ES2612780T3 - Proceso para producir una forma sólida de acetato de abiraterona - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar acetato de abiraterona de tamaño micrométrico que comprende: a) disolver el acetato de abiraterona en un disolvente aprótico polar; b) precipitar los cristales de acetato de abiraterona en solución por adición de un antidisolvente; c) aglomerar dichos cristales en presencia de un líquido puente, donde dicho líquido puente es un éter; d) aislar los aglomerados esféricos así obtenidos de cristales de acetato de abiraterona; y e) moler los aglomerados.
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DESCRIPCION
Proceso para producir una forma solida de acetato de abiraterona Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un proceso para la preparation de esteroides 17-sustituidos y, mas en particular, a un metodo mejorado de preparacion de abiraterona de tamano micrometrico o derivados de la misma con un alto rendimiento y pureza por medio de un proceso de aglomeracion esferica.
Antecedentes de la invencion
El acetato de abiraterona, designado qmmicamente como acetato de (3p)-17-(3-piridinil)-androsta-5,16-dien-3-ilo de formula
es un profarmaco que se convierte in vivo a abiraterona, 17-(3-piridil)-androsta-5,16-dien-3p-ol.
La abiraterona es un potente inhibidor del citocromo P450i7a humano, una enzima diana potencial en el tratamiento del carcinoma prostatico dependiente de hormonas.
El acetato de abiraterona es el ingrediente activo del farmaco aprobado (Zytiga®) que se administra en una forma de dosificacion oral solida (comprimido de 250 mg).
Zytiga® en combination con la prednisona esta indicado para el tratamiento de pacientes con cancer de prostata metastasico resistente a la castration (CRPC) que hayan recibido quimioterapia previa que contiene docetaxel.
La bibliograffa informa de varios procesos para la preparacion de abiraterona o derivados de la misma.
La abiraterona fue descrita por primera vez en la solicitud de patente EP 0633893 (BTG International Ltd.) que cubre 16,17-eno-17- (3-piridil) esteroides como una clase de compuestos utiles en el tratamiento de trastornos dependientes de androgenos y estrogenos.
En particular, en el trabajo experimental especfico, se prepara acetato de abiraterona a partir de 3-acetato de dehidroepiandrosterona y, a continuation, se convierte en abiraterona. La cromatograffa es necesaria para dar el ester de acetilo deseado por elucion con eter de petroleo-dietil eter y la cristalizacion en hexano. La abiraterona se obtiene por elucion con tolueno-dietil eter y cristalizacion en tolueno.
Sin embargo, se ha observado que el rendimiento global del proceso es bajo (aproximadamente 48 %) y la cromatograffa parece ser la unica herramienta capaz de proporcionar un producto sustancialmente puro que, a continuacion, se cristaliza en disolventes apolares y, opcionalmente, se utiliza aguas abajo en el proceso.
El documento EP 0721461 (BTG International Ltd.) describe un metodo mejorado para la preparacion de (3ft)- aciloxi-16,17-eno-17-(3-piridil)-esteroides; especialmente, el compuesto preferido (3p)-acetoxi-17-(3-piridil)-androsta- 5,16-dieno a traves de la acilacion del derivado (3p)-hidroxi y la cristalizacion en etanol/agua y, a continuacion, se prepara hexano.
Sin embargo, el rendimiento global estimado a partir de dehidroepiandrosterona es bajo (aproximadamente 41 %) y, sobre todo, se requiere una purification final por cromatograffa de fase inversa.
Org. Prepn. Proc. Int. Vol 29 (1) pp 123-128 (1997) describe la purificacion de acetato de abiraterona por disolucion en acetonitrilo, concentration y adicion de agua.
El documento WO 2006/021776 (BTG International Ltd.) describe nuevas formas de salinas de esteres de acilo C2- C4 de abiraterona o un derivado de la misma y un proceso para la preparacion de abiraterona o una sal o derivado
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de la misma. La sal preferida es metanosulfonato acetato de abiraterona que, preferentemente, se recupera en metil terc-butil eter.
El documento WO 2006/021777 (BTG International Ltd.) describe un proceso para la preparacion de abiraterona o esteres de acilo C2-C4 de abiraterona o un derivado de la misma.
Las etapas de acoplamiento y aislamiento del acetato de abiraterona se llevan a cabo siguiendo las ensenanzas de la solicitud internacional WO '776 anterior.
Sin embargo, el rendimiento global estimado del proceso a partir del 3-acetato de dehidroepiandrosterona es muy bajo (aproximadamente 32 %) con una pureza en torno al 97 %; el aislamiento, entre otros, como sal de mesilato implica una neutralizacion adicional y opcionalmente etapa(s) de cristalizacion con una mayor perdida en el rendimiento.
Ademas, la solicitud china CN 101768199 describe los polimorfos A, B, C y D del acetato de abiraterona; los metodos de preparacion de dichos polimorfos comprenden la recristalizacion del acetato de abiraterona en diferentes disolventes tales como etanol-hexano o mezclas de etanol-agua, acetato de etilo o acetona, isopropanol, asf como acetonitrilo. La solicitud china CN 102731605 proporciona un metodo de purificacion del acetato de abiraterona, dicho metodo que comprende la salificacion de acetato de abiraterona en bruto con acido fosforico para dar un cristal de color amarillo palido, es decir, de fosfato acetato de abiraterona, la neutralizacion y la posterior recristalizacion en metanol para dar el producto de acetato.
La solicitud china CN 102030798 proporciona un metodo de purificacion de acetato de abiraterona. El metodo comprende la reaccion de acido trifluorometanosulfonico como un reactivo formador de sales con acetato de abiraterona en bruto para obtener la sal trifluorometanosulfonica de acetato de abiraterona seca con una pureza superior al 97 %; y la realizacion de una reaccion de neutralizacion con un alcali en diclorometano para dar acetato de abiraterona. La solicitud china CN 102558275 describe el polimorfo de tipo a del acetato de abiraterona; el metodo de preparacion comprende la disolucion de acetato de abiraterona en un disolvente en condiciones de calentamiento para formar una solucion, el filtrado, enfriamiento, cristalizacion y secado; los disolventes utilizados en el metodo son el agua, metanol, etanol, isopropanol, isopropil eter, acetonitrilo, THF, acetato de etilo, cloroformo, diclorometano, tolueno, hexano, acetona y mezclas de los mismos.
La solicitud china CN 102321142 describe la forma cristalina E del acetato de abiraterona; el metodo de preparacion comprende la disolucion de acetato de abiraterona en un disolvente, la cristalizacion con enfriamiento o la adicion de agua y la separacion del solido; los disolventes utilizados en el metodo son el metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetonitrilo y/o THF.
En la publicacion de patente internacional pendiente de tramitacion n.° WO-A-2013/053691 a nombre del mismo solicitante se refiere a un proceso para la preparacion de esteroides 17-sustituidos y, mas en particular, a un metodo mejorado de smtesis de abiraterona o derivados de la misma con un alto rendimiento y pureza por medio de un intermedio clave de 3p-formiloxi. La abiraterona, con el tiempo, se cristaliza en disolventes alcoholicos y, opcionalmente, se convierte en su ester de 3p-acetoxi de acuerdo con tecnicas conocidas que, a su vez, preferentemente se cristaliza en una solucion de heptano/etanol.
Objeto de la invencion
El acetato de abiraterona es un polvo de blanco a blanquecino practicamente insoluble en medios acuosos (intervalo de pH de 2,0 a 12,9), muy ligeramente soluble en solucion de HCl 0,1 N y de soluble a muy soluble en disolventes organicos. Se clasifica como BCS de clase IV y se prepara exclusivamente como una unica forma polimorfica, es decir, la forma A.
Informe de Evaluacion EMA para Zytiga® indica que se ha evaluado el efecto del tamano de partfcula en la fabricacion y la dureza del comprimido.
La disolucion comparativa de comprimidos fabricados con diferentes tamanos de partfculas de IFA demuestra que se comprueba que la dureza del comprimido disminuye con el aumento del tamano de partfcula de las sustancias farmacologicas y para un D50 del IFA controlada entre 3-10 pm se pudo observar poco efecto sobre el rendimiento de disolucion.
Las propiedades en estado solido de los ingredientes farmaceuticos activos tienen un impacto decisivo en el desarrollo de la forma de dosificacion, asf como en el comportamiento in vivo del medicamento. Las propiedades micrometricas de las partfculas del farmaco, tales como la forma y el tamano, son esenciales para la formulacion de una unidad de dosis solida. En particular, el tamano de partfcula de ingredientes poco solubles normalmente se reconoce como un problema debido a su impacto en las propiedades de disolucion.
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El resultado de la tecnica es que el derivado de 16,17-eno-17-(3-piridil) esteroide, el acetato de abiraterona, dotado con una distribucion de tamano de partfcula espedfico (DTP) permite controlar el rendimiento de disolucion del comprimido.
Para cumplir con el intervalo de DTP reportado por la EMA, se requiere micronizacion.
Se sabe en la tecnica que la reduccion del tamano en seco convencional de ingredientes farmaceuticos se lleva a cabo por reduccion del tamano por impacto, especialmente, con equipos por impacto de energfa fluida, es decir, por micronizadores.
Sin embargo, dicho metodo de micronizacion convencional parece no ser adecuado para una aplicacion industrial fiable y economica, ya que adolece de un coste significativo e inconvenientes procedimentales.
Los micronizadores se caracterizan por una baja eficiencia y tension mecanica; la entrada de alta potencia durante la etapa de micronizacion da lugar a un aumento de la energfa de superficie libre, tendencias electrostaticas y, por tanto, mala fluidez y compresibilidad de los polvos que los hacen diffciles de utilizar en el procesamiento posterior en la industria farmaceutica.
Sobre todo, vale la pena senalar que el acetato de abiraterona es un esteroide y, por lo tanto, deben tenerse en cuenta las cuestiones de confinamiento al desarrollar dicha reduccion del tamano por impacto de energfa fluida.
Ademas, las partfculas micronizadas tienden a aglomerarse y, por lo tanto, el aumento de la superficie no siempre se refleja en la mejora deseada de la disolucion.
Por lo tanto, sena conveniente estudiar metodos mejorados y eficientes para la preparacion de acetato de abiraterona pura de tamano micrometrico con altos rendimientos y en condiciones mas favorables desde el punto de vista de su aplicacion industrial.
Sumario de la invencion
Ahora, sorprendentemente, hemos comprobado un proceso facil y eficiente para preparar acetato de abiraterona de tamano micrometrico mediante un proceso de aglomeracion esferica que permite superar los inconvenientes de los procesos descritos en la tecnica anterior.
La invencion se ilustra por referencia al dibujo adjunto que se describe a continuacion:
Fig. 1 muestra un difractograma en polvo de rayos X de la Forma cristalina A de acetato de abiraterona de acuerdo con el ejemplo 1.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion proporciona un proceso eficiente para preparar acetato de abiraterona de tamano micrometrico mediante un proceso de aglomeracion esferica.
Las tecnicas habituales para la preparacion de medicamentos de tamano micrometrico son la trituracion mecanica de las partfculas mas grandes formadas previamente por micronizadores o equipos de impacto de energfa fluida.
Sorprendentemente se ha comprobado que el acetato de abiraterona de tamano micrometrico se puede preparar precipitando en primer lugar los cristales finos del ingrediente activo a partir de una solucion; la aglomeracion de dichos cristales con el fin de aislarlos de la mezcla de reaccion; y a continuacion, la desaglomeracion por molienda suave para obtener partfculas dotadas de la DTP deseada. La etapa clave de la invencion consiste esencialmente en una aglomeracion esferica de cristales de acetato de abiraterona usando un sistema de tres disolventes. Se trata de una disolucion de acetato de abiraterona en un buen disolvente, la cristalizacion y la aglomeracion por medio de un antidisolvente en presencia de un lfquido puente.
Por lo tanto, un objeto de la presente invencion es un proceso para preparar acetato de abiraterona de tamano micrometrico que comprende:
a) disolver el acetato de abiraterona en un disolvente aprotico polar;
b) precipitar los cristales de acetato de abiraterona en solucion por adicion de un antidisolvente;
c) aglomerar dichos cristales en presencia de un lfquido puente, en el que dicho lfquido puente es un eter;
d) aislar los aglomerados esfericos resultantes de cristales de acetato de abiraterona; y
e) moler los aglomerados.
El acetato de abiraterona es un ingrediente farmaceutico activo disponible en el mercado bien conocido cuya preparacion se describe extensamente en la tecnica.
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De acuerdo con una realizacion preferida de la invencion, el acetato de abiraterona se prepara siguiendo las ensenanzas de la publicacion de patente internacional pendiente de tramitacion n.° WO-A-2013/053691 a nombre del mismo solicitante.
La presente invencion proporciona un proceso eficiente para preparar acetato de abiraterona de tamano micrometrico mediante un proceso de aglomeracion esferica.
El acetato de abiraterona se disuelve primero en un buen disolvente (etapa a).
Operativamente, el acetato de abiraterona se pone en contacto con un disolvente aprotico polar para dar una solucion que opcionalmente se mantiene a una temperatura adecuada para evitar la cristalizacion.
Los disolventes aproticos polares preferidos son la dimetilacetamida (DMA), el dimetilsulfoxido (DMSO) y la dimetilformamida (DMF), siendo esta ultima la preferida. Preferentemente, la cantidad del buen disolvente esta comprendida entre 10 a 15 l/kg, mas preferentemente es de 12 l/kg.
Preferentemente, la concentracion de la solucion esta comprendida entre 70 a 90 mg/ml, mas preferentemente es de 84 mg/ml.
En una realizacion preferida de la invencion, la solucion obtenida en la etapa a) se mantiene a una temperatura entre 25-40 °C, preferentemente a aproximadamente 30 °C.
Los cristales de acetato de abiraterona se precipitan en solucion por adicion de un antidisolvente (etapa b).
El procedimiento general comprende la precipitacion de dichos cristales por adicion de una cantidad adecuada de antidisolvente.
En una realizacion de la invencion, dicha adicion tiene lugar durante un periodo de aproximadamente 1 hora; la temperatura de la mezcla de reaccion se mantiene entre 15 a 30 °C para dar una suspension espesa; y, cuando se ha completado la adicion, dicha mezcla se mantiene en agitacion durante unos pocos minutos a una temperatura comprendida entre 15-30 °C.
Los antidisolventes preferidos son agua o agua en mezcla con disolvente(s) organico(s) miscible(s) en agua, tales como, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol y acetona; siendo preferido el agua.
Preferentemente, la mezcla de reaccion se mantiene a una temperatura comprendida entre 20-25 °C.
Preferentemente, la cantidad de anti-disolvente esta comprendida entre 10 a 20 l/kg, mas preferentemente entre 12 y 15 l/kg.
Preferentemente, la relacion de antidisolvente con respecto al disolvente aprotico polar esta comprendida entre 1 y 1,25 en v/v.
Preferentemente, la solucion se anade al antidisolvente en un periodo de aproximadamente 30 min a 2 horas, mas preferentemente durante un periodo de 1 hora.
En una realizacion preferida de la invencion, se anade una solucion de acetato de abiraterona puro en dimetilformamida a 30 °C a agua purificada durante un periodo de 1 hora, manteniendo la temperatura de la mezcla entre 20 y 25 °C. El acetato de abiraterona precipita para dar una suspension espesa. Cuando se completa la adicion, la mezcla se agita durante 15 minutos a aproximadamente 20-25 °C.
Las condiciones de cristalizacion de la invencion permiten la obtencion de cristales de acetato de abiraterona muy finos.
La aglomeracion se produce en presencia de un lfquido puente (etapa c).
Operativamente, se anade una cantidad adecuada de lfquido puente a la capa organica procedente de la etapa b) para dar aglomerados esfericos de cristales de acetato de abiraterona. El lfquido puente es un eter tal como, por ejemplo, dietil eter, di-isopropil eter, ciclopentil-metil eter (CPME) y terc-butil metil eter (MTBE); siendo preferido este ultimo.
Preferentemente, el lfquido puente se anade a la suspension como en la etapa b) durante un periodo comprendido entre 15 min y 1 hora, siendo mas preferido 30 min.
Preferentemente, el lfquido puente se anade a la suspension como en la etapa b) manteniendo la temperatura de la mezcla de reaccion entre 15-30 °C, siendo mas preferido entre 20-25 °C.
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Preferentemente, la cantidad de Kquido puente esta comprendida entre 2-3 l/kg, mas preferentemente entre 2,5 y 2,7 l/kg.
Preferentemente, la relacion del Ifquido puente con respecto al disolvente aprotico polar esta comprendida entre 0,21 y 0,23 en v/v.
Preferentemente, cuando se completa la adicion, la mezcla de reaccion se agita durante un periodo de 15-30 min.
Preferentemente, cuando se ha completado la adicion, la mezcla de reaccion se mantiene a una temperatura comprendida entre 15-30 °C, mas preferentemente entre 20-25 °C.
En una realizacion preferida de la invencion se anade terc-butil metil eter a la suspension obtenida en la etapa b) durante un periodo de 30 minutos manteniendo la temperatura a aproximadamente 20-25 °C. Cuando se completa la adicion se observan aglomerados. A continuacion la mezcla se agita durante 15 a 30 minutos a una temperatura de 20-25 °C.
A continuacion, se afslan aglomerados esfericos de cristales de acetato de abiraterona (etapa d).
En una realizacion del proceso de la invencion, el aislamiento de la etapa d) se lleva a cabo por filtracion.
Operativamente, la suspension procedente de la etapa c) se filtra y el producto solido resultante se lava con un disolvente adecuado; el solido humedo, a continuacion, se seca para dar el producto deseado.
Preferentemente, dicho producto solido se lava con agua; mas preferentemente, se llevan a cabo varios lavados con el fin de eliminar cualquier disolvente residual.
Preferentemente, dicho solido humedo se seca a vado.
Con el tiempo, se obtiene acetato de abiraterona de tamano micrometrico desaglomerando el solido seco aislado (etapa e).
Operativamente, el solido humedo obtenido se seca a vado y, a continuacion, se muele para dar cuantitativamente acetato de abiraterona como partfculas muy finas.
No se requiere una etapa de micronizacion con micronizadores o equipos de impacto de energfa fluida. En una realizacion preferida de la invencion, el acetato de abiraterona se disuelve en dimetilformamida, y a continuacion, se precipita por adicion de agua para dar una suspension espesa que se aglomera mediante la adicion de terc-butil metil eter.
La filtracion de la suspension es muy sencilla. Despues de lavar con agua, el solido humedo se seca al vado, y a continuacion, se muele para dar cuantitativamente acetato de abiraterona de tamano micrometrico. El acetato de abiraterona de tamano micrometrico de acuerdo con la invencion cumple con la distribucion del tamano de partfcula deseada de D(0,5) = 3-10 pm.
Como se ha indicado anteriormente, en la tecnica se sabe que dicha DTP espedfica permite controlar el rendimiento de disolucion del comprimido.
La etapa de aglomeracion c) permite el aislamiento de cristales de acetato de abiraterona en la mezcla de reaccion (suspension espesa), preparada de acuerdo con las condiciones de precipitacion. Los aglomerados esfericos de cristales de acetato de abiraterona obtenidos por el proceso de acuerdo con la invencion, por lo tanto, son compuestos intermedios utiles en la preparacion de acetato de abiraterona de tamano micrometrico.
Puesto que la invencion esta dirigida a preparar partfculas de un tamano de pocos micrometros, dichos aglomerados se deben moler.
Los inventores han observado que la desaglomeracion tiene lugar incluso durante un proceso de secado; sin embargo, la molienda suave permite conseguir una distribucion homogenea adecuada de tamano de partfcula.
Vale la pena senalar que el proceso de aglomeracion de la invencion no tiene un impacto sobre la forma polimorfica de los cristales del ingrediente activo que se usa como sustrato.
Por lo tanto, un objeto adicional de la invencion es un proceso para preparar acetato de abiraterona de tamano micrometrico como se ha descrito anteriormente donde se afslan aglomerados esfericos de la Forma cristalina A del acetato de abiraterona.
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Por tanto, es evidente como el metodo objeto de la invencion es adecuado para la produccion industrial, y constituye una mejora sintetica eficiente y economica para la preparacion de abiraterona y derivados de la misma.
Hasta donde saben los inventores, el proceso de aglomeracion esferica que se lleva a cabo en acetato de abiraterona ni es conocido en la tecnica ni ha sido sugerido por ninguna referencia de la tecnica anterior.
Los inventores han desarrollado un metodo original que evita la micronizacion por medios ffsicos convencionales, es decir, con micronizadores o equipos de impacto de energfa fluida y permite la obtencion del IFA, el acetato de abiraterona, cumpliendo con el intervalo adecuado de distribucion de tamano de partfcula (D50 entre 3-10 pm).
El producto se obtiene en rendimientos cuantitativos y con una pureza muy alta; no se observa cambio de forma del polimorfo solido, asf como del perfil de calidad durante y despues del proceso de aglomeracion de la invencion.
La precipitacion y aglomeracion esferica combinados de acuerdo con la invencion permiten el aislamiento de acetato de abiraterona por medio de tecnicas comunes tales como filtracion; a continuacion, la desaglomeracion por molienda suave ha permitido a los inventores preparar el ingrediente activo en lote como un solido cristalino muy fino dotado de la DTP deseada y sin ningun estres ffsico de alta energfa.
En esencia, el proceso de la invencion proporciona:
a) la conversion cuantitativa en aglomerados esfericos de alta pureza;
b) el aislamiento facil y eficaz del IFA;
c) sin micronizacion con micronizadores o equipos de impacto de energfa fluida necesaria;
d) una mayor eficiencia en terminos de velocidad de alimentacion/molino (kg/h) para el IFA espedfico;
e) una distribucion DTP controlada (3-10 pm);
f) la reduccion de la tension ffsica de partfculas;
g) la reduccion de preocupaciones de confinamiento; y
h) sin preocupaciones de conversiones polimorficas.
Una realizacion practica del proceso objeto de la presente invencion comprende la solubilizacion de acetato de abiraterona en un disolvente aprotico polar; su precipitacion mediante la adicion de antidisolvente para dar una suspension espesa; la aglomeracion de dicha suspension mediante la adicion de un eter (lfquido puente); la filtracion y el lavado; el solido humedo asf obtenido se seca a vado, y a continuacion, se muele para dar cuantitativamente acetato de abiraterona de tamano micrometrico como partfculas muy finas [D(0,5) = 3-10 pm].
Una forma de realizacion practica preferida del proceso objeto de la presente invencion comprende la solubilizacion de acetato de abiraterona en DMF; dicha solucion se mantiene a aproximadamente 30 °C; dicha solucion, a continuacion, se anade a agua purificada en aproximadamente 1 hora manteniendo la temperatura de la mezcla a aproximadamente 20-25 °C para dar una suspension espesa; a continuacion se anade MTBE en aproximadamente 30 minutos manteniendo la temperatura de la suspension a aproximadamente 20-25 °C; a continuacion, la suspension se filtro y el solido se lavo con agua; el solido humedo asf obtenido se seca a vado, y a continuacion, se muele para dar cuantitativamente acetato de abiraterona de tamano micrometrico como partfculas muy finas [D(0,5) = 3-10 pm].
Para ilustrar mejor la invencion ahora se proporciona el siguiente ejemplo.
Ejemplo 1
Una solucion de 16 g de acetato de abiraterona pura en 192 ml de dimetilformamida, mantenida a 30 °C, se anadio a 192 ml de agua purificada en un periodo de 1 hora, manteniendo la temperatura de la mezcla entre 20 y 25 °C. El acetato de abiraterona se precipito dando una suspension espesa. Cuando la adicion se hubo completado, la mezcla se agito durante 15 minutos a 20-25 °C. A continuacion se anadieron 40 ml de terc-butil metil eter a la suspension durante un periodo de 30 minutos, manteniendo la temperatura a 20-25 °C. Cuando la adicion se hubo completado, se observaron aglomerados. A continuacion, la mezcla se agito durante 15 a 30 minutos a 20-25 °C. La suspension se filtro y el solido se lavo tres veces con 32 ml de agua purificada. El solido humedo a continuacion se seco a 5055 °C a vado para dar 15,7 g de producto seco que a continuacion se muele.
Distribucion de tamano de partfculas medida: D(0,5) = 4,9 pm Esperado: D(0,5) = 3-10 pm
Se determino la DTP por el metodo de difraccion laser de polvo seco con un dispositivo Malvern Mastersizer 2000.
El patron de difraccion de rayos X del producto seco molido se midio en un difractometro D8 ADVANCE® (Brucker) equipado con una fuente de radiacion de Cu K alfa-1 y un detector VANTEC-1 (Brucker). El difractograma se muestra en la Figura 1y comprende los picos enumerados en la Tabla 1 a continuacion. En el difractograma se puede ver que el acetato de abiraterona de tamano micrometrico del Ejemplo 1 tiene todos los picos caractensticos
de la forma cristalina A del acetato de abiraterona.
Debe tenerse en cuenta que la intensidad relativa de los picos de difraccion en polvo de rayos X puede variar dependiendo de la tecnica de preparacion de la muestra, del proceso de montaje de la muestra y del instrumento 5 particular empleados.
Tabla 1
- Leyenda
- Angulo Valor d Intensidad % de intensidad
- 2-Theta ° Angstrom cps %
- 2° = 5,806 °
- 5,806 15,21083 26,1 10,7
- 2° = 9,485 °
- 9,485 9,31672 13,2 5,4
- 2° = 10,755 °
- 10,755 8,21974 3,62 1,5
- 2° = 12,049 °
- 12,049 7,33922 92,7 37,8
- 2° = 12,580 °
- 12,58 7,03074 16,4 6,7
- 2° = 13,064 °
- 13,064 6,77145 1,44 0,6
- 2° = 14,813 °
- 14,813 5,97542 153 62,5
- 2° = 15,094 °
- 15,094 5,86486 138 56,3
- 2° = 15,919 °
- 15,919 5,56284 106 43,2
- 2° = 16,566 °
- 16,566 5,34683 2,92 1,2
- 2° = 17,209 °
- 17,209 5,14872 33,5 13,6
- 2° = 18,387 °
- 18,387 4,8214 245 100
- 2° = 18,935 °
- 18,935 4,68289 164 66,9
- 2° = 19,759 °
- 19,759 4,48945 33,1 13,5
- 2° = 20,162 °
- 20,162 4,4008 1,59 0,6
- 2° = 21,679 °
- 21,679 4,09604 143 58,5
- 2° = 22,448 °
- 22,448 3,95747 54,3 22,1
- 2° = 23,044 °
- 23,044 3,85651 83,4 34
- 2° = 23,411 °
- 23,411 3,79686 24,2 9,8
- 2° = 23,672 °
- 23,672 3,75553 14,1 5,7
- 2° = 24,276 °
- 24,276 3,66342 21,5 8,8
- 2° = 25,380 °
- 25,38 3,50654 35,7 14,6
- 2° = 25,968 °
- 25,968 3,42851 21,8 8,9
- 2° = 26,802 °
- 26,802 3,32361 22,4 9,1
- 2° = 27,517 °
- 27,517 3,23891 58 23,6
- 2° = 27,921 °
- 27,921 3,19294 14,6 6
- 2° = 29,031 °
- 29,031 3,07332 3,65 1,5
- 2° = 29,875 °
- 29,875 2,98835 29,6 12,1
- 2° = 30,475 °
- 30,475 2,93087 8,68 3,5
- 2° = 30,964 °
- 30,964 2,8857 6,72 2,7
- 2° = 31,168 °
- 31,168 2,86732 5,21 2,1
- 2° = 32,211 °
- 32,211 2,77682 16,3 6,7
- 2° = 33,438 °
- 33,438 2,67764 4,57 1,9
- 2° = 34,480 °
- 34,48 2,59905 15,6 6,4
- 2° = 34,788 °
- 34,788 2,57674 10,6 4,3
- 2° = 35,828 °
- 35,828 2,50432 4,73 1,9
- 2° = 36,796 °
- 36,796 2,44065 26,5 10,8
- 2° = 37,640 °
- 37,64 2,38779 10,5 4,3
- 2° = 38,440 °
- 38,44 2,33995 12,3 5
- 2° = 38,759 °
- 38,759 2,3214 19,2 7,8
- 2° = 39,297 °
- 39,297 2,29085 4,47 1,8
Claims (12)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Un proceso para preparar acetato de abiraterona de tamano micrometrico que comprende:a) disolver el acetato de abiraterona en un disolvente aprotico polar;b) precipitar los cristales de acetato de abiraterona en solucion por adicion de un antidisolvente;c) aglomerar dichos cristales en presencia de un lfquido puente, donde dicho Kquido puente es un eter;d) aislar los aglomerados esfericos as^ obtenidos de cristales de acetato de abiraterona; ye) moler los aglomerados.
- 2. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el disolvente aprotico polar de la etapa a) se selecciona entre DMA, DMSO y DMF.
- 3. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 2, donde el disolvente aprotico polar es DMF.
- 4. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la solucion obtenida en la etapa a) se mantiene a una temperatura comprendida entre 25-40 °C.
- 5. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el antidisolvente de la etapa b) se selecciona entre agua y agua en mezcla con metanol, etanol, isopropanol o acetona.
- 6. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 5, donde el antidisolvente es agua.
- 7. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 20-25 °C.
- 8. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el eter se selecciona entre dietil eter, di-isopropil eter, ciclopentil-metil eter (CPME) y metil terc-butil eter (MTBE).
- 9. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 8, donde el eter es MTBE.
- 10. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la etapa c) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 15-30 °C.
- 11. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde la relacion del antidisolvente con respecto al disolvente aprotico polar esta comprendida entre 1 a 1,25 en v/v.
- 12. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde se afslan aglomerados esfericos de la Forma cristalina A de acetato de abiraterona.
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