ES2612979T3 - Compuestos de piridin-2-carboxamida sustituidos como inhibidores de la quinasa reguladora de la señal de apoptosis - Google Patents

Compuestos de piridin-2-carboxamida sustituidos como inhibidores de la quinasa reguladora de la señal de apoptosis Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Formula (I):**Fórmula** en la que: R1 es alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C6, en donde el alquilo o el cicloalquilo estan opcionalmente sustituidos con uno a tres atomos de halogeno; R2 es hidrogeno o alquilo C1-C6 en donde el alquilo esta opcionalmente sustituido con halo. R3 es hidrogeno o alquilo C1-C3; R4 es hidrogeno o alquilo C1-C3; R5 es hidrogeno, alquilo C1-C3, ORa o -NHRa; R6 es hidrogeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C6 en donde el cicloalquilo esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 o 1 o 2 atomos de halogeno; Ra y Rb son independientemente hidrogeno, alquilo C1-C3 o Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un anillo heterociclico de cuatro a seis miembros que contiene opcionalmente un atomo de oxigeno o de nitrogeno en el anillo; o una sal o un estereoisomero del mismo farmaceuticamente aceptables.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de piridin-2-carboxamida sustituidos como inhibidores de la quinasa reguladora de la senal de apoptosis
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos que tienen actividad inhibidora de enzimas y a compuestos para su uso en el tratamiento de afecciones mediadas por ASK1, que incluyen trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, incluyendo enfermedad renal cronica, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas. La invencion tambien se refiere a procedimientos para su preparacion y a composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos.
Antecedentes
Las cascadas de senalizacion de proteina quinasa activada por mitogenos (MAPK) acoplan diversas filas extracelulares e intracelulares para respuestas apropiadas al estres celular, incluyendo crecimiento, diferenciacion, inflamacion, y apoptosis celular (Kumar, S., Boehm, J., y Lee., J.C. (2003) Nat. Rev. Drug Dis. 2: 717-726; Pimienta, G., y Pascual, J. (2007) Cell Cycle, 6: 2826-2632). Las MaPK existen en tres grupos, MAP3K, MAP2K, y MAPK, que se activan secuencialmente. Las MAPK3 responden directamente a senales ambientales y fosforilan las MAP2K, que a su vez fosforilan las MAPK especificas. A continuacion, las MAPK median la respuesta celular apropiada mediante fosforilacion de sustratos celulares, incluyendo factores de transcripcion que regulan la expresion genetica.
La quinasa 1 reguladora de senal de apoptosis (ASK1) es un miembro de la familia de quinasas de proteina quinasa activada por mitogenos ("MAP3K") que activa la proteina quinasa N-terminal c-Jun ("JNK") y la quinasa p38 MAP (Ichijo, H., Nishida, E., Irie, K., Dijke, P. T., Saitoh, M., Moriguchi, T., Matsumoto, K., Miyazono, K., y Gotoh, Y. (1997) Science, 275, 90-94). ASK1 se activa con diversos estimulos que incluyen estres oxidativo, especies reactivas del oxigeno (ROS), LPS, TNF-a, FasL, estres por ER, y aumento de las concentraciones de calcio intracelular (Hattori, K., Naguro, I., Runchel, C., e Ichijo, H. (2009) Cell Comm. Signal. 7: 1-10; Takeda, K., Noguchi, T., Naguro, I., e Ichijo, H. (2007) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 48: 1-8.27; Nagai, H., Noguchi, T., Takeda, K., e Ichijo, I. (2007) J. Biochem. Mol. Biol. 40: 1-6). La ASK1 experimental activacion a traves de autofosforilacion en Thr838 como respuesta a estas senales y a su vez fosforila las MAP2K, tales como MKK3/6 y MKK4/7, que a continuacion fosforilan y activan p38 y las MAPK de JNK, respectivamente. La ASK2 es una MAP3K relacionada que comparte una homologia de secuencia de un 45 % con ASK1 (Wang, X. S., Diener, K., Tan, T-H., e Yao, Z. (1998) Biochem. Biophys. Res. Commun. 253, 33-37. Aunque la distribucion en el tejido de ASK2 es limitada, en algunos tipos de celulas se ha informado que ASK1 y ASK2 interactuan y funcionan en conjunto en un complejo de proteinas (Takeda, K., Shimozono, R., Noguchi, T., Umeda, T., Morimoto, Y., Naguro, I., Tobiume, K., Saitoh, M., Matsuzawa, A., e Ichijo, H. (2007) J. Biol. Chem. 282: 7522-7531; Iriyama, T., y col. (2009) Embo J. 28: 843-853). En condiciones sin estres, ASK1 se mantiene en un estado inactivo a traves de la union a su represor Tiorredoxina (Trx) (Saitoh, M., Nishitoh, H., Fuji, M., Takeda, K., Tobiume, K., Sawada, Y., Kawabata, M., Miyazono, K., e Ichijo, H. (1998) Embo J. 17: 2596-2606), y a traves de asociacion con AKT (Zhang, L., Chen, J. y Fu, H. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 96: 8511-8515).
La fosforilacion de la proteina ASK1 puede conducir a apoptosis u otras respuestas celulares dependiendo del tipo de celula. Se ha informado que la activacion y la senalizacion de ASK1 desempenan un papel importante en una amplia gama de enfermedades que incluyen trastornos neurodegenerativos, cardiovasculares, inflamatorios, autoinmunes, y trastornos metabolicos. Ademas, ASK1 se ha visto implicada en la mediacion de dano a organos que despues de isquemia y reperfusion del corazon, cerebro y rinon (Watanabe y col. (2005) BBRC 333, 562-567; Zhang y col., (2003) Life Sci 74-37-43; Terada y col. (2007) BBRC 364: 1043-49). La evidencia emergente sugiere que ASK2, ya sea sola o en un complejo con ASK1, tambien puede desempenar papeles importantes en enfermedades humanas. Por lo tanto, los agentes terapeuticos que funcionan como inhibidores de complejos de senalizacion de ASK1 y ASK2 tienen el potencial de remediar o mejorar las vidas de los pacientes que padecen las afecciones de este tipo.
La Publication de Estados Unidos N.° 2007/0276050 describe procedimientos para identificar inhibidores de ASK1 utiles para prevenir y/o tratar enfermedades cardiovasculares y procedimientos para prevenir y/o tratar enfermedades cardiovasculares en un animal. Los procedimientos comprenden la administration de un inhibidor de ASK1 al animal y, ocasionalmente, un compuesto hipertensor.
La Publicacion de Estados Unidos N.° 2007/0167386 informa de un farmaco para al menos uno de prevention y tratamiento de insuficiencia cardiaca que contiene un compuesto que inhibio una expresion funcional de la proteina ASK1 en un cardiomiocito, y un procedimiento para identificar sistematicamente el farmaco.
El documento WO2009027283 desvela compuestos de triazolopiridina, procedimientos para la preparacion de los mismos y procedimientos para tratar trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas.
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Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona nuevos compuestos que funcionan como inhibidores de ASK1, composiciones y procedimientos de uso de dichos nuevos compuestos. En un primer aspecto, la invencion se refiere a compuestos de Formula (I):
imagen1
en la que:
R1 es alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C6, en el que el alquilo o cicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno a tres atomos de halogeno;
R2 es hidrogeno o alquilo C1-C6 en el que el alquilo esta opcionalmente sustituido con halo.
R3 es hidrogeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrogeno o alquilo C1-C3;
R5 es hidrogeno, alquilo C1-C3, ORa o -NHRa;
R6 es hidrogeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, o cicloalquilo C3-C6 en el que el cicloalquilo esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, o 1 o 2 atomos de halogeno;
Ra y Rb son independientemente hidrogeno, alquilo C1-C3 o Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un anillo heterociclico de cuatro a seis miembros que contiene opcionalmente un oxigeno o un atomo de nitrogeno en el anillo; o una sal farmaceuticamente aceptable o estereoisomero del mismo.
En un segundo aspecto, la descripcion se refiere a un procedimiento para usar los compuestos de Formula (I) en el tratamiento de una enfermedad o afeccion en un paciente, preferentemente un paciente humano, que es susceptible de tratamiento con un inhibidor de ASK1. Las enfermedades de este tipo incluyen trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares (incluyendo diabetes, nefropatia diabetica, y otras complicaciones de diabetes), enfermedades cardio-renales, incluyendo enfermedad renal, enfermedades fibroticas, enfermedades respiratorias (incluyendo EPOC, fibrosis pulmonar idiopatica (FPI), y lesion pulmonar aguda), enfermedades hepaticas agudas y cronicas, y enfermedades neurodegenerativas.
En un tercer aspecto, la invencion se refiere a una composition farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula (I) y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
En una cuarta realization, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) util para tratar enfermedad renal cronica.
En una quinta realizacion, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) util para tratar fibrosis renal.
En otro aspecto, la divulgation proporciona un compuesto de formula (I) para su uso en terapia.
En otro aspecto, la divulgacion se refiere al uso compuesto de formula (I) para la fabrication de un medicamento para tratar trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares (incluyendo diabetes, nefropatia diabetica, y otras complicaciones de diabetes), enfermedades cardio-renales, incluyendo enfermedad renal, enfermedades fibroticas, enfermedades respiratorias(incluyendo EPOC, fibrosis pulmonar idiopatica (FPI), y lesion pulmonar aguda), enfermedades hepaticas agudas y cronicas, y enfermedades neurodegenerativas.
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones y Parametros Generales
Como se usa en la presente memoria descriptiva, los siguientes terminos y expresiones por lo general pretenden
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tener los significados establecen a continuation, excepto en la medida en que el contexto en el que se usen indique lo contrario.
El termino "alquilo" se refiere a un monorradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificado o sin ramificar que tiene el numero de atomos de carbono indicado. Este termino se usa a modo de ejemplo con grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo y similares.
El termino "alquilo sustituido" se refiere a:
1) un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre los grupos indicados.
El termino "alquileno" se refiere a un dirradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificado o sin ramificar que por lo general tiene de 1 a 6 atomos de carbono (por ejemplo, 1,2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono). Este termino se usa a modo de ejemplo con grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), los isomeros de propileno (por ejemplo, -CH2CH2CH2- y -CH(CH3)CH2-), y similares.
El termino "amino" se refiere al grupo -NH2. El termino amino sustituido se refiere a un grupo NHRa o NRaRb en los que Ra y Rb (que pueden ser iguales o diferentes) representan los grupos sustituidos.
El termino "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclico de 3 a 6 atomos de carbono que tienen un solo anillo ciclico. Los grupos cicloalquilo de este tipo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de un solo anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y similares.
El termino "halogeno" o "halo" se refiere a fluor, bromo, cloro, e yodo.
El termino "haloalquilo" se refiere a alquilo de 1-3 (o segun se indique) atomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 atomos de halo o segun sea quimicamente permisible. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen trifluorometilo, 1,1,1 -trifluropropanilo, 1,1,1 -trifluoroisopropanilo.
El termino "acilo" representa un grupo -C(O)R, en el que R es hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido.
El termino "haluro de acilo" se refiere al grupo -C(O)X en el que X es un atomo de halogeno preferentemente cloro.
Como se usa en el presente documento y a menos que se indique de otro modo, los terminos "heterociclilo", heterociclico y "heterociclo" son sinonimos y se refieren a un grupo ciclico saturado o parcialmente insaturado que tiene un solo anillo y que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y de 1 a 2 heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, azufre, y/o oxigeno dentro del anillo. Los grupos heterociclicos, como se usan en el presente documento, incluyen tetrahidrofuranoilo, morfolino, piperidinilo, piperazino, dihidropiridino, y similares. La expresion "heterociclico de cuatro a seis miembros" como se usa en el presente documento implica un grupo heterociclico como se ha definido anteriormente en el que el numero total de miembros en el anillo es de cuatro a seis y el ajuste se realiza para el numero de atomos de carbono basandose en el numero de heteroatomos en el anillo.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o circunstancia que se describe posteriormente se puede producir o no, y que la description incluye casos en los que se produce dicho suceso o circunstancia sa y casos en los que no se produce.
Un compuesto de una Formula dada (por ejemplo, el "compuesto de Formula (I)") pretende incluir los compuestos de la invention tal como se desvela, y las sales farmaceuticamente aceptables, esteres farmaceuticamente aceptables, hidratos, polimorfos, y profarmacos de tales compuestos.
La invencion tambien incluye compuestos de Formula I en los que uno o mas atomos de hidrogeno unidos a un atomo de carbono se sustituye o sustituyen por deuterio. Los compuestos de este tipo presentan un aumento de la resistencia al metabolismo, y por lo tanto son utiles para aumentar la semivida de cualquier compuesto de Formula I cuando se administra a un mamifero. Vease, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5 (12): 524-527 (1984). Los compuestos de este tipo se sintetizan por medios bien conocidos en la tecnica, por ejemplo usando materiales de partida en los que uno o mas more atomos de hidrogeno se han reemplazado por deuterio.
Los "isomeros" son con costos diferentes que tienen la misma formula molecular.
Los "estereoisomeros" son isomeros que se diferencian solamente en la forma en la que los atomos estan colocados en el espacio.
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Los "enantiomeros" son un par de estereoisomeros que son imagenes especulares no superponibles entre si. Una mezcla a 1:1 de un par de enantiomeros es una mezcla "racemica". El termino "(±)" se usa para designar una mezcla racemica cuando sea apropiado.
Los "diastereoisomeros" son estereoisomeros que tienen al menos dos atomos asimetricos, pero que no son imagenes especulares entre si.
Tambien se pretende que cualquier formula o estructura dada en el presente documento, incluyendo los compuestos de Formula I, represente formas sin etiquetar asi como formas isotopicamente etiquetadas de los compuestos.
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a una cantidad que es suficiente para realizar el tratamiento, tal como se define a continuacion, cuando se administra a un paciente mamifero, preferentemente un paciente humano, con necesidad de un tratamiento de este tipo. La cantidad terapeuticamente eficaz variara dependiendo del sujeto y del estado de la afeccion que se esta tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad del estado de la afeccion, la manera de administracion y similares, que las puede determinar facilmente alguien con experiencia habitual en la materia.
El termino "tratamiento" o "que trata" significa cualquier administracion de un compuesto de la invencion o practica del procedimiento de la invencion con el fin de
(i) proteger frente a la enfermedad, es decir, hacer que los sintomas clinicos de la enfermedad no se desarrollen;
(ii) inhibir la enfermedad, es decir, detener el desarrollo de los sintomas clinicos; y/o
(iii) aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresion de los sintomas clinicos.
En muchos casos, los compuestos de la presente invencion son capaces de formar sales de acido y/o de base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.
La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" de un compuesto dado se refiere a sales que retienen la eficacia biologica y propiedades del compuesto dado, y que no son biologicamente o de otro modo no deseables. Las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables se pueden preparar a partir de bases inorganicas y organicas. Las sales obtenidas a partir de bases inorganicas incluyen, solamente a modo de ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales obtenidas a partir de bases organicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, unitarias y terciarias, tales como alquil aminas, dialquil aminas, trialquil aminas, alquil aminas sustituidas, di(alquil sustituido) aminas, tri(alquil sustituido) aminas, alquenil aminas, dialquenil aminas, trialquenil aminas, alquenil aminas sustituidas y similares. Tambien estan incluidas las aminas en las que dos o tres sustituyentes, junto con el nitrogeno del amino, forman un grupo heterociclico o heteroarilo.
Las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables se pueden preparar a partir de acidos inorganicos y organicos. Las sales obtenidas a partir de acidos inorganicos incluyen acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido nitrico, acido fosforico, y similares. Las sales obtenidas a partir de acidos organicos incluyen acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido piruvico, acido oxalico, acido malico, acido malonico, acido succinico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido citrico, acido benzoico, acido cinnamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido p-tolueno-sulfonico, acido salicilico, y similares.
Como se usa en el presente documento, "vehiculo farmaceuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de disolventes, medios de dispersion, revestimientos, agentes antibacterianos y antifungicos, agentes isotonicos y retardantes de la absorcion y similares. En la tecnica se conoce bien el uso de tales medios y agentes para sustancias farmaceuticamente activas. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapeuticas. En las composiciones tambien se pueden incorporar principios activos suplementarios.
"Enfermedades coronarias" o "enfermedades cardiovasculares" se refieren a enfermedades del sistema cardiovascular que surgen a partir de uno cualquiera o mas de uno de, por ejemplo, insuficiencia cardiaca (incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca diastolica e insuficiencia cardiaca sistolica), insuficiencia cardiaca aguda, isquemia, isquemia recurrente, infarto de miocardio, arritmias, angina (incluyendo angina inducida por ejercicio, angina variable, angina estable, angina inestable), sindrome coronario agudo, diabetes, y claudicacion intermitente.
"Claudicacion intermitente" significa el dolor asociado con enfermedad de arterias perifericas. La "enfermedad de arterias perifericas" o PAD es un tipo de enfermedad vascular periferica oclusiva (PVD). La PAD afecta a las arterias fuera del corazon y el cerebro. El sintoma mas comun de PAD es un calambre doloroso en las caderas, muslos, o pantorrillas al caminar, subir escaleras, o al hacer ejercicio. El dolor se denomina claudicacion intermitente. Cuando se enumeran los sintomas de claudicacion intermitente, se incluyen tanto PAD como PVD.
Arritmia se refiere a cualquier ritmo cardiaco anomalo. La bradicardia se refiere a un ritmo cardiaco anormalmente lento mientras que la taquicardia se refiere a un ritmo cardiaco anormalmente rapido. Como se usa en el presente
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documento, el tratamiento de la arritmia pretende incluir el tratamiento de taquicardias supra ventriculares tales como fibrilacion auricular, aleteo auricular, taquicardia reentrante nodal de AV, taquicardia auricular y las taquicardias ventriculares (VT), que incluyen taquicardia ventricular idiopatica, fibrilacion ventricular, sindrome de preexcitacion y Torsade de Pointes (TdP).
"Farmaceuticamente aceptable" significa adecuado para su uso en preparaciones farmaceuticas, por lo general consideradas seguras para un uso de este tipo, aprobadas oficialmente por una agencia reguladora de un gobierno nacional o estatal para tal uso, o enumeradas en la Farmacopea de Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y mas particularmente en seres humanos.
El "profarmaco" es un compuesto que, despues de administracion in vivo, se mentaliza mediante una o mas etapas o procesos o se convierte de otro modo en la forma biologica, farmaceutica o terapeuticamente activa del compuesto. Por ejemplo, profarmaco significa un compuesto que esta disenado quimicamente para liberar de forma eficaz el farmaco precursor despues de superar las barreras biologicas para la administracion oral. Para producir un profarmaco, el compuesto farmaceuticamente activo se modifica de modo que el compuesto activo se regenerara mediante procesos metabolicos. El profarmaco se puede disenar para alterar la estabilidad metabolica o las caracteristicas de transporte de un farmaco, para enmascarar efectos secundarios o toxicidad, para mejorar el sabor de un farmaco o para alterar otras caracteristicas o propiedades de un farmaco. En virtud del conocimiento de los procesos farmacodinamicos y del metabolismo del farmaco in vivo, los expertos en la materia, una vez que se conoce un compuesto farmaceuticamente activo, pueden disenar profarmacos del compuesto (vease, por ejemplo, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, paginas 388-392).
"Polimorfo" se refiere a las diferentes formas cristalinas de un compuesto, que resultan de la posibilidad de al menos dos colocaciones diferentes de las moleculas del compuesto en el estado solido. Los polimorfos de un compuesto dado seran diferentes en la estructura cristalina pero identicos en los estados de liquido o vapor. Las diferentes formas polimorficas de una sustanciada se preven diferenciar entre si con respecto a una o mas propiedades fisiologicas, tales como solubilidad y disociacion, densidad real, forman el cristal, comportamiento de compactacion, propiedades de flujo, y/o estabilidad en estado solido. Alguien con experiencia en la materia es consciente de los procedimientos para generar polimorfos de compuestos cristalinos. Por lo tanto, las formas polimorficas de los compuestos de la invencion estan dentro del alcance de la invencion.
En otra realizacion la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) en la que:
R1 es alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C6, en el que el alquilo o cicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno a tres atomos de halogeno;
R2 es hidrogeno;
R3 es hidrogeno;
R4 y R5 son los dos hidrogeno;
R6 es alquilo C1-C3, o cicloalquilo C3-C6;
Ra y Rb son independientemente hidrogeno o alquilo C1-C3; o Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un grupo heterociclico de cuatro a seis miembros que contiene opcionalmente un oxigeno o un atomo de nitrogeno en el anillo; en el que el grupo heterociclico esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C3 e hidroxilo;
o una sal farmaceuticamente aceptable o estereoisomero del mismo.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) en la que:
R1 es ciclopropilo;
R2 es hidrogeno;
R3 es hidrogeno;
R4 y R5 son los dos hidrogeno;
R6 es ciclopropilo;
Ra y Rb son los dos alquilo C1-C3 o Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un grupo heterociclico de cuatro a seis miembros que contiene opcionalmente un atomo de oxigeno en el anillo; en el que el grupo heterociclico esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C1-C3 e hidroxilo; una sal farmaceuticamente aceptable o estereoisomero del mismo.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) en la que:
R1 es haloalquilo C1-C3;
R2 es hidrogeno; R3 es hidrogeno;
R4 y R5 son los dos hidrogeno;
R6 es ciclopropilo;
Ra y Rb son los dos alquilo C1-C3 o Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un grupo heterociclico de cuatro a seis miembros que contiene opcionalmente un atomo de oxigeno en el
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anillo; en el que el grupo heterodclico esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C1-C3 e hidroxilo; o una sal farmaceuticamente aceptable o estereoisomero del mismo.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) en la que:
R1 es alquilo C1-C3 o ciclopropilo, en el que el grupo alquilo esta sustituido con tres atomos de fluor;
R2 es hidrogeno;
R3 es hidrogeno;
R4 y R5 son los dos hidrogeno;
R6 es ciclopropilo;
Ra y Rb son los dos alquilo C1-C3 o Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un grupo heterodclico de cuatro a seis miembros que contiene opcionalmente un atomo de oxigeno en el anillo; en el que el grupo heterodclico esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C1-C3 e hidroxilo; o una sal farmaceuticamente aceptable o estereoisomero del mismo.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) en la que:
R1 es alquilo C1-C3 o ciclopropilo, en el que el grupo alquilo esta sustituido con tres atomos de fluor;
R2 es hidrogeno;
R3 es hidrogeno;
R4 y R5 son los dos hidrogeno;
R6 es ciclopropilo;
Ra y Rb son los dos metilo; o Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un grupo o un grupo azetidinilo en el que el grupo azetidinilo esta dialquilado en un atomo de carbono, o sustituido en un carbono con hidroxilo y un grupo metilo; o una sal farmaceuticamente aceptable o estereoisomero del mismo.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) en la que:
R1 es alquilo C1-C3 o ciclopropilo, en el que el grupo alquilo esta sustituido con tres atomos de fluor;
R2 es hidrogeno;
R3 es hidrogeno;
R4 y R5 son los dos hidrogeno;
R6 es ciclopropilo;
Ra y Rb son los dos alquilo C1-C3 o Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un grupo heterodclico de cuatro a seis miembros que contiene opcionalmente un atomo de oxigeno en el anillo; en el que el grupo heterodclico esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C1-C3 e hidroxilo; o una sal farmaceuticamente aceptable o estereoisomero del mismo.
En alguna realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) en la que:
R1 es alquilo C1-C3 o C1-C3 cicloalquilo, en el que alquilo o cicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno a tres atomos de fluor;
R2 es hidrogeno;
R3 es hidrogeno;
R4 es hidrogeno;
R5 es hidrogeno;
R6 es alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, o C1-C3 cicloalquilo, en el que cicloalquilo esta opcionalmente sustituido con uno a dos atomos de fluor;
Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un grupo heterodclico seleccionado entre el grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo; en el que el grupo heterodclico esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C1-C3 e hidroxilo; o una sal farmaceuticamente aceptable o estereoisomero del mismo.
En alguna realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) en la que:
R1 es metilo, etilo, propilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, fluoropropilo, difluoropropilo, trifluoropropilo, fluorociclopropilo, difluorociclopropilo, o ciclopropilo;
R2 es hidrogeno;
R3 es hidrogeno;
R4 es hidrogeno;
R5 es hidrogeno;
R6 es metilo, etilo, propilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, fluoropropilo, difluoropropilo, trifluoropropilo, fluorociclopropilo, difluorociclopropilo, o ciclopropilo;
Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un grupo heterodclico
seleccionado entre el grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo; en el que el grupo heterodclico esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre metilo, etilo, propilo, e hidroxilo;
5 o una sal farmaceuticamente aceptable o estereoisomero del mismo.
Los compuestos de la invencion incluyen, pero no se limitan a, los compuestos que se mencionan a continuacion:
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4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-5-morfolinopicolinamida (Compuesto 1)
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4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-5-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1- il)picolinamida (Compuesto 2)
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(S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-morfolino-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4- il)picolinamida (Compuesto 3)
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(S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida (Compuesto 4)
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(S)-4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-5-(dimetilamino)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4- il)picolinamida (Compuesto 5)
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5-(azetidin-1-il)-4-(4-cidopropilimidazol-1-il)-N-[2-(4-cidopropil-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-il]piridin-2-carboxamida (Compuesto 6)
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(S)-5-(azetidin-1-N)-4-(4-ddopropiMH-imidazoM-N)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N)tiazol-4- il)picolinamida (Compuesto 7)
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(S)-4-(4-ddopropiMH-imidazoM-N)-5-(pirroNdm-1-N)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N)tiazol-4- il)picolinamida (Compuesto 8)
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4-(4-ddopropNimidazoM-N)-N-[2-(4-ddopropN-1,2,4-tnazol-3-N)-1,3-tiazol-4-N]-5-pirroNdin-1-Npmdm-2-carboxamida (Compuesto 9)
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4-(4-cidopropilimidazol-1-il)-N-[2-(4-cidopropil-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-2- carboxamida (Compuesto 10)
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4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-N-(2-(4-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)tiazol-4-il)picolinamida (Compuesto 11)
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4-(4-cidopropilimidazol-1-il)-N-[2-(4-cidopropil-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-5-piperidin-1-ilpiridin-2-carboxamida (Compuesto 12)
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(S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-(piperidin-1-il)-N-(2-(4-( 1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4- il)picolinamida (Compuesto 13)
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(S)-4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-5-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida (Compuesto 14)
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4-(4-cidopropilimidazol-1-il)-N-[2-(4-cidopropil-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-5-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)piridin- 2-carboxamida (Compuesto 15)
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(S)-4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)tiazol-4-il)picolinamida (Compuesto 16)
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4-(4-ciclopropilimidazoM-il)-N-[2-(4-ciclopropil-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-ir]-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- carboxamida (Compuesto 17).
En un aspecto, la presente solicitud proporciona compuestos, procedimientos y composiciones que usan o incluyen una mezcla racemica, una mezcla que contiene un exceso enantiomerico (e.e.) de un enantiomero, o una mezcla que contiene un exceso diastereomerico (d.e.) de un diastereomero. Los compuestos de formula (I) pueden comprender al menos un 1 %, al menos un 10 %, al menos un 20 %, al menos un 30 %, al menos un 40 %, al menos un 50 %, al menos un 60 %, al menos un 65 %, al menos un 70 %, al menos un 75 %, al menos un 80 %, al menos un 85 %, al menos un 90 %, al menos un 95 %, al menos un 98 %, o al menos un 99 % de un estereoisomero que tenga las actividades de ASK-1 deseadas. A modo de ejemplo, todos los materiales de partida de amina quiral (por ejemplo, RaRbNH) usados en la preparacion general de compuestos de formula (I) (por ejemplo, Compuestos 3, 4, 5, 7, 8, 11, 13, 14, 16) se usaron como una mezcla de enantiomeros. En otro ejemplo, el Compuesto Intermedio E en la preparacion general de los compuestos de formula (I) se preparo y uso como una mezcla que contenia predominantemente (S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-fluoro-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)tiazol-4-il)picolinamida.
En otro aspecto, la presente solicitud proporciona procedimientos, composiciones que usan o incluyen isomeros opticos, racematos, u otras mezclas de los mismos, de los compuestos de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable, profarmaco, o solvato de los mismos. El enantiomero o diastereomero individual, es decir, la forma opticamente activa, se puede obtener mediante sintesis asimetrica o mediante resolucion del racemato. La resolucion de racematos se puede conseguir, por ejemplo, con procedimientos conocidos tales como cristalizacion en presencia de un agente de resolucion, o cromatografia, usando, por ejemplo una columna de cromatografia liquida quiral a alta presion (HPLC). Por ejemplo, existen formas Z y que E (o cis y trans) de los compuestos o una sal farmaceuticamente aceptable, profarmaco, o solvato de los mismos con dobles enlaces carbono-carbono.
Nomenclatura
Los nombres de los compuestos de la presente invencion se proporcionan usando el sistema de nomenclatura de ChemBioDraw Ultra 11 o el componente de Nombre de Molecula a Quimico de la version 9.1.0 de Pipeline Pilot establecido para la International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC). Otros compuestos o radicales se pueden nombrar con nombres comunes, o nombres sistematicos o no sistematicos. La nomenclatura y numeracion
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de los compuestos de la invencion se ilustra con un compuesto representativo de Formula (I)
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que se denomina: (S)-4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-5-(dimetilamino)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida. En otro ejemplo, el compuesto que tiene la siguiente estructura de
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se puede denominar 4-(4-ciclopropilimidazol-1-il)-N-[2-(4-ciclopropil-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-5-(4-metil- piperazin-1-il)piridin-2-carboxamida usando el sistema de nomenclatura del componente de Nombre de Molecula a Quimico de la version 9.1.0 de Pipeline Pilot establecido para los nombres de estilo IUPAC o 4-(4-ciclopropil-1H- imidazol-1-il)-N-(2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-5-(4-metilpiperazin-1-il)picolinamida usando el sistema de nomenclatura de ChemBioDraw Ultra.
Terapia de Combinacion
Los pacientes humanos que se van a tratar para un suceso de enfermedad cardiovascular aguda mediante la administracion de inhibidores de ASK1 a menudo presentan enfermedades o afecciones que se benefician del tratamiento con otros agentes terapeuticos. Estas enfermedades o afecciones pueden ser de naturaleza cardiovascular o se pueden relacionar con trastornos pulmonares, trastornos metabolicos, trastornos gastrointestinales y similares. Ademas, algunos pacientes coronarios que se van a tratar para un suceso de enfermedad cardiovascular aguda mediante la administracion de un inhibidor de ASK1 presentan afecciones que se pueden beneficiar del tratamiento con agentes terapeuticos que son agentes antibioticos, analgesicos, y/o antidepresivos y antiansiedad.
Las enfermedades o afecciones relacionadas con el sistema cardiovascular que se pueden beneficiar de un tratamiento de combinacion de inhibidores de ASK1 con otros agentes terapeuticos incluyen, pero no se limitan a, angina, incluyendo angina estable, angina inestable (UA), angina inducida por ejercicio, angina variable, arritmias, claudicacion intermitente, infarto de miocardio incluyendo infarto de miocardio no STE (NSTEMI), insuficiencia cardiaca incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva (o cronica), insuficiencia cardiaca aguda, o isquemia recurrentes.
Los agentes terapeuticos adecuados para el tratamiento de enfermedades o afecciones relacionadas con el sistema cardiovascular incluyen agentes antiangina, agentes para insuficiencia cardiaca, agentes antitromboticos, agentes antiarritmicos, agentes antihipertensivos, y agentes hipolipemiantes.
La coadministracion de inhibidores de ASK1 con agentes terapeuticos adecuados para el tratamiento de afecciones relacionadas con el sistema cardiovascular permite la mejora del patron en la terapia de evolucion esperada que el paciente esta recibiendo en la actualidad.
Los agentes antiangina incluyen beta-bloqueadores, bloqueadores de canales de calcio, y nitratos. Los beta bloqueadores reducen la necesidad de oxigeno por parte del corazon al reducir su carga de trabajo dando como resultado una disminucion del ritmo cardiaco y contraccion cardiaca menos vigorosa. Los ejemplos de beta- bloqueadores incluyen acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol/hidroclorotiazida, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol (Betapace), y timolol.
Los nitratos dilatan las arterias y venas aumentando de ese modo el flujo de sangre coronario y disminuyendo la presion sanguinea. Los ejemplos de nitratos incluyen nitroglicerina, parches de nitrato, dinitrato de isosorbida, y 5- mononitrato de isosorbida.
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Los bloqueantes de canales de calcio previenen el flujo de calcio normal en las celulas del corazon y vasos sanguineos haciendo que los vasos sanguineos se relajen aumentando de ese modo el suministro de sangre y oxigeno al corazon. Los ejemplos de bloqueadores de canales de calcio incluyen amlodipina, bepridilo, diltiazem, felodipina, nifedipina, nimodipina (Nimotop), nisoldipina, verapamilo, y nicardipina.
Los agentes usados para tratar la insuficiencia cardiaca incluyen diureticos, inhibidores de ACE, vasodilatadores, y glicosidos cardiacos. Los diureticos eliminan excesos de fluidos en los tejidos y la circulation aliviando de ese modo muchos de los sintomas de la insuficiencia cardiaca. Los ejemplos de diureticos incluyen hidroclorotiazida, metolazona, furosemida, bumetanida, espironolactona, y eplerenona.
Los inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (ACE) reducen la carga de trabajo en el corazon mediante la expansion de los vasos sanguineos y disminucion de la resistencia al flujo sanguineo. Los ejemplos de inhibidores de ACE incluyen benazeprilo, captoprilo, enalaprilo, fosinoprilo, lisinoprilo, moexiprilo, perindoprilo, quinaprilo, ramiprilo, y trandolaprilo.
Los vasodilatadores reducen la presion en los vasos sanguineos haciendo pesar a la gente y se expandan. Los ejemplos de vasodilatadores incluyen hidralazina, diazoxido, prazosina, clonidina, y metildopa. Los inhibidores de ACE, nitratos, activadores de canales de potasio, y bloqueadores de canales de calcio tambien actuan como vasodilatadores.
Los glicosidos cardiacos son compuestos que aumentan la fuerza de las contracciones del corazon. Estos compuestos fortalecen la capacidad de bombeo del corazon y aumentan la actividad del latido cardiaco irregular. Los ejemplos de glicosidos cardiacos incluyen digital, digoxina, y digitoxina
Los antitromboticos inhiben la capacidad de formation de la sangre. Existen tres tipos principales de antitromboticos - inhibidores plaquetarios, anticoagulantes, y agentes tromboliticos.
Los inhibidores plaquetarios inhiben la actividad de coagulation de las plaquetas, reduciendo de ese modo la formacion de coagulos en las arterias. Los ejemplos de inhibidores plaquetarios incluyen acido acetilsalidlico, ticlopidina, clopidogrel, dipiridamol, cilostazol, persantina sulfinpirazona, dipiridamol, indometacina e inhibidores de la glicoprotema llb/llla, tales como abciximab, tirofiban y eptifibatida. Los beta bloqueadores y los bloqueadores de los canales de calcio tambien tienen un efecto inhibidor plaquetario.
Los anticoagulantes evitan que los coagulos de sangre se hagan mas grandes y evitan la formacion de nuevos coagulos. Los ejemplos de anticoagulantes incluyen bivalirrudina, warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, danaparoide, lepirudina y argatroban.
Los agentes tromboliticos actuan para descomponer un coagulo sanguineo existente. Los ejemplos de agentes tromboliticos incluyen estreptoquinasa, uroquinasa y tenecteplasa, y activador de plasminogeno tisular.
Los agentes antiarritmicos se usan para tratar trastornos de la tasa y ritmo cardiacos. Los ejemplos de agentes antiarritmicos incluyen amiodarona, procainamida, lidocaina y propafenona. Los glicosidos cardiacos y los beta bloqueadores tambien se usan como agentes antiarritmicos.
Los agentes antihipertensivos se usan para tratar la hipertension, una afeccion en la que la presion sanguinea es coherentemente mas elevada de lo normal. La hipertension se asocia con muchos aspectos de la enfermedad cardiovascular, incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis y formacion de coagulos.
Los ejemplos de agentes antihipertensivos incluyen antagonistas alfa-1-adrenergicos, tales como prazosina (Minipress), mesilato de doxazosina (Cardura), clorhidrato de prazosina (Minipress), prazosina, politiazida (Minizide) y clorhidrato de terazosina (Hitrina); antagonistas beta-adrenergicos, tales como propranolol (Inderal), nadolol (Corgard), timolol (Blocadren), metoprolol (Lopressor) y pindolol (Visken); agonistas de alfa-adrenoceptores centrales, tales como clorhidrato de clonidina (Catapres), clorhidrato de clonidina y clordalidona (Clorpres, Combipres), acetato de guanabenz (Witensina), clorhidrato de guanofina hidrocloruro (Tenex), metildopa (Aldomet), metildopa y clorotiazida (Aldoclor), metildopa y hidroclorotiazida (Aldorilo); antagonistas alfa/beta-adrenergicos combinados, tales como labetalol (Normodyne, Trandate), Carvedilol (Coreg); agentes bloqueadores neuronales adrenergicos, tales como guanetidina (Ismelin), reserpina (Serpasil); antihipertensivos que actuan sobre el sistema nervioso central, tales como clonidina (Catapres), metildopa (Aldomet), guanabenz (Witensina); agentes anti- angiotensina II; inhibidores de ACE, tales como perindoprilo (Aceon) captoprilo (Capoten), enalaprilo (Vasotec), lisinoprilo (Prinivilo, Zestrilo); antagonistas del receptor de angiotensina II, tales como Candesartan (Atacand), Eprosartan (Teveten), Irbesartan (Avapro), Losartan (Cozaar), Telmisartan (Micardis), Valsartan (Diovan); bloqueadores de los canales de calcio, tales como verapamilo (Calan, Isoptin), diltiazem (Cardizem), nifedipina (Adalat, Procardia); diureticos; vasodilatadores directos, tales como nitroprusiato (Nipride), diazoxido (Hyperstat IV), hidralazina (Apresolina), minoxidil (Loniten), verapamilo; y activadores de canales de potasio, tales como aprikalim, bimakalim, cromakalim, emakalim, nicorandilo y pinacidilo.
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Los agentes hipolipemiantes se usan para reducir las cantidades de colesterol o azucares grasos presentes en la sangre. Los ejemplos de agentes hipolipemiantes incluyen bezafibrato (Bezalip), ciprofibrato (Modalim) y estatinas, como atorvastatina (Lipitor), fluvastatina (Lescol), lovastatina (Mevacor, Altocor), mevastatina, pitavastatina (Livalo, Pitava) pravastatina (Lipostat), Rosuvastatina (Crestor) y simvastatina (Zocor).
Los pacientes que necesitan el inhibidor ASK1 a menudo sufren de afecciones medicas secundarias tales como uno o mas de un trastorno metabolico, un trastorno pulmonar, un trastorno vascular periferico, o un trastorno gastrointestinal. Tales pacientes se pueden beneficiar del tratamiento de una terapia de combination que comprende administrar al paciente los compuestos de la invention en combinacion con al menos un agente terapeutico.
El trastorno pulmonar se refiere a cualquier enfermedad o afeccion relacionada con los pulmones. Los ejemplos de trastornos pulmonares incluyen, pero no se limitan a, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), bronquitis, y enfisema.
Los ejemplos de agentes terapeuticos usados para tratar trastornos pulmonares incluyen broncodilatadores incluyendo agonistas beta 2 y anticolinergicos, corticosteroides y suplementos electroliticos. Los ejemplos especificos de agentes terapeuticos usados para tratar trastornos pulmonares incluyen epinefrina, terbutalina, albuterol, salmeterol, Serevent, teofilina, bromuro de ipratropio, tiotropio, metilprednisolona, magnesio y potasio.
Los ejemplos de trastornos metabolicos incluyen, pero no se limitan a, diabetes, incluyendo diabetes tipo I y tipo II, sindrome metabolico, dislipidemia, obesidad, intolerancia a la glucosa, hipertension, colesterol elevado en suero y trigliceridos elevados.
Los ejemplos de agentes terapeuticos usados para tratar trastornos metabolicos incluyen agentes antihipertensivos y agentes hipolipemiantes, tal como se describe en la section "Terapia de Combinacion de Agentes Cardiovasculares" mencionada anteriormente. Los agentes terapeuticos adicionales usados para tratar trastornos metabolicos incluyen insulina, sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de alfa-glucosidasa, y mimeticos de incretina.
Los trastornos vasculares perifericos son trastornos relacionados con los vasos sanguineos (arterias y venas) situados fuera del corazon y del cerebro, incluyendo, por ejemplo, enfermedad arterial periferica (PAD), una condition que se desarrolla cuando las arterias que suministran sangre a los organos internos, brazos y piernas quedan completa o parcialmente bloqueadas como resultado de la aterosclerosis.
Los trastornos gastrointestinales se refieren a enfermedades y afecciones asociadas con el tracto gastrointestinal. Los ejemplos de trastornos gastrointestinales incluyen enfermedad de reflujo gastroesofagico (GERD), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), gastroenteritis, gastritis y enfermedad de ulcera peptica y pancreatitis.
Los ejemplos de agentes terapeuticos usados para tratar trastornos gastrointestinales incluyen inhibidores de bomba de protones, tales como pantoprazol (Protonix), lansoprazol (Prevacid), esomeprazol (Nexium), omeprazol (Prilosec), rabeprazol; bloqueadores de H2, tales como cimetidina (Tagamet), ranitidina (Zantac), famotidina (Pepcid), nizatidina (Axid); prostaglandinas, tales como misoprostoL (Cytotec); sucralfato; y antiacidos.
Los analgesicos son agentes terapeuticos que se usan para aliviar el dolor. Los ejemplos de analgesicos incluyen opiaceos y morfinomimeticos, tales como fentanilo y morfina; paracetamol; AINEs, e inhibidores de la COX-2.
Composiciones Farmaceuticas y Administration
Los compuestos proporcionados de acuerdo con la presente invencion se usan normalmente en forma de composiciones farmaceuticas. Por lo tanto, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que contienen, como el principio activo, uno o mas de los compuestos descritos, o una sal farmaceuticamente aceptable o ester de los mismos, y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, vehiculos, incluyendo diluyentes y carreras solidos inertes, diluyentes, incluyendo solution acuosa esteril y diversos disolventes organicos, potenciadores de la permeation, solubilizantes y adyuvantes. Las composiciones farmaceuticas se pueden administrar solas o en combinacion con otros agentes terapeuticos. Las composiciones de este tipo se preparan de una manera bien conocida en la tecnica farmaceutica (vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Filadelfia, PA 17a Ed. (1985); y Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3a Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)
Las composiciones farmaceuticas se pueden administrar en dosis individuales o multiples mediante cualquiera de los modos de administracion aceptados de agentes que tengan utilidades similares, por ejemplo como se describe en las patentes y solicitudes de patente incorporadas por referencia, incluyendo las vias rectal, bucal, intranasal y transdermica, mediante inyeccion intraarterial, por via intravenosa, por via intraperitoneal, por via parenteral, por via intramuscular, por via subcutanea, por via oral, por via topica, como un inhalante, o a traves de un dispositivo impregnado o revestido tal como una endoprotesis vascular, por ejemplo, un polimero cilindrico insertado en una arteria.
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Un modo de administracion es parenteral, en particular por inyeccion. Las formas en las que las nuevas composiciones de la presente invention se pueden incorporar para su administracion mediante inyeccion incluyen suspensiones acuosas u oleosas, o emulsiones, con aceite de sesamo, aceite de maiz, aceite de semilla de algodon, o aceite de cacahuete, asi como elixires, manitol, dextrosa, o una solution acuosa esteril y vehiculos farmaceuticos similares. Las soluciones acuosas en solucion salina tambien se usan convencionalmente para inyeccion, pero son menos preferentes en el contexto de la presente invencion. Tambien se pueden usar etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol liquido y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de particula requerido en el caso de dispersion y mediante el uso de tensioactivos. La prevention de la action de microorganismos se puede provocar mediante diversos agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, acido sorbico, timerosal, y similares.
Las soluciones inyectables esteriles se preparan mediante la incorporation de un compuesto de acuerdo con la presente invencion en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con otros diversos ingredientes como se ha enumerado anteriormente, si fuera necesario, despues de la esterilizacion por filtration. Por lo general, las dispersiones se preparan incorporando los diversos principios activos esterilizados en un vehiculo esteril que contiene el medio de dispersion basico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos esteriles para la preparation de soluciones inyectables esteriles, los procedimientos de preparation preferentes son las tecnicas de secado al vacio y liofilizacion que proporcionan un polvo del principio activo mas cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solucion filtrada previamente esterilizada del mismo.
La administracion oral es otra via de administracion de compuestos de acuerdo con la invencion. La administracion puede ser a traves de capsulas o comprimidos con revestimiento enterico, o similar. Al preparar las composiciones farmaceuticas que se incluyen en el presente documento, el principio activo normalmente se diluye mediante un excipiente y/o encerrado dentro de dicho vehiculo que puede estar en forma de una capsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, este puede estar en forma de un material solido, semisolido, o liquido (como anteriormente), que actua como vehiculo, excipiente o medio para el principio activo. Por lo tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, pildoras, polvos, pastillas para chupar, bolsitas, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de un solido o en un medio liquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta un 10 % en peso del compuesto activo, capsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables esteriles y polvos envasados esteriles.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arabiga, fosfato calcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato calcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua esteril, jarabe y metil celulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulgentes y de suspension; agentes conservantes tales como metil y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes.
Las composiciones de la invencion se pueden formular para proporcionar una liberation rapida, sostenida o retardada del principio activo despues de su administracion al paciente usando procedimientos conocidos en la tecnica. Los sistemas de administracion de farmacos de liberacion controlada para administracion oral incluyen sistemas de bombeo osmotico y sistemas de disolucion que contienen depositos revestidos con polimero o formulaciones de matriz de farmaco-polimero. Los ejemplos de sistemas de liberacion controlada se proporcionan en los documentos de patente de Estados Unidos N.°s 3.845.770; 4.326.525; 4.902.514; y 5.616.345. Otra formulation para su uso en los procedimientos de la presente invencion emplea dispositivos de administracion transdermica ("parches"). Tales parches transdermicos se pueden usar para proporcionar una infusion continua o discontinua de los compuestos de la presente invencion en cantidades controladas. La construction y el uso de parches transdermicos para el suministro de agentes farmaceuticos se conoce bien en la tecnica. Veanse, por ejemplo, los documentos de patente de Estados Unidos N.°s 5.023.252, 4.992.445 y 5.001.139. Tales parches se pueden preparar para administracion continua, pulsatil, para suministro a demanda de agentes farmaceuticos.
Las composiciones se formulan preferentemente en una forma de dosificacion unitaria. La expresion "formas de dosificacion unitaria" se refiere a unidades fisicamente separadas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamiferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado, en asociacion con un excipiente farmaceutico adecuado (por ejemplo, un comprimido, capsula y ampolla). Por lo general, los compuestos se administran en una cantidad farmaceuticamente eficaz. Preferentemente, para administracion oral, cada unidad de dosificacion contiene de 1 mg a 2 g de un compuesto descrito en el presente documento, y para administracion parenteral, preferentemente de 0,1 a 700 mg de un compuesto descrito en el presente documento. Sin embargo, se entendera, que la cantidad del compuesto realmente administrada normalmente la determinara un medico, a la vista de las circunstancias relevantes, incluyendo la afeccion a tratar, la via de administracion elegida, el compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los sintomas del paciente, y similares.
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Para preparar composiciones solidas tales como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un excipiente farmaceutico para formar una composicion de formulacion previa solida que contiene una mezcla homogenea de un compuesto de la presente invencion. Cuando se hace referencia a estas composiciones de formulacion previa como homogeneas, se entiende que el principio activo se dispersa de manera uniforme en toda la composicion de modo que la composicion se puede subdividir facilmente en formas de dosificacion unitarias igualmente eficaces tales como comprimidos, pildoras y capsulas.
Los comprimidos o pildoras de la presente invencion se pueden revestir o combinar de otra forma para proporcionar una forma de dosificacion que proporcione la ventaja de una accion prolongada, o para protegerlos de las condiciones acidas del estomago. Por ejemplo, el comprimido o pildora puede comprender una dosificacion interna y un componente de dosificacion exterior, estando este ultimo en forma de una envoltura sobre la primera. Los dos componentes se pueden separar mediante una capa enterica que sirve para resistir la desintegracion en el estomago y permitir que el componente interior pase intacto al duodeno o para que su liberacion se retrase. Se puede usar diversos materiales para tales capas o revestimientos entericos, con tales materiales incluyendo una serie de acidos polimericos y mezclas de acidos polimericos con materiales tales como goma laca, alcohol cetilico y acetato de celulosa.
Las composiciones para inhalacion o insuflacion incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u organicos, farmaceuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones liquidas o solidas pueden contener excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados como se ha descrito anteriormente. Preferentemente, las composiciones se administran por la via respiratoria oral o nasal para efecto local o sistemico. Preferentemente, las composiciones en disolventes farmaceuticamente aceptables se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden inhalar directamente desde el dispositivo de nebulizacion o el dispositivo de nebulizacion puede estar unido a una mascarilla facial, o una maquina de respiracion de presion positiva intermitente. Se pueden administrar composiciones de solucion, suspension, o polvo, preferentemente por via oral o por via nasal, a partir de dispositivos que suministran la formulacion de una manera apropiada.
Sintesis de Compuestos de Formula I
Los compuestos de la invencion se pueden preparar usando procedimientos desvelados en el presente documento y modificaciones de rutina de los mismos que seran evidentes dada la divulgacion en el presente documento y procedimientos bien conocidos en la tecnica. Ademas de las ensenanzas en el presente documento se pueden usar procedimientos de sintesis convencionales y bien conocidos. La sintesis de compuestos habituales descritos en el presente documento, por ejemplo compuestos que tienen estructuras descritas mediante una o mas de Formula (I), se puede conseguir como se describe en el siguiente Esquema A y/o como se proporciona en los siguientes ejemplos. Si estuvieran disponibles, los reactivos se pueden adquirir en el mercado, por ejemplo en Sigma Aldrich u otros proveedores quimicos.
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Esquema A
nSOCh, MeOH
co,h a coi mi mac 1011 r.
a^ch
H:NNH2
3;Ou(awc)?
NHjOH. DMF
AA
tompiiesto mteimeaio A
CujO
i j;:-
®£f hcmm
Pcf((lCip1jC|2
-90%
-90%
compuesto niteimeuio C
R-HN M w
compuesto intermedio A
Compuesto niteimedio D
Compuesto intei medio C
Foiiimla ifr
El acido 4-bromo tiazol carboxilico (1) se convierte en la carbohidrazida primero por conversion en el cloruro de acilo usando un reactivo formador de haluro de acilo tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. A continuacion, el 5 haluro de acilo se trata con hidrazina para formar la carbohidrazida (2). La carbohidrazida se cicla en presencia de dimetilacetal de dimetilformamida y la amina primaria apropiadamente sustituida para proporcionar el triazol (3) con el sustituyente R1 deseado. Como alternativa, el haluro de acilo se convierte en la amina por reaccion con una amina apropiadamente sustituida (R1NH2) para formar la correspondiente amida del compuesto (1). La amida se convierte en la tioamida por reaccion con reactivo de Lawesson usando condiciones conocidas o como se describe 10 en el presente documento. A continuacion, la tioamida se hace reaccionar con hidrazina para proporcionar el triazol (3). El triazol (3) se convierte en el analogo de amino (compuesto intermedio A) a traves de reaccion con acetato de cobre e hidroxido de amonio en DMF u otros disolventes conocidos por alguien con una experiencia habitual en la materia.
15 La preparation del compuesto intermedio C comienza por acoplamiento del compuesto (4) con un imidazol apropiadamente sustituido que tenga el sustituyente R6 deseado. El producto resultante (5) se carbonila usando reactivos de paladio tales como Pd (dppf)Ch en presencia de monoxido de carbono en un disolvente protico tal como butanol. El acido resultante (6) se aisla como compuesto intermedio C. A continuacion, el compuesto intermedio C se hace reaccionar con el compuesto intermedio A para formar el compuesto intermedio de amida D. El compuesto 20 intermedio D se somete a una reaccion de SNAr y se convierte en el compuesto de amina deseado de formula (I). Alguien con una experiencia habitual en la materia es capaz de realizar las reacciones del presente documento siguiendo el esquema general mencionado anteriormente, los procedimientos especificos proporcionados en el presente documento, u otras fuentes de bibliografia conocidas para un experto de este tipo.
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Sintesis Generales
Las realizaciones habituales de compuestos de acuerdo con la presente invencion se pueden sintetizar usando los esquemas de reaccion generales que se describen a continuation. Dada la description en el presente documento, sera evidente que los esquemas generales se pueden alterar mediante sustitucion de los materiales de partida con otros materiales con estructuras similares para dar como resultado productos que sean correspondientemente diferentes. Las descripciones de las sintesis siguen para proporcionar numerosos ejemplos de como los materiales de partida pueden variar para proporcionar los productos correspondientes. Dado un producto deseado para el que se definen los grupos sustituyentes, los materiales de partida necesarios por lo general se pueden determinar mediante inspection. Los materiales de partida se obtienen por lo general a partir de fuentes comerciales o se sintetizan usando procedimientos publicados. Para sintetizar compuestos que son realizaciones de la presente invencion, la inspeccion de la estructura del compuesto que se va a sintetizar proporcionara la identidad de cada grupo sustituyente. La identidad del producto final por lo general hara evidente la identidad de los materiales de partida necesarios mediante un simple proceso de inspeccion, dados los ejemplos en el presente documento.
Parametros de Reaccion de Sintesis
Los terminos "disolvente", "disolvente organico inerte" o "disolvente inerte" se refieren a un disolvente inerte en las condiciones de la reaccion que se van a describir en conjunto con la misma (incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF"), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), eter dietMico, metanol, piridina y similares). A menos que se especifique al contrario, los disolventes usados en las reacciones de la presente invencion son disolventes organicos inertes, y las reacciones se realizan bajo un gas inerte, preferentemente nitrogeno.
Preparacion de 2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-amina (compuesto intermedio A)
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1)SOCI2, MeOH
DMF DMA
CQ;H ‘i continuation Br
AcOH
HjWSMH;
3)Cu(acach
NFI4OH, DMF HiN
N
Compuesto intei me<lio A
Etapa 1: Preparacion de 4-bromotiazol-2-carbohidrazida
A una solution del acido 4-bromotiazol-2-carboxNico (2,0 g, 9,8 mmol) en MeOH (10 ml) se anadio SOCh (710 pl, 9,8 mmol) y la reaccion se calento a reflujo durante 3 horas. La reaccion se concentro, el residuo se suspendio en EtOH (10 ml), se anadio hidrato de hidrazina (2,4 ml, 49 mmol) y la reaccion se calento a reflujo durante 90 minutos, La reaccion se concentro, se suspendio en CH3CN, se filtro, y los solidos se lavaron con CH3CN, Et2O, y se secaron para proporcionar 1,7 g (77 %) de 4-bromotiazol-2-carbohidrazida en forma de un solido de color amarillo, M+1 = 222,1
Etapa 2: Preparacion de 4-bromo-2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol:
Se anadieron 4-bromotiazol-2-carbohidrazida (620 mg, 2,8 mmol) y tolueno (9 ml) se anadieron a un vial sellable hermeticamente, se anadio DMFDMA (920 pl, 6,9 mmol) y la reaccion se agito durante 5 minutos, se anadieron Ciclopropil amina (770 pl, 11 mmol) y AcOH (160 pl, 2,8 mmol) y la reaccion se calento en un reactor de microondas a 150 °C durante 30 minutos, La reaccion se concentro y se purifico por cromatografia ultrarrapida (MeOH al 1 ^ 7 % en CH2O2) para proporcionar 740 mg de 4-bromo-2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol (contaminado con DMFDMA, pero se uso directamente en la siguiente etapa).
Etapa 3: Preparacion de 2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-amina
A un vial de microondas se anadio el bromotiazol sintetizado anteriormente (1,0 g, 3,7 mmol), Cu(acac)2 (97 mg, 0,37 mmol), y Cs2CO3 (2,4 g, 7,4 mmol) y el matraz se cargo con N2. Se anadieron pentadiona (150 pl, 1,5 mmol),
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DMF (8 ml), e hidroxido de amonio (1,1 ml, 300 |jl/mmol) y la reaccion se calento a 90 °C. Cuando se considero que la reaccion era completa por HPLC (~4 hrs), la mezcla se filtro a traves de Celite, el Celite se lavo con CH2Ch, el filtrado se concentro, y el residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida (MeOH 6 ^ 13 % en CH2Ch) para proporcionar 480 mg (63 % en dos etapas) de 2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-amina en forma de un aceite, M + 1 = 208,2
Preparacion de 2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-amina (compuesto intermedio B)
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A la solucion de 2,4-dibromotiazol (50 g, 207 mmol, 1,0 equiv.) en Et2O (1000 ml) se anadio n-BuLi (90 ml, 2,5 M, 1,1 equiv.) a -78 °C gota a gota y esta se agito durante una hora. La solucion de reaccion se vertio en CO2 seco a - 78 °C y la mezcla de reaccion se calento a la temperatura ambiente. TLC y LCMS mostraban que la reaccion era completa. Esta se interrumpio con agua (100 ml). La fase de Et2O se retiro, La fase acuosa se ajusto a pH a 2-3 y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco, se filtro y se concentro para obtener 35 g (rendimiento de un 82 %) del acido 4-bromotiazol-2-carboxilico.
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 5 8,23(1 H, s).
Etapas 2-3: Preparacion de (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)tiazol-2-carboxamida
A la mezcla de acido 4-bromotiazol-2-carboxNico (80 g, 1,0 equiv.) en SOCh (300 ml) se anadio DMF (10 gotas). Se calento a reflujo durante 5 horas y se concentro. El residuo se disolvio en DCM (300 ml) y se anadio a la solucion de clorhidrato de (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina (60,5 g, 1,05 equiv.) con Et3N (117 g, 3,0 equiv.) a 0 °C. Se agito durante una noche. TLC y LCMS mostraban que la reaccion era completa. Esta se interrumpio con agua y se extrajo con DCM. La fase organica se seco, se filtra y se concentro, El residuo se purifico en columna para obtener 62 g (rendimiento de un 53 %) de (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)tiazol-2-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, CDCb): 5 7,47 (1H, s), 7,17 (1H, s a), 4,74-4,76 (1H, m), 1,39 (3H, d, J = 6,8 Hz).
Etapa 4: Preparacion de (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)tiazol-2-carbotioamida
A una solucion de (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)tiazol-2-carboxamida (50 g, 1,0 equiv.) en tolueno (1000 ml) se anadio Reactivo de Lawesson (100 g, 1,5 equiv.). Se calento a reflujo durante una noche. TLC y LCMS mostraban que la reaccion era completa. Se concentro y el residuo se purifico en columna para obtener 46 g (rendimiento de un 88 %) de (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)tiazol-2-carbotioamida.
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Etapa 5: Preparacion de (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)tiazol-2-carbohidrazonamida
A una solucion de (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)tiazol-2-carbotioamida (46 g, 1,0 equiv.) se anadio hidrato de hidrazina (15 g, 2,0 equiv.). Se calento a reflujo durante una noche. TLC y LCMS mostraban que la reaccion era completa. Se concentro y el residuo se purifico en una columna ultrarrapida para obtener 48 g (rendimiento de un 100 %) de (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluoro-propan-2-il)tiazol-2-carbohidrazonamida.
Etapa 6: Preparacion de (S)-4-bromo-2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol
La (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)tiazol-2-carbohidrazonamida (55 g,) en trietoximetano (500 ml) se agito a 90 °C durante 3 horas y a continuacion a 130 °C durante una noche y la reaccion se concentro. El residuo se purifico en columna para obtener 44 g (rendimiento de un 77 %) de (S)-4-bromo-2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)tiazol.
RMN 1H (400 MHz, CDCb): 5 8,46 (1H, s), 7,43 (1H, s), 6,48-6,52 (1H, m), 1,83 (3H, d, J = 7,2 Hz).
Etapa 7: Preparacion de (S)-2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-amina (compuesto intermedio B)
A una solucion de (S)-4-bromo-2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol (50 g, 120 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (500 ml) se anadio Cu(acac)2 (3,2 g, 12 mmol, 0,1 equiv.), acetilacetona (1,2 g, 0,1 equiv.) y NH4OH (50 ml, conc). Se agito a 90 °C durante una noche y esta se concentro. El residuo se disolvio en MeOH (500 ml) y esta se filtro. El filtrado se concentro y el residuo se purifico en columna para obtener 9,6 g (rendimiento de un 24 %) del Compuesto Intermedio B.
RMN 1H (400 MHz, CDCb): 5 8,38 (1H, s), 6,58-6,65 (1H, m), 6,14 (1H, s), 4,20 (2H, s a), 1,77 (3H, d, J = 7,2 Hz); ESI MS: 264 ([M+1]).
Preparacion de acido 4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-fluoropicolinico (compuesto intermedio C)
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Etapa 1: Preparacion de 2-cloro-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-fluoropiridina
Una suspension 2-cloro-5-fluoro-4-yodopiridina (1,8 g, 1,00 mmol), 4-ciclopropil imidazol (982 mg, 9,10 mmol), Cu2O (100 mg, 0,700 mmol), 8-hidroxiquinolina (152 mg, 1,05 mmol), carbonato de cesio (4,60 g, 14,0 mmol) y PEG-3350 (1,4 g) en butironitrilo (50 ml) se calento a 65 °C durante 16 horas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite, se concentro y el residuo se repartio entre diclorometano y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavo dos veces con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por cromatografia ultrarrapida (EtOAc al 15 ^ 60 % en hexanos) para proporcionar 2-cloro-4- (4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-fluoropiridina (702 mg, rendimiento de un 42 %).
Etapa 2: Preparacion de 4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-fluoropicolinato de butilo
Se suspendieron 2-cloro-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-fluoropiridina (730 mg, 3,07 mmol) y Pd(dppf)Ch (112 mg, 0,159 mmol) en BuOH desgasificado, y el recipiente de reaccion se purgo con monoxido de carbono y un globo de CO se fijo al recipiente de reaccion. La mezcla se calento a 70 °C durante 90 minutos, se filtro a traves de Celite, y se concentro. El residuo se paso a traves de un lecho corto de gel de silice para proporcionar 4-(4- ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-fluoropicolinato de butilo (860 mg, 93 %).
Etapa 3: Preparacion de acido 4-(4-ciclopropiMH-imidazoM-il)-5-fluoropicolmico
El 4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-fluoropicolinato (640 mg, 2,11 mmol) se disolvio en HCl 1 N (5 ml) y la reaccion
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se calento a 100 °C durante una noche. El disolvente se retiro, se anadio CH3CN y el disolvente se retiro para proporcionar acido 4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-fluoropicolmico que se uso directamente en reacciones posteriores (suponiendo una conversion de un 100 %).
Procedimiento representativo para reaccion de acoplamiento de amida
Preparacion de 4-(4-ciclopropiMH-imidazoM-il)-N-(2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-5- fluoropicolinamida (compuesto intermedio D)
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’^XX0H* j0-?j
H;N^N Vl^
Compuesto iutei medio C
Compuesto intermedio A
Ni. o f^S m
fU " ^
Compuesto intermedio D
A una mezcla del compuesto intermedio CHCl (340 mg, 1,2 mmol), compuesto intermedio A (261 mg, 1,26 mmol), HATU (638 mg, 1,68 mmol), y N-metil morfolina (330 pl, 3,00 mmol) se anadio DMF (5 ml) y la reaccion se agito durante 2 horas. La mezcla se concentro, se volvio a disolver en una cantidad minima de CH3CN, y se anadio agua gota a gota hasta que se formo una suspension espesa. Los solidos se aislaron por filtracion y se lavaron con CH3CN para proporcionar 320 mg (rendimiento de un 61 %). M+1 = 437,2.
El Compuesto Intermedio E se preparo de acuerdo con el mismo procedimiento
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Compuesto intermedio C
Ch 3
Compuesto intermedio B
ifa N r
^N ^
Compuesto intermedio E
Procedimiento representativo para desplazamientos de SNAr de fluoruro de arilo para producir los productos finales
Preparacion de 4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-5- morfolinopicolinamida
imagen27
A una mezcla del compuesto intermedio D (450 mg, 1,03 mmol) y K2CO3 (430 mg, 3,09 mmol) en DMF (3 ml) se anadio morfolina (270 pl, 3,09 mmol) y la reaccion se calento a 80 °C durante una noche. La reaccion se concentro y se purifico por RP-HPLc para proporcionar 390 mg (rendimiento de un 75 %) de 4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N- (2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-5-morfolinopicolinamida. Todos los compuestos finales se aislaron en forma de la sal HCl a partir de la HPLC preparativa.
C24H25N9O2S. 504,2. (M+1). RMN 1H (DMSO) 5 10,99 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,99 (s, 2H), 4,05-4,09 (m, 1H), 3,61-3,64 (m, 4H), 2,90-3,05 (m, 4H), 2,04-2,08 (m, 1H), 1,03-1,09 (m, 6H), 0,85-0,90 (m, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar usando la amina apropiada y el compuesto intermedio indicado
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preparado a traves del compuesto intermedio D
4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-5-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1- il)picolinamida C24H25N9O2S. 504,2. (M+1). RMN 1H (DMSO) 5 10,74 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 10 8,10 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 4,02-4,06 (m, 1H), 3,67 (dd, J = 8,0, 20,4 Hz, 4H), 2,01-2,06 (m, 1H), 1,37 (s,
3H), 1,03-1,10 (m, 6H), 0,83-0,86 (m, 2H).
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15 Preparado a traves del compuesto intermedio E
(S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-morfolino-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4- il)picolinamida C24H24F3N9O2S. 560,2. (M+1), RMN 1H (DMSO) 5 11,46 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 6,78-6,82 (m, 1H), 3,61-3,65 (m, 4H), 2,90-2,94 (m, 4H), 2,02-2,06 (m, 20 1H), 1,83 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,03-1,07 (m, 2H), 0,86-0,88 (m, 2H).
imagen30
Preparado a traves del compuesto intermedio E 25
(S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida C24H24F3N9O2S. 560,1. (M+1). RMN 1H (DMSO) 5 11,21 (s, 1H), 9,24 (s a, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,79 (pent, J = 7,2 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 8,0, 19,6 Hz, 4H), 2,68 (s, 1H), 2,02-2,05 (m, 1H), 1,82 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,01-1,06 (m, 2H), 0,81-0,85 (m, 2H). 30
imagen31
Preparado a traves del compuesto intermedio E
35 (S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-(dimetilamino)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4- il)picolinamida C22H22F3N9OS. 518,1. (M+1). RMN 1H (DMSO) 5 11,32 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,55 (s, 1H),
8,17 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,80 (pent, J = 7,2 Hz, 1H), 2,73 (s, 6H), 2,02-2,06 (m, 1H), 1,83 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,01-1,06 (m, 2H), 0,84-0,88 (m, 2H).
Preparacion general adicional de compuestos de formula (I)
5
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en las que Ra, Rb, y R1 se definen en la formula (I).
10 En un vial de reaccion de 2 ml se puso el nucleofilo de amina apropiado (4,1 equivalentes) y K2CO3 (6,1 equivalentes). A esto se le anadio una solucion del Compuesto Intermedio D o E (1,0 equivalente) en NMP (0,15 M). La mezcla se calento a 80 °C durante 16 h. Se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se anadio EtOAc. El sobrenadante resultante se transfirio a un tubo de recogida separado. El disolvente se retiro mediante Genevac, y el solido resultante se lavo con agua y se seco para dar el producto deseado. La identidad del producto se verifico 15 mediante analisis de LCMS.
Preparacion de 4-(4-ciclopropiNmidazoM-N)-N-[2-(4-ciclopropiM,2,4-triazol-3-M)-1,3-tiazol-4-N]-5-(3-
hidroxipirrolidin-1-il)piridin-2-carboxamida
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En un vial de reaccion de 2 ml se puso clorhidrato de pirrolidin-3-ol (22,7 mg, 0,19 mmol) y K2CO3 (38 mg, 0,28 mmol). A esto se le anadio una solucion del Compuesto Intermedio D (20 mg, 0,046 mmol) en NMP (0,3 ml). La mezcla se calento a 80 °C durante 16 h. Se enfrio a temperatura ambiente, y a esto se anadio EtOAc (1 ml). El 25 disolvente se retiro mediante Genevac, y el solido resultante se lavo con agua y se seco para dar 4-(4- ciclopropilimidazol-1 -il)-N-[2-(4-ciclopropil-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-5-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)piridin-2- carboxamida (Compuesto 10). LRMS (ESI+) m/z [M+H]+ calc. para C24H26N9O2S 504,2, 504,1.
Los compuestos 6, 9, 12, 15 y 17 se prepararon de una manera similar usando el Compuesto Intermedio D.
30
imagen33
imagen34
5-(azetidin-1-il)-4-(4-ciclopropilimidazol-1-il)-N-[2-(4-ciclopropil-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-il]piridin-2-carboxamida (Compuesto 6). lRmS (ESI+) m/z [M+H]+ calc. para C23H23N9OS 474,2, encontrado: 474,2.
imagen35
4-(4-cidopropilimidazol-1-il)-N-[2-(4-cidopropil-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-5-pirrolidin-1-ilpiridin-2-carboxamida (Compuesto 9). LRMS (ESI+) m/z [M+H]+ calc. para C24H25N9OS 488,2, encontrado: 488,2.
5
imagen36
4-(4-cidopropilimidazoM-N)-N-[2-(4-cidopropil-1,2,4-triazol-3-N)-1,3-tiazol-4-ir]-5-piperidin-1-Npiridin-2-carboxamida (Compuesto 12). LRMS (eSi+) m/z [M+h]+ calc. para C25H27N9OS 502,2, encontrado: 502,1.
10
imagen37
4-(4-cidopropilimidazol-1-il)-N-[2-(4-cidopropil-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-5-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)piridin- 2-carboxamida (Compuesto 15). LrMS (ESI+) m/z [M+H]+ calc. para C26H29N9O2S 532, 2, encontrado: 532, 1.
15
imagen38
4-(4-ciclopropilimidazol-1-il)-N-[2-(4-cidopropil-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- carboxamida (Compuesto 17). LRMS (eSi+) m/z [M+H]+ calc. para C25H28N10OS 517,2, encontrado: 517,1.
20
Los compuestos 7, 8, 11, 13, 14, y 16 se prepararon en un procedimiento de preparacion general similar usando el Compuesto Intermedio E.
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(S)-5-(azetidin-1-il)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4- il)picolinamida (Compuesto 7). LRMS (ESI+) m/z [M+H]+ calc. para C23H22F3N9OS 530,2, encontrado: 530,2.
imagen40
(S)-4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-5-(pirrolidin-1-il)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4- il)picolinamida (Compuesto 8). LRMS (ESI+) m/z [M+H]+ calc. para C24H24F3N9OS 544,2, encontrado: 543,8.
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4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-N-(2-(4-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)tiazol-4-il)picolinamida (Compuesto 11). LRMS (ESI+) m/z [M+H]+ calc. para C24H24F3N9O2S 560,2, encontrado: 10 560,2.
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(S)-4-(4-ddopropiMH-imidazoM-N)-5-(piperidm-1-N)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N)tiazol-4- 15 il)picolinamida (Compuesto 13). LRMS (ESI+) m/z [M+H]+ calc. para C25H26F3N9OS 558,2, encontrado: 557,9.
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(S)-4-(4-cidopropiMH-imidazoM-N)-5-(4-hidroxi-4-metNpiperidin-1-N)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-N)-4H-1,2,4- 20 triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida (Compuesto 14). lRMs (ESI+) m/z [M+H]+ calc. para C26H28F3N9O2S 588,2, encontrado: 587,9.
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(S)-4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)tiazol-4-il)picolinamida (Compuesto 16) LRMS (ESI+) m/z [M+H]+ calc. para C25H27F3N10OS 573,2, encontrado: 573,1.
Utilidad, Ensayo y Administration Utilidad General
Se cree que los compuestos de Formula I son eficaces en el tratamiento de afecciones que responden a la administracion de inhibidores de ASK1. De forma especifica, los compuestos de Formula I son utiles en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades, por ejemplo trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares (incluyendo diabetes, nefropatia diabetica, y otras complicaciones de diabetes), enfermedades cardio-renales, incluyendo enfermedad renal, enfermedades fibroticas, enfermedades respiratorias (incluyendo EPOC, fibrosis pulmonar idiopatica (FPI), y lesion pulmonar aguda), enfermedades hepaticas agudas y cronicas, y enfermedades neurodegenerativas.
Ensayo
El ensayo de actividad se realiza como se describe en los Ejemplos que siguen a continuation, y con procedimientos evidentes para un experto en la materia.
Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar realizaciones preferentes de la invention. Los expertos en la materia observada que las tecnicas desveladas en los ejemplos que siguen a continuacion representan tecnicas descubiertas por el invento o inventores para funcionar bien en la practica de la invencion, y por lo tanto se puede considerar que constituyen modos preferentes para su practica. Sin embargo, los expertos en la materia deberian observar, en vista de la presente divulgation, que se puedan realizar muchos cambios en las realizaciones especificas que se desvelan y aun obtener un resultado igual o similar sin apartarse del espiritu y el alcance de la invencion.
Ensayos biologicos
Para evaluar la actividad inhibidora de los compuestos de la invencion frente a la ASK1 quinasa (Quinasa 1 reguladora de Senal de Apoptosis), su actividad se examino usando un ensayo de ASK1 quinasa mediante TR- FRET que determinaba la cantidad de fosfato transferido a un sustrato peptidico a partir del ATP.
Materiales y Procedimientos
Reactivos
La ASK1 quinasa humana recombinante desfosforilada era de Gilead Sciences. El inhibidor de quinasa de molecula pequena, estaurosporina (n.° de Catalogo S6942) y ditiotreitol (DTT, n.° de Catalogo 43815-5G) se obtuvieron en Sigma Chemicals (St. Louis, MO). El ATP (n.° de Catalogo 7724) era de Affymetrix (Santa Clara, CA) y los compuestos de ensayo eran de Gilead Sciences. El kit KinEASE™-STK S3 de HTRF se obtuvo en Cisbio (Bedford, Mass). Los demas reactivos eran de la calidad mas elevada disponible en el mercado.
Ensayos
El ensayo mide el nivel de fosforilacion de un sustrato peptidico biotinilado por la ASK1 quinasa usando detection con HTRF (6.1). Se trata de un inmunoensayo de transferencia de energia por resonancia de fluorescencia en tiempo resuelto, competitivo (TR-FRET), basandose en el manual de KinEASE™-STK de HTRF® de Cisbio (6.1). El compuesto de ensayo, sustrato peptidico de STK3 1 |jM, 4 nM de ASK1 quinasa se incuban con tampon de MoP 10 mM, pH 7,0 que contiene acetato de Mg 10 mM, nP-40 al 0,025 %, DTT 1 mM, BSA al 0,05 % y glicerol al 1,5 % durante 30 minutos y a continuacion se anade ATP 100 jM para comenzar la reaction de quinasa y se incuba durante 3 h. El anticuerpo peptidico etiquetado con 1X de tampon de Criptato de Eu3+ que contenia EDTa 10 mM y Estreptavidina XL665 125 nM se anaden para parar la reaccion y el sustrato peptidico fosforilado se detecta usando el lector de Multietiquetado Envision 2103 de PerkinElmer. La fluorescencia se mide a 615 nm (Criptato) y 665 nm (XL665) y para cada pocillo se calcula una proportion de 665 nm/615 nm. El nivel de TR-FRET resultante (una proportion de 665 nm/615 nm) es proporcional al nivel de fosforilacion. En estas condiciones de ensayo, el grado de fosforilacion del sustrato peptidico era lineal con el tiempo y la concentration para la enzima. El sistema de ensayo proporcionaba resultados coherentes con respecto a Km y actividades especificas para la enzima. Para los experimentos de inhibition (valores de CI50), las actividades se realizaron con concentraciones constantes de ATP, peptido y varias concentraciones fijas de inhibidores. La estaurosporina, el inhibidor de quinasa no selectivo, se uso como el control positivo. Todos los datos de actividad enzimatica se informan como una media de la determination por cuadruplicado.
Analisis de Datos
Los valores de CI50 se calcularon siguiendo la ecuacion:
5
en la que x e y representan la concentracion de inhibidores y actividad enzimatica, respectivamente. La actividad enzimatica se expresa como la cantidad de Fosfato incorporado en el sustrato peptidico a partir del ATP. El intervalo es el intervalo de y maximo (sin inhibidor, control de DMSO) y s es un factor de pendiente (6.2).
10
Resultados
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15
Siguiendo el procedimiento mencionado anteriormente, los compuestos de Formula (I) sometidos a ensayo inhibian ASK1 como se muestra a continuacion.
Ejemplo N.°
Nombre del compuesto CI50 de ASK1
(nM)
1
4-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-N-(2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)- 5-morfolinopicolinamida 1,44
2
4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)- 5-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)picolinamida 1,58
3
(S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-morfolino-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida 2,62
4
(S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1- il)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida 1,69
5
(S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-(dimetilamino)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan- 2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida 1,88
Estaurosporina 6,30
Los datos demuestran que los compuestos de formula (I) sometidos a ensayo son potentes inhibidores del receptor ASK-1.
20 Ensayo de ASK1 (Quinasa 1 Reguladora de Senal de Apoptosis) basado en 293 celulas (CE50Celular)
La potencia celular de los compuestos se sometio a ensayo en celulas que expresaban de forma estable una construccion de indicador de AP-1:luciferasa (celulas 293/AP1-Luc - Panomics Inc., 6519 Dumbarton Circle, Fremont, CA). Las celulas se infectaron con un adenovirus que expresaba ASK1 activa para quinasa (631-1381 de 25 ADNc de ASK1 de rata), que activara el factor de transcripcion de AP-1 y aumentara la expresion de la luciferasa. Los inhibidores de ASK1 disminuiran la actividad enzimatica de ASK1 y por lo tanto disminuiran en la actividad del factor de transcripcion de AP-1 y la expresion de la luciferasa.
1. MATERIALES REQUERIDOS PARA ESTE PROTOCOLO
Medios y Reactivos
Compania de la Fuente N.° de Catalogo
Linea de Celulas Estables 293 de Indicador de AP-1
Panomics Desconocido
DMEM (c/ glucosa elevada, c/o L-glutamina, c/ piruvato, c/ HEPES
MediaTech 15-018-CM
DMEM (c/ glucosa elevada, c/o L-glutamina, c/ piruvato, c/o HEPES, c/o rojo fenol
Invitrogen 31053-028
HEPES, 1 M
Invitrogen 15630-080
5
10
15
20
25
30
35
Piruvato Sodico, 100 mM
Invitrogen 11360-070
Suero Bovino Fetal, "FBS"
Hyclone SH30088.03
Pen-Estrep-Glut., "PSG"
Invitrogen 10378-016
Higromicina B
Calbiochem 400052
PBS de Dulbecco (esteril)
MediaTech 21-030-CM
Tripsina-EDTA (0,25 %)
Invitrogen 25200-056
Sistema de Ensayo de Luciferasa Steady-Glo
Promega E2550
Material de laboratorio
Source N.° de Catalogo
Matraces (revestidos con poli-D-Lisina, 150 cm2, tapa con ventilacion)
BD Biosciences 356538
Placas (revestidas con poli-D-Lisina, 384 pocillos, blancas/transparentes, TCT esteril)
Greiner (a traves de VWR Scientific) 781944 (82051-354)
Tapa de Apoyo de Color Blanco
PerkinElmer 6005199
Tamices celulares (nailon de 40 um, anillo azul, ajusta viales conicos de 50 ml)
VWR Scientific 21008-949
2. MATERIALES DE REFERENCIA
1. Inserto del producto de la lmea celular estable 293/AP1-Luc de Panomics.
2. Inserto del producto del Sistema de Ensayo de Luciferasa Steady-Glo de Promega.
3. MEDIOS REQUERIDOS
3. Medio de Crecimiento Completo, "CGM"
a. DMEM (MediaTech)
b. FBS al 10 %
c. PSG al 1 %
d. 100 ug/ml de Higromicina B
4. Medio de Ensayo, "AM"
a. DMEM (Invitrogen)
b. HEPES 25 mM
c. Piruvato Sodico 1 mM
d. PSG al 1 %
4. PROCEDIMIENTOS Mantenimiento:
1. Celulas 293/AP1-Luc Mantener las celulas 293/A de acuerdo con las instrucciones del vendedor; celulas cosechadas a una confluencia de ~80 % en matraces T150 como sigue a continuacion:
a. Aspirar el medio, lavar ligeramente con ~12 ml de D-PBS esteril, aspirar.
b. Anadir 5 ml de T ripsina -EDTA, inclinar ligeramente para revestir el matraz, e incubar ~5 min. a 37 °C.
c. No dar golpecitos al matraz; anadir 5 ml de CGM, lavar el matraz 4X con suspension celular, transferir a un vial conico de 50 ml, centrifugar 5 min. a 1200 rpm.
d. Aspirar el medio del sedimento celular, anadir de 20 a 30 ml de CGM, volver a suspender el sedimento mediante pipeteo 6X, pasar a traves del tamiz celular para dispersar los grumos (si fuera necesario), y hacer el recuento de las celulas con hemocitometro.
5
10
15
20
25
30
35
40
D^a de Ensayo 1:
2. Cosechar las celulas como anteriormente, excepto el sedimento celular suspendido de nuevo.
Hacer el recuento de las celulas y diluir a 1,5 x 105 cells por ml; anadir adenovirus de modo que haya 5 unidades formadoras infecciosas por celula.
3. Cebar (de 20 a 30 ml) y sembrar las celulas en placas de 384 pocillos revestidas con poli-D-Lisina de Greiner a 1,2 x 104 celulas por pocillo usando BioTek uFill (80 ul por pocillo).
4. Inmediatamente dosificar las placas con 0,4 ul de series de dosis del compuesto (en DMSO al 100 %) incubar 24 horas en incubadora humidificada (37 °C, CO2 al 5 %).
D^a de Ensayo 2:
5. Procesar las placas (de acuerdo con las instrucciones del fabricante) como sigue a continuacion:
a. Colocar las placas en campana extractora de flujo laminar y no cubrir durante 30 minutos a temperatura ambiente para enfriar.
b. Retirar 60 ul de AM de los pocillos de ensayo
c. Anadir 20 ul por pocillo de sustrato de Luciernaga Steady-Glo, dejar reposar durante 10-20 minutos a temperatura ambiente
d. Cubrir el fondo de las placas de ensayo con cinta adhesiva de color blanco.
e. Adquirir datos en un lector de placas de fluorescencia.
Los pocillos de control positivo con una inhibicion de un 100 % se generaron mediante infeccion de las celulas con un adenovirus que expresaba el mutante de ASK1 cataliticamente inactivo con lisina para mutacion de argina en el resto 709.
Resultado
Ejemplo N.°
Nombre del compuesto CI50 de ASK1 (nM)
1
4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3- il)tiazol-4-il)-5-morfolinopicolinamida 13,15
2
4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3- il)tiazol-4-il)-5-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)picolinamida 11,17
3
(S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-morfolino-N-(2-(4-(1,1,1- trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida (S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1- 6,74
4
il)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4- 5,21
il)picolinamida
5
(S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-(dimetilamino)-N-(2-(4-(1,1,1- trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida 7,12
Los datos mencionados anteriormente sugieren que los compuestos de formula (I), en particular los compuestos sometidos a ensayo presentan potente eficacia in vitro.
Ensayo de CXCL1 de sangre completa humana
Reactivos
La sangre humana recogida en tubos Vacutainer de vidrio con heparina sodica (BD Biosciences N.° 366480) se obtuvo en el Stanford Blood Center (Palo Alto, Ca). El tampon de lisis de Amonio-Cloruro-Potasio (ACK) de globulos rojos se obtuvo en Invitrogen (A10492-01). La solucion salina tamponada con fosfato (PBS, 21-031-CV) y el medio de RPMI 640 (10-040-CV) se adquirieron en Cellgro. Los tubos conicos de 50 ml eran de BD Biosciences (352070). Las placas de Filtro Multiscreen (MSBVS1210) usadas junto con el colector de vacio para placas de 96 pocillos (MAVM0960R) se adquirieron en EMD Millipore Inc. Las pipetas de transferencia (13-711-20) y el hemocitometro (0267110) se adquirieron en Thermo Fisher Scientific. Un Allegra X15R de Beckmann Coulter se uso para todas las etapas de centrifugacion en el aislamiento de las PBMC.
5
10
15
20
25
30
35
Los inhibidores de ASK1 y la Auranofina (Enzo Life Sciences Inc. BML-EI206-0100) se disolvieron en dimetilsulfoxido (DMSO, N.° de catalogo 472301 de Sigma Aldrich) a una concentracion de 10 mM y 100 mM, respectivamente. Las aKcuotas se almacenaron congeladas a -20 °C hasta el momento de su uso y no se volvieron a usar ni se volvieron a congelar. Las diluciones en serie de inhibidores de ASK1 se realizaron en solucion salina (pH 4,5-7, Hospira Inc, RL- 2099). El tampon de extraccion celular (FNN0011) y el coctel de inhibidor de proteasa/fosfatasa de Halt (78442) se adquirieron en Life Technologies, Inc. y Thermofisher Scientific Inc., respectivamente. Un Agitador II de Boekel Scientific se uso para agitar las placas entre tratamientos. La proteina CXCL1 se cuantifico con un ensayo de ELISA de Millipore.
Tratamiento con el compuesto y estimulacion con auranofina
Una solucion de reserva de DMSO de inhibidor de ASK1 10 mM se diluyo en solucion salina para crear una solucion de trabajo 100 |jM (10x). Esto se sometio a una serie de diluciones en serie tres veces, de ocho puntos en solucion salina, con cada concentracion a 10x la concentracion final pretendida. Se anadieron 10 ul de cada solucion de trabajo 10x a ocho pocillos de una placa de 96 pocillos que contenia 90 jl de la sangre completa, creando un intervalo de dosis de 10 uM a 1,5 nM (la configuracion de la placa de ensayo se muestra en la Figura 1) con ocho replicados por concentracion. Las muestras se incubaron durante una hora en a 37 °C e incubadora con CO2 al 5 %. Una solucion de reserva de Auranofina 100 mM se diluyo a 100 jM en medio de RPMI y se anadieron 5 ul a cada pocillos de la placa de ensayo para preparar una concentracion final de aproximadamente 5 jM. En las muestras de control que no se trataron con inhibidor de Ask1 o Auranofina, se anadieron DMSO/ solucion salina en cantidades equivalentes de modo que los pocillos se incubaron con la concentracion del compuesto de ensayo mas elevada (concentracion final de DMSO de un 0,1 %). Las muestras se incubaron en una incubadora a 37 °C/CO2 al 5 % durante 24 horas con agitacion suave. Al final del periodo de incubacion, se anadieron 100 jl de medio de RPMI 1640 a cada pocillos, y las placas se mezclaron suavemente y a continuacion se centrifugaron a 1000 x g durante 10 min a 4 °C para sedimentar las celulas. Se transfirieron 50 jl del sobrenadante resultante de cada pocillo a una nueva placa de ensayo de 96 pocillos y la cantidad de CXCL1 se cuantifico mediante un inmunoensayo Procarta siguiendo las instrucciones del fabricante. Cada compuesto se sometio a ensayo en sangre a partir de al menos dos donantes independientes.
Figura 1. Configuracion final de la placa de ensayo
Ensayo Compuesto jM Auranofina jM
0 0 0,0045 0,014 0,041 0,12 0,37 1,1 3,3 10 055 5 5 55555
Replicado 1 Replicado 2 Replicado 3 Replicado 4 Replicado 5 Replicado 6 Replicado 7 Replicado 8
Analisis de Datos
Los datos se analizaron usando el software GraphPad Prism 5 (GraphPad Software Inc. La Jolla, CA, USA) usando ajuste de curva de regresion no lineal contendiente variable para determinar los valores de CE50. Se informa de la CE50 media de al menos dos donantes independientes.
Resultados
Ejemplo N.°
Nombre del Compuesto WB CE50 nM (n = 4)
1
4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3- il)tiazol-4-il)-5-morfolinopicolinamida 243
3
(S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-morfolino-N-(2-(4-(1,1,1-
trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida
202
Los datos sugieren que los compuestos de formula (I) son inhibidores de ASK1 in vivo potentes. Las actividades de los Compuestos 6-17 se examinaron usando el ensayo que mide el nivel de fosforilacion de un sustrato peptidico biotinilado con la ASK1 quinasa usando el mismo inmunoensayo de TR-FRET competitivo basandose en el manual 5 de HTRF® KinEASE™-STK de Cisbio (6.1) como se ha descrito anteriormente. Los compuestos sometidos a ensayo inhibian a ASK1 como se muestra a continuation.
Ejemplo N.° Nombre del Compuesto ASK1 CI50 (nM)
6
5-(azetidin-1-il)-4-(4-ciclopropilimidazol-1-il)-N-[2-(4-ciclopropil-1,2,4-triazol-3-il)-1,3- tiazol-4-il]piridin-2-carboxamida 2,4
7
(S)-5-(azetidin-1-il)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-(4-( 1,1,1-trifluoropropan-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida 1,7
8
(S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-(pirrolidin-1-il)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida 2,2
9
4-(4-ciclopropilimidazol-1-il)-N-[2-(4-ciclopropil-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-5- pirrolidin-1-ilpiridin-2-carboxamida 1,9
10
4- (4-ciclopropilimidazol-1-il)-N-[2-(4-ciclopropil-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-il]- 5- (3-hid roxipirrolidin-1 -il)piridin-2-carboxamida 3
11
4-(4-ciclopropilimidazol-1-il)-5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-N-[2-[4-(1,1,1-trifluoropropan- 2-il)-1,2,4-triazol-3-il]-1,3-tiazol-4-il]piridin-2-carboxamida 2,2
12
4-(4-ciclopropilimidazol-1-il)-N-[2-(4-ciclopropil-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-5- piperidin-1-ilpiridin-2-carboxamida 2
13
(S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-(piperidin-1-il)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida 0,7
14
4-(4-ciclopropilimidazol-1-il)-5-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)-N-[2-[4-(1,1,1- trifluoropropan-2-il)-1,2,4-triazol-3-il]-1,3-tiazol-4-il]piridin-2-carboxamida 1,8
15
4- (4-ciclopropilimidazol-1-il)-N-[2-(4-ciclopropil-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-il]- 5- (4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-carboxamida 2,5
16
(S)-4-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-1 -il)-5-(4-metilpiperazin-1 -il)-N-(2-(4-(1,1,1- trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida 2,1
17
4- (4-ciclopropilimidazol-1-il)-N-[2-(4-ciclopropil-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-il]- 5- (4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-carboxamida 3,1
Los datos demuestran que los compuestos sometidos a ensayo de formula (I) son potentes inhibidores del receptor ASK-1.

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Formula (I):
    imagen1
    en la que:
    R1 es alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C6, en donde el alquilo o el cicloalquilo estan opcionalmente sustituidos con uno a tres atomos de halogeno;
    R2 es hidrogeno o alquilo C1-C6 en donde el alquilo esta opcionalmente sustituido con halo.
    R3 es hidrogeno o alquilo C1-C3;
    R4 es hidrogeno o alquilo C1-C3;
    R5 es hidrogeno, alquilo C1-C3, ORa o -NHRa;
    R6 es hidrogeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C6 en donde el cicloalquilo esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 o 1 o 2 atomos de halogeno;
    Ra y Rb son independientemente hidrogeno, alquilo C1-C3 o Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un anillo heterodclico de cuatro a seis miembros que contiene opcionalmente un atomo de oxigeno o de nitrogeno en el anillo;
    o una sal o un estereoisomero del mismo farmaceuticamente aceptables.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 en el que:
    R1 es alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C6, en donde el alquilo o el cicloalquilo estan opcionalmente sustituidos con uno a tres atomos de halogeno;
    R2 es hidrogeno;
    R3 es hidrogeno;
    R4 y R5 son los dos hidrogeno;
    R6 es alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C6;
    Ra y Rb son independientemente hidrogeno o alquilo C1-C3; o Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un grupo heterodclico de cuatro a seis miembros que contiene opcionalmente un atomo de oxigeno en el anillo; en donde el grupo heterodclico esta ademas opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C3 e hidroxilo;
    o una sal o un estereoisomero del mismo farmaceuticamente aceptables.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 en el que:
    R1 es alquilo C1-C3 o ciclopropilo, en donde el grupo alquilo esta sustituido con tres atomos de fluor;
    R2 es hidrogeno;
    R3 es hidrogeno;
    R4 y R5 son los dos hidrogeno;
    R6 es ciclopropilo;
    Ra y Rb son los dos alquilo C1-C3 o Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un grupo heterodclico de cuatro a seis miembros que contiene opcionalmente un atomo de oxigeno en el anillo; en donde el grupo heterodclico esta ademas opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C1-C3 e hidroxilo;
    o una sal o un estereoisomero del mismo farmaceuticamente aceptables.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:
    imagen2
    es decir 4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-5-morfolinopicolinamida;
    5
    imagen3
    es decir 4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-5-(3-hidroxi-3- metilazetidin-1-il)picolinamida;
    10
    imagen4
    es decir (S)-4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-5-morfolino-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol- 4-il)picolinamida;
    15
    imagen5
    es decir (S)-4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-5-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida; y
    imagen6
    es decir (S)-4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-5-(dimetilamino)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)tiazol-4-il)picolinamida; o una sal o un enantiomero del mismo farmaceuticamente aceptables.
    5
  5. 5. El compuesto de la reivindicacion 4, en donde el compuesto es
    imagen7
    10 es decir (S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-(dimetilamino)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)tiazol-4-il)picolinamida o una sal o un enantiomero del mismo farmaceuticamente aceptables.
  6. 6. El compuesto de la reivindicacion 4, en donde el compuesto es
    15
    imagen8
    es decir (S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida o una sal o un enantiomero del mismo farmaceuticamente aceptables.
    20 7. El compuesto de la reivindicacion 4, en donde el compuesto es
    imagen9
    es decir 4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-4-il)-5-(3-hidroxi-3- 25 metilazetidin-1-il)picolinamida o una sal o un enantiomero del mismo farmaceuticamente aceptables.
  7. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que
    R1 es alquilo C1-C3 o ciclopropilo, en donde alquilo o ciclopropilo estan opcionalmente sustituidos con uno a tres
    atomos de fluor;
    R2 es hidrogeno;
    R3 es hidrogeno;
    R4 y R5 son los dos hidrogeno;
    5 R6 es alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 o ciclopropilo, en donde ciclopropilo esta sustituido con uno a dos atomos de
    fluor;
    Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un grupo heterodclico seleccionado entre el grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo; en donde el grupo heterodclico esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C1-C3 e hidroxilo;
    10 o una sal o un estereoisomero del mismo farmaceuticamente aceptables.
  8. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que
    R1 es metilo, etilo, propilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo,
    fluoropropilo, difluoropropilo, trifluoropropilo, fluorociclopropilo, difluorociclopropilo o ciclopropilo;
    15 R2 es hidrogeno;
    R3 es hidrogeno;
    R4 y R5 son los dos hidrogeno;
    R6 es metilo, etilo, propilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo,
    fluoropropilo, difluoropropilo, trifluoropropilo, fluorociclopropilo, difluorociclopropilo o ciclopropilo;
    20 Ra y Rb se combinan con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un grupo heterodclico seleccionado
    entre el grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo; en donde el grupo heterodclico esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre metilo, etilo, propilo e hidroxilo; o una sal o un estereoisomero del mismo farmaceuticamente aceptables.
    25 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:
    imagen10
    5-(azetidin-1-il)-4-(4-ciclopropilimidazol-1-il)-N-[2-(4-ciclopropil-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-il]piridin-2- 30 carboxamida;
    imagen11
    (S)-5-(azetidin-1-il)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol- 35 4-il)picolinamida;
    imagen12
    (S)-4-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-5-(pirrolidin-1-il)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol- 40 4-il)picolinamida;
    imagen13
    4-(4-cidopropilimidazol-1-il)-N-[2-(4-cidopropil-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-5-pirrolidin-1-ilpiridin-2-
    carboxamida;
    5
    imagen14
    4-(4-cidopropilimidazol-1-il)-N-[2-(4-cidopropil-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-2-
    carboxamida;
    10
    imagen15
    4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-N-(2-(4-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-
    3-il)tiazol-4-il)picolinamida;
    15
    imagen16
    4-(4-cidopropilimidazol-1-il)-N-[2-(4-cidopropil-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-5-piperidin-1-ilpiridin-2-
    carboxamida;
    20
    imagen17
    (S)-4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-5-(piperidin-1-il)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tiazol-
    4-il)picolinamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    imagen18
    (S)-4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-5-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-
    triazol-3-il)tiazol-4-il)picolinamida;
    imagen19
    4-(4-cidopropilimidazol-1-il)-N-[2-(4-cidopropil-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-5-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-
    il)piridin-2-carboxamida;
    imagen20
    (S)-4-(4-cidopropil-1H-imidazol-1-il)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)tiazol-4-il)picolinamida; y
    imagen21
    4-(4-cidopropilimidazol-1-il)-N-[2-(4-cidopropil-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-4-il]-5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2- carboxamida; o una sal o un estereoisomero del mismo farmaceuticamente aceptables.
  9. 11. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-10 y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  10. 12. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-10 para uso en terapia.
  11. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 12, en donde la terapia es un tratamiento de trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares (incluyendo diabetes, nefropatia diabetica y otras complicaciones de la diabetes), enfermedades cardio-renales, incluyendo enfermedad renal, enfermedades fibroticas, enfermedades respiratorias (incluyendo EPOC, fibrosis pulmonar idiopatica (FPI) y lesion pulmonar aguda), enfermedades hepaticas agudas y cronicas y enfermedades neurodegenerativas.
  12. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 12, en donde la terapia es tratar una enfermedad renal cronica.
  13. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 12, en donde la terapia es tratar fibrosis pulmonar o de fibrosis renal.
ES13818940.2T 2012-12-21 2013-12-20 Compuestos de piridin-2-carboxamida sustituidos como inhibidores de la quinasa reguladora de la señal de apoptosis Active ES2612979T3 (es)

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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI598347B (zh) 2009-07-13 2017-09-11 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
NZ604831A (en) * 2010-07-02 2014-12-24 Gilead Sciences Inc Apoptosis signal-regulating kinase inhibitors
ES2617339T3 (es) 2010-12-16 2017-06-16 Calchan Limited Derivados de pirrolopirimidina inhibidores de ASK1
UY35212A (es) * 2012-12-21 2014-06-30 Gilead Sciences Inc Inhibidores de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
CR20160268A (es) * 2013-12-20 2016-08-16 Gilead Sciences Inc Inhibidores de la quinasa reguladora de la señal de apoptosis
WO2015187499A1 (en) * 2014-06-03 2015-12-10 Gilead Sciences, Inc. Use of an ask1 inhibitor for the treatment of liver disease, optionally in combination with a loxl2 inhibitor
TW201618781A (zh) * 2014-08-13 2016-06-01 吉李德科學股份有限公司 治療肺高血壓之方法
MX2017003933A (es) 2014-09-24 2017-06-30 Gilead Sciences Inc Metodos de tratamiento de la enfermedad hepatica.
CN112225699B (zh) 2014-12-23 2023-11-14 吉利德科学公司 制备ask1抑制剂的方法
MA41252A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Gilead Sciences Inc Formes solides d'un inhibiteur d'ask 1
CN110036005B (zh) * 2016-11-16 2022-09-27 广东东阳光药业有限公司 酰胺衍生物及其在药物中的应用
WO2018094964A1 (zh) * 2016-11-25 2018-05-31 武汉大学 一种以凋亡信号调节激酶1n端二聚化为靶点筛选用于治疗脂肪性肝炎药物的方法
US20180325931A1 (en) 2017-01-21 2018-11-15 Ningbo Zhiming Biotechnology Co., Ltd. Use of paeoniflorin-6'-o-benzenesulfonate in treatment of sjögren's syndrome
JP6754505B2 (ja) * 2017-01-22 2020-09-09 福建広生堂薬業股▲ふん▼有限公司 Ａｓｋ１阻害剤、その調製方法および使用
US11136324B2 (en) 2017-03-03 2021-10-05 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Substituted imidazoles as apoptosis signal regulating kinase 1 inhibitors
AU2018266911C1 (en) 2017-05-12 2022-10-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
WO2018218051A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
US10246439B2 (en) 2017-05-25 2019-04-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
WO2018218042A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
US10597382B2 (en) 2017-08-28 2020-03-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetrazole containing apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
WO2019047094A1 (en) * 2017-09-07 2019-03-14 Eli Lilly And Company CYCLOBUTYL-IMIDAZOLIDINONE COMPOUNDS
US10370352B2 (en) 2017-09-07 2019-08-06 Eli Lilly And Company Cyclobutyl-imidazolidinone compounds
WO2019099703A1 (en) * 2017-11-16 2019-05-23 Sidecar Therapeutics, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 (ask 1) inhibitor compounds
US20210179600A1 (en) * 2017-11-17 2021-06-17 Hepagene Therapeutics (HK) Limited Oxazole and thiazole derivatives as inhibitors of ask1
CN110407806B (zh) * 2018-04-28 2021-08-17 深圳微芯生物科技股份有限公司 甲酰胺类化合物、其制备方法及其应用
ES3004523T3 (en) * 2018-05-02 2025-03-12 Enanta Pharm Inc Tetrazole containing apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
WO2019213239A1 (en) 2018-05-02 2019-11-07 Enanta Pharmaceuticals Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
WO2020006031A1 (en) * 2018-06-27 2020-01-02 Biogen Ma Inc. Ask1 inhibiting agents
WO2020030107A1 (zh) * 2018-08-10 2020-02-13 江苏豪森药业集团有限公司 一种含有酰胺类衍生物的药物组合物及其制备方法和应用
WO2020041417A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl-containing apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
WO2020106707A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
US11466033B2 (en) 2019-03-25 2022-10-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyridines as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
CL2004001161A1 (es) 2003-05-21 2005-04-08 Boehringer Ingelheim Int Compuestos describe compuestos derivados de quinolina; composicion farmaceutica; y su uso para tratar una enfermedad causada por el virus de la hepatitis c.
WO2005009470A1 (ja) 2003-07-28 2005-02-03 Osaka Industrial Promotion Organization Ａｓｋ１阻害剤を有効成分とする心不全治療薬およびそのスクリーニング方法
US20070276050A1 (en) 2006-02-27 2007-11-29 Gilead Sciences, Inc. Methods for identifying ASK1 inhibitors useful for preventing and/or treating cardiovascular diseases
EP2121619A2 (en) 2006-11-24 2009-11-25 AC Immune S.A. Compounds for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins
CA2691448A1 (en) 2007-08-31 2009-03-05 Dominique Swinnen Triazolopyridine compounds and their use as ask inhibitors
TWI598347B (zh) * 2009-07-13 2017-09-11 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
NZ604831A (en) * 2010-07-02 2014-12-24 Gilead Sciences Inc Apoptosis signal-regulating kinase inhibitors
US9255072B2 (en) * 2011-03-04 2016-02-09 National Health Rsearch Institutes Pyrazole compounds and thiazole compounds as protein kinases inhibitors
UY35212A (es) * 2012-12-21 2014-06-30 Gilead Sciences Inc Inhibidores de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
CR20160268A (es) 2013-12-20 2016-08-16 Gilead Sciences Inc Inhibidores de la quinasa reguladora de la señal de apoptosis

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Publication number Publication date
US10307427B2 (en) 2019-06-04
US9943521B2 (en) 2018-04-17
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WO2014100541A1 (en) 2014-06-26

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HK1216748A1 (en) Substituted pyridine-2-carboxamide compounds as apoptosis signal-regulating kinase inhibitors
OA17775A (en) Apoptosis signal-regulating kinase inhibitors.
HK1224284B (en) Apoptosis signal-regulating kinase inhibitors