ES2612532T3

ES2612532T3 - Procedimiento de fabricación de una forma de dosificación farmacéutica que comprende nifedipina y candesartán cilexetilo

Info

Publication number: ES2612532T3
Application number: ES13720375.8T
Authority: ES
Inventors: Adrian Funke; Günter Meyer; Martina SMIKALLA; Andreas MEENERS; Markus WIRGES; Daniela BROCK; Sarah JUST; Peter Kleinebudde; Klaus Knop; Jochen Axel ZEITLER; Rolf-Anton BOEGGERING
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2012-05-07
Filing date: 2013-05-02
Publication date: 2017-05-17
Anticipated expiration: 2033-05-02
Also published as: DOP2014000251A; US20130309302A1; HK1204292A1; EP2846777A1; AU2013258273A1; MX2014013320A; EP2846777B1; CN104507459A; JP6231553B2; CA2872542A1; WO2013167453A1; CO7190241A2; ECSP14025965A; IN2014DN09045A; TW201410266A; GT201400245A; PH12014502469A1; BR112014027618A2; CL2014002988A1; IL235040A0

Abstract

Procedimiento de fabricación de una forma de dosificación farmacéutica que comprende nifedipina en el núcleo y candesartán cilexetilo en la capa de recubrimiento activo con un contenido medio de candesartán cilexetilo del 95 al 105 %, caracterizado porque el procedimiento de recubrimiento activo con candesartán cilexetilo se realiza hasta que se ha aplicado la cantidad deseada de candesartán cilexetilo a los comprimidos según lo determinado por espectroscopia NIR o Raman en línea.

Description

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Es un objetivo de la presente invención proporcionar procedimientos de fabricación fiables y reproducibles, para la preparación de formas de dosificación farmacéuticas que comprendan nifedipina y candesartán cilexetilo, caracterizadas por que la nifedipina se libera en el organismo de una manera controlada (modificada) y el candesartán cilexetilo se libera rápidamente (liberación inmediata [LI]).

5 Es otro objetivo de la presente invención proporcionar procedimientos de fabricación fiables y reproducibles para la preparación de formas de dosificación farmacéuticas que comprendan nifedipina y candesartán cilexetilo y, opcionalmente, al menos un diurético, caracterizadas por que la nifedipina se libera en el organismo de una manera controlada (modificada) y el candesartán cilexetilo se libera rápidamente (liberación inmediata [LI]), y por que el diurético se libera rápidamente (liberación inmediata [LI]).

10 Es otro objetivo de la presente invención proporcionar procedimientos de fabricación fiables y reproducibles para la preparación de formas de dosificación farmacéuticas en forma de un comprimido de núcleo y manto que comprende nifedipina en un núcleo de doble capa de liberación osmótica de dicho comprimido de núcleo y manto, y candesartán cilexetilo en el manto de dicho comprimido de núcleo y manto, caracterizadas por que la nifedipina se libera en el organismo de una manera controlada (modificada) y el candesartán cilexetilo se libera rápidamente (liberación

15 inmediata [LI]).

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar procedimientos de fabricación fiables y reproducibles para la preparación de formas de dosificación farmacéuticas que comprendan nifedipina y candesartán cilexetilo, caracterizadas por que el 85 % de la nifedipina (basado en la cantidad declarada de nifedipina) se libera de la forma de dosificación durante un período de al menos 4 y, como máximo, 24 horas, y menos del 20 % de la nifedipina se 20 libera en 4 horas, y del 43 al 80 %, más preferentemente del 45 al 75 %, en particular preferentemente del 50 al 70 % de la nifedipina se libera en 12 horas, en un ensayo de liberación in vitro llevado a cabo de acuerdo con el procedimiento de liberación USP usando un aparato 2 (paleta) a 100 revoluciones por minuto en 900 ml de tampón fosfato a pH 6,8 con la adición de laurilsulfato de sodio al 1 % como medio de liberación a 37 ºC, y que al menos el 70 %, preferentemente al menos el 80 % del candesartán cilexetilo (basado en la cantidad declarada de candesartán

25 cilexetilo) se disuelve en un período de 60 minutos en un ensayo de disolución in vitro llevado a cabo de acuerdo con el procedimiento de disolución USP usando un aparato 2 (paleta) a 75 revoluciones por minuto en 900 ml de tampón de fosfato a pH 6,5 con la adición de Tween 20 al 0,7 % como medio de disolución a 37 ºC.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar formas de dosificación farmacéuticas que comprendan nifedipina y candesartán cilexetilo que se puedan obtener mediante procedimientos de fabricación fiables y

30 reproducibles, caracterizadas por que la nifedipina se libera en el organismo de una manera controlada (modificada) y el candesartán cilexetilo se libera rápidamente (liberación inmediata [LI]).

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar una forma de dosificación farmacéutica que comprenda nifedipina y candesartán cilexetilo, y un diurético que es preferentemente hidroclorotiazida, clortalidona, mefrusida, piretanida o indapamida, que se pueda obtener mediante procedimientos de fabricación fiables y reproducibles,

35 caracterizada por que la nifedipina se libera en el organismo de una manera controlada (modificada), y el candesartán cilexetilo y el diurético se liberan rápidamente (liberación inmediata [LI]).

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar una forma de dosificación farmacéutica que comprenda nifedipina y candesartán cilexetilo, y un diurético que es preferentemente hidroclorotiazida o clortalidona, que se pueda obtener mediante procedimientos de fabricación fiables y reproducibles, caracterizada por que la nifedipina se

40 libera en el organismo de una manera controlada (modificada), y el candesartán cilexetilo y el diurético se liberan rápidamente (liberación inmediata [LI]).

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar formas de dosificación farmacéuticas que comprendan nifedipina y candesartán cilexetilo con una variabilidad baja entre comprimidos y/o dentro del comprimido, que se puedan obtener mediante procedimientos de fabricación fiables y reproducibles, caracterizadas por que la nifedipina

45 se libera en el organismo de una manera controlada (modificada) y el candesartán cilexetilo se libera rápidamente (liberación inmediata [LI]).

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar formas de dosificación farmacéuticas que comprendan nifedipina y candesartán cilexetilo con una variabilidad entre comprimidos del contenido de candesartán cilexetilo inferior al 5 %, preferentemente inferior al 4,8 %, más preferentemente inferior al 4,5 %, que se puedan obtener

50 mediante procedimientos de fabricación fiables y reproducibles, caracterizadas por que la nifedipina se libera en el organismo de una manera controlada (modificada) y el candesartán cilexetilo se libera rápidamente (liberación inmediata [LI]).

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar formas de dosificación farmacéuticas en forma de comprimidos de núcleo y manto que comprenden nifedipina en un núcleo de doble capa de liberación osmótica de

55 dicho comprimido de núcleo y manto, y candesartán cilexetilo en el manto de dicho comprimido de núcleo y manto mediante procedimientos de fabricación fiables y reproducibles para la preparación de formas de dosificación farmacéuticas, caracterizadas por que la nifedipina se libera en el organismo de una manera controlada (modificada) y el candesartán cilexetilo se libera rápidamente (liberación inmediata [LI]).

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar formas de dosificación farmacéuticas que comprendan nifedipina y candesartán cilexetilo que se puedan obtener mediante procedimientos de fabricación fiables y reproducibles, caracterizadas por que el 85 % de la nifedipina (basado en la cantidad declarada de nifedipina) se libera de la forma de dosificación durante un período de al menos 4 y, como máximo, 24 horas, y menos del 20 % de

5 la nifedipina se libera en 4 horas, y del 43 al 80 %, más preferentemente del 45 al 75 %, en particular preferentemente del 50 al 70 % de la nifedipina se libera en 12 horas en un ensayo de liberación in vitro llevado a cabo de acuerdo con el procedimiento de liberación USP usando un aparato 2 (paleta) a 100 revoluciones por minuto en 900 ml de tampón fosfato a pH 6,8 con la adición de laurilsulfato de sodio al 1 % como medio de liberación a 37 ºC, y al menos el 70 %, preferentemente al menos el 80 % del candesartán cilexetilo (basado en la cantidad declarada de candesartán cilexetilo) se disuelve en un período de 60 minutos en un ensayo de disolución in vitro llevado a cabo de acuerdo con el procedimiento de disolución USP usando un aparato 2 (paleta) a 75 revoluciones por minuto en 900 ml de tampón de fosfato a pH 6,5 con la adición de Tween 20 al 0,7 % como medio de disolución a 37 ºC.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar formas de dosificación farmacéuticas que comprendan

15 nifedipina y candesartán cilexetilo que se puedan obtener mediante procedimientos de fabricación fiables y reproducibles, caracterizadas por que contienen nifedipina a una dosis mínima de 5 mg y una dosis máxima de 90 mg.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar formas de dosificación farmacéuticas que comprendan nifedipina y candesartán cilexetilo que se puedan obtener mediante procedimientos de fabricación fiables y reproducibles, caracterizadas por que contienen nifedipina a una dosis mínima de 10 mg y una dosis máxima de 60 mg.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar formas de dosificación farmacéuticas que comprendan nifedipina y candesartán cilexetilo que se puedan obtener mediante procedimientos de fabricación fiables y reproducibles, caracterizadas por que contienen nifedipina a una dosis de 20 mg, 30 mg o 60 mg.

25 Es otro objetivo de la presente invención proporcionar formas de dosificación farmacéuticas que comprendan nifedipina y candesartán cilexetilo que se puedan obtener mediante procedimientos de fabricación fiables y reproducibles, caracterizadas por que el candesartán cilexetilo se emplea a una dosis de 2-32 mg.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar formas de dosificación farmacéuticas que comprendan nifedipina y candesartán cilexetilo que se puedan obtener mediante procedimientos de fabricación fiables y reproducibles, caracterizadas por que el candesartán cilexetilo se emplea a una dosis de 8-32 mg.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar formas de dosificación farmacéuticas que comprendan nifedipina y candesartán cilexetilo que se puedan obtener mediante procedimientos de fabricación fiables y reproducibles, caracterizadas por que el candesartán cilexetilo se emplea a una dosis de 4 mg, 8 mg, 16 mg o 32 mg.

35 Sorprendentemente, con la presente invención, es posible proporcionar procedimientos de fabricación fiables y reproducibles en todas las escalas de la fabricación de productos farmacéuticos para la preparación de formas de dosificación farmacéuticas que comprenden nifedipina y candesartán cilexetilo y, opcionalmente un diurético como HTCZ, caracterizadas por que la nifedipina se libera en el organismo de una manera controlada (modificada) y el candesartán cilexetilo se libera rápidamente (liberación inmediata [LI]), y el diurético se libera rápidamente (liberación inmediata [LI]), así como los productos que se pueden obtener mediante dicho procedimiento.

Además, la presente invención proporciona, sorprendentemente, el control del procedimiento de fabricación de una manera que produce de manera fiable y reproducible una forma de dosificación farmacéutica que contiene la cantidad deseada de candesartán cilexetilo en la capa de recubrimiento activo. Del mismo modo, la presente invención, sorprendentemente, permite el control del procedimiento de fabricación en todas las escalas de la

45 fabricación de productos farmacéuticos de modo que produce de manera fiable y reproducible una forma de dosificación farmacéutica que contiene candesartán cilexetilo en la capa de recubrimiento activo con una baja variabilidad entre comprimidos del contenido de candesartán cilexetilo, por ejemplo, inferior al 5 %, preferentemente inferior al 4,8 %, más preferentemente inferior al 4,5 %. Por lo tanto, mediante el control del contenido medio cerca del contenido deseado y/o mediante el mantenimiento de una baja variabilidad entre comprimidos, la presente invención proporciona un procedimiento de fabricación que produce de manera fiable y reproducible una forma de dosificación farmacéutica que cumple los requisitos de la farmacopea.

Además, la presente invención, sorprendentemente, proporciona el control del procedimiento de fabricación en todas las escalas de la fabricación de productos farmacéuticos de modo que da lugar de manera fiable y reproducible a altos rendimientos del procedimiento. Por lo tanto, la presente invención proporciona la oportunidad de reducir las

55 pérdidas de producción, especialmente en relación con la suspensión de recubrimiento activo que contiene el principio activo.

Además, la presente invención, sorprendentemente, proporciona el control del procedimiento de fabricación en todas las escalas de la fabricación de productos farmacéuticos de modo que da lugar de manera fiable y reproducible a

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se realiza de manera sustancialmente continua durante al menos 3 horas, preferentemente durante al menos 4 horas, lo más preferentemente durante al menos 6 horas y, opcionalmente, durante al menos un tiempo mínimo de pulverización específico de la escala y del equipo y, opcionalmente, durante el doble, preferentemente 1,5 veces, preferentemente 1,4 veces, más preferentemente 1,2 veces, lo más preferentemente 1,1 veces de cualquiera de dichos tiempos como tiempo máximo de pulverización, y por que el procedimiento de pulverización se lleva a cabo usando al menos 4 boquillas de pulverización.

(15): La invención proporciona además un procedimiento de fabricación de una forma de dosificación farmacéutica que comprende nifedipina en el núcleo y candesartán cilexetilo en la capa de recubrimiento activo con una variabilidad entre comprimidos del contenido de candesartán cilexetilo inferior al 5 %, preferentemente inferior al 4,8 %, más preferentemente inferior al 4,5 %, caracterizado porque la etapa de pulverización del procedimiento de recubrimiento activo con candesartán cilexetilo se realiza a una carga del tambor del 60 al 90 %, preferentemente del 60 al 80 % de la capacidad nominal del tambor, y por que la velocidad periférica del tambor de recubrimiento es superior a 0,3 m/s, preferentemente la velocidad periférica del tambor de recubrimiento es superior a 0,4 m/s, más preferentemente la velocidad periférica del tambor de recubrimiento es superior a 0,6 m/s, y por que el procedimiento de pulverización se realiza de manera sustancialmente continua durante al menos un tiempo mínimo de pulverización específico de la escala y del equipo y, opcionalmente, durante el doble, preferentemente 1,5 veces, preferentemente 1,4 veces, más preferentemente 1,2 veces, lo más preferentemente 1,1 veces de dicho tiempo como tiempo máximo de pulverización.

(16): La invención proporciona además un procedimiento de fabricación de una forma de dosificación farmacéutica que comprende nifedipina en el núcleo y candesartán cilexetilo en la capa de recubrimiento activo con una variabilidad entre comprimidos del contenido de candesartán cilexetilo inferior al 5 %, preferentemente inferior al 4,8 %, más preferentemente inferior al 4,5 %, caracterizado porque la etapa de pulverización del procedimiento de recubrimiento activo con candesartán cilexetilo se realiza a una carga del tambor del 60 al 90 %, preferentemente del 60 al 80 % de la capacidad nominal del tambor, y por que la velocidad periférica del tambor de recubrimiento es superior a 0,3 m/s, preferentemente la velocidad periférica del tambor de recubrimiento es superior a 0,4 m/s, más preferentemente la velocidad periférica del tambor de recubrimiento es superior a 0,6 m/s, y por que el procedimiento de pulverización se realiza de manera sustancialmente continua durante al menos 3 horas, preferentemente durante al menos 4 horas, lo más preferentemente durante al menos 6 horas y, opcionalmente, durante el doble, preferentemente 1,5 veces, preferentemente 1,4 veces, más preferentemente 1,2 veces, lo más preferentemente 1,1 veces de cualquiera de dichos tiempos como tiempo máximo de pulverización.

(17): La invención proporciona además un procedimiento de fabricación de una forma de dosificación farmacéutica que comprende nifedipina en el núcleo y candesartán cilexetilo en la capa de recubrimiento activo con una variabilidad entre comprimidos del contenido de candesartán cilexetilo inferior al 5 %, preferentemente inferior al 4,8 %, más preferentemente inferior al 4,5 %, caracterizado porque la etapa de pulverización del procedimiento de recubrimiento activo con candesartán cilexetilo se realiza a una carga del tambor del 60 al 90 %, preferentemente del 60 al 80 % de la capacidad nominal del tambor, y por que la velocidad periférica del tambor de recubrimiento es superior a 0,3 m/s, preferentemente la velocidad periférica del tambor de recubrimiento es superior a 0,4 m/s, más preferentemente la velocidad periférica del tambor de recubrimiento es superior a 0,6 m/s, y por que el procedimiento de pulverización se realiza usando al menos 4 boquillas de pulverización.

(18): La invención proporciona además un procedimiento de fabricación de una forma de dosificación farmacéutica que comprende nifedipina en el núcleo y candesartán cilexetilo en la capa de recubrimiento activo con una variabilidad entre comprimidos del contenido de candesartán cilexetilo inferior al 5 %, preferentemente inferior al 4,8 %, más preferentemente inferior al 4,5 %, caracterizado porque la etapa de pulverización del procedimiento de recubrimiento activo con candesartán cilexetilo se realiza a una carga del tambor del 60 al 90 %, preferentemente del 60 al 80 % de la capacidad nominal del tambor, y por que el procedimiento de pulverización se realiza de manera sustancialmente continua durante al menos un tiempo mínimo de pulverización específico de la escala y del equipo y, opcionalmente, durante el doble, preferentemente 1,5 veces, preferentemente 1,4 veces, más preferentemente 1,2 veces, lo más preferentemente 1,1 veces de dicho tiempo como tiempo máximo de pulverización, y por que el procedimiento de pulverización se realiza usando al menos 4 boquillas de pulverización.

(19): La invención proporciona además un procedimiento de fabricación de una forma de dosificación farmacéutica que comprende nifedipina en el núcleo y candesartán cilexetilo en la capa de recubrimiento activo con una variabilidad entre comprimidos del contenido de candesartán cilexetilo inferior al 5 %, preferentemente inferior al 4,8 %, más preferentemente inferior al 4,5 %, caracterizado porque la etapa de pulverización del procedimiento de recubrimiento activo con candesartán cilexetilo se realiza a una carga del tambor del 60 al 90 %, preferentemente del 60 al 80 % de la capacidad nominal del tambor, y por que el procedimiento de pulverización se realiza de manera sustancialmente continua durante al menos 3 horas, preferentemente durante al menos 4 horas, lo más preferentemente durante al menos 6 horas y, opcionalmente, durante el doble, preferentemente 1,5 veces, preferentemente 1,4 veces, más preferentemente 1,2 veces, lo más preferentemente 1,1 veces de cualquiera de dichos tiempos como tiempo máximo de pulverización, y por que el procedimiento de

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inferior al 4,8 %, más preferentemente inferior al 4,5 %, y con un contenido medio de candesartán cilexetilo del 95 al 105 %, preferentemente del 98,5 al 101,5 %, caracterizado porque la etapa de pulverización del procedimiento de recubrimiento activo con candesartán cilexetilo se realiza a una carga del tambor del 60 al 90 %, preferentemente del 60 al 80 % de la capacidad nominal del tambor, y por que el procedimiento de recubrimiento activo con candesartán cilexetilo se realiza hasta que se ha aplicado la cantidad deseada de candesartán cilexetilo a los comprimidos según lo determinado por espectroscopia NIR o Raman in line, preferentemente por espectroscopia Raman in line.

(26): La invención proporciona además un procedimiento de fabricación de una forma de dosificación farmacéutica que comprende nifedipina en el núcleo y candesartán cilexetilo en la capa de recubrimiento activo con una variabilidad entre comprimidos del contenido de candesartán cilexetilo inferior al 5 %, preferentemente inferior al 4,8 %, más preferentemente inferior al 4,5 %, y con un contenido medio de candesartán cilexetilo del 95 al 105 %, preferentemente del 98,5 al 101,5 %, caracterizado porque la velocidad periférica del tambor de recubrimiento es superior a 0,3 m/s, preferentemente la velocidad periférica del recubrimiento tambor es superior a 0,4 m/s, más preferentemente la velocidad periférica del tambor de recubrimiento es superior a 0,6 m/s, y por que el procedimiento de recubrimiento activo con candesartán cilexetilo se realiza hasta que se ha aplicado la cantidad deseada de candesartán cilexetilo a los comprimidos según lo determinado por espectroscopia NIR o Raman in line, preferentemente por espectroscopia Raman in line.

(27): La invención proporciona además un procedimiento de fabricación de una forma de dosificación farmacéutica que comprende nifedipina en el núcleo y candesartán cilexetilo en la capa de recubrimiento activo con una variabilidad entre comprimidos del contenido de candesartán cilexetilo inferior al 5 %, preferentemente inferior al 4,8 %, más preferentemente inferior al 4,5 %, y con un contenido medio de candesartán cilexetilo del 95 al 105 %, preferentemente del 98,5 al 101,5 %, caracterizado porque el procedimiento de pulverización se realiza de manera sustancialmente continua durante al menos un tiempo mínimo de pulverización específico de la escala y del equipo y, opcionalmente, durante el doble, preferentemente 1,5 veces, preferentemente 1,4 veces, más preferentemente 1,2 veces, lo más preferentemente 1,1 veces de dicho tiempo como tiempo máximo de pulverización, y por que el procedimiento de recubrimiento activo con candesartán cilexetilo se realiza hasta que se ha aplicado la cantidad deseada de candesartán cilexetilo a los comprimidos según lo determinado por espectroscopia NIR o Raman in line, preferentemente por espectroscopia Raman in line.

(28): La invención proporciona además un procedimiento de fabricación de una forma de dosificación farmacéutica que comprende nifedipina en el núcleo y candesartán cilexetilo en la capa de recubrimiento activo con una variabilidad entre comprimidos del contenido de candesartán cilexetilo inferior al 5 %, preferentemente inferior al 4,8 %, más preferentemente inferior al 4,5 %, y con un contenido medio de candesartán cilexetilo del 95 al 105 %, preferentemente del 98,5 al 101,5 %, caracterizado porque el procedimiento de pulverización se realiza de manera sustancialmente continua durante al menos 3 horas, preferentemente durante al menos 4 horas, lo más preferentemente durante al menos 6 horas y, opcionalmente, durante el doble, preferentemente 1,5 veces, preferentemente 1,4 veces, más preferentemente 1,2 veces, lo más preferentemente 1,1 veces de cualquiera de dichos tiempos como tiempo máximo de pulverización, y por que el procedimiento de recubrimiento activo con candesartán cilexetilo se realiza hasta que se ha aplicado la cantidad deseada de candesartán cilexetilo a los comprimidos según lo determinado por espectroscopia NIR o Raman in line, preferentemente por espectroscopia Raman in line.

(29): La invención proporciona además un procedimiento de fabricación de una forma de dosificación farmacéutica que comprende nifedipina en el núcleo y candesartán cilexetilo en la capa de recubrimiento activo con una variabilidad entre comprimidos del contenido de candesartán cilexetilo inferior al 5 %, preferentemente inferior al 4,8 %, más preferentemente inferior al 4,5 %, y con un contenido medio de candesartán cilexetilo del 95 al 105 %, preferentemente del 98,5 al 101,5 %, caracterizado porque el procedimiento de pulverización se realiza usando al menos 4 boquillas de pulverización, y por que el procedimiento de recubrimiento activo con candesartán cilexetilo se realiza hasta que se ha aplicado la cantidad deseada de candesartán cilexetilo a los comprimidos según lo determinado por espectroscopia NIR o Raman in line, preferentemente por espectroscopia Raman in line.

(30): La invención proporciona además un procedimiento de fabricación de una forma de dosificación farmacéutica que comprende nifedipina en el núcleo y candesartán cilexetilo en la capa de recubrimiento activo con una variabilidad entre comprimidos del contenido de candesartán cilexetilo inferior al 5 %, preferentemente inferior al 4,8 %, más preferentemente inferior al 4,5 %, y con un contenido medio de candesartán cilexetilo del 95 al 105 %, preferentemente del 98,5 al 101,5 %, caracterizado porque la etapa de pulverización del procedimiento de recubrimiento activo con candesartán cilexetilo se realiza a una carga del tambor del 60 al 90 %, preferentemente del 60 al 80 % de la capacidad nominal del tambor, y por que la velocidad periférica del tambor de recubrimiento es superior a 0,3 m/s, preferentemente la velocidad periférica del tambor de recubrimiento es superior a 0,4 m/s, más preferentemente la velocidad periférica del tambor de recubrimiento es superior a 0,6 m/s, y por que el procedimiento de recubrimiento activo con candesartán cilexetilo se realiza hasta que se ha aplicado la cantidad deseada de candesartán cilexetilo a los comprimidos según lo determinado por espectroscopia NIR o Raman in line, preferentemente por espectroscopia Raman in line.

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tambor de recubrimiento es superior a 0,3 m/s, preferentemente la velocidad periférica del tambor de recubrimiento es superior a 0,4 m/s, más preferentemente la velocidad periférica del tambor de recubrimiento es superior a 0,6 m/s, y por que el procedimiento de pulverización se realiza de manera sustancialmente continua durante al menos 3 horas, preferentemente durante al menos 4 horas, lo más preferentemente durante al menos 6 horas y, opcionalmente, durante el doble, preferentemente 1,5 veces, preferentemente 1,4 veces, más preferentemente 1,2 veces, lo más preferentemente 1,1 veces de cualquiera de dichos tiempos como tiempo máximo de pulverización, y por que el procedimiento de recubrimiento activo con candesartán cilexetilo se realiza hasta que se ha aplicado la cantidad deseada de candesartán cilexetilo a los comprimidos según lo determinado por espectroscopia NIR o Raman in line, preferentemente por espectroscopia Raman in line.

(41): La invención proporciona además un procedimiento de fabricación de una forma de dosificación farmacéutica que comprende nifedipina en el núcleo y candesartán cilexetilo en la capa de recubrimiento activo con una variabilidad entre comprimidos del contenido de candesartán cilexetilo inferior al 5 %, preferentemente inferior al 4,8 %, más preferentemente inferior al 4,5 %, y con un contenido medio de candesartán cilexetilo del 95 al 105 %, preferentemente del 98,5 al 101,5 %, caracterizado porque la etapa de pulverización del procedimiento de recubrimiento activo con candesartán cilexetilo se realiza a una carga del tambor del 60 al 90 %, preferentemente del 60 al 80 % de la capacidad nominal del tambor, y por que la velocidad periférica del tambor de recubrimiento es superior a 0,3 m/s, preferentemente la velocidad periférica del tambor de recubrimiento es superior a 0,4 m/s, más preferentemente la velocidad periférica del tambor de recubrimiento es superior a 0,6 m/s, y por que el procedimiento de pulverización se realiza usando al menos 4 boquillas de pulverización, y por que el procedimiento de recubrimiento activo con candesartán cilexetilo se realiza hasta que se ha aplicado la cantidad deseada de candesartán cilexetilo a los comprimidos según lo determinado por espectroscopia NIR o Raman in line, preferentemente por espectroscopia Raman in line.

(42): La invención proporciona además un procedimiento de fabricación de una forma de dosificación farmacéutica que comprende nifedipina en el núcleo y candesartán cilexetilo en la capa de recubrimiento activo con una variabilidad entre comprimidos del contenido de candesartán cilexetilo inferior al 5 %, preferentemente inferior al 4,8 %, más preferentemente inferior al 4,5 %, y con un contenido medio de candesartán cilexetilo del 95 al 105 %, preferentemente del 98,5 al 101,5 %, caracterizado porque la etapa de pulverización del procedimiento de recubrimiento activo con candesartán cilexetilo se realiza a una carga del tambor del 60 al 90 %, preferentemente del 60 al 80 % de la capacidad nominal del tambor, y por que el procedimiento de pulverización se realiza de manera sustancialmente continua durante al menos un tiempo mínimo de pulverización específico de la escala y del equipo y, opcionalmente, durante el doble, preferentemente 1,5 veces, preferentemente 1,4 veces, más preferentemente 1,2 veces, lo más preferentemente 1,1 veces de dicho tiempo como tiempo máximo de pulverización, y por que el procedimiento de pulverización se realiza usando al menos 4 boquillas de pulverización, y por que el procedimiento de recubrimiento activo con candesartán cilexetilo se realiza hasta que se ha aplicado la cantidad deseada de candesartán cilexetilo a los comprimidos según lo determinado por espectroscopia NIR o Raman in line, preferentemente por espectroscopia Raman in line.

(43): La invención proporciona además un procedimiento de fabricación de una forma de dosificación farmacéutica que comprende nifedipina en el núcleo y candesartán cilexetilo en la capa de recubrimiento activo con una variabilidad entre comprimidos del contenido de candesartán cilexetilo inferior al 5 %, preferentemente inferior al 4,8 %, más preferentemente inferior al 4,5 %, y con un contenido medio de candesartán cilexetilo del 95 al 105 %, preferentemente del 98,5 al 101,5 %, caracterizado porque la etapa de pulverización del procedimiento de recubrimiento activo con candesartán cilexetilo se realiza a una carga del tambor del 60 al 90 %, preferentemente del 60 al 80 % de la capacidad nominal del tambor, y por que el procedimiento de pulverización se realiza de manera sustancialmente continua durante al menos 3 horas, preferentemente durante al menos 4 horas, lo más preferentemente durante al menos 6 horas y, opcionalmente, durante el doble, preferentemente 1,5 veces, preferentemente 1,4 veces, más preferentemente 1,2 veces, lo más preferentemente 1,1 veces de cualquiera de dichos tiempos como tiempo máximo de pulverización, y por que el procedimiento de pulverización se realiza usando al menos 4 boquillas de pulverización, y por que el procedimiento de recubrimiento activo con candesartán cilexetilo se realiza hasta que se ha aplicado la cantidad deseada de candesartán cilexetilo a los comprimidos según lo determinado por espectroscopia NIR o Raman in line, preferentemente por espectroscopia Raman in line.

(44): La invención proporciona además un procedimiento de fabricación de una forma de dosificación farmacéutica que comprende nifedipina en el núcleo y candesartán cilexetilo en la capa de recubrimiento activo con una variabilidad entre comprimidos del contenido de candesartán cilexetilo inferior al 5 %, preferentemente inferior al 4,8 %, más preferentemente inferior al 4,5 %, y con un contenido medio de candesartán cilexetilo del 95 al 105 %, preferentemente del 98,5 al 101,5 %, caracterizado porque la velocidad periférica del tambor de recubrimiento es superior a 0,3 m/s, preferentemente la velocidad periférica del tambor de recubrimiento es superior a 0,4 m/s, más preferentemente la velocidad periférica del tambor de recubrimiento es superior a 0,6 m/s, y por que el procedimiento de pulverización se realiza de manera sustancialmente continua durante al menos un tiempo mínimo de pulverización específico de la escala y del equipo y, opcionalmente, durante el doble, preferentemente 1,5 veces, preferentemente 1,4 veces, más preferentemente 1,2 veces, lo más preferentemente 1,1 veces de dicho tiempo como tiempo máximo de pulverización, y por que el procedimiento de pulverización se realiza usando al menos 4 boquillas de pulverización, y por que el procedimiento de

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candesartán cilexetilo en la capa de recubrimiento activo con una variabilidad en el comprimido del espesor de película del recubrimiento de película activo inferior al 5 %.

(50): La invención proporciona además un procedimiento de fabricación de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones (1) a (49) que comprende nifedipina en el núcleo y candesartán cilexetilo en la capa de recubrimiento activo con una variabilidad en el comprimido del espesor de película del recubrimiento de película de candesartán cilexetilo inferior al 5 %.

(51): La descripción desvela además un procedimiento de determinación del tiempo mínimo de pulverización específico de la escala y del equipo para el procedimiento de fabricación de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones (1) a (50), caracterizado porque el tiempo mínimo de pulverización se deduce de la dependencia asintótica de la uniformidad del recubrimiento alcanzada (expresada como desviación estándar relativa [DER]) del tiempo de recubrimiento determinado por una serie de experimentos de recubrimiento, preferentemente en tres experimentos de recubrimiento con muestreo en varios puntos temporales del recubrimiento, preferentemente con muestreo en al menos dos puntos temporales del recubrimiento por experimento, preferentemente usando parámetros optimizados para la carga del tambor, preferentemente a una carga del tambor del 60 al 90 %, preferentemente del 60 al 80 % de la capacidad nominal del tambor, y para la velocidad del tambor, preferentemente a una velocidad periférica del tambor de recubrimiento superior a 0,3 m/s, preferentemente a una velocidad periférica del tambor de recubrimiento superior a 0,4 m/s, más preferentemente a una velocidad periférica del tambor de recubrimiento superior a 0,6 m/s.

(52): La invención proporciona además un procedimiento de determinación del punto final del procedimiento de recubrimiento en el procedimiento de fabricación de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las realizaciones (1) a (50), caracterizado porque el punto final se determina por espectroscopia Raman in line usando una sonda PhAT y espectros previamente procesados por SNV en la región espectral de

1.540 cm-1 a 1.750 cm-1 .

(53): La invención proporciona además un procedimiento de determinación del punto final del procedimiento de recubrimiento en el procedimiento de fabricación de una forma de dosificación farmacéutica en forma de un comprimido de doble capa de acuerdo con cualquiera de las realizaciones (1) a (50), caracterizado que el punto final se determina por espectroscopia Raman in line usando una sonda PhAT y espectros previamente procesados por SNV en la región espectral de 1.540 cm-1 a 1.750 cm-1 .

(54): La invención proporciona además un procedimiento de determinación del punto final del procedimiento de recubrimiento en el procedimiento de fabricación de una forma de dosificación farmacéutica en forma de un comprimido de doble capa que comprende nifedipina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones (1) a (50), caracterizado porque el punto final se determina por espectroscopia Raman in line usando una sonda PhAT y espectros previamente procesados por SNV en la región espectral de 1.540 cm-1 a 1.750 cm-1 .

(55): La invención proporciona además un procedimiento de determinación del punto final del procedimiento de recubrimiento en el procedimiento de fabricación de una forma de dosificación farmacéutica en forma de un comprimido de doble capa basado en un sistema osmótico que comprende nifedipina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones (1) a (50), caracterizado porque el punto final se determina por espectroscopia Raman in line usando una sonda PhAT y espectros previamente procesados por SNV en la región espectral de 1.540 cm-1 a

1.750 cm-1 .

(56): La descripción desvela además una forma de dosificación farmacéutica que comprende nifedipina y candesartán cilexetilo que se puede obtener, preferentemente que se obtiene mediante un procedimiento de fabricación de acuerdo con cualquiera de las realizaciones (1) a (50), caracterizada por que la nifedipina se libera en el organismo de una manera controlada (modificada) y el candesartán cilexetilo se libera rápidamente (liberación inmediata [LI]).

(57): La descripción desvela además una forma de dosificación farmacéutica que comprende nifedipina y candesartán cilexetilo que se puede obtener, preferentemente que se obtiene mediante un procedimiento de fabricación de acuerdo con cualquiera de las realizaciones (1) a (50), caracterizada por que la nifedipina se libera en el organismo de una manera controlada (modificada) y el candesartán cilexetilo se libera rápidamente (liberación inmediata [LI]), y por que la forma de dosificación se basa en un sistema osmótico, preferentemente un sistema osmótico bicameral.

(58): La descripción desvela además una forma de dosificación farmacéutica que comprende nifedipina y candesartán cilexetilo y un diurético que se puede obtener, preferentemente que se obtiene mediante un procedimiento de fabricación de acuerdo con cualquiera de las realizaciones (1) a (50), caracterizada por que la nifedipina se libera en el organismo en una manera controlada (modificada) y el candesartán cilexetilo se libera rápidamente (liberación inmediata [LI]).

(59): La descripción desvela además una forma de dosificación farmacéutica que comprende nifedipina y candesartán cilexetilo que se puede obtener, preferentemente que se obtiene mediante un procedimiento de

fabricación de acuerdo con cualquiera de las realizaciones (1) a (50), caracterizada por que la nifedipina se libera en el organismo de una manera controlada (modificada) y el candesartán cilexetilo se libera rápidamente (liberación inmediata [LI]), caracterizada además por que el VA <15 %, <12 %, <10 %, si se examina el contenido de cada uno de 10 comprimidos.

5 (60) La descripción desvela además una forma de dosificación farmacéutica que comprende nifedipina y candesartán cilexetilo que se puede obtener, preferentemente que se obtiene mediante un procedimiento de fabricación de acuerdo con cualquiera de las realizaciones (1) a (50), caracterizada por que la nifedipina se libera en el organismo de una manera controlada (modificada) y el candesartán cilexetilo se libera rápidamente (liberación inmediata [LI]), caracterizada además por que el VA <15 %, <12 %, <10 %, si se examina el contenido

10 de cada uno de 30 comprimidos.

(61): La invención proporciona además un medicamento que comprende una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con una o más de las realizaciones (56) a (60).

(62): La invención proporciona además el uso de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con una o más de las realizaciones (56) a (60) para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de trastornos.

15 (63) La invención proporciona además el uso de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con una o más de las realizaciones (56) a (60) para la preparación de un medicamento para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de trastornos.

(64) La invención proporciona además el uso de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con una o

más de las realizaciones (56) a (60) para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de trastornos 20 cardiovasculares.

(65) La invención proporciona además el uso de una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con una o más de las realizaciones (56) a (60) para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de la hipertensión.

(66) La invención proporciona además el uso de la nifedipina o nisoldipina y un antagonista de la angiotensina II 25 y/o un diurético para preparar una forma de dosificación farmacéutica.

(67) La invención proporciona además un procedimiento de fabricación de acuerdo con una o más de las realizaciones (1) a (50), caracterizado porque el procedimiento de fabricación de cada capa individual del recubrimiento de tipo manto normalmente comprende las etapas de:

 proporcionar una cantidad definida de comprimidos (o núcleos de comprimidos) en el tambor de

30 recubrimiento;  calentar previamente los comprimidos hasta que los comprimidos del dispositivo de recubrimiento o el aire de salida haya alcanzado una temperatura mínima definida, preferentemente hasta que el aire de salida haya alcanzado una temperatura mínima definida, tal como "al menos 40 ºC";  pulverizar la suspensión de recubrimiento sobre el lecho de comprimidos en movimiento del dispositivo de

35 recubrimiento;  opcionalmente, secar más, pulir y/o enfriar los comprimidos recubiertos hasta que los comprimidos del dispositivo de recubrimiento o el aire de salida haya alcanzado una temperatura máxima definida, preferentemente hasta que el aire de salida haya alcanzado una temperatura máxima definida, tal como "inferior a 35 ºC", durante al menos otros 10 minutos o hasta que la temperatura del aire de salida haya

40 alcanzado los 35 ºC, lo que requiera más tiempo.

Por lo general, la etapa de pulverización para los recubrimientos de color se realiza hasta que se ha usado una cantidad predefinida de la suspensión de recubrimiento. Dicha cantidad normalmente incluye un exceso del 0 al 20 %, preferentemente del 5 al 15 % para compensar las pérdidas producidas por la pulverización. Los excesos requeridos dependen principalmente del equipo de recubrimiento, y el operador experto será capaz de definir los

45 excesos adecuados para los procedimientos de recubrimiento de color en un equipo específico.

En el sentido de la presente invención, las formas de dosificación mencionadas anteriormente en todas las realizaciones se basan preferentemente en un sistema osmótico, preferentemente un sistema osmótico bicameral.

Donde quiera que en las realizaciones anteriormente mencionadas se defina que el procedimiento de pulverización se realiza de manera sustancialmente continua durante al menos un número definido de horas o al menos durante

50 un tiempo mínimo de pulverización específico de la escala y del equipo, se quiere decir que el tiempo de recubrimiento real debe estar dentro de un intervalo definido por dicho tiempo como mínimo, y el doble, preferentemente 1,5 veces, preferentemente 1,4 veces, más preferentemente 1,2 veces, lo más preferentemente 1,1 veces de dicho tiempo como máximo.

Además, la invención se refiere a:

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diurético se pueden encontrar en la misma capa del recubrimiento de tipo manto o en capas separadas, aplicadas una detrás de la otra, del recubrimiento de tipo manto. En el que el diurético está seleccionado del grupo constituido por acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, furosemida, torasemida, bumetanida, ácido etacrínico, piretanida, amilorida, triamtereno, espironolactona, canrenoato de potasio, eplerenona, hidroclorotiazida, clortalidona, xipamida,

5 metolazona, mefrusida e indapamida.

Los principios activos pueden estar presentes en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención en forma cristalina, parcialmente cristalina, parcialmente amorfa o amorfa. Preferentemente, los principios activos nifedipina y candesartán cilexetilo están presentes en forma cristalina o predominantemente cristalina. En una realización preferida, uno o más de los principios activos están presentes en forma micronizada, es decir, la

10 nifedipina está presente en forma micronizada y/o el candesartán cilexetilo está en forma micronizada. En una realización particularmente preferida, todos los principios activos están presentes en forma cristalina o predominantemente cristalina y en forma micronizada.

En el presente documento, la nifedipina tiene preferentemente un tamaño medio de partícula X50 de 2 a 6 μm y un valor X90 (porción del 90 %) inferior a 12 μm. El candesartán cilexetilo tiene preferentemente un tamaño medio de

15 partícula X50 de 0,5 a 8 μm, preferentemente de 1 a 5 μm, y un valor X90 (porción del 90 %) inferior a 20 μm, preferentemente de 3 a 10 μm, lo más preferentemente de 4 a 8 μm. Los valores X90 y X50 siempre se refieren a la distribución del tamaño de partícula, determinada por difractometría láser y establecida como la distribución del volumen.

La nifedipina se usa a una dosis de 10-90 mg, preferentemente a una dosis de 20 mg, 30 mg o 60 mg. El

20 candesartán cilexetilo se usa a una dosis de 2-32 mg, preferentemente a una dosis de 4 mg, 8 mg, 16 mg o 32 mg. Por lo tanto, la forma farmacéutica de acuerdo con la invención comprende preferentemente nifedipina a dosis de 20, 30 o 60 mg, y candesartán cilexetilo a dosis de 4, 8, 16 o 32 mg. Las combinaciones de dosis particularmente preferidas son: 30 mg de nifedipina + 8 mg de candesartán cilexetilo, 30 mg de nifedipina + 16 mg de candesartán cilexetilo, 60 mg de nifedipina + 16 mg de candesartán cilexetilo y 60 mg de nifedipina + 32 mg de candesartán

25 cilexetilo.

En el caso de que la forma de dosificación farmacéutica comprenda también un diurético, el diurético se selecciona preferentemente entre hidroclorotiazida a dosis de 12,5 mg y 25 mg, y clortalidona a dosis de 12,5 mg, 25 mg y 50 mg.

El núcleo de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención puede ser un comprimido de

30 liberación retardada, un comprimido de tipo manto, un comprimido recubierto, un comprimido de tipo manto recubierto, una cápsula de liberación retardada o un sistema osmótico de liberación de los principios activos, recubierto con el recubrimiento de tipo manto de acuerdo con la invención que comprende candesartán cilexetilo y, opcionalmente, un diurético. El núcleo es preferentemente un sistema osmótico de liberación de los principios activos, lo más preferentemente un sistema osmótico bicameral que comprende:

35 un núcleo que tiene una capa de principio activo, que comprende:

 del 5 al 50 % del principio activo nifedipina,  del 40 al 95 % de uno o más polímeros osmóticamente activos (preferentemente, óxido de polietileno que tiene una viscosidad de 40 a 100 mPa.s según lo determinado en una solución acuosa al 5 % a 25 ºC);

y una capa de ósmosis, que comprende

40  del 40 al 95 % de uno o más polímeros osmóticamente activos (preferentemente, óxido de polietileno que tiene una viscosidad de 5.000 a 8.000 mPa.s según lo determinado en una solución acuosa al 1 % a 25 ºC);  del 5 al 40 % de un aditivo osmóticamente activo (preferentemente, cloruro de sodio),

y también una capa que consta de un material permeable al agua (preferentemente, que consta de acetato de celulosa o una mezcla de acetato de celulosa y polietilenglicol) que es impermeable a los componentes del núcleo y

45 tiene al menos un orificio.

El sistema osmótico bicameral se puede fabricar mediante un procedimiento que comprende:

 mezclar y granular los componentes de la capa de principio activo;  mezclar y granular los componentes de la capa de ósmosis;  comprimir ambos conjuntos de gránulos en una prensa de comprimidos de doble capa, para dar un comprimido

50 de doble capa;  recubrir el núcleo interno resultante con la capa y  proporcionar a la capa, en el lado del principio activo, uno o más orificios.

El recubrimiento de tipo manto de las formas de dosificación de acuerdo con la invención comprende candesartán cilexetilo, opcionalmente, un diurético y al menos un polímero filmógeno. El polímero filmógeno se puede seleccionar 55 de manera que sea adecuado para la liberación rápida de los principios activos. En realizaciones que comprenden

candesartán cilexetilo y un diurético en el recubrimiento de tipo manto, el candesartán cilexetilo y el diurético se pueden encontrar en la misma capa de recubrimiento o en capas de recubrimiento separadas, aplicadas una detrás de la otra.

Los polímeros filmógenos adecuados son derivados de celulosa, polímeros sintéticos y mezclas de los mismos.

5 Los derivados de celulosa que caben mencionar son metilcelulosa (MC), hidroximetilpropilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), carboximetilcelulosa de sodio (Na-CMC), hidroxietilcelulosa (HEC) y las mezclas de las mismas.

Los polímeros sintéticos que caben mencionar son polivinilpirrolidona (povidona, PVP), copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo (copovidona), alcohol polivinílico (PVA), acetato de polivinilo (PVAc), alcohol

10 polivinílico parcialmente hidrolizado, copolímeros de alcohol polivinílico y polietilenglicol (PVA-co-PEG) y mezclas de los mismos.

Los polímeros filmógenos preferidos son alcohol polivinílico (PVA), acetato de polivinilo (PVAc), alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, copolímeros de alcohol polivinílico y polietilenglicol (copolímero de PVA-PEG) y mezclas de los mismos.

15 Un polímero filmógeno preferido es, en particular, el alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado.

Además, se da preferencia, en particular, a las siguientes preparaciones disponibles en el mercado, "sistemas de recubrimiento de película listos para su uso", que ya comprenden otros excipientes farmacéuticos y simplemente se dispersan en agua.

 Kollicoat IR blanco (recubrimiento acabado a base de PVA-co-PEG de BASF con pigmento blanco), composición: 20 Kollicoat IR (PVA-co-PEG), Kollidon VA64 (copovidona), caolín, laurilsulfato de sodio, dióxido de titanio.

 Sepifilm IR incoloro (recubrimiento acabado a base de PVA-co-PEG de SEPPIC sin pigmentos), composición: Kollicoat IR (PVA-co-PEG), polidextrosa, caolín, polietilenglicol (PEG 400).

 Opadry II 85F19250 transparente (recubrimiento acabado a base de PVA de Colorcon), composición: alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, talco, polietilenglicol (PEG 3350), polisorbato 80 (Tween 80). Dicho 25 recubrimiento acabado es particularmente preferido.

El recubrimiento de tipo manto también se puede preparar a partir de los componentes individuales, por ejemplo, de las siguientes preparaciones disponibles en el mercado: Kollicoat IR de BASF (PVA-co-PEG), Kollidon VA64 de BASF (copovidona), Merck Emprove (PVA).

El recubrimiento de tipo manto puede comprender otros excipientes tales como, por ejemplo, agentes humectantes

30 (por ejemplo, laurilsulfato de sodio, compuestos de amonio cuaternario, lecitina (en particular, lecitina de soja), polisorbatos (en particular, polisorbato 80, sinónimo de Tween 80), pigmentos (por ejemplo, dióxido de titanio, talco), pigmentos de color (por ejemplo, óxido de hierro rojo, amarillo o negro, o sus mezclas), agentes de liberación (por ejemplo, caolín, talco, sílice finamente dividida, estearato de magnesio, monoestearato de glicerol) y/o plastificantes (por ejemplo, polietilenglicol (en particular, polietilenglicol 400, polietilenglicol 3350), polipropilenglicol, propilenglicol,

35 glicerol, triacetina, citrato de trietilo).

En el recubrimiento de tipo manto, la proporción de candesartán cilexetilo, si procede, junto con la proporción de diurético, es del 10 al 50 %, preferentemente del 20 al 40 %, de forma particularmente preferente del 40 %. La proporción de polímero filmógeno es del 20 al 75 %, preferentemente del 25 al 60 %, de forma particularmente preferente aproximadamente del 30 al 45 %, la proporción de pigmento es del 0 al 20 %, la proporción de agente 40 humectante es del 0 al 3 %, preferentemente del 1 al 2 %, basado en el peso seco del recubrimiento de tipo manto. Cuando se usan recubrimientos acabados, la proporción de candesartán cilexetilo, si procede, junto con la proporción de diurético, es del 10 al 50 %, preferentemente del 20 al 40 %, de forma particularmente preferente del 40 %, y la proporción de recubrimiento acabado es del 50 al 90 %, preferentemente del 60 al 80 %, de forma particularmente preferente del 60 %. En el presente documento, los porcentajes para el recubrimiento de tipo manto

45 se refieren al recubrimiento de principio activo sin ningún recubrimiento de colorante que pueda estar además presente.

La suspensión de recubrimiento acuosa comprende preferentemente del aproximadamente 20 al aproximadamente 30 %, de forma particularmente preferente 25-30 %, de sólidos, basado en el peso total de la suspensión de recubrimiento. La suspensión de recubrimiento acuosa preferentemente se puede fabricar mediante la dispersión de

50 una mezcla en polvo que comprende el principio activo y el sistema de recubrimiento de película listo para su uso en agua usando un agitador disolvente. Como alternativa, cada uno de los componentes se puede añadir de forma consecutiva a una o más partes de agua purificada y, finalmente, unirse y mezclarse usando equipos y procedimientos de dispersión adecuados bien conocidos en la técnica.

El peso del recubrimiento de tipo manto de la forma de dosificación de acuerdo con la invención es, en general, de

10 a 300 mg, preferentemente de 20 a 225 mg. Si el candesartán cilexetilo es el único principio activo que está presente en la capa de principio activo, el peso del recubrimiento de tipo manto de la forma de dosificación de acuerdo con la invención es preferentemente de 20 a 80 mg, más preferentemente de 20, 40 o 80 mg. En el presente documento, el peso del recubrimiento de tipo manto comprende solamente el del recubrimiento de principio

5 activo, sin ningún recubrimiento de colorante que pueda estar además presente.

El espesor del recubrimiento de tipo manto de la forma de dosificación de acuerdo con la invención es, en general, de 50 a 500 μm, preferentemente de 50 a 250 μm, de forma particularmente preferente de 80 a 200 μm. En el presente documento, el espesor del recubrimiento de tipo manto comprende solamente el del recubrimiento de principio activo, sin ningún recubrimiento de colorante que pueda estar además presente.

10 Si es necesario, al recubrimiento de tipo manto de la forma de dosificación de acuerdo con la invención, se puede aplicar un recubrimiento adicional sin principio activo, por ejemplo, un recubrimiento de fotoprotector y/o colorante. Los excipientes adecuados para dicho fin son, en principio, los mismos excipientes usados para el recubrimiento de tipo manto. Los materiales adecuados para dicho fin son, en particular, polímeros tales como alcohol polivinílico, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa, cuando sea apropiado, en combinación con plastificantes

15 adecuados tales como, por ejemplo, polietilenglicol y pigmentos tales como, por ejemplo, dióxido de titanio u óxidos de hierro.

Se da preferencia, en particular, a las siguientes preparaciones disponibles en el mercado, "sistemas de recubrimiento de película listos para su uso", que ya comprenden además excipientes farmacéuticos y que simplemente se dispersan en agua, tales como, por ejemplo, Opadry II 85F230009 naranja, Opadry II 85F26912

20 marrón, Opadry II 85F250022 rojo (sistemas de recubrimiento listos para su uso a base de PVA de Colorcon), composición: alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, talco, polietilenglicol (PEG 3350), dióxido de titanio, óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo y polisorbato 80 ( Tween 80).

Además, los comprimidos pueden tener impresiones con una tinta adecuada (tal como calidades Opacode proporcionadas por Colorcon) para facilitar la identificación de los fármacos.

25 Cada capa individual del recubrimiento de tipo manto se puede fabricar mediante un procedimiento farmacéutico de recubrimiento con película usando un equipo de recubrimiento adecuado. Preferentemente, el equipo de recubrimiento es un dispositivo de recubrimiento de tambor con un tambor de recubrimiento perforado.

El procedimiento de fabricación de cada capa individual del recubrimiento de tipo manto normalmente comprende las etapas de:

30  proporcionar una cantidad definida de comprimidos (o núcleos de comprimidos) en el tambor de recubrimiento;  calentar previamente los comprimidos;  pulverizar la suspensión de recubrimiento sobre el lecho en movimiento del dispositivo de recubrimiento con los comprimidos;  opcionalmente, secar más, pulir y/o enfriar los comprimidos recubiertos.

35 Cada una de estas etapas de fabricación normalmente se realiza hasta que se alcanza un criterio predefinido. La etapa de calentamiento previo normalmente se realiza hasta que los comprimidos del dispositivo de recubrimiento o el aire de salida haya alcanzado una temperatura mínima definida, preferentemente hasta que el aire de salida haya alcanzado una temperatura mínima definida, tal como "al menos 40 ºC". La etapa final de enfriamiento normalmente se realiza hasta que los comprimidos del dispositivo de recubrimiento o el aire de salida haya alcanzado una

40 temperatura máxima definida, preferentemente hasta que el aire de salida haya alcanzado una temperatura máxima definida, como "menos de 35 ºC". El criterio para la etapa de enfriamiento también puede ser un criterio combinado que refleje un período mínimo de tiempo y una temperatura máxima del aire de salida por alcanzar, tal como "durante al menos otros 10 minutos o hasta que la temperatura del aire de salida haya alcanzado 35 ºC lo que requiera más tiempo".

45 La etapa de pulverización para los recubrimientos de color normalmente se realiza hasta que se haya usado una cantidad predefinida de suspensión de recubrimiento. Por lo general, dicha cantidad incluye un exceso del 0 al 20 %, preferentemente del 5 al 15 % para compensar las pérdidas producidas por la pulverización. Los excesos requeridos dependen principalmente del equipo de recubrimiento, y el operador experto será capaz de definir los excesos adecuados para procedimientos de recubrimientos de color en un equipo específico.

50 Se presta especial atención a la determinación del punto final y los parámetros de procedimiento de la etapa de pulverización del procedimiento de recubrimiento activo. La etapa de pulverización para los recubrimientos activos de acuerdo con la invención se puede realizar hasta que se haya usado una cantidad predefinida de suspensión de recubrimiento o hasta que se haya logrado un aumento deseado del peso del comprimido o hasta que se haya alcanzado un espesor de recubrimiento predefinido o hasta que se haya usado una cantidad deseada de principio

55 activo para recubrir los comprimidos o hasta que se haya alcanzado una combinación opcionalmente pesada de estos criterios. El aumento de peso del comprimido se puede monitorizar en línea usando una balanza; el aumento de espesor de la película se puede monitorizar en línea usando un micrómetro o usando formación de imágenes por

pulsos en terahercios, el aumento de contenido activo se puede monitorizar cerca del procedimiento de producción usando un ensayo de HPLC o cerca del procedimiento de producción (at line) y/o en el procedimiento de producción (in line) usando técnicas espectroscópicas tales como espectroscopia NIR y/o Raman. Si se usan tecnologías at line, el procedimiento de recubrimiento se puede detener durante el examen de las muestras. Se trata de un

5 procedimiento que requiere mucho tiempo. Por esa razón, se prefieren mucho más las tecnologías in line.

Sorprendentemente, la monitorización espectroscópica in line usando bien espectroscopia NIR o Raman predice incluso con mayor precisión el punto final del recubrimiento que los respectivos procedimientos at line. Además, la espectroscopia Raman, sorprendentemente, combina varias ventajas tales como baja variabilidad de la señal espectroscópica, alta precisión, intervalos de medición cortos y alta robustez del modelo.

10 Así pues, de acuerdo con la invención, se prefiere que el procedimiento de recubrimiento activo con candesartán cilexetilo se realice hasta que se haya aplicado la cantidad deseada de candesartán cilexetilo a los comprimidos según lo determinado por espectroscopia NIR o Raman in line, preferentemente por espectroscopia Raman in line.

Lo más preferentemente, el procedimiento de recubrimiento activo con candesartán cilexetilo se realiza hasta que se haya aplicado la cantidad deseada de candesartán cilexetilo a los comprimidos según lo determinado por

15 espectroscopia Raman in line usando una sonda PhAT y espectros previamente procesados por SNV en la región espectral de 1.540 cm-1 a 1.750 cm-1 .

Los parámetros de procedimiento del procedimiento de recubrimiento activo se seleccionan de una manera que se reduzca la variabilidad del procedimiento lo máximo posible. Los parámetros del procedimiento se pueden adaptar durante el procedimiento de pulverización o mantenerse constantes durante la etapa de pulverización. 20 Preferentemente, los parámetros del procedimiento se mantienen constantes durante la etapa de pulverización. A continuación y en los ejemplos, se proporcionan los parámetros del procedimiento en términos generales y también en detalle para el equipo específico usado por los presentes inventores. Los parámetros del procedimiento dependen del tipo y de la escala del equipo usado. Cuando se usan diferentes equipos, un operador experto será capaz de seleccionar los parámetros del procedimiento apropiados para el equipo seleccionado basado en la

25 divulgación general que se proporciona a continuación.

Sorprendentemente, los presentes inventores han encontrado que, mediante la selección de los siguientes parámetros, se podría lograr la uniformidad del recubrimiento deseada. En concreto, una variabilidad entre comprimidos del contenido de candesartán cilexetilo inferior al 5 %, preferentemente inferior al 4,8 %, más preferentemente inferior al 4,5 %, y un contenido medio de candesartán cilexetilo del 95 al 105 %, preferentemente 30 del 98,5 al 101,5 %, se consiguen de manera reproducible y fiable. De acuerdo con la invención, se prefiere que la etapa de pulverización del procedimiento de recubrimiento activo con candesartán cilexetilo se realice a una carga del tambor del 50 al 100 %, preferentemente del 60 al 90 %, más preferentemente del 60 al 80 % de la capacidad nominal del tambor. Por ejemplo, en caso de usarse un dispositivo de recubrimiento a escala de laboratorio BFC 5 de Bohle, se prefiere que la etapa de pulverización del procedimiento de recubrimiento activo con candesartán 35 cilexetilo se realice a una carga del tambor de 2,5 a 4,0 kg, preferentemente de 3,0 a 3,5 kg. En caso de usarse un dispositivo de recubrimiento a escala piloto BFC 50 de Bohle, se prefiere que la etapa de pulverización del procedimiento de recubrimiento activo con candesartán cilexetilo se realice a una carga del tambor de 35 a 45 kg, preferentemente de 37 a 43 kg. En caso de usarse un dispositivo de recubrimiento a escala comercial BFC 400 de Bohle, se prefiere que la etapa de pulverización del procedimiento de recubrimiento activo con candesartán cilexetilo

40 se realice a una carga del tambor de 220 a 280 kg, preferentemente de 240 a 260 kg. En el contexto de la presente invención, la carga del tambor se refiere al peso de los núcleos de comprimido que se van a recubrir, y no incluye la cantidad de recubrimiento de película aplicado durante el procedimiento de recubrimiento.

De acuerdo con la invención, se prefiere que la etapa de pulverización del procedimiento de recubrimiento con activo candesartán cilexetilo se realice a una velocidad del tambor maximizada, la velocidad del tambor más alta que sigue 45 dando lugar a un lecho de comprimidos de flujo continuo. Se prefiere además, que la velocidad periférica del tambor sea superior a 0,3 m/s, más preferentemente que la velocidad periférica del tambor sea superior a 0,4 m/s, más preferentemente que la velocidad periférica del tambor sea superior a 0,6 m/s. Por ejemplo, en caso de usarse un dispositivo de recubrimiento a escala de laboratorio BFC 5 de Bohle, se prefiere que la etapa de pulverización del procedimiento de recubrimiento activo con candesartán cilexetilo se realice a una velocidad del tambor de 18 a 50 20 rpm, preferentemente de 20 rpm. En caso de usarse un dispositivo de recubrimiento a escala piloto BFC 50 de Bohle, se prefiere que la etapa de pulverización del procedimiento de recubrimiento activo con candesartán cilexetilo se realice a una velocidad del tambor de 13 a 14 rpm, preferentemente de 14 rpm. En caso de usarse un dispositivo de recubrimiento a escala comercial BFC 400 de Bohle, se prefiere que la etapa de pulverización del procedimiento de recubrimiento activo con candesartán cilexetilo se realice a una velocidad del tambor de 8 a 9 rpm,

55 preferentemente de 9 rpm.

La velocidad de la pulverización y la duración de la pulverización de un tiempo de recubrimiento están vinculadas entre sí, ya que se puede pulverizar la misma cantidad de suspensión de recubrimiento a una velocidad alta en un corto período de tiempo o a una velocidad más baja en un período de tiempo más largo. Sorprendentemente, se ha encontrado que es posible optimizar la uniformidad del recubrimiento usando un tiempo de pulverización mínimo 60 específico de la escala y del equipo. Al realizar una serie de experimentos de recubrimiento, preferentemente

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imagen14

imagen15

medicamento para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de trastornos.

La invención proporciona además el uso de una forma de dosificación farmacéutica para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de trastornos cardiovasculares.

La invención proporciona además el uso de una forma de dosificación farmacéutica para la profilaxis, la profilaxis 5 secundaria y/o el tratamiento de la hipertensión.

La invención proporciona además el uso de la nifedipina o nisoldipina y un antagonista de la angiotensina II y/o un diurético para preparar una forma de dosificación farmacéutica.

La invención proporciona además la forma de dosificación farmacéutica en la que, además de la nifedipina o nisoldipina y el antagonista de la angiotensina II, se incorpora un principio activo antihipertensivo adicional. La forma

10 de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es químicamente estable y tiene un período de caducidad de al menos 2 años, preferentemente de al menos 3 años cuando se envasa en un envase primario adecuado.

A continuación, se ilustra la invención mediante ejemplos de trabajo preferidos. Sin embargo, la invención no se limita a dichos ejemplos. A menos que se indique lo contrario, todas las cantidades indicadas se refieren a porcentajes en peso.

15 Parte experimental

Ejemplo 1: Composiciones y propiedades de los comprimidos que comprenden nifedipina + candesartán cilexetilo

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Ejemplo 3: Fabricación de la suspensión de recubrimiento activo

Para preparar la suspensión de recubrimiento activo, se preparó una mezcla en polvo de candesartán cilexetilo micronizado y Opadry II 85F19250 transparente (4 + 6 partes en peso) en un mezclador de polvo suelto (mezclador contenedor). Se suspendió la mezcla resultante en agua purificada (24 partes en peso) usando un agitador 5 disolvente, y se siguió agitando durante aproximadamente 45 minutos, para dar lugar a una suspensión homogénea.

Los tamaños de lote y las composiciones típicas de la suspensión de recubrimiento activo son, por ejemplo:

Escala lab. piloto comercial

candesartán cilexetilo micronizado 160 g 2,4 kg 20 kg

Opadry II 85F19250 transparente 240 g 3,6 kg 30 kg

Agua purificada 960 g 14,4 kg 120 kg

Total: susp. de recubrimiento activo: 1,36 kg 20,4 kg 170 kg

Se verificó la estabilidad química de la suspensión de recubrimiento mediante un ensayo de esfuerzo comparativo: se almacenaron candesartán cilexetilo micronizado en forma sólida, una suspensión acuosa de candesartán

10 cilexetilo micronizado y suspensiones acuosas de candesartán cilexetilo micronizado junto con Opadry II 85F19250 transparente en tres proporciones diferentes a 60 ºC durante 48 horas. Se determinó el porcentaje de la estabilidad que indicaba la impureza de desetilo-candesartán cilexetilo mediante HPLC. Se ha usado el mismo lote de candesartán cilexetilo micronizado para todas las muestras.

Muestra (partes en peso) Desetilo-Candesartán cilexetilo [%]

Inicio 48 horas

candesartán cilexetilo micronizado (sólido): 0,11 0,41

candesartán cilexetilo micronizado + agua (4 + 24): 0,11 0,67

candesartán cilexetilo micronizado + Opadry + agua (2 + 6 + 24): 0,11 0,19

candesartán cilexetilo micronizado + Opadry + agua (4 + 6 + 24): 0,11 0,15

candesartán cilexetilo micronizado + Opadry + agua (8 + 6 + 24): 0,11 0,29

15 Ejemplo 4: Fabricación de la capa de recubrimiento activo en un dispositivo de recubrimiento a escala de laboratorio (aprox. 3-5 kg de carga del tambor)

Dispositivo de recubrimiento: dispositivo de recubrimiento de tambor BFC 5 de L. B. BOHLE Maschinen + Verfahren GmbH, D-59320 Ennigerloh, dotado del tambor pequeño sin divisiones (dimensiones: 316 mm de diámetro, 480 mm de longitud total, 360 mm de longitud cilíndrica) y un brazo de pulverización que tiene 2 boquillas de pulverización

20 ABC.

Carga del dispositivo de recubrimiento: 3-3,5-4 kg de núcleos de acuerdo con el Ejemplo 2, correspondientes al 60 %-70 %-80 % de la carga nominal.

Velocidad del tambor: 16-18-20 rpm (revoluciones por minuto), correspondientes a 0,26-0,30-0,33 m/s de velocidad periférica.

25 Caudal de aire: 160 m3/h. Temperatura del aire de entrada: 60 ºC. Criterio para iniciar la pulverización: temperatura del aire de salida >40 ºC. Posición del brazo de pulverización: 40 º, 1,3 cm. Diámetro de las boquillas de pulverización: 1,0 mm.

30 Presión de pulverización: 80 kPa. Presión del aire que se forma: 70 kPa. Velocidad de pulverización: 8-12-16 g/min. Temperatura del aire de entrada durante la pulverización: 60 ºC. Temperatura del aire de salida durante la pulverización: aprox. 40-50 ºC (depende de los parámetros del

35 procedimiento seleccionados).

Criterios para detener la etapa de pulverización: la pulverización se realiza hasta que bien (a) se alcanza un tiempo de pulverización predefinido o (b) se usa una cantidad predefinida de suspensión de recubrimiento para la pulverización o (c) hasta que los comprimidos del dispositivo de recubrimiento alcanzan un aumento predefinido de peso, espesor de la película y/o contenido de candesartán cilexetilo.

5 Tiempo de pulverización total típico: aprox. 90-240 min. Rendimiento de pulverización típico: del 97,0 al 99,0 %.

Se introduce una cantidad pesada de núcleos de comprimidos en el dispositivo de recubrimiento y se calienta previamente hasta que el aire de salida haya alcanzado la temperatura predefinida. A continuación, se pulveriza la suspensión de recubrimiento activo sobre el lecho de comprimidos en movimiento del dispositivo de recubrimiento

10 hasta que se haya alcanzado el criterio de punto final predefinido. Tras ello, se pulen los comprimidos en el tambor a una velocidad del tambor de 12-20 rpm y bajo un caudal de aire invariable sin ningún calentamiento adicional del aire de entrada durante al menos otros 10 minutos o hasta que la temperatura del aire de salida haya alcanzado 35 ºC, lo que requiera más tiempo.

Antes del procedimiento de recubrimiento, en varios puntos temporales del procedimiento de recubrimiento e

15 inmediatamente después del procedimiento de recubrimiento, se toman muestras de los comprimidos y se examinan con el fin de controlar el procedimiento de recubrimiento.

Se ha fabricado una serie de lotes de desarrollo del procedimiento a escala de laboratorio partiendo de núcleos que comprendían 33 mg de nifedipina de acuerdo con el Ejemplo 2 mediante la variación de la carga del tambor, de la velocidad del tambor, de la velocidad de pulverización y del tiempo de pulverización. Todos los lotes se examinaron

20 en cuanto al aumento de peso y la uniformidad del contenido de candesartán cilexetilo (media y DER de 20 comprimidos individuales).

Se examinaron las siguientes condiciones de procedimiento y resultaron en la masa (media) de película y el contenido de candesartán cilexetilo (media y DER, n = 20) respectivos. Las pérdidas de pulverización calculadas fueron de aproximadamente el 0,5 al 4,0 %.

Carga DER del

Velocidad Velocidad de Tiempo de Masa media

ejemplo del Contenido contenido

del tambor pulverización pulverización de la

Nº tambor medio [mg]

[rpm] [g/min] [min] película [mg]

[kg] [%]

4a: 3 16 8 180 40,68 16,44 6,79

4b: 4 16 8 240 40,70 15,59 7,16

4c: 3 20 8 180 40,49 15,73 4,52

4d: 4 20 8 240 39,58 16,33 4,61

4e: 3 16 16 90 45,82 17,67 9,85

4f: 4 16 16 120 43,34 16,00 13,38

4g: 3 20 16 90 39,76 15,99 6,66

4h: 4 20 16 120 44,12 17,09 10,77

4i: 3,5 18 12 145 41,12 16,72 7,30

4j: 3,5 18 12 145 41,66 16,40 8,76

4k: 3,5 18 12 145 41,34 16,75 8,46

25

El análisis estadístico (ANOVA) demuestra que la variabilidad entre comprimidos se reduce cuando se reducen la carga del tambor y la velocidad de pulverización (es decir, cuando se aumenta el tiempo de pulverización) y se aumenta la velocidad del tambor. Además, la carga del tambor y la velocidad de pulverización están sometidas a una interacción. Aplicando dicho hallazgo estadístico general, se pueden ajustar los parámetros del procedimiento

30 para lograr los resultados deseados. Por ejemplo, los resultados demuestran que se puede mantener de manera reproducible la variabilidad entre comprimidos por debajo del 5 % mediante la selección de una velocidad de pulverización de 8 g/min, una velocidad del tambor de 20 rpm y una carga del tambor de 3-4 kg, preferentemente de 3 kg. El tiempo de pulverización requerido se puede calcular fácilmente.

Además, se estudió el efecto del número de boquillas de pulverización. Para ello, se realizaron dos series de

imagen19

imagen20

imagen21

DER de

Espesor Espesor

Promedio de los Promedio

medio de la medio de la DER del

ejemp los espesores espesores del

película del película del contenido

plo Nº medios de la medios de contenido

lado rojo lado amarillo [%]

película [μm] la película [mg]

[μm] [μm]

[%]

6a: 196,7 198,0 197,4 5,62 16,12 5,33

6b: 189,9 199,0 194,4 7,40 16,13 6,45

6c: 355,2 358,5 356,9 3,85 32,02 5,48

6d: 97,5 96,6 97,1 4,15 6,82 5,30

6e: 303,9 311,1 307,5 5,91 27,26 4,26

6f: 189,9 188,7 189,3 4,67 16,18 6,09

6g: 356,0 353,3 354,7 4,27 31,38 5,43

6h: 89,6 94,0 91,8 5,70 6,68 3,97

6i: 189,7 190,3 190,0 6,10 16,39 5,62

6j: 165,3 170,7 168,0 5,75 13,36 4,11

6k: 89,2 90,9 90,0 6,99 6,58 5,82

6l: 243,8 253,9 248,9 9,50 27,81 8,17

6 m: 113,0 116,4 116,9 9,49 13,65 11,12

6n: 163,9 161,9 162,9 3,39 13,23 2,72

6o: 93,3 96,9 95,1 4,01 6,72 4,66

6p: 186,3 185,4 185,9 5,96 14,76 4,27

6q: 174,1 175,6 174,9 6,04 14,30 6,89

6r: 189,8 194,3 192,1 3,35 14,96 3,17

6s: 195,1 204,4 199,7 5,02 15,82 4,67

Los resultados de la variabilidad entre comprimidos determinada mediante dos procedimientos diferentes (ensayo

del espesor de película TPI y ensayo HPLC) coinciden entre sí (se encontró una correlación lineal con un R2 de

0,85). El análisis estadístico (ANOVA) demuestra que la variabilidad entre comprimidos se reduce al disminuir la

5 velocidad de pulverización y aumentar la velocidad del tambor y el tiempo de pulverización. Además, en el caso de

una baja velocidad del tambor, la variabilidad entre comprimidos se reduce ligeramente al reducirse la carga del

tambor. La presión de pulverización no influye significativamente en la variabilidad entre comprimidos. Con la

aplicación de este hallazgo estadístico general, se pueden ajustar los parámetros del procedimiento para lograr los

resultados deseados. Por ejemplo, en la escala de lote y el equipo seleccionados, se pueden usar los siguientes 10 parámetros de procedimiento para reducir al mínimo la variabilidad entre comprimidos del ensayo de los principios

activos y, al mismo tiempo, aumentar al máximo el tamaño del lote:

Tiempo Punto de

Carga

Velocidad Presión de Velocidad de de predicción de

ejemplo Concentración del

del tambor pulveriza-pulverización pulveri-la DER del

Nº [mg] tambor

[rpm] ción [kPa] [g/min] zación contenido (PI

[kg]

[min] del 95 %) [%]

6t 8 43 14 170 60 180 3,7 (2,5 – 4,8) 6u 16 43 14 190 73,5 290 2,5 (1,4 – 3,6)

Lo que es más importante, con la selección de los parámetros de procedimiento apropiados de acuerdo con los resultados del modelo de ANOVA, la desviación estándar relativa del ensayo se puede limitar a valores inferiores al 5 % para la concentración de 8 mg de candesartán cilexetilo, e incluso inferior al 4 % para la concentración de 16 mg, aplicada como un recubrimiento de película activo sobre núcleos que comprenden 33 mg de nifedipina.

5 Además de la variabilidad entre comprimidos, también se determinó la variabilidad del espesor de película dentro del comprimido mediante formación de imágenes por pulsos en terahercios (DER de todas las mediciones del espesor de película del lado rojo de un comprimido, DER de todas las mediciones del espesor de película del lado amarillo de un comprimido, proporción del espesor del lado rojo/lado amarillo). Además, se calculó la proporción del espesor entre las caras del comprimido (media de la zona amarilla y la zona roja) entre el centro (banda central). En la

10 siguiente tabla, se muestran los valores medios calculados a partir de los valores de DER individuales o de las proporciones de n = 10 comprimidos:

DER de la variabilidad

DER de la variabilidad Proporción del Proporción del

dentro del comprimido del

ejemplo dentro del comprimido del espesor de capa espesor de capa

espesor de capa (lado

Nº espesor de capa (lado rojo del lado rojo:lado de las caras:el

amarillo del comprimido)

del comprimido) [%] amarillo centro

[%]

6a: 3,98 3,54 0,994 1,103

6b: 4,32 3,76 0,954 1,083

6c: 3,07 3,46 0,991 1,087

6d: 4,96 5,12 1,009 1,195

6e: 2,97 2,72 0,977 1,151

6f: 3,44 3,46 1,006 1,083

6g: 2,45 2,58 1,008 1,072

6h: 5,27 5,14 0,954 1,196

6i: 3,66 3,83 0,997 1,104

6j: 4,16 4,22 0,969 1,196

6k: 6,13 5,52 0,982 1,182

6l: 3,56 3,20 0,960 1,063

6 m: 6,48 6,12 0,971 1,127

6n: 3,61 3,77 1,012 1,106

6o: 5,69 5,67 0,963 1,134

6p: 4,72 4,76 1,005 1,132

6q: 5,22 5,07 0,992 1,106

6r: 4,23 4,10 0,977 1,143

6s: 3,94 3,86 0,955 1,111

El análisis estadístico (ANOVA) demuestra que la variabilidad dentro del comprimido se reduce al disminuir la carga del tambor y aumentar la velocidad del tambor, la velocidad de pulverización y el tiempo de pulverización.

15 Ejemplo 7: Fabricación de la capa recubrimiento activo en un dispositivo de recubrimiento a escala comercial

Dispositivo de recubrimiento: dispositivo de recubrimiento de tambor BFC 400 de L. B. BOHLE Maschinen + Verfahren GmbH, D-59320 Ennigerloh (dimensiones: 1.430 mm de diámetro, 2.200 mm de longitud total, 1.610 mm de longitud cilíndrica) dotado de un brazo de pulverización que tiene 4 boquillas de pulverización ABC.

Carga del dispositivo de recubrimiento: 240-250-260 kg de núcleos de acuerdo con el Ejemplo 2, correspondientes al

20 60 %-62,5 %-65% de la carga nominal. Velocidad del tambor: 9 rpm (revoluciones por minuto), correspondientes a 0,675 m/s de velocidad periférica.

Caudal de aire: 2.500-3.000-4.000 m3/h. Temperatura del aire de entrada: 60 ºC. Criterio para iniciar la pulverización: temperatura del aire de salida >40 ºC. Posición del brazo de pulverización: 55 º.

5 Distancia entre la pistola y el lecho: aprox. 20-22 cm. Diámetro de las boquillas de pulverización: 1,2 mm. Presión de pulverización: 300 kPa. Presión del aire que se forma: 250 kPa. Velocidad de pulverización: 160-360 g/min.

10 Temperatura del aire de entrada durante la pulverización: se controla de manera que se alcance la temperatura del aire de salida deseada que, sin embargo, no debe superar los 60 ºC; valores típicos: 48-55 ºC. Temperatura del aire de salida durante la pulverización: 42 ºC diana.

Criterios para detener la etapa de pulverización: la pulverización se realiza hasta que bien (a) se alcanza un tiempo de pulverización predefinido o (b) se usa una cantidad predefinida de suspensión de recubrimiento para la

15 pulverización o (c) hasta que los comprimidos del dispositivo de recubrimiento alcanzan un aumento predefinido de peso, espesor de la película y/o contenido de candesartán cilexetilo.

Tiempo de pulverización total típico: aprox. 4-9 horas.

Rendimiento de pulverización típico: del 98,0 al 99,5 %.

Se introduce una cantidad pesada de núcleos de comprimidos en el dispositivo de recubrimiento y se calienta

20 previamente hasta que el aire de salida haya alcanzado la temperatura predefinida. A continuación, se pulveriza la suspensión de recubrimiento activo sobre el lecho de comprimidos en movimiento del dispositivo de recubrimiento hasta que se haya alcanzado el criterio de punto final predefinido. Tras ello, se pulen los comprimidos en el tambor a una velocidad del tambor de 4-9 rpm y bajo un caudal de aire invariable sin ningún calentamiento adicional del aire de entrada durante al menos otros 10 minutos o hasta que la temperatura del aire de salida haya alcanzado 35 ºC, lo

25 que requiera más tiempo.

Antes del procedimiento de recubrimiento, en varios puntos temporales del procedimiento de recubrimiento e inmediatamente después del procedimiento de recubrimiento, se toman muestras de los comprimidos y se examinan con el fin de controlar el procedimiento de recubrimiento.

Se ha fabricado una serie de lotes aumentados a escala, a escala comercial, partiendo de núcleos que comprendían

30 33 mg o 66 mg de nifedipina de acuerdo con el Ejemplo 2 mediante la variación de la carga del tambor, del caudal de aire, de la velocidad de pulverización y del tiempo de pulverización. La pulverización se detuvo tras haberse aplicado una cantidad predefinida de suspensión de recubrimiento. Todos los lotes se examinaron en cuanto al aumento de peso (masa aparente de la película) y la uniformidad del contenido de candesartán cilexetilo (promedio y DER de 30 comprimidos individuales).

35 Se examinaron las siguientes condiciones del procedimiento, y dieron lugar a la masa de la película respectiva (promedio) y al contenido de candesartán cilexetilo (promedio y DER). Las pérdidas calculadas en la pulverización fueron de aproximadamente el 0,5 al 3,0 %.

Carga Velocidad Masa media Promedio

Caudal Tiempo de DER del

Ej. Concentración del de pulvari-de la del

de aire pulverización contenido

Nº N + CC* [mg] tambor zación película contenido

[m³/h] [min] [%]

[kg] [g/min] [mg] [%]

7a: 30 + 8 260 2900 360 172 22,2 100,5 8,3

7b: 30 + 8 240 2900 240 248 21,6 101,7 6,6

7c: 60 + 16 260 2900 210 292 44,0 103,8 6,3

7d: 30 + 8 250 2900 160 368 20,3 100,3 4,9

7e: 60 + 16 240 2900 180 373 43,1 103,8 4,9

7f: 30 + 16 250 2900 360 345 44,5 101,9 4,0

7g: 60 + 32 260 2900 300 437 84,5 101,2 5,5

7h: 60 + 32 250 2900 240 528 82,2 100,1 4,8

7i: 30 + 16 250 2900 240 522 42,2 102,2 4,3

* N: nifedipina (contenido nominal); CC: candesartán cilexetilo

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Claims

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