejemplo 20: 6-(4-{[5-Cloro-2-(metiloxi)fenil]sulfonil}piperazin-1-il)-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina (Compuesto 388)
imagen553
6-(4-{[5-Cloro-2-(metiloxi)fenil]sulfonil}piperazin-1-il)-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina Una disolución agitada de 6-cloro-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina (30 mg, 0,12 mmol), 1-(5-cloro-215 metoxifenilsulfonil)piperazina (43,6 mg, 0,15 mmol, Oakwood Products, Inc.) y trietilamina (84,0 ul, 0,60 mmol) en alcohol isopropílico (2,0 ml) se calentó a 80° C durante 16 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración al vacío, se lavó con etanol (2 ml), agua (2 ml) y éter dietílico (2 ml) y se secó a presión reducida, para dar 29,6 mg (49% de rendimiento) del compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,43 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,70 (dt, 2H), 7,27 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,31 -3,25 (m, 4H). MS (EI) para
20 C21H23ClN8O3S: 503,7 (MH+). Los siguientes compuestos se sintetizaron en un modo análogo a los compuestos descritos en los ejemplos 11-20: 1-{1-[9-metil-8-(5-metilfuran-2-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 115); 1-[1-(8-furan-2-il-9-metil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 116); 1-{1-[9-metil-8-(3-metilfuran-2-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 128);
25 1-{1-[9-metil-8-(1,3-oxazol-5-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 135); 1-{1-[9-metil-8-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 147); 1-(1-{9-metil-8-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
(COMP 148); 1-(1-{9-metil-8-[1-(-metiletil)-1H-pirazol-4-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP
30 152); 1-{1-[9-metil-8-(1H-pirrol-3-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 166); 1-(1-{8-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-9-metil-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP
178); 1-{1-[9-metil-8-(1,3-oxazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 179);
35 (4-{9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazo)-1-il)piperidin-1-il]-9H-purin-8-il}-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo (COMP 181); 1-(1-{9-metil-8-[1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-4-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP
233); 1'-[9-metil-8-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 234); 40 1'-[9-metil-8-(1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 238);
imagen554
1'-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (239);
1-{1-[8-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 241); 1-{1-[9-metil-8-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 242); 1-{1-[9-etil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 243); 1-{1-[9-etil-8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 244); 1'-[9-etil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 245); 1'-[8-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 246); 1'-[9-metil-8-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 247); 1'-[9-etil-8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 250); 1'-[9-etil-8-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 251); 1'-[9-etil-8-(1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il] espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; (COMP 252) 1-{1-[9-etil-8-(1H-propil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 253); 1-{1-[9-etil-8-(1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 254); 1-{1-[8-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-9-etil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 260); 1'-[8-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-9-etil-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 261); 1-(1-{9-metil-8-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
(COMP 262); 1-[1-(8-furan-3-il-9-metil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 265); 1-{1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (COMP
269);
1-{1-[8-(5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 272); 1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]-4-fenilpiperidina-4-carboxilato de metilo (COMP 274); 1-{1-[8-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP
281); 1-{1-[9-metil-8-(5-fenil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 286); 1-{1-[8-(5-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP
287); 1-{1-[9-metil-8-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 288); 4-fluoro-1-{1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP
295);
1-{1-[9-metil-8-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 301); 1-{1-[9-metil-8-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP
302);
(3S,4R)-1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidina-3carboxilato de metilo (COMP 317); 1-{-[8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (COMP
322); 1-{1-[9-etil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (COMP 323);
imagen555
1-{1-[9-etil-8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (COMP
325); 1-{1-[8-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-4-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 330);
1-{1-[8-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
(COMP 331); 1-{1-[8-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 333);
(3R,4R)-1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidina-3
carboxilato de metilo (COMP 334); 1-{1-[8-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (COMP 336);
1-{(3R,4R)-3-(hidroximetil)-1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2Hbencimidazol-2-ona (COMP 338);
1-{1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]-4-fenilpiperidin-4-il}metanamina (COMP 1); 1-{1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona (COMP 341);
1-{1-[8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-4-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP
344); 1-{1-[8-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-4-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 345);
(3R,4R)-1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]-4-fenilpiperidin-3-ol (COMP 346);
ácido (3R,4R)-1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidina3-carboxílico (COMP 347); 6-[4-(1,1-dioxido-1,2-bencisotiazol-3-il)piperazin-1-il]-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina (COMP 348); 6-[4-(1,1-dioxido-1,2-bencisotiazol-3-il)piperazin-1-il]-8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purina (COMP 349); 9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-{4-[2-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-9H-purina (COMP 350); 6-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina (COMP 351); 9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-[4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il]-9H-purina (COMP 355); N-ciclopentil-2-[(3-[4-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperazin-1-il}fenil)oxi]acetamida (COMP 356); N-ciclohexil-2-[(3-{4-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperazin-1-il}fenil)oxi]acetamida (COMP 358); 6-(4-{3-[(2-azepan-1-il-2-oxoetil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina (COMP 359); 2-{[(4-{4-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperazin-1-il}fenil)oxi]metil}quinolina (COMP 361); N-[(2-{4-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperazin-1-il}fenil)metil]ciclopropanocarboxamida (COMP
362);
N-[(2-{4-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperazin-1-il}fenil)metil]naftaleno-2-sulfonamida (COMP 364); 8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-6-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-9-metil-9H-purina (COMP 366); 8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-[4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il]-9H-purina (COMP 367); 8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-(4-fenilpiperazin-1-il)-9H-purina (COMP 368); 9-metil-6-{4-[(4-metilfenil)sulfonil]piperazin-1-il}-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina (COMP 370); 9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-{4-[(fenilmetil)sulfonil]piperazin-1-il}-9H-purina (COMP 371);
imagen556
5
10
15
20
30
35
6-{4-[(4-fluorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina (COMP 372); 9-metil-6-(4-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}piperazin-1-il)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina (COMP 373); 6-{4-[(4-clorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina (COMP 374); 6-{4-[(2-clorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-{1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina (COMP 375); 6-(4-{[2,5-bis(metiloxi)fenil]sulfonil]piperazin-1-il)-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina (COMP 376); 9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(4-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}piperazin-1-il)-9H-purina (COMP 377); 9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(4-{[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}piperazin-1-il)-9H-purina (COMP 378); 6-{4-[(2,5-diclorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina (COMP 379); 6-{4-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina (COMP 380); 2-({4-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperazin-1-il}sulfonil)benzonitrilo (COMP 381); 3-({4-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperazin-1-il}sulfonil)benzonitrilo (COMP 382); 6-{4-[(2,4-difluorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina (COMP 383); 1-[4-({4-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperazin-1-il}sulfonil)fenil]etanona (COMP 384); 9-metil-6-(4-{[4-metil-2-(metiloxi)fenil]sulfonil}piperazin-1-il)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina(COMP 385); 6-{4-[(2-cloro-6-metilfenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina (COMP 386); 6-(4-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]sulfonil}piperazin-1-il)-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina (COMP 387); 6-{4-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina (COMP 389); 6-{4-[(2-cloropiridin-3-il)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina (COMP 390); 6-{4-[(2,6-diclorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina (COMP 391); 6-{4-[(2,4-diclorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina (COMP 392); y 1-{1-[9-metil-8-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (COMP
394). Ejemplo 21: 1-{1-[8-(4,5-Dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol2-ona (Compuesto 332)
imagen557
9-Metil-6-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidin-1-il)-9H-purina-8-carbohidrazida
En un matraz de 10 ml con fondo redondo, ácido 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]H-purina-8-carboxílico (250 mg, 0,68 mmol, 1 equiv) y HATU (390 mg, 1,03 mmol, 1,5 equiv) se suspendieron en dimetilformamida anhidra (3 ml). Se añadió diisopropiletilamina (235 µl, 1,35 mmol, 2 equiv) seguida de monohidrato de hidrazina (330 µl, 6,81 mmol, 10 equiv) y la reacción se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml), y se extrajo con agua (10 ml). La capa acuosa combinada luego se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1N para precipitar el producto deseado. Este precipitado se separó por filtración, se lavó con agua (2 ml) y acetonitrilo (1 ml) y se secó al aire, proporcionando 115 mg de 9-metil-6-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)piperidin-1-il)-9H-purina-8-carbohidrazida, que se usó directamente en la etapa siguiente.
MS (EI) para 19H21N9O2: 408 (MH+).
1-{1-[8-(4,5-Dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
imagen558
5
10
15
20
25
30
35
40
45
En un tubo a presión Ace se dispusieron 9-metil-6-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidin-1-il)-9Hpurina-8-carbohidrazida (115 mg, 0,28 mmol, 1,0 equiv), ortoacetato de etilo (80 µl, 0,43 mmol, 1,5 equiv), metilamina (775 µl, 2M en THF, 1,55 mmol, 5,5 equiv) y ácido acético (0,5 ml), y dioxano (1,5 ml). El tubo se selló y se calentó a 130 °C durante 12 horas. El tubo se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con metanol (1 ml). El compuesto del título se aisló por HPLC de fase inversa preparativa (acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 1%, gradiente 25-45%). Las fracciones purificadas se combinaron, se congelaron y se liofilizaron para dar 28 mg de material. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,81 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,87 (m, 3H), 5,5 (br s, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,98 (d, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,32 (dd, 2H), 1,82 (d, 2H); MS (EI) para C22H24N10O, encontrado 44,5,3 (MH+).
Ejemplo 22: 1-{1-[9-Metil-8-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2ona (Compuesto 203)
imagen559
N'-acetil-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carbohidrazida
En un matraz de 10 ml con fondo redondo, ácido 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]9H-purina-8-carboxílico (185 mg, 0,51 mmol, 1 equiv) y HATU (290 mg, 0,76 mmol, 1,5 equiv) se suspendieron en DMA anhidra (2 ml). Se añadió diisopropiletilamina (175 µL, 1,0 mmol, 2 equiv) seguida de hidrazida acética (45 mg, 0,61 mmol, 1.2 equiv) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se extrajo con agua (20 ml) y disolución de ácido clorhídrico acuoso (0,1 M, 40 ml). Las capas acuosas combinadas luego se neutralizaron hasta pH = 7 con bicarbonato de sodio saturado acuoso. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua (2 ml) y acetonitrilo (1 ml) y se secó al aire, proporcionando 135 mg de N'acetil-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carbohidrazida con 59% de rendimiento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 10,82 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,18 -7,08 (m, 1H), 6,87 (dt, 3H), 4,52 (t, 1H), 3,92 (d, 3H), 2,31 (s, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,79 (d, 2H). MS (EI) para C21H23N9O3: 450 (MH+).
1-{1-[9-Metil-8-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
N'-acetil-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carbohidrazida (85 mg, 0,19 mmol, 1 equiv) y trifenilfosfina (90 mg, 0,34 mmol, 1,8 equiv) se pesaron en un vial de 2 dram y se suspendieron en acetonitrilo (1 ml). Se añadieron diisopropiletilamina (165 ml, 0,95 mmol, 5 equiv) y carbontetracloruro (36 µl, 0,38 mmol, 2 equiv) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, durante la cual se formó un precipitado. El análisis por LCMS indicó aproximadamente 40% de conversión al producto deseado. Ni el calentamiento a 80 °C por varias horas, ni la adición de carbontetracloruro adicional, DIPEA o TPP se utilizaron en la ciclización. Se recogió el precipitado, se disolvió en DMF (3,5 ml) y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 1%). Las fracciones que contenían 1-{1-[9-metil-8-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona puro se combinaron. El material deseado precipitado tras la concentración de las fracciones se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, lo que resultó en el aislamiento de 16 mg de material. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,80 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,16 -7,10 (m, 1H), 6,93 -6,82 (m, 3H), 4,53 (t, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,30 (d, 2H), 1,83 (d, 2H). MS (EI) para C21H21N9O2:432 (MH+).
Los siguientes compuestos se sintetizaron en un modo análogo a los compuestos descritos en el ejemplo 22:
1-{1-[8-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 114);
1-(1-{9-metil-8-[5-(1-metiletil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 112);
1-{1-[9-metil-8-(5-propil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 123);
1-{1-[8-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 125);
1'-{9-metil-8-[5-(1-metiletil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-9H-purin-6-il}espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 174);
1'-[9-metil-8-(5-propil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 177);
imagen560
1-(1-{9-etil-8-[5-(1-metiletil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 180); 1'-[8-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9-metil-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 182); 1'-[8-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9-metil-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 184); 5 1-(1-{9-metil-8-[5-(2-metilpropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 204); 1'-{9-etil-8-[5-(1-metiletil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-9H-purin-6-il}espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 209); 1'-[8-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9-etil-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 210); 1'-[9-etil-8-(5-propil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9H-purin-6-il] espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 227); 10 1-{1-[8-(5-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 232); y
1'-[9-etil-8-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 236). Ejemplo 23: 1-[1-(9-Metil-8-piridin-3-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (Compuesto 268)
imagen561
15
1-[1-(9-Metil-8-piridin-3-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
A una disolución de ácido piridin-3-ilborónico (50 mg, 0,41 mmol, Maybridge) en dioxano (0,75 ml) y agua (0,1 ml) se le añadieron 1-(1-(8-bromo-9-metil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (50 mg, 0,12 mmol), Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0,02 mmol) y fosfato de potasio tribásico (75 mg, 0,36 mmol). La mezcla de reacción se calentó
20 en un reactor de microondas hasta 150 °C durante 20 min. El producto se purificó por HPLC preparativa (fase inversa, acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1%) para dar 15 mg (29,3% de rendimiento) del compuesto del título. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10,84 (s, 1H), 9,03 (m, 1H), 8,72 (dd, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,59 (ddd, 1H), 7,15 (m, 1H), 6-91 (m, 3H), 4,55 (t, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 1,84 (d, 2H); MS (EI) para C23H22N8O: 427,4 (MH+).
25 Ejemplo 24: 1'-(9-Metil-8-pirimidin-5-il-9H-purin-6-il)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (Compuesto 293)
imagen562
1'-(5-Amino-6-(metilamino)pirimidin-4-il)espiro[indolina-3,4'-piperidin]-2-ona
A una disolución agitada de 6-cloro-N-metil-5-nitropirimidin-4-amina (1,0 g, 5,3 mmol) en metanol (20 ml) se le
añadieron trietilamina (2,0 ml, 14,3 mmol) y espiro[indolina-3,4'-piperidin]-2-ona (1072,5 mg, 5,3 mmol). La mezcla se 30 agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se añadió 10% en peso Pd sobre C (húmedo). La mezcla
resultante se agitó bajo hidrógeno durante 18 horas, se diluyó con metanol y se filtró a través de Celite. El filtrado se
concentró y el sólido resultante se trituró con una disolución de metanol acuoso al 50%. El metanol se eliminó al
vacío y la mezcla se filtró y se secó a presión reducida. El compuesto resultante se sometió a la etapa siguiente sin
purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,39 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,20 (td, 1H), 6,98 (t, 35 1H), 6,87 (d, 1H), 6,30 (q, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,45 (dd, 2H), 3,26 -3,18 (m, 2H), 2,86 (d, 3H), 1,97 -1,88 (m, 2H), 1,82
(dd, 2H). MS (EI) para C14H20N6O: 325,6 (MH+).
imagen563
1'-(9-Metil-8-pirimidin-5-il-9H-purin-6-il)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
A una disolución de 1'-[5-amino-6-(metilamino)pirimidin-4-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (100 mg, 0,30 mmol) en etanol anhidro (12 ml) se le añadieron pirimidina-5-carbaldehído (38 mg, 0,35 mmol, Apollo Scientific Ltd.) y una cantidad catalítica de ácido clorhídrico (0,05 ml, 4N, Dioxano, Aldrich). La mezcla de reacción se calentó hasta
5 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por HPLC preparativa (fase inversa, acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1%) para dar 35,0 mg (28% de rendimiento) del compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10,49 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 9,32 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,20 (td, 1H), 6,99 -6,92 (m, 1H), 6,87 (t, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,80 (d, 4H). MS (EI) para C22H20N8O: 413,6 (MH+).
10 Ejemplo 25: 1-[1-(9-Metil-8-pirimidin-4-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (Compuesto 298)
imagen564
1-[1-(9-Metil-8-pirimidin-4-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
A una disolución de 1-(1-(5-amino-6-(metilamino)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (50 mg,
15 0,14 mmol) en DMA anhidra (5 ml) y diisopropiletilamina (0,5 ml) se le añadieron HATU (150 mg, 0,39 mmol) y ácido pirimidina-4-carboxílico (100 mg, 0,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se concentró a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en 10 ml de diclorometano, y la disolución se lavó con 5 ml de agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró presión reducida, y el residuo se disolvió en ácido acético (2 ml). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas hasta 150 °C durante 20 min y se concentró a
20 presión reducida. El producto se purificó por HPLC preparativa (fase inversa, acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1%) para dar 3 mg del compuesto del título. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10,85 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,96 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,21 -7,14 (m, 1H), 6,93 (d, 3H), 4,64-4,52 (m, 1H), 4,18 (s, 3H), 2,37 (dd, 2H), 1,85 (t, 2H); MS (EI) para C23H21N9O: 428,4 (MH+).
Ejemplo 26: 1-{1-[9-Metil-8-(2-metilpirimidin-5-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-henzimidazol-2-ona 25 (Compuesto 340)
imagen565
1-{1-[9-Metil-8-(2-metilpirimidin-5-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
A una disolución de 1-(1-(5-amino-6-(metilamino)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (300 mg, 0,88 mmol) en DMF anhidra (5 ml) se le añadieron 2-metilpirimidina-5-carbaldehído (108 mg, 0,88 mmol) y 30 hexahidrato de cloruro de hierro (III) (0,88 g, 0,24 mmol). La disolución de color pardo oscuro se calentó hasta 90 °C durante 14 horas en un recipiente al aire libre. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre hielo (5 g). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml), la capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre MgSO4. La disolución se filtró y se concentró a presión reducida. Los sólidos resultantes se trituraron con 15 ml de éter dietílico (15 ml) durante 30 min. El precipitado se recogió por filtración al
35 vacío para dar 201 mg (51% de rendimiento) del compuesto del título. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ10,86 (s, 1H), 9,16 (s, 2H), 8,33 (s, 1H), 7,18 -7,11 (m, 1H), 6,98 -6,87 (m, 3H), 4,55 (t, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,34 (dd, 2H), 1,84 (d, 2H); MS (EI) para C23HN9O: 442,3 (MH+).
imagen566
imagen567
Se añadió clorobenzaldehído (160 mmol) a una disolución suspendida de 2,3-butanodiona monoxima (240 mmol) en
5 EtOH. Después de agitar durante 30 minutos, se añadieron 2,3-butanodiona monoxima (240 mmol) y 112 ml de agua de amoniaco al 28%. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un eluyente de 5% MeOH en CH2Cl2 proporcionó 19,3 g (64%) de 4,5-dimetil-2-fenil-1H-imidazol-1-ol en
10 forma de un sólido blanco.
Una disolución suspendida de 4,5-dimetil-2-fenil-1H-imidazol-1-ol (49,4mmol), 4-((metilsulfoniloxi)metil)-piperidins-1carboxilato de terc-butilo (46,9mmol) y K2CO3(74,1mmol) en DMF se agitó a 80 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una mezcla de acetato de etilo y hexano (v/v, 1/1). La disolución se lavó con salmuera y agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de
15 sílice con 5% MeOH en MeOH como un eluyente proporcionó 17,0 g (89,3%) del producto O-alquilado en forma de un aceite.
A una disolución agitada del producto (44 mmol) obtenido anteriormente en 60 ml de cloruro de metileno, se le añadieron lentamente 18 ml de 26% HCl (g) en MeOH a □. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después de la desaparición completa del material de partida según
20 cromatografía en capa fina (TLC), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se secó para dar 12,8 g de hidrocloruro de 4-((4,5-dimetil-2-fenil-1H-imidazol-1-iloxi)metil)piperidina en forma de un sólido. 1H NMR (300 MHz, D2O δ 1,51 (m, 2H), 1,96 (d, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,32 (d, 6H), 2,95 (t, 2H), 3,41 (d, 2H), 4,02 (d, 2H), 7,66 (m, 3H), 7,86 (m, 2H).
Una disolución agitada de 6-cloro-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina (30 mg, 0,12 mmol), hidrocloruro de 4
25 ((4,5-dimetil-2-fenil-1H-imidazol-1-iloxi)metil)piperidina (48 mg, 0,15 mmol) y trietilamina (84,0 ul, 0,60 mmol) en alcohol isopropílico (2,0 ml) se calentó a 80° C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por HPLC preparativa (fase inversa, acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1%) para dar 20 mg (33%) del compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,42 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,04 (s, I H), 7,89 (d, 2H), 7,46 (t, 2H), 7,35 (t, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,86 (m, 2H),
30 3,83 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 2,06 (m, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,33 (m, 2H). MS (EI) para C27H31N9O: 498,1 (MH+).
Ejemplo 28: 1'-(8-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il)espiro[indolina-3,4'-piperidin]-2-ona (COMP 393).
imagen568
imagen569
Este compuesto se sintetizó en un modo análogo al compuesto descrito en el ejemplo 14. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,40 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,35-3,25 (m, 4), 3,22 (s, 3H), 1,80-1,68 (m, 4H). MS (EI) para C23H24N8O: 429,0 (MH+).
Los siguientes compuestos se sintetizaron en un modo análogo a los compuestos descritos en los ejemplos 23-26: 1-[1-(9-metil-8-piridin-4-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 266); 1-[1-(9-metil-8-fenil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 267); 1-[1-(9-metil-8-pirimidin-5-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 271); 1-(1-{9-metil-8-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP
279); 1-[1-(9-metil-8-piridazin-4-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 280); 1-{1-[9-metil-8-(5-metilpiridin-3-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 282); 1-{1-[8-(6-cloropiridin-3-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 283); 1-(1-{9-metil-8-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
(COMP 284); 1-{1-[8-(5-bromopiridin-3-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 285); 1'-(9-metil-8-piridin-3-il-9H-purin-6-il)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 290); 1'-(9-etil-8-piridin-3-il-9H-purin-6-il)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 291); 1'-(9-etil-8-pirimidin-5-il-9H-purin-6-il)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 292); 1-[1-(9-etil-8-pirimidin-5-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 294); 1-[1-(9-etil-8-piridin-3-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 296); 1-[1-(9-metil-8-piridazin-3-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 297); 1-(1-{9-metil-8-[6-(metiloxi)piridin-3-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 299); 1-{1-[8-(6-hidroxipiridin-3-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 300); 1-{1-[8-(6-aminopiridin-3-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 303); 1-{1-[8-(2-aminopirimidin-5-il)-9-etil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 304); 1-{1-[8-(2-aminopirimidin-5-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 305); 1-(1-{9-etil-8-[2-(metiloxi)pirimidin-5-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 306); 1-(1-{9-etil-8-[2-(metilamino)pirimidin-5-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP
307);
1-(1-{8-[2,4-bis(metiloxi)pirimidin-5-il]-9-metil-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 308); 1-(1-{9-metil-8-[2-(metilamino)pirimidin-5-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP
309); 1-(1-{9-metil-8-[2-(metiloxi)pirimidin-5-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 310); 1-(1-{8-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-9-metil-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP
311); 1-[1-(9-etil-8-piridazin-4-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 312); 1'-(9-metil-8-piridazin-4-il-9H-purin-6-il)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 313); 1-(1-{9-etil-8-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 314); 1-(1-{9-metil-8-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
(COMP 315);
imagen570
1'-(9-etil-8-piridazin-4-il-9H-purin-6-il)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 316);
1-(1-{8-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-9-etil-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 320); 1-(1-{8-[2,4-bis(metiloxi)pirimidin-5-il]-9-etil-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP
321); 1'-{9-etil-8-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-9H-purin-6-il}espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 324); 1-(1-{9-etil-8-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
(COMP 326); 1{9-metil-8-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-9H-purin-6-il}espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (COMP 327); 1-[1-(9-metil-8-piridazin-3-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (COMP 335); 1-{1-[9-etil-8-(2-metilpirimidin-5-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 342); 1-{1-[8-(6-aminopiridin-3-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (COMP
343);
1-(1-{8-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-9-metil-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 352); 1-(1-{9-metil-8-[6-(metilamino)piridin-3-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (COMP 353); 1-(1-{9-metil-8-[6-(metilamino)piridin-3-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona
(COMP 354); y
1-(1-{8-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-9-metil-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona (COMP 365). Ejemplos biológicos Ejemplo 1. Ensayos bioquímicos La actividad de cinasa e inhibición del compuesto se investigaron usando uno o más de los formatos de ensayo
descritos a continuación. Las concentraciones de ATP utilizadas en los diversos ensayos fueron aproximadamente iguales o menores que el KM para cada una de las respectivas cinasas. Los experimentos de dosis y respuesta se realizaron usando un esquema de dilución intra-placas con 10 concentraciones distintas del inhibidor en una placa de microtitulación de 384 pocillos. Los valores CI50 se calcularon por análisis de regresión no lineal usando la ecuación de cuatro parámetros mencionada a continuación:
imagen571
en donde Y es la señal observada, X es la concentración del inhibidor, mín es la señal de fondo en ausencia de enzima (0% actividad enzimática), máx es la señal en ausencia de inhibidor (100% actividad enzimática), CI50 es la concentración del inhibidor a 50% inhibición enzimática y N representa la pendiente Hill empírica como una medida de co-operatividad. Típicamente, N debe aproximarse a unidad. El ajuste de curvas se realizó usando XLFit o ActivityBase.
Protocolo de ensayo de quimioluminiscencia acoplada a luciferasa
La actividad de la cinasa se mide como el porcentaje de ATP consumido después de la reacción de cinasa usando quimioluminiscencia acoplada a luciferasa. Las reacciones se efectuaron en placas de microtitulación de unión en medio blanco de 384 o 1536 placas (Greiner). Las reacciones de cinasa se iniciaron combinando los compuestos de ensayo, la cinasa y el ATP en un volumen de 20 µl (6 volúmenes para una placa de 1536 pocillos). La mezcla de reacción se incubó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la reacción de cinasa, se añadió una alícuota de 20 µl (o 3 µl para una placa de 1536 pocillos) de KinaseGlo (Promega) y se midió la señal de quimioluminiscencia usando una lectora de placas EnVision (Perkin Elmer). El consumo de ATP total se limitó a 25-60% y los valores CI50 se correlacionan bien con aquellos determinados por ensayos radiométricos.
Las actividades PI3K delta de los compuestos de Fórmula I se exponen en la Tabla 2.
imagen572
Tabla 2. Actividad de PI3K delta de los compuestos de Fórmula I
A 0< Actividad PI3K Delta< 50 nM
B 50< Actividad PI3K Delta < 250 nM
C 250< Actividad PI3K Delta< 500 nM
D 500< Actividad PI3K Delta< 1500 nM
Número del compuesto
Actividad CI50 (nM) PI3K Delta
1
D
2
D
3
B
4
B
5
A
6
B
7
D
8
C
9
B
10
D
11
C
12
B
13
B
14
B
15
B
16
B
17
B
18
C
19
B
20
B
21
D
imagen573
22
B
23
D
24
B
25
C
26
D
27
D
28
C
29
D
30
A
31
D
32
B
33
D
34
A
35
D
36
B
37
D
38
D
39
D
40
B
41
B
42
B
43
B
44
B
45
A
46
B
47
B
48
B
imagen574
49
B
50
C
51
D
52
B
53
D
54
B
55
B
56
C
57
C
58
B
59
C
60
A
61
C
62
B
63
D
64
D
65
D
66
D
67
A
68
C
69
B
70
C
71
C
72
B
73
D
74
B
75
B
imagen575
76
D
77
B
78
D
79
B
80
D
81
D
82
D
83
B
84
B
85
D
86
B
87
A
88
D
89
B
90
C
91
D
92
D
93
D
94
D
95
C
96
B
97
A
98
D
99
D
100
D
101
C
102
B
imagen576
103
B
104
B
105
B
106
B
107
B
108
B
109
B
110
B
111
A
112
B
113
B
114
A
115
C
116
C
117
B
118
B
119
C
120
B
121
D
122
A
123
A
124
B
125
A
126
D
127
D
128
C
129
C
imagen577
130
B
131
C
132
D
133
B
134
C
135
B
136
D
137
B
138
D
139
B
140
B
141
D
142
D
143
D
144
D
145
C
146
A
147
A
148
A
149
A
150
B
151
C
152
A
153
B
154
A
155
A
156
A
imagen578
157
B
158
A
159
A
160
A
161
A
162
A
163
A
164
A
165
B
166
D
167
A
168
A
169
B
170
C
171
B
172
D
173
C
174
A
175
B
176
B
177
A
178
B
179
D
180
A
181
C
182
A
183
C
imagen579
184
A
185
A
186
A
187
A
188
A
189
A
190
A
191
A
192
B
193
A
194
A
195
A
196
A
197
A
198
B
199
D
200
D
201
D
202
D
203
A
204
A
205
B
206
C
207
C
208
A
209
A
210
A
imagen580
211
A
212
A
213
A
214
A
215
A
216
A
217
A
218
A
219
A
220
A
221
A
222
B
223
A
224
A
225
B
226
A
227
A
228
D
229
D
230
B
231
A
232
A
233
B
234
A
235
D
236
A
237
A
imagen581
238
A
239
A
240
B
241
A
242
A
243
A
244
A
245
A
246
A
247
A
248
C
249
D
250
A
251
A
252
A
253
A
254
A
255
B
256
C
257
B
258
B
259
A
260
A
261
A
262
B
263
B
264
D
imagen582
265
B
266
C
267
D
268
A
269
A
270
A
271
A
272
A
273
A
274
D
275
B
276
C
277
B
278
B
279
A
280
B
281
A
282
A
283
A
284
D
285
A
286
A
287
A
288
A
289
B
290
A
291
A
imagen583
292
A
293
A
294
A
295
A
296
A
297
B
298
C
299
A
300
D
301
A
302
A
303
A
304
A
305
A
306
A
307
A
308
B
309
A
310
A
311
A
312
A
313
B
314
A
315
A
316
A
317
D
318
A
imagen584
319
A
320
A
321
D
322
A
323
A
324
A
325
A
326
A
327
A
328
A
329
A
330
A
331
A
332
B
333
A
334
A
335
B
336
A
337
A
338
B
339
D
340
A
341
C
342
A
343
A
344
A
345
A
imagen585
346
C
347
D
348
B
349
B
350
D
351
C
352
A
353
A
354
A
355
C
356
D
357
D
358
D
359
C
360
D
361
D
362
D
363
C
364
D
365
A
366
C
367
B
368
D
369
imagen586
370
D
371
C
372
D
imagen587
373
D
374
D
375
C
376
C
377
C
378
B
379
B
380
B
381
C
382
C
383
D
384
D
385
D
386
C
387
D
388
B
389
C
390
D
391
C
392
D
393
D
394
A
395
D
396
B
397
D
Mecanismo de inhibición de cinasa El compuesto A, que es un Compuesto de Fórmula I enumerado en la Tabla 1, se caracterizó por reversibilidad de unión, tipo de inhibición y valores Ki. Los estudios de variación de aTP se realizaron determinando los valores CI50
imagen588
para el Compuesto A contra PI3Kdelta usando concentraciones de ATP en aumento. Los ensayos se llevaron a cabo mezclando 2 µl de PI3Kdelta con 0,1 µl del compuesto en una placa de unión en medio blanco de bajo volumen de 384 pocillos. Después de una incubación de 15 minutos, se añadieron a la placa 2 µl de sustrato (PIP2) y ATP en concentraciones variables (1500, 1000, 500, 250, 1 µM final). Después de la incubación de la reacción de cinasa (15-120 minutos), se añadieron 4 µl de ADP-Glo (Promega) Reactivo #1 a toda la placa y se incubaron durante 40 minutos. Finalmente, se añadieron 8 µl de ADP-Glo Reactivo # 2 a toda la placa, se incubaron durante 60 minutos y luego la placa se leyó usando una lectora de microplacas Envision. Los valores CI50 resultantes se graficaron como una función de la concentración de ATP, y los valores Ki se derivaron usando la siguiente ecuación.
imagen589
en donde [E] representa la concentración de la enzima.
Reversibilidad de inhibición
La reversibilidad de la inhibición de la enzima se evalúa para PI3K delta midiendo la actividad enzimática residual después de la dilución de un complejo enzima-inhibidor en la saturación de ATP. Los complejos de inhibidor se formaron incubando PI3K delta (2 µM) y un compuesto de Fórmula I (2 µM) por 30 minutos a temperatura ambiente. El complejo EI luego se diluye en serie en tampón y se deja alcanzar un equilibrio. La inhibición cuantitativa (aproximadamente 75%) del complejo EI se halla midiendo la actividad enzimática sin dilución en tampón. Una muestra de 5 µl de cada dilución se transfiere luego a una placa de unión en medio de bajo volumen de 384 pocillos y luego se añade una alicuota de 5 µl de sustrato (PIP2 40 µM) y ATP 1 mM a la placa. Después de una incubación de la reacción (5-60 min) se añade una alicuota de 10 µl de ADP-Glo Reactivo #1 y se incuba durante 40 minutos. Finalmente, se añaden 10 µl de ADP-Glo Reactivo # 2 a la placa y después de una incubación de 60 minutos, las reacciones se leen en la lectora de microplacas Envision.
Determinación del valor KM para ATP
El valor KM para ATP se determinó usando el formato de ensayo ADP-GLO anteriormente descrito. KM para ATP derivo de concentraciones variables de ATP (en el intervalo de 15 a 1600 µM) a una concentración de PIP2 fija (50 µM).
Ejemplo 2: Ensayos celulares
Ensayo ELISA de fosforilación de AKTT308 endógeno en células Raji estimuladas con anti-IgM
Se sembraron células Raji (ATCC, CCL-86) a 1×106 células/pocillo en placas de 96 pocillos (Corning, Costar 3960) en medio RPMI 1640 (ATCC, 30-2001) que contenía 10% FBS (termoinactivado, Gibco, 10082), y 1% Penicilina/Estreptomicina (Cellgro, 30-002-CI). Se añadieron diluciones en serie de los compuestos de ensayo en una concentración final de 0,3% DMSO (vehículo) a las células y se incubaron durante 90 min. Las células se estimularon con 0,25 µg/ml anti-IgM (Southern Biotech, 9023-01) durante 30 min. Los pocillos de señal mínima se trataron con DMSO al 0,3% sin estimulación anti-IgM; los pocillos de señal máxima estuvieron en DMSO al 0,3% con estimulación anti-IgM. Después de la estimulación, las células se centrifugaron a 290 x g durante 4 min y se lisaron inmediatamente con 120 µl de tampón de lisis frío (Tris-HCl 50 mM, pH 7,6; NaCl 150 mM; 0,1 % Triton X-100; EDTA 1 mM; Cóctel inhibidor de proteasa (Roche, 11697498001) y PhosSTOP (Roche, 04906837001)). Para detectar fosfo-AKTT308 y AKT total, se usaron kits ELISA comercialmente disponibles (Invitrogen, KHO0201 y KHO0101). Se transfirieron 100 o 10 µl de lisado celular a las placas de fosfo-AKTT308 o AKT total, respectivamente. Se añadieron 90 µl adicionales de tampón de lisis a las placas de AKT total. Las placas se incubaron durante la noche a 4°C y se lavaron cuatro veces con 200 µl de tampón de lavado provisto por el fabricante (Invitrogen, WB01). Las placas se incubaron con 100 µl de disolución de anticuerpo de detección durante 1,5 h. Las placas se lavaron cuatro veces con 200 µl de tampón de lavado, luego se incubaron durante 1 h con anticuerpo secundario usando el correspondiente tampón. Las placas se lavaron como anteriormente, seguidas de adición de 100 µl/pocillo de disolución cromogénica estabilizada durante 20 min. La reacción cesó por adición de 100 µl de disolución de paro. La absorbancia a una longitud de onda de 450 nm se midió usando un espectrofotómetro (Molecular Devices, SpectraMax Plus). La normalización Intra-pocillos se obtuvo dividiendo los valores OD de fosfo-AKTT308 OD por los valores OD de AKT total. Los valores CI50 se estimaron luego comparando los valores de las muestras tratadas con el compuesto con promedios de los pocillos de condición de señal mínima y máxima anteriormente mencionados.
Análisis de perfil de inmunotransferencia Western de células Raji estimuladas con anti-IgM
Se sembraron 1×107 células Raji (ATCC, CCL-86) en tubos de fondo redondo de 14 ml en medio RPMI 1640 (ATCC, 30-2001) que contenía 10% FBS (termoinactivado, Gibco, 10082), y 1% Penicilina/Estreptomicina (Cellgro, 30-002-CI). Se añadieron diluciones en serie del compuesto de ensayo en una concentración final de 0,3% DMSO (vehículo) a las células y se incubaron durante 90 min seguidas de estimulación con 0,25 µg/ml anti-IgM (Southern Biotech" 9023-01) por 30 min. Después de la estimulación, las células se centrifugaron a 290 x g durante 4 min, se lavaron una vez con disolución salina tamponada con fosfato (PBS; Cellgro, 21-030-CV) y se lisaron inmediatamente con 120 µl de tampón de lisis frío (Tris-HCl 50 mM, pH 7,6; NaCl 150 mM; 0,1 % Triton X-100; EDTA 1 mM; cóctel inhibidor de proteasa (Roche" 11697498001); y PhosSTOP (Roche, 04906837001)) durante 30 min. Los lisados se recogieron y aclararon por centrifugación a 17.800 x g durante 15 min. Las concentraciones de proteínas se midieron por el método BCA (Pierce, 23227). Los lisados se mezclaron con tampón de muestra NuPage LDS (Invitrogen, NP0007) y agente reductor (Invitrogen, NP0004), luego se calentaron a 70°C durante 10 min. Se cargaron 26 µg de proteína en NuPage 4-12% geles Bis-Tris (Invitrogen, NP0323). Las proteínas se transfirieron a membranas de nitrocelulosa (Invitrogen, LC2001), se bloquearon por I h en tampón de bloqueo Odyssey (Li-Cor, 927-40000) y se incubaron a 4°C durante una noche con los siguientes anticuerpos diluidos en tampón de bloqueo Odyssey que contenía 0,1 % Tween-20: Anti-fosfo-AKTT308 (1:500, Cell Signaling Technology, 2965), Anti-fosfo-AKTS473 (1:1,000, Cell Signaling Technology, 4060), Anti-AKT (1:2,000, R&D Systems, MAB 2055), Anti-fosfo-PRAS40T246 (1:500, Cell Signaling Technology, 2640), anti-fosfo-GSK3βS9 (1:500, Cell Signaling Technology, 9336), Anti-fosfoS6S240/244 (1:500, Cell Signaling Technology, 2215), Anti-S6 (1:1,000, Cell Signaling Technology, 2217), Anti-GAPDH (1:100,000, Advanced Immunochemical Inc, MAB6C5). Las membranas se lavaron cuatro veces durante 10 min cada una con tampón TBS-T (Tris_HCl 50 mM, pH7,2; NaCl 150 mM; 0,1% Tween-20) y se mancharon con los anticuerpos secundarios anti-ratón-IRDye680 de cabra (Li-Cor, 926-32220) y anti-conejo-IRDye800 de cabra (Li-Cor, 926-32211) en tampón de bloqueo Odyssey que contenía 0,1% Tween-20 durante 60 min a temperatura ambiente. Las membranas se lavaron cuatro veces durante 10 min cada una con tampón TBS-T y se enjuagaron con PBS dos veces. Las membranas se escanearon usando el escáner Odyssey (Li-Cor) y la intensidad de señal de cada banda se cuantificó usando ImageQuant (Molecular Devices). Se calcularon los valores CI50 en base a la señal con el tratamiento del compuesto en comparación con el vehículo control (DMSO).
imagen590
Análisis Western de fosforilación AKT inducida por anti-IgM en linfocitos B de sangre periférica humana
Linfocitos B primarios humanos (células B, AllCells, PB010) se sembraron a 6×105 células/pocillo en placas de grupos de 48 pocillos (Nunc 150687) en medio RPMI 1640 (ATCC, 30-2001) que contenía 10% FBS (termoinactivado, Gibco, 10082), 1% Penicilina/Estreptomicina (Cellgro, 30-002-CI), 1% L-glutamina (Cellgro, 25015-CI) y β-mercaptoetanol 50 µM (Gibco, 21985-023). Se añadieron diluciones en serie del compuesto de ensayo en una concentración final de 0,3% DMSO (vehículo) a las células y se incubaron durante 2 horas seguidas de estimulación con 10 µg/ml anti-IgM (Southern Biotech" 9023-01) por 5 min. Después de la estimulación, las células se centrifugaron a 290 x g durante 4 min, se lavaron una vez con disolución salina tamponada con fosfato (PBS; Cellgro, 21-030-CV) y se lisaron inmediatamente con 40 µl de tampón de lisis frío (Tris-HCl 50 mM, pH 8,0, NaCl 150 mM, 1% NP-40, 0,1% SDS, 0,5% desoxicolato sódico, EDTA 1 mM, NaF 50 mM, pirofosfato sódico 1 mM, ortovanadato sódico 1 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 2 mM, 10 µg/ml aprotinina, 5 µg/ml leupeptina y 5 µg/ml pepstatina A) por 30 min. Los lisados se recogieron y aclararon por centrifugación a 17.800 x g durante 15 min. Los lisados se mezclaron con tampón de muestra NuPage LDS (Invitrogen NP0007) y agente reductor (Invitrogen, NP0004), luego se calentaron a 70°C por 10 min. La muestra se cargó en geles NuPage 4-12% Bis-Tris (Invitrogen, NP0323). Las proteínas se transfirieron a membranas de nitrocelulosa (Invitrogen, LC2001) se bloquearon por 1 h en tampón de bloqueo Odyssey (Li-Cor, 927-40000) y se incubaron a 4°C durante una noche con los siguientes anticuerpos diluidos en tampón de bloqueo Odyssey. Anti-fosfo-AKTT308 (1:200, Cell Signaling Technology, 2965), Anti-fosfo-AKTS473 (1:200, Cell Signaling Technology, 4060), Anti-AKT (1:1,000, R&D Systems, MAB 2055) y Anti-GAPDH (1:100,000, Advanced Immunochemical Inc, MAB6C5). Las membranas se lavaron cuatro veces durante 10 min cada una con tampón TBS-T (Tris_HCl 50 mM, pH7,2; NaCl 150 mM; 0,1% Tween-20) y se mancharon con los anticuerpos secundarios anti-ratón-IRDye680 de cabra (Li-Cor, 926-32220) y anti-conejo-IRDye800 de cabra (Li-Cor, 926-32211) en tampón de bloqueo Odyssey que contenía 0,1% Tween-20 durante 60 min a temperatura ambiente. Las membranas se lavaron cuatro veces durante 10 min cada una con tampón TBS-T y se enjuagaron con PBS dos veces. Las membranas se escanearon usando el escáner Odyssey (Li-Cor) y la intensidad de señal de cada banda se cuantificó usando ImageQuant (Molecular Devices). Se calcularon los valores CI50 en base a la señal con el tratamiento del compuesto en comparación con el vehículo control (DMSO).
Ensayo de liberación de citocinas TNF-alfa de células Raji estimuladas por anti-IgM
Se sembraron células Raji (ATCC, CCL-86) a 2×105 células/pocillo en placas de cultivo con fondo redondo de 96 pocillos (Corning, Costar 3790) en medio RPMI 1640 (ATCC, 30-2001) que contenía 10% FBS (termoinactivado, Gibco, 10082) con 1% Penicilina/Estreptomicina (Cellgro, 30-002-CI). Las células se trataron con compuestos diluidos en serie durante 2 h a 37°C en 5% CO2. Las células se estimularon con 1 µg/ml anticuerpo anti-IgM (Southern Biotech, 9023-01) por 4 h. Los pocillos con la señal mínima se trataron con PI-103 (CAS 371935-74-9) comercialmente disponible y los pocillos con la señal máxima estuvieron en DMSO al 0,3%, ambos estimulados con anti-IgM. Las células no estimuladas también se incluyeron como control negativo. Después del tratamiento, los sobrenadantes del cultivo se filtraron usando placas de vidrio PDVF de 0,2 µm de 96 pocillos (Corning, Costar 3504). Se añadió a las placas medio condicionado filtrado MSD (K151 BHB-2) y se incubó durante 3 h a temperatura ambiente con agitación en un agitador (600 rpm). Las placas se lavaron tres veces con disolución salina tamponada con fosfato (PBS; NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM, Na2HPO4 6,5 mM, KH2PO4 1,7 mM) que contenía 0,05% Tween-20 (Bio-Rad, 161-0781). Se añadió disolución de anticuerpo de detección (Meso Scale Discovery, K151BHB-2) a cada pocillo y se incubó durante 2 h a temperatura ambiente. Las placas se lavaron luego tres veces con disolución salina tamponada con fosfato (PBS; NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM, Na2HPO4 6,5 mM, KH2PO4 1,7 mM) que contenía 0,05% Tween-20 (Bio-Rad, 161-0781). Se añadió tampón de lectura T (Meso Scale Discovery, K151BHB-2) a cada pocillo y luego las placas se analizaron en un lector de imágenes MSD SECTOR. Se calcularon los valores CI50 en base a la señal de las células con el tratamiento del compuesto en comparación con aquellos de los pocillos de señales máximas y mínimas.
imagen591
Ensayo de liberación de citocinas de linfocitos B de sangre periférica humana estimulada con anti-IgM
Se sembraron células B de sangre periférica humana (seleccionadas negativamente, CD19+, AllCells, PB010) a 1×105 células/pocillo en placas de microtitulación de 96 pocillos (Costar, 3790) en medio RPMI 1640 (ATCC, 302001) que contenía 10% FBS (termoinactivado, Gibco, 10082), 1% Penicilina/Estreptomicina (Cellgro, 30-002-CI), 1% L-glutamina (Cellgro, 25-015-CI) y 50 µM β-mercaptoetanol (Gibco, 21985-0233). Se añadieron a las células diluciones en serie del compuesto en una concentración final de 0,3% DMSO (vehículo) y se incubaron a 37°C, 5% CO2 durante 2 h. Se usaron pocillos duplicados para cada concentración del compuesto. Los pocillos de señales mínimas recibieron 30 µM PI-103, un inhibidor de pan-PI3K. Las células en todos los pocillos se estimularon luego con anti-IgM (Jackson Immunoresearch, 109-006-129) durante otras 4 h a 37°C, 5% CO2. Las células después se transfirieron a placas de filtro de 96 pocillos (Corning Costar, 3504), y los sobrenadantes se recogieron por filtración al vacío. Los sobrenadantes se congelaron a -80°C hasta el momento del ensayo. Según las instrucciones del fabricante, los sobrenadantes se ensayaron para niveles de citocinas usando el kit de cultivo de tejido proinflamatorio humano 9-Plex (GM-CSF, IFN-gamma, IL-1β, IL-10, IL-12 p70, IL-2, IL-6, IL-8, TNF-alfa; Meso Scale Discovery, K15007B-1). En síntesis, se añadieron los sobrenadantes a las placas de ensayo pre-bloqueadas y se incubaron a temperatura ambiente por 2 h con agitación vigorosa a 600 rpm. Los anticuerpos de detección se añadieron luego a los sobrenadantes y se incubaron a temperatura ambiente por otras 2 h con agitación vigorosa a 600 rpm. Las placas se lavaron tres veces con disolución salina tamponada con fosfato (PBS; NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM, Na2HPO4, KH2PO4 1,7 mM) que contenía 0,05% Tween-20 (Bio-Rad, 161-0781) y se detectó la electroluminiscencia usando la lectora de placas MSD SI2400. Los valores CI50 se calcularon en base a la concentración de citocinas calculadas con el tratamiento del compuesto menos la señal mínima en comparación con el vehículo control de DMSO.
Ensayo de liberación de citocinas de linfocitos B de sangre periférica humana estimulada con CpG-ODN
Se sembraron células B de sangre periférica humana (seleccionadas negativamente, CD19+, AllCells, PB010) a 1×105 células/pocillo en placas de microtitulación de 96 pocillos (Costar, 3790) en medio RPMI 1640 (ATCC, 302001) que contenía 10% FBS (termoinactivado, Gibco, 10082), 1% Penicilina/Estreptomicina (Cellgro, 30-002-CI), 1% L-glutamina (Cellgro, 25-015-CI) y 50 µM β-mercaptoetanol (Gibco, 21985-023). Se añadieron a las células diluciones en serie del compuesto en una concentración final de 0,3% DMSO (vehículo) y se incubaron a 37°C, 5% CO2 durante 2 h. Se usaron pocillos duplicados para cada concentración del compuesto. Los pocillos de señales mínimas recibieron 30 µM de PI-103 (CAS 371935-74-9) comercialmente disponible, un inhibidor de pan-PI3K. -Las células en todos los pocillos se estimularon luego con CpG-ODN (Imagenex, IMG-2209H) durante 4 h a 37°C, 5% CO2. Las células después se transfirieron a placas de filtro de 96 pocillos (Corning Costar, 3504), y los sobrenadantes se recogieron por filtración al vacío. Los sobrenadantes se congelaron a -80°C hasta el momento del ensayo. Según las instrucciones del fabricante, los sobrenadantes se ensayaron para niveles de citocinas usando el kit de cultivo de tejido proinflamatorio humano 9-Plex (GM-CSF, IFN-gamma, IL-1β, IL-10, IL-12 p70, IL-2, IL-6, IL-8, TNF-alfa; Meso Scale Discovery, K15007B-1). En síntesis, se añadieron los sobrenadantes a las placas de ensayo pre-bloqueadas y se incubaron a temperatura ambiente por 2 h con agitación vigorosa a 600 rpm. Los anticuerpos de detección se añadieron luego a los sobrenadantes y se incubaron a temperatura ambiente por otras 2 h con agitación vigorosa a 600 rpm. Las placas se lavaron tres veces con disolución salina tamponada con fosfato (PBS; NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM, Na2HPO4, KH2PO4 1,7 mM) que contenía 0,05% Tween-20 (Bio-Rad, 161-0781) y se detectó la electroluminiscencia usando la lectora de placas MSD SI2400. Los valores CI50 se calcularon en base a la concentración de citocinas calculadas con el tratamiento del compuesto menos la señal mínima en comparación con el vehículo control de DMSO.
Ensayo de liberación de citocinas de linfocitos T de sangre periférica humana mediada por anti-CD3
Se aislaron células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) de donantes humanos sanos usando un gradiente de diatriazoato sódico a polisacarosa (Accuspin System Histopaque-1077, Sigma-Aldrich, A7054). Las células después se seleccionaron negativamente de acuerdo con las instrucciones del fabricante usando el kit de enriquecimiento de células T humanas EasySep (Stem Cell Technologies, 19051). Las células fueron más de 95% puras. Se sembraron células T CD3+ a 1×105 células/pocillo en placas de microtitulación de 96 pocillos (Corning, Costar 3790) en medio RPMI 1640 (ATCC, 30-2001) que contenía 10% FBS (termoinactivado, Gibco, 10082), 1% Penicilina/Estreptomicina (Cellgro, 30-002-CI), 1% L-glutamina (Cellgro, 25-015-CI) y beta-mercaptoetanol 50 µM (Gibco, 21985-023). Se añadieron a las células diluciones en serie del compuesto en una concentración final de 0,3% DMSO (vehículo) y se incubaron a 37°C, 5% CO2 durante 2 h. Se usaron pocillos duplicados para cada concentración del compuesto. Los pocillos de señales mínimas recibieron 30 µM de PI-103 (CAS 371935-74-9) comercialmente disponible, un inhibidor de pan-PI3K. Las células de todos los pocillos se sembraron luego en placas de microtitulación de 96 pocillos recubiertas con CD3 antihumanas (BD Biosciences, 354725) por otras 4 h a 37°C, 5% CO2. Las células después se transfirieron a placas de filtro de 96 pocillos (Corning Costar, 3504), y los sobrenadantes se recogieron por filtración al vacío. Los sobrenadantes se congelaron a -80°C hasta el momento del ensayo. Según las instrucciones del fabricante, los sobrenadantes se ensayaron para niveles de citocinas usando el kit de cultivo de tejido proinflamatorio humano 10-Plex (GM-CSF, IFN-gamma, IL-1β, IL-10, IL-12 p70, IL-13, IL-2, IL4-5-8, TNF-alfa; Meso Scale Discovery, K15010B-1). En síntesis, se añadieron los sobrenadantes a las placas de ensayo pre-bloqueadas y se incubaron a temperatura ambiente por 2 h con agitación vigorosa a 600 rpm. Los anticuerpos de detección se añadieron luego a los sobrenadantes y se incubaron a temperatura ambiente por otras 2 h con agitación vigorosa a 600 rpm. Las placas se lavaron tres veces con disolución salina tamponada con fosfato (PBS; NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM, Na2HPO4, KH2PO4 1,7 mM) que contenía 0,05% Tween-20 (Bio-Rad, 161-0781) y se detectó la electroluminiscencia usando la lectora de placas MSD SI2400. Los valores CI50 se calcularon en base a la concentración de citocinas calculadas con el tratamiento del compuesto menos la señal mínima en comparación con el vehículo control de DMSO.
imagen592
Ensayo de liberación de citocinas de células mononucleares de sangre periférica estimulada con LPS
Se sembraron células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC, AllCells, PB001) a 2×105 células/pocillo en placas de microtitulación de 96 pocillos (Corning Costar, 3790) en medio RPMI 1640 (ATCC, 30-2001) que contenía 10% FBS (termoinactivado, Gibco, 10082), 1% Penicilina/Estreptomicina (Cellgro, 30-002-CI), 1% Lglutamina (Cellgro, 25-015-CI) y 50 µM β-mercaptoetanol (Gibco, 21985-023). Se añadieron a las células diluciones en serie del compuesto en una concentración final de 0,3% DMSO (vehículo) y se incubaron a 37°C, 5% CO2 durante 2 h. Se usaron pocillos duplicados para cada concentración del compuesto. Los pocillos de señales mínimas recibieron 30 µM de PI-103 (CAS 371935-74-9) comercialmente disponible, un inhibidor de pan-PI3K. Las células en todos los pocillos se estimularon luego con lipopolisacárido (LPS, Sigma, L4391) durante otras 6 h a 37°C, 5% CO2. Las células después se transfirieron a placas de filtro de 96 pocillos (Corning Costar, 3504), y los sobrenadantes se recogieron por filtración al vacío. Los sobrenadantes se congelaron a -80°C hasta el momento del ensayo. Según las instrucciones del fabricante, los sobrenadantes se ensayaron para niveles de citocinas usando el kit de cultivo de tejido proinflamatorio humano 9-Plex (GM-CSF, IFN-gamma, IL-1β, DL-10, IL-12 p70, IL-2, IL-6, IL-8, TNF-alfa; Meso Scale Discovery, K15007B-1). En síntesis, se añadieron los sobrenadantes, o bien no diluidos o diluidos 1:2, a las placas de ensayo pre-bloqueadas y se incubaron a temperatura ambiente por 2 h con agitación vigorosa a 600 rpm. Los anticuerpos de detección se añadieron luego a los sobrenadantes y se incubaron a temperatura ambiente por otras 2 h con agitación vigorosa a 600 rpm. Las placas se lavaron tres veces con disolución salina tamponada con fosfato (PBS; NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM, Na2HPO4, KH2PO4 1,7 mM) que contenía 0,05% Tween-20 (Bio-Rad, 161-0781) y se detectó la electroluminiscencia usando la lectora de placas MSD SI2400. Los valores CI50 se calcularon en base a la concentración de citocinas calculadas con el tratamiento del compuesto menos la señal mínima en comparación con el vehículo control de DMSO.
Ensayo de proliferación de BrdU de linfocitos T y B humanos primarios
Se sembraron linfocitos B primarios humanos (células B, AllCells, PB010) a 1×105 células/pocillo en placas de microtitulación de 96 pocillos (Corning, Costar 3790) y linfocitos T humanos primarios (células T, AllCells, PB009-1) a 2×105 células/pocillo en placas de microtitulación de 96 pocillos recubiertas con CD3 anti-humano (BD Biosciences, 354725) en medio RPMI-1640 (ATCC, 30-2001) que contenía 10% FBS (termoinactivado, Gibco, 10082), 1% Penicilina/Estreptomicina (Cellgro, 30-002-CI), 1% L-glutamina (Cellgro, 25-015-CI) y beta-mercaptoetanol 50 µM (Gibco, 21985-023). Las células B primarias humanas se estimularon o bien con IgM antihumana (Jackson Immunoresearch, 109-006-129) a una concentración final de 25 µg/ml o con CpG ODN (Imgenex, IMG-2209H) a una concentración final de 2 µg/ml. Tanto las células B como T se trataron inmediatamente después de la estimulación con una dilución en serie del compuesto en medio (que contenía una concentración final de 0,3% DMSO). Se usaron pocillos triplicados para cada concentración de compuesto en las células B, y pocillos duplicados para cada concentración de compuesto en las células T. Los pocillos control recibieron medio de 0,3% DMSO. Los pocillos de señales mínimas recibieron 30 µM de PI-103 (CAS 371935-74-9) comercialmente disponible, un inhibidor de pan-PI3K. Los cultivos se incubaron a 37°C, 5% CO2 por 72 h (células B) o 96 h (células T). Para ensayar las células, estas se marcaron con bromnodesoxiuriidina (BrdU) 20 µM (Sigma, B5002-500MG), se transfirieron a placas de filtro de 96 pocillos (Costar 3504) y luego se fijaron con disolución FixDenat (70% etanol + NaOh 0,1M). Se añadió conjugado anti-BrdU-POD (1:2,000; Roche, 11585860001) a las células, después de lo cual las placas se lavaron 3 veces con disolución salina tamponada con fosfato (PBS; NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM, Na2HPO4 6,5 mM, 1KH2PO4,7 mM). Se preparó disolución de sustrato a partir de 1 parte de peróxido (Thermo Scientific, 37075A) y se añadió 1 parte de luminol (Thermo Scientific, 37075B), y las placas se leyeron para luminiscencia (0,1 s) usando el luminómetro Victor Wallac. Los valores CI50 se calcularon en base a la proliferación celular con el tratamiento del compuesto menos la señal mínima en comparación con el vehículo control de DMSO.
Ensayo de desgranulación de hexosaminidasa de mastocitos β de ratón MC/9
Se sembraron células MC/9 (ATCC, CRL-8306) a 1×106 células/ml en matraces de cultivo de tejido (Nunc, 144903) en DMEM (Cellgro, 10-013-CV) que contenía 10% FBS (termoinactivado, Gibco, 10082), 1,5 g/l bicarbonato sódico, 2-mercaptoetanol 0,05 mM, 10% T-STIM de rata (BD, 354115) y 1% Penicilina/Estreptomicina (Cellgro, 30-002-CI). Las células se incubaron con 200 ng/ml anti-DNP IgE (Sigma, D8406) durante una noche a 37°C en 5% CO2. Las células se lavaron dos veces con tampón de Tyrode (NaCl 135 mM, KCl 5 mM, glucosa 5,6 mM, CaCl2 1,8 mM. MgCl2 1 mM, HEPES 20 mM y 0,5 mg/ml BSA; pH 7,3) y se sembraron a 2×105 células/pocillo en placas de microtitulación de 96 pocillos (Costar, 3904) en 70 µl de tampón de Tyrode. Se añadieron a las células 30 µl de compuestos de ensayo diluidos en serie en tampón de Tyrode con una concentración final de 0,3% DMSO (vehículo) y se incubó durante 75 min. Las células se estimularon con 200 ng/ml DNP-HSA (Sigma, A6661) por 45 min. Los
imagen593
pocillos de fondo consistieron en células en 0,3% DMSO sin estimulación de DNP-HSA. Los pocillos de señales mínimas se trataron con PI-103 comercialmente disponible (CAS 371935-74-9), 10 µM) y los pocillos de señales máximas se trataron en 0,3% DMSO, ambos estimulados con DNP-HSA. El volumen final por pocillo fue 110 µl. Después de la estimulación, las células se centrifugaron a 400 x g durante 4 min. Se recogieron cautelosamente 50 5 µl de sobrenadante y se transfirieron a una placa de 96 pocillos (Nunc, 260895) para incubar con 75 µl de p-nitrofenil acetil-D-glucosamina 1 mM (Sigma, N9376) en tampón de citrato (pH 4,5) por 2 h a 37 °C. La reacción cesó por adición de 75 µl de NaOH 2 M. Los pocillos se midieron para absorbancia a una longitud de onda de 405 nm con corrección a 630 nm usando un espectrofotómetro (Molecular Devices, SpectraMax Plus). Los valores de los pocillos de fondo promedio se restaron de todos los pocillos. Se calcularon los valores CI50 en base a la absorbancia de las
10 células con el tratamiento del compuesto en comparación con aquellos de los pocillos de señales máximas y mínimas.
Ejemplo 3. Modelos de tumores de xenoinjertos farmacodinámicos
En los siguientes modelos, se emplean ratones lampiños atímicos hembra y macho (NCr) de 5-8 semanas de vida y con un peso aproximado de 20-25 g. Antes del inicio de un estudio, se permite que los animales se aclimaten por un
15 mínimo de 48 h. Durante estos estudios, los animales reciben alimento y agua a voluntad y se alojan en un ambiente acondicionado a 70-75°F y 60% de humedad relativa. Se mantiene un ciclo de luz de 12 h y de oscuridad de 12 h con temporizadores automáticos. Todos los animales son examinados a diario para muertes relacionadas con el tumor o inducidas por el compuesto.
El peso del tumor (TW) en los modelos anteriores se determina midiendo los diámetros perpendiculares con un 20 calibrador, usando la siguiente fórmula:
imagen594
Estos datos se registraron y graficaron en un diagrama lineal del peso del tumor frente a los días post-implantación y se presentan gráficamente como una indicación de las tasas de crecimiento del tumor. El porcentaje de inhibición de crecimiento del tumor (TGI) se determina con la siguiente fórmula:
25 en donde: 0X0 = TW promedio de todos los tumores en el día grupal Xf = TW del grupo tratado en el día f Yf = TW del grupo control de vehículo en el día f 30 Si los tumores hacen una regresión a debajo de sus tamaños de partida, entonces el porcentaje de regresión del tumor se determina con la siguiente fórmula:
imagen595
imagen596
El tamaño del tumor se calcula individual para cada tumor para obtener un valor ± SEM medio para cada grupo experimental. La significación estadística se determina usando la prueba t de Student de 2 colas (significación
35 definida como P<0,05).\\
La invención anterior se ha descrito en cierto detalle mediante ilustración y ejemplo con fines de claridad y comprensión. La invención se ha descrito con referencia a diversas realizaciones y técnicas específicas. Se ha de entender que la descripción anterior tiene como fin ser ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención no deberá determinarse entonces con referencia a la descripción anterior sino en cambio con referencia a las siguientes
40 reivindicaciones anejas.

Claims (25)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I
    imagen2
    o su estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, opcionalmente como su sal farmacéuticamente aceptable, en donde:
    R1 es alquilo, haloalquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
    imagen3
    es un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde: R2 en cada caso, es independientemente halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalcoxi o -C(O)O-alquilo, o
    10 dos grupos R2 pueden estar unidos con los carbonos a los que están conectados para formar un anillo bicíclico puente o condensado; n es 0, 1, 2 o 3; X es C o N; en donde: cuando X es N:
    15 R3 está ausente; R3' es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de heteroarilalquiloxi; alquilo sustituido con arilsulfonilamino; alquilo sustituido con cicloalquilcarbonilamino; o R3' Ra
    es -SO2-Ra, en donde es alquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
    20 cuando X es C:
    R3 es ciano, aminoalquilo, alcoxicarbonilo o hidroxi, y R3' es fenilo opcionalmente sustituido; o
    R3 es hidrógeno y R3' es fenilo, alquilo sustituido con 1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridinilo, indolilo opcionalmente sustituido, 1H-benzo[d][1,2,3]triazolilo opcionalmente sustituido, oxoindolinilo opcionalmente sustituido, benzoimidazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido (oxadiazolilo sustituido con
    25 furanilo), 2-oxo-3,4-dihidroquinazolinilo, -C(O)NRbRc, en donde Rb es hidrógeno o alquilo; y Rc es heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; o
    R3 es hidrógeno y R3' es un grupo de fórmula (a), (b), (c), (d), (e) o (f):
    imagen4
    imagen5
    en donde: Z1 es O, NH o N opcionalmente sustituido con aminoalquilo, alquilaminoalquilo o dialquilaminoalquilo; Z2 es CH o N; A es N, C-H o C-Rd; cada Rd, cuando está presente, es independientemente halo, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido o
    heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y Re es amino o haloalquilo; o R3 y R3' se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido (g), (h), (i), (j); (k) o (1)
    imagen6
    en donde: Z3 es CH2 o NH; Z4 es NRf o CRf, y Rf es fenilo opcionalmente sustituido;
    Y está ausente o es alquilo, -(C=O)-, -NRx-(C=O)-, o -(C=O)NRx--O-(C=O)-, -(C=O)O-,-NRx-(C=O)O-, o O(C=O)NRx-, en donde Rx es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
    15 R4 es hidrógeno, halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido; y
    cuando Y es -N(Rx)-(C=O)-, o -(C=O)-N(Rx)-, Rx y R4 pueden estar unidos junto con los átomos a los que están conectados para formar un anillo de 4, 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene 1 o 2 heteroátomos adicionales
    20 seleccionados entre N, S y O.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto de Fórmula Ia, en donde
    imagen7
    es un anillo de 5, 6 o 7 miembros. 3. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que es un compuesto de Fórmula Ib:
    imagen8
    imagen9
  3. 4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1 es alquilo o cicloalquilo.
    5 5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R1 es metilo, etilo o ciclopropilo.
  4. 6.
    El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde n es 0 o 1.
  5. 7.
    El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R2 es hidroxi, carboxi, metilo o hidroximetilo.
  6. 8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el compuesto de Fórmula I es un 10 compuesto de Fórmula Ic o Id:
    imagen10
  7. 9.
    El compuesto de Fórmula Ic según la reivindicación 8, en donde el compuesto de Fórmula Ic es un compuesto de Fórmula Ic-1 o Ic-2, en donde R es heteroarilalquiloxi, alquilo sustituido con arilsulfonilamino o alquilo sustituido con cicloalquilcarbonilamino:
  8. 10.
    El compuesto de Fórmula Id según la reivindicación 8, en donde R3 es hidrógeno, ciano, hidroxi, aminometilo, alcoxi opcionalmente sustituido o carboximetilo, y R3 es fenilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, 1H-benzo[d][1,2,3]triazolilo opcionalmente sustituido, oxoindolinilo opcionalmente sustituido o benzo imidazolilo opcionalmente sustituido.
    imagen11
    imagen12
  9. 11. El compuesto de Fórmula Id según la reivindicación 8, que es un compuesto de Fórmula Id-1, Id-2, Id-3 o Id-4:
    imagen13
  10. 12. El compuesto de Fórmula Id-1 o Id-2 según la reivindicación 11, que es un compuesto de Fórmula Id-1(a), Id-1(b)
    o Id-2(a):
    imagen14
  11. 13. El compuesto de Fórmula Id-3 o Id-4 según la reivindicación 11, que es un compuesto de Fórmula Id-3(a), Id-3(b)
    o Id-4(a):
    imagen15
  12. 14. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en donde: 10 R1 es alquilo, haloalquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
    imagen16
    es un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros, en donde: R2, en cada caso, es independientemente halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalcoxi o -C(O)O-alquilo; n es 0, 1, o 2;
    imagen17
    X es C o N; en donde: cuando X es N: R3 está ausente y R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de
    heteroarilalquiloxi; alquilo sustituido con arilsulfonilamino; alquilo sustituido con cicloalquilcarbonilamino o R3' es 5 SO2-Ra, en donde Ra es alquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; cuando X es C: R3 es ciano, aminoalquilo, alcoxicarbonilo o hidroxi, y R3' es fenilo opcionalmente sustituido; o R3 es hidrógeno y R3 es fenilo, alquilo sustituido con 1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridinilo, 1H-indolilo, 10 piridinilo opcionalmente sustituido (oxadiazolilo sustituido con furanilo), 2-oxo-3,4-dihidroquinazolinilo, -C(O)NRbRc, en donde Rb es hidrógeno o alquilo; y Rc es heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; o R3 es un grupo de fórmula (a), (b), (c), (d), (e) o (f):
    imagen18
    15 en donde: Z1 es O o NH o N opcionalmente sustituido con aminoalquilo, alquilaminoalquilo o dialquilaminoalquilo, Z2 es CH o N, y A es N o C y cada Rd, cuando está presente, es independientemente halo, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y Re es amino o haloalquilo; o
    R3 y R3' se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido (g), (h), (i), (j); o (k):
    imagen19
    en donde Z3 es CH2 o NH; Z4 es NRf o CHRf, en donde Rf es hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido;
    Y está ausente o es halo, alquilo, -(C=O)-, -NRx-(C=O)-, o -(C=O)NRx--O-(C=O)-, -(C=O)O-,-NRx-(C=O)O-, o O(C=O)NRx-, en donde Rx es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
    R4 es hidrógeno, halo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente 25 sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido; y
    cuando Y es -NRx-(C=O)-o -(C=O)-NRx-, Rx y R4 pueden estar unidos junto con los átomos a los que están acoplados para formar un anillo de 4, 5 o 6 miembros, que opcionalmente contiene 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, S y O.
  13. 15.
    El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde Y está ausente, es alquilo, -(C=O)-,30 (C=O)O-o -(C=O)NH-.
  14. 16.
    El compuesto según la reivindicación 15, en donde Y está ausente y R4 es etilo, propenilo o trifluorometilo.
  15. 17.
    El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde Y-R4 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con amino, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alcoxi o haloalquilo.
  16. 18.
    El compuesto según la reivindicación 17, en donde Y-R4 es
  17. 19.
    El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde Y es -(C=O)-,-(C=O)O-o -(C=O)NH-. 10 20. El compuesto según la reivindicación 10, en donde Y-R4 es
    imagen20
    imagen21
    imagen22
    imagen23
    imagen24
    imagen25
    10 21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, que es: 168
    imagen26
    1'-[9-etil-8-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1'-{9-etil-8-[5-(1-metiletil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-9H-purin-6-il} espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1'-[8-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-9-etil-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1'-{9-etil-8-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-9H-purin-6-il} espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1-(1-{9-etil-8-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 1'-[9-etil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1'-[9-etil-8-(1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il] espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1-{1-[8-(5-bromopiridin-3-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1'-{9-metil-8-[5-(1-metiletil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-9H-purin-6-il}espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1'-(9-etil-8-pirimidin-5-il-9H-purin-6-il)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1-(1-{9-etil-8-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-{1-[9-etil-8-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-{1-[8-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-4-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1'-[8-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9-etil-9H-purin-6-il]espiro [indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1-{1-[8-(5-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1'-[9-metil-8-(1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1'-[9-etil-8-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il] espiro o [indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 9-etil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-purina-8-carboxamida; 1'-[9-metil-8-(5-propil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1'-{ 9-metil-8-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-9H-purin-6-il}espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1-(1-{9-metil-8-[6-(metiloxi)piridin-3-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 9-etil-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8
    carboxamida; 1'-[9-metil-8-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1-{1-[8-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-{1-[9-etil-8-(2-metilpirimidin-5-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-{1-[8-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-4-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-(1-{9-metil-8-[5-(2-metilpropil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-{1-[8-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-{1-[8-(-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 1-[1-(9-etil-8-piridin-3-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1'-(9-etil-8-piridin-3-il-9H-purin-6-il)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-purina-8
    carboxamida; 1'-[8-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1'-[9-metil-8-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1-(1-{9-metil-8-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
    imagen27
    1'-[8-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il] espiro [indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1-{1-[8-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 1-{1-[8-(2-aminopirimidin-5-il)-9-etil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 9-etil-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; N-(1-ciclopropiletil)-9-etil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 1-{1-[8-(6-cloropiridin-3-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-(1-{9-etil-8-[2-(metiloxi)pirimidin-5-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 9-etil-N-oxetan-3-il-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-purina-8-carboxamida; 1-{1-[9-etil-8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piiidin-2-ona; 1-{1-[9-metil-8-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-[1-(9-etil-8-pirimidin-5-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 9-etil-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8
    carboxamida; 1'-[8-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9-metil-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1-(1-{9-etil-8-[2-(metilamino)pirimidin-5-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-{1-[8-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-9-etil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-(1-{9-etil-8-[5-(1-metiletil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-{1-[9-metil-8-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-{1-[9-etil-8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-(1-19-metil-8-[5-(1-metiletil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-{1-[9-metil-8-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 1-{1-[9-etil-8-(1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1'-(9-etil-8-piridazin-4-il-9H-purin-6-il)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1-(1-{8-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-9-metil-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 1-{1-[8-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 1-{1-[8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-4-fluoro-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1'-[8-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9-metil-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1-(1-{9-metil-8-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-{1-[8-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-{1-[9-metil-8-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-{1-[9-metil-8-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-(1-{9-metil-8-[2-(metiloxi)pirimidin-5-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-{1-[9-metil-8-(5-metilpiridin-3-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-(1-{9-metil-8-[6-(metilamino)piridin-3-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 1-{1-[8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; N-(ciclopropilmetil)-9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 1'-(9-etil-8-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]carbonil}-9H-purin-6-il)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1-{1-[8-(2-aminopirimidin-5-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-{1-[9-metil-8-(5-propil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-9H-purina-8
    imagen28
    carboxamida; 1-{1-[8-(1H-bencimidazol-1-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1'-[9-etil-8-(5-propil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1-(1-{9-metil-8-[6-(metilamino)piridin-3-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; N-(1-ciclopropiletil)-9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 1-(1-{9-metil-8-[2-(metilamino)pirimidin-5-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 9-etil-N-(2-metilpropil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 1'-[9-etil-8-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1-{1-[8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 1-{1-[9-metil-8-(2-metilpirimidin-5-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 9-etil-N-oxetan-3-il-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 1'-{8-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)carbonil]-9-etil-9H-purin-6-il}espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1-(1-{8-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-9-metil-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-propil-9H-purina-8-carboxamida; 1-(1-{9-metil-8-[4-(1-metilethenil)-1H-imidazol-1-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; N-(ciclopropilmetil)-9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 1-(1-{9-metil-8-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8
    carboxamida; 1-(1-{8-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-9-etil-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-{1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 1-{1-[9-metil-8-(5-fenil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 9-etil-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 1-{1-[9-etil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; N-(ciclopropilmetil)-9-etil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 1-(1-{9-metil-8-[1-(1-metiletil)-1H-pirazol-4-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8
    carboxamida; 4-fluoro-1-{1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-{1-[9-metil-8-(1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-{1-[8-(6-aminopiridin-3-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8
    carboxamida; 9-etil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-propil-9H-purina-8-carboxamida; 1-{1-[8-(6-aminopiridin-3-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-(1-{8-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-9-metil-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-purina-8-carboxamida; 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-purina-8
    imagen29
    carboxamida;
    9-etil-N-[(1-hidroxiciclopropil)metil]-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8carboxamida; N-(2,2-dimetilpropil)-9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-purina-8-carboxamida; 9-etil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-9H-purina-8
    carboxamida; 1'-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1-{1-[8-(5-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 9-etil-N-(2-metilpropil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 1-{1-[8-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1'-(9-metil-8-pirimidin-5-il-9H-purin-6-il)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1-[1-(9-etil-8-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]carbonil}-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-{1-[9-etil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; N-(ciclobutilmetil)-9-etil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro [indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 1-(1-{8-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)carbonil]-9-etil-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-(1-{8-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)carbonil]-9-etil-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-{1-[8-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 9-etil-N-(1-metiletil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 1'-{8-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)carbonil]-9-etil-9H-purin-6-il}espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1-{1-[9-metil-8-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1'-(9-metil-8-piridin-3-il-9H-purin-6-il)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 9-etil-N-(1-metiletil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 1-{1-[8-(5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 6-(7-bromo-2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(ciclopropilmetil)-9-metil-9H-purina-8
    carboxamida; N-(2,2-dimetilpropil)-9-etil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 9-etil-N-[(1-hidroxiciclopropil)metil]-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 9-etil-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 6-(7-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(ciclopropilmetil)-9-metil-9H-purina-8-carboxamida; N-(ciclobutilmetil)-9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 1-(1-{8-[1-(ciclobutilmetil)-1H-pirazol-4-il]-9-metil-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 9-etil-N-(4-hidroxibutil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 1-[1-(9-metil-8-piridin-3-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; N-ciclobutil-9-etil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 1-[1-(9-metil-8-pirimidin-5-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; N-butil-9-etil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 1-[1-(9-etil-8-piridazin-4-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; N-ciclobutil-9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; N,9-dietil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; N-butil-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-9H-purina-8
    imagen30
    carboxamida;
    (3R,4R)-1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidina-3carboxilato de metilo; 1-{1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 9-metil-N-(2-metilpropil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 9-metil-N-(2-metilpropil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8
    carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-propil-9H-purina-8-carboxamida; N-butil-9-etil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 1-[1-(8-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]carbonil}-9-metil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-(1-{8-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)carbonil]-9-metil-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; N-(ciclopropilmetil)-6-[4-(4-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9-metil-9H-purina-8
    carboxamida; N,9-dietil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[3-metil-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8
    carboxamida; 1-(1-{8-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-9-metil-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; N-(ciclobutilmetil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(2-tioxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 6-[4-(4-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-(ciclopropilmetil)-9-metil-9H-purina-8
    carboxamida; N-(1-ciclopropiletil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 1'-(8-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]carbonil}-9-metil-9H-purin-6-il)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; N-[(1-hidroxiciclopropil)metil]-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8
    carboxamida; 1-(1-{9-metil-8-[4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-{1-[8-(4-bromo-1H-imidazol-1-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-9H-purina-8
    carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8carboxamida;
    imagen31
    N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 1'-(9-metil-8-piridazin-4-il-9H-purin-6-il)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1-(1-{9-metil-8-[1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-4-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1'-{8-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)carbonil]-9-metil-9H-purin-6-il}espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1-{(3R,4R)-3-(hidroximetil)-1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]pipendin-4-il}-1,3-dihidro-2H
    bencimidazol-2-ona; N-(2,2-dimetilpropil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 9-etil-N-(4-hidroxibutil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 6-(4-{[5-cloro-2-(metiloxi)fenil]sulfonil}piperazin-1-il)-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina; N-etil-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-prop-2-in-1-il-9H-purina-8-carboxamida; 1-(1-{8-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)carbonil]-9-metil-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-propil-9H-purina-8-carboxamida; 1-[1-(8-furan-3-il-9-metil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-[1-(9-metil-8-piridazin-4-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1'-{8-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)carbonil]-9-metil-9H-purin-6-il}espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-(piridin-4-ilmetil)-9H-purina-8-carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]-9H-purina-8
    carboxamida; 1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]-4-fenilpiperidina-4-carbonitrilo; 1-(1-{9-metil-8-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-prop-2-yn-1-il-9H-purina-8-carboxamida; N-(4-hidroxibutil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 1-[1-(9-metil-8-piridazin-3-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 9-metil-N-(1-metiletil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(2-oxo-2,3-dihidro-1'H-espiro[indeno-1,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-6-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-9-metil-9H-purina-8-carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 1-[1-(8-butanoil-9-metil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 9-metil-N-(3-metilbutil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 8-[9-metil-8-(piperidin-1-ilcarbonil)-9H-purin-6-il]-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona; 1-{1-[8-(4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-[1-(9-metil-8-piridazin-3-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 9-etil-N-(3-metilbutil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; N-(1,1-dimetiletil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida;
    imagen32
    9-metil-N-(1-metiletil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 9-etil-N-(3-metilbutil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 1-[1-(8-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]carbonil}-9-metil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-{1-[9-metil-8-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; N-butil-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-{4-[4-(metiloxi)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il]piperidin-1-il}-9H-purina-8
    carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-6-[4-(2,2-dioxido-2,1,3-benzotiadiazol-1(3H)-il)piperidin-1-il]-9-metil-9H-purina-8-carboxamida; 1'-{8-[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]-9-metil-9H-purin-6-il}espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 1-{1-[8-(1H-imidazol-1-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; N-ciclopropil-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8
    carboxamida; 1-{1-[9-metil-8-(1,3-oxazol-5-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-9H-purina-8-carboxamida; 6-(4-ciano-4-fenilpiperidin-1-il)-N-(ciclopropilmetil)-9-metil-9H-purina-8-carboxamida; 1-(1-{8-[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]-9-metil-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(4-{[2-(trifluorometil)fenil] sulfonil}piperazin-1-il)-9H-purina; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[2-metil-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8
    carboxamida; N-ciclobutil-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 9-ciclopropil-N-(ciclopropilmetil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 9-ciclopropil-N-(2-metilpropil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; N-(4,4-difluorociclohexil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; N-(4,4-difluorociclohexil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-(2-tienilmetil)-9H-purina-8-carboxamida; 6-[4-(1,1-dioxido-1,2-bencisotiazol-3-il)piperazin-1-il]-8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purina; N-ciclopropil-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-[4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il]-9H-purina; 1'-(8-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]carbonil}-9-metil-9H-purin-6-il)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 9-ciclopropil-N-(ciclopropilmetil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; N-(furan-2-ilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxilato de ciclopropilmetilo; N-[(3-fluorofenil)metil]-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 6-{4-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina; N-(furan-2-ilmetil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; N-etil-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(2-tienilmetil)-9H-purina-8-carboxamida;
    imagen33
    6-{4-[(2,5-diclorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina; N-(3-hidroxipropil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-{4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il]piperidin-1-il}-9H
    purina-8-carboxamida; N-ciclobutil-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)azetidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 1-(1-{8-[2,4-bis(metiloxi)pirimidin-5-il]-9-metil-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; N-(ciclopropilmetil)-6-(2-hidroxi-2,3-dihidro-1'H-espiro[indeno-1,4'-piperidin]-1'-il)-9-metil-9H-purina-8-carboxamida; 6-[4-(2-amino-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-(ciclopropilmetil)-9-metil-9H-purina-8-carboxamida; 9-metil-N-(3-metilbutil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-6-[4-(5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9-metil-9H-purina-8
    carboxamida; N-(4-hidroxibutil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 6-[4-(1,1-dioxido-1,2-bencisotiazol-3-il)piperazin-1-il]-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina; N-(2-hidroxietil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(piridin-4-ilmetil)-9H-purina-8-carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 6-{4-[(2-clorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina; 9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-{4-[(fenilmetil)sulfonil]piperazin-1-il}-9H-purina; 1-{1-[9-metil-8-(5-metilfuran-2-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 9-ciclopropil-N-(2-metilpropil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 1-[1-(8-furan-2-il-9-metil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-(tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil)-9H-purina-8
    carboxamida; 6-{4-[(2,6-diclorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina; 9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-[4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il]-9H-purina; 3-({4-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperazin-1-il}sulfonil)benzonitrilo; 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-(2-fenilpropil)-9H-purina-8-carboxamida; 2-({4-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperazin-1-il}sulfonil)benzonitrilo; 3-metil-N-[(2-{4-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperazin-1-il}fenil)metil]benzamida; 1-{{1-[9-metil-8-(trifluorometil)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; N-hexil-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 6-(4-{[2,5-bis(metiloxi)fenil]sulfonil}piperazin-1-il)-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-{4-[2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]piperidin-1-il}-9H-purina-8-carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(2-oxo-1'H-espiro[1-benzofuran-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8
    carboxamida;
    imagen34
    6-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina; N-(2-hidroxietil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 1-[1-(9-metil-8-piridin-4-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; N-[(3-fluorofenil)metil]-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 6-{4-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina; 8-[9-metil-8-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-9H-purin-6-il]-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona; N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8
    carboxamida;
    N-(ciclopropilmetil)-6-[4-(4-{[2-(dimetilamino)etil]oxi}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9-metil-9Hpurina-8-carboxamida; 6-{4-[(2-cloro-6-metilfenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina; 1-{1-[9-metil-8-(3-metilfuran-2-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1'-[8-(azetidin-1-ilcarbonil)-9-metil-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 9-metil-N-[(2-metilfenil)metil]-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 1-[1-(9-metil-8-pirimidin-4-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 9-etil-N-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8
    carboxamida;
    N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(4-oxo-4,5-dihidro-1'H,3H-espiro[1,5-benzoxazepina-2,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(1-fenil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-9H-purina-8-carboxamida; (4-{9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purin-8-il}-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(3-oxo-2,3-dihidro-1'H-espiro[indeno-1,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; (3R,4R)-1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]-4-fenilpiperidin-3-ol; 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-pentil-9H-purina-8-carboxamida; 9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(4-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}piperazin-1-il)-9H-purina; 1-[1-(8-acetil-9-metil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 6-(4-{3-[(2-azepan-1-il-2-oxoetil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina; 1-{1-[9-metil-8-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-6-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-9-metil-9H-purina; 9-metil-N-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8
    carboxamida; 1-{1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-{3-[2-oxo-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il]azetidin-1-il}-9H-purina-8
    carboxamida;
    N-(2-metilpropil)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-purina-8carboxamida; N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8
    carboxamida;
    imagen35
    9-metil-N-{[2-(metiloxi)fenil]metil}-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8carboxamida; N-[(2-{4-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperazin-1-il}fenil)metil]ciclopropanocarboxamida; N-ciclopentil-2-[(3-{4-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperazin-1-il}fenil)oxi]acetamida; 6-{4-[(2-cloropiridin-3-il)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina; 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-l-il)piperidin-1-il]-N-(1-feniletil)-9H-purina-8-carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 1-[1-(8,9-dimetil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-6-[4-(1,1-dioxido-1,2-bencisotiazol-3-il)piperazin-1-il]-9-metil-9H-purina-8-carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-6-[(3R,4R)-3-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il]-9-metil-9H-purina-8-carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,3'-pirrolidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; N-(ciclohexilmetil)-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida;
    9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxilato de etilo; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[1-(3-metilfenil)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-9H-purina-8carboxamida;
    9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(4-{3-[(2-oxo-2-piperidin-1-iletil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-9H-purina; 8-(8-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]carbonil}-9-metil-9H-purin-6-il)-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4-ona; N-(ciclopropilmetil)-6-{1-[2-(dimetilamino)etil]-2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il}-9-metil-9H-purina
    8-carboxamida; 9-metil-N-[(2-metilfenil)metil]-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 9-metil-6-(4-{[4-metil-2-(metiloxi)fenil]sulfonil}piperazin-1-il)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina; N,N,9-trimetil-6-(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]dec-8-il)-9H-purina-8-carboxamida; 6-[4-(6-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-(ciclopropilmetil)-9-metil-9H-purina-8
    carboxamida; 6-{4-[(2,4-diclorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina; 6-(4-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]sulfonil}piperazin-1-il)-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina; 9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-{4-[2-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-9H-purina; 6-{4-[(2,4-difluorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina; 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(2-feniletil)-9H-purina-8-carboxamida; N,9-dimetil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-(3-fenilpropil)-9H-purina-8-carboxamida; 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-9H-purina-8
    carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-6-[4-(1H-indol-1-il)piperidin-1-il]-9-metil-9H-purina-8-carboxamida; 9-metil-N-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 1-{1-[9-metil-8-(1H-pirrol-3-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxilato de metilo;
    imagen36
    9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxilato de metilo 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(1-feniletil)-9H-purina-8-carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 9-metil-N-[2-(4-metilfenil)etil]-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(2-fenilpropil)-9H-purina-8-carboxamida; 9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-(2-piridin-2-iletil)-9H-purina-8-carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(3'-oxo-3',4'-dihidro-1H,1'H-espiro[piperidina-4,2'-quinoxalin]-l-il)-9H-purina-8
    carboxamida; 1-(1-{9-metil-8-[2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 6-{4-[(4-fluorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(1-oxo-4-fenil-2,8-diazaspiro[4,5]dec-8-il)-9H-purina-8-carboxamida; 1-{1-[9-metil-8-(1,3-oxazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; N-[2-(4-clorofenil)etil]-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; N-hexil-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; N-[(2,4-difluorofenil)metil]-9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]-4-fenilpiperidina-4-carboxilato de metilo; 6-{4-[(4-clorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina; 1-{1-[9-metil-8-(1H-pirrol-1-il)-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; N-(ciclopropilmetil)-6-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-l-il]-9-metil-9H-purina-8-carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-6-[1-(2,4-dimetilfenil)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-9-metil-9H-purina-8
    carboxamida; 9-metil-N-{[2-(metiloxi)fenil]metil}-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; N,9-dimetil-N-(1-metiletil)-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; 6-[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)piperidin-1-il]-N-(ciclopropilmetil)-9-metil-9H-purina-8-carboxamida; 1-{1-[8-(6-hidroxipiridin-3-il)-9-metil-9H-purin-6-il]piperidin-4-il}-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-{1-[9-metil-S-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]-4-fenilpiperidin-4-il}metanamina; 1'-[9-metil-8-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-9H-purin-6-il]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; 8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-(4-fenilpiperazin-1-il)-9H-purina; 1-[1-(9-metil-8-fenil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; ({9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purin-8-il}metil)carbamato de 1,1-dimetiletilo; 1-[1-(8-butil-9-metil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-(1-{9-metil-8-[(1E)-prop-1-en-1-il]-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 9-metil-6-{4-[(4-metilfenil)sulfonil]piperazin-1-il}-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina; 6-[4-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-N-(ciclopropilmetil)-9-metil-9H-purina-8
    carboxamida; 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(2-piridin-2-iletil)-9H-purina-8-carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[1-(2-metilfenil)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-9H-purina-8
    carboxamida; N-(2-cianoetil)-N,9-dimetil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; N-ciclohexil-2-[(3-{4-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperazin-1-il}fenil)oxi]acetamida; 1-[1-(9-metil-8-pirrolidin-1-il-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-9H-purina-8
    imagen37
    carboxamida;
    N-(ciclopropilmetil)-6-[1-(2,6-dimetilfenil)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-clpiridin-5-il]-9-metil-9H-purina-8carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-[5-(1-metiletil)-2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il]-9H-purina-8
    carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-9-metil-6-(3-oxo-2,3-dihidro-1'H-espiro[isoindol-1,4'-piperidin]-1'-il)-9H-purina-8-carboxamida; ácido (3R,4R)-1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
    3-carboxílico;
    N-[(2,4-difluorofenil)metil]-9-metil-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8carboxamida; (3S,4R)-1-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidina-3
    carboxilato de metilo; 1-[1-(8-etil-9-metil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; N,9-dimetil-N-(metiloxi)-6-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]-9H-purina-8-carboxamida; 1-(1-{8-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)carbonil]-9-metil-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1-(1-{8-[2,4-bis(metiloxi)pirimidin-5-il]-9-etil-9H-purin-6-il}piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; N-[(2-{4-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperazin-1-il}fenil) metil] naftaleno-2-sulfonamida; 9-metil-6-(4-{ [4-(metiloxi)fenil]sulfonil}piperazin-1-il)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina; 1-[4-({4-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperazin-1-il}sulfonil)fenil]etanona; 6-(4-{4-[(ciclopropilmetil)oxi]fenil}piperazin-1-il)-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina; 2-{[(4-{4-[9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-6-il]piperazin-1-il}fenil)oxi]metil}quinolina; 9-metil-6-(2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-N-(2-feniletil)-9H-purina-8-carboxamida; 1-[1-(8-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]carbonil}-9-metil-9H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; N-(ciclopropilmetil)-6-{1-[2-(dimetilamino)etil]-2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1'-il}-9-metil-9H-purina
    8-carboxamida; 6-(4-(((4,5-dimetil-2-fenil-1H-imidazol-1-il)oxi)metil)piperidin-1-il)-9-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-purina; o 1'-(8-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-9H-purin-6-il)espiro[indolina-3,4'-piperidin]-2-ona.
  18. 22.
    Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 mezclada con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  19. 23.
    Un método in vitro para inhibir PI3K delta, que comprende poner en contacto la PI3K delta con una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21.
  20. 24.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para uso en el tratamiento de una enfermedad modulada por PI3K delta en un mamífero.
  21. 25.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para uso en el tratamiento del cáncer mediado por PI3K delta en un mamífero.
  22. 26.
    Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, que comprende:
    (a)
    tratar un compuesto de fórmula 1 con una base y R1X1, para formar un compuesto de fórmula 2, en donde X es halo u OTf, y X1 es halo, O-Ms, OTs;
    (b)
    calentar un compuesto de fórmula 2 con el compuesto 3 en presencia de una base para formar un compuesto de fórmula 4;
    (c)
    calentar un compuesto de fórmula 4 en un disolvente aprótico polar en presencia de una base para proporcionar el ácido carboxílico de fórmula 5;
    (d)
    amidar o esterificar el ácido carboxílico de fórmula 5 con RaRbNH o RcOH para formar un compuesto de fórmula I en donde YR4 es C(=O)-NRaRb o C(=O)-ORc, en donde Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6,
    imagen38
    imagen39
    imagen40
    10 cicloalquilo o alquileno-cilcoalquilo, o uno de Ra y Rb es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo, alquileno-cilcoalquilo, y el otro es alquilo C1-C6 o NH2; y Rc es alquilo C1-C6.
    imagen41
  23. 27. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, que comprende:
    (a) tratar un compuesto de fórmula 6 con un compuesto de fórmula 3 para formar un compuesto de fórmula 7, en 15 donde X es halo u OTf;
    imagen42
    imagen43
    (b) reducir el compuesto de fórmula 7 para formar el compuesto de fórmula 8;
    imagen44
    (c) tratar un compuesto de fórmula 8 con un aldehído de fórmula 9 para formar un compuesto de fórmula I, en donde Y está ausente y R4 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
    imagen45
  24. 28. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, que comprende:
    (a) tratar un compuesto de fórmula 10 con un anhídrido acético para formar un compuesto de fórmula 11, en donde X es halo u OTf;
    imagen46
    10 (b) tratar el compuesto de fórmula 11 con una base y 1,2 dibromotetracloroetano para formar el compuesto de fórmula 12;
    imagen47
    (c) tratar un compuesto de fórmula 13 con R4-H en presencia de una base para formar un compuesto de fórmula I, en donde Y está ausente y R4 es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo.
    imagen48
  25. 29. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para uso como medicamento.
ES11776614.7T 2010-09-14 2011-09-14 Compuestos 9H-purina como inhibidores de PI3K-delta y métodos para su preparación Active ES2612503T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US382884P 2002-05-23
US38288410P 2010-09-14 2010-09-14
PCT/US2011/051563 WO2012037226A1 (en) 2010-09-14 2011-09-14 Inhibitors of pi3k-delta and methods of their use and manufacture

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2612503T3 true ES2612503T3 (es) 2017-05-17

Family

ID=44898157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11776614.7T Active ES2612503T3 (es) 2010-09-14 2011-09-14 Compuestos 9H-purina como inhibidores de PI3K-delta y métodos para su preparación

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9346807B2 (es)
EP (1) EP2616469B1 (es)
JP (1) JP5954838B2 (es)
AR (1) AR082986A1 (es)
AU (1) AU2011302124B2 (es)
CA (1) CA2812091C (es)
ES (1) ES2612503T3 (es)
TW (1) TWI617560B (es)
WO (1) WO2012037226A1 (es)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012037204A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 Exelixis, Inc. Inhibitors of pi3k-delta and methods of their use and manufacture
PH12014500973A1 (en) 2011-11-01 2014-06-16 Exelixis Inc Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors for the treatment of lymphoproliferative malignancies
JP6117235B2 (ja) 2011-12-15 2017-04-19 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３ｋの活性または機能の阻害剤の使用
GB201211021D0 (en) * 2012-06-21 2012-08-01 Cancer Rec Tech Ltd Pharmaceutically active compounds
WO2014072937A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Rhizen Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical compositions containing a pde4 inhibitor and a pi3 delta or dual pi3 delta-gamma kinase inhibitor
MX2015006191A (es) * 2012-11-16 2015-08-10 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de purina de fosfatidilinositol 3-quinasa delta humana.
JP6322200B2 (ja) * 2012-11-16 2018-05-09 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ヒトホスファチジルイノシトール３−キナーゼデルタのプリン阻害剤
RU2644769C2 (ru) 2013-01-23 2018-02-14 Астразенека Аб Химические соединения
JP6441910B2 (ja) 2013-09-30 2018-12-19 シャンハイ インリ ファーマシューティカル カンパニー リミティド 縮合ピリミジン化合物、中間体、その調製方法、組成物及び使用
WO2015055071A1 (zh) 2013-10-16 2015-04-23 上海璎黎药业有限公司 稠合杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途
EP3116876A4 (en) * 2014-03-13 2017-10-25 Agency For Science, Technology And Research Fused pyrimidine-based hydroxamate derivatives
SG10201808053XA (en) 2014-03-19 2018-10-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
CR20170076A (es) 2014-08-04 2017-06-26 Nuevolution As Derivados de pirimidima sustituidos con heterociclilo opcionalmente condensados útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, metabólicas, oncológicas y autoinmunitarias
EP3277682B1 (en) 2015-03-30 2019-04-24 Daiichi Sankyo Company, Limited 6-morpholinyl-2-pyrazolyl-9h-purine derivatives and their use as pi3k inhibitors
WO2017000125A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
US10160761B2 (en) 2015-09-14 2018-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
EP3414247B1 (en) * 2016-02-08 2021-04-21 F. Hoffmann-La Roche AG Spiroindolinones as ddr1 inhibitors
WO2017166104A1 (en) * 2016-03-30 2017-10-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
CN110036109A (zh) 2016-12-02 2019-07-19 第一三共株式会社 新颖的内-β-N-乙酰基氨基葡糖苷酶
JP7258009B2 (ja) 2017-07-10 2023-04-14 セルジーン コーポレイション 抗増殖化合物及びその使用方法
AU2020405446A1 (en) 2019-12-20 2022-05-26 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
AU2020408107B2 (en) 2019-12-20 2026-04-23 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
US11613532B2 (en) 2020-03-31 2023-03-28 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
EP4126874A1 (en) 2020-03-31 2023-02-08 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
WO2026027787A1 (en) 2024-08-02 2026-02-05 The University Court Of The University Of Edinburgh Cyclophilin modulators

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
AU3053999A (en) * 1998-03-31 1999-10-25 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Nitrogenous heterocyclic compounds
US20080233127A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Imidazolopyrimidine analogs and their use as pi3 kinase and mtor inhibitors
WO2009045174A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 S*Bio Pte Ltd 2-morpholinylpurines as inhibitors of pi3k
EP2215090B1 (en) * 2007-10-26 2015-03-04 F. Hoffmann-La Roche AG Purine derivatives useful as pi3 kinase inhibitors
US8158624B2 (en) * 2008-05-30 2012-04-17 Genetech, Inc. Purine PI3K inhibitor compounds and methods of use
US20110105500A1 (en) * 2008-06-27 2011-05-05 S*Bio Pte Ltd. Pyrazine substituted purines
JP2011527342A (ja) * 2008-07-07 2011-10-27 エックスカバリー ホールディング カンパニー エルエルシー Ｐｉ３ｋアイソフォーム選択的阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012037226A1 (en) 2012-03-22
EP2616469B1 (en) 2016-10-26
TW201219391A (en) 2012-05-16
EP2616469A1 (en) 2013-07-24
CA2812091C (en) 2020-03-24
JP5954838B2 (ja) 2016-07-20
AU2011302124B2 (en) 2016-03-17
AU2011302124A1 (en) 2013-04-04
US20140058103A1 (en) 2014-02-27
TWI617560B (zh) 2018-03-11
US9346807B2 (en) 2016-05-24
CA2812091A1 (en) 2012-03-22
JP2013537231A (ja) 2013-09-30
AR082986A1 (es) 2013-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9346807B2 (en) Inhibitors of PI3K-delta and methods of their use and manufacture
US12162873B2 (en) Substituted nicotinimide inhibitors of BTK for treating cancer
ES3055657T3 (en) Gcn2 inhibitors and uses thereof
JP7304352B2 (ja) ６－アザインドール化合物
ES2993451T3 (en) Substituted pyridines as inhibitors of dnmt1
ES2967866T3 (es) Compuestos de pirrolotriazina como inhibidores de TAM
ES3030549T3 (en) Compounds useful as inhibitors of atr kinase
ES2425091T3 (es) Benzoxazepinas como inhibidores de PI3K/mTOR y sus métodos de uso y fabricación
ES2575710T3 (es) Derivados de pirrolopirimidina y purina
US20110201599A1 (en) CDK Modulators
AU2021396308A9 (en) Irak degraders and uses thereof
AU2013347538B2 (en) Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
JP2018039805A (ja) ＳｙｋチロシンキナーゼインヒビターおよびＧＣＮ２セリンキナーゼインヒビターとしての８−置換２−アミノー［１，２，４］トリアゾロ［１，５−Ａ］ピラジン類
WO2023102184A1 (en) Bicyclic amine compounds as cdk12 inhibitors
CN120858100A (zh) 抑制性化合物
NZ718073B2 (en) Substituted nicotinimide inhibitors of btk and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease
NZ718073A (en) Substituted nicotinimide inhibitors of btk and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease