ES2613666T3 - Uso de un inhibidor de aromatasa para el tratamiento del hipogonadismo y enfermedades relacionadas - Google Patents

Uso de un inhibidor de aromatasa para el tratamiento del hipogonadismo y enfermedades relacionadas Download PDF

Info

Publication number
ES2613666T3
ES2613666T3 ES12758965.3T ES12758965T ES2613666T3 ES 2613666 T3 ES2613666 T3 ES 2613666T3 ES 12758965 T ES12758965 T ES 12758965T ES 2613666 T3 ES2613666 T3 ES 2613666T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
once
dose
days
hypogonadism
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12758965.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Ann Taylor
Lloyd B. Klickstein
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mereo Biopharma 2 Ltd
Original Assignee
Mereo Biopharma 2 Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46846026&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2613666(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Mereo Biopharma 2 Ltd filed Critical Mereo Biopharma 2 Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2613666T3 publication Critical patent/ES2613666T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

El compuesto 4,4'-[fluoro-(1-H-1,2,4-triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo para su empleo en el tratamiento de hipogonadismo en un paciente masculino con concentraciones de testosterona total en el suero inferiores a 400 ng/dl, en donde el compuesto se proporciona en una forma que comprende desde aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1,0 mg de 4,4'-[fluoro-(1-H-1,2,4-triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo por dosis y en donde el compuesto es para su administración según una pauta posológica que tiene una periodicidad de administración desde una vez al día hasta una vez cada 60 días.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
La expresión "obeso, hipogonadismo hipogonadótropo" o "un paciente obeso, hombre hipogonadótropo con hipogonadismo" o "hipogonadismo hipogonadótropo en hombres obesos" tal como se define en la presente memoria se refiere a un hombre que es obeso como se define en la presente memoria, que padece de hipogonadismo como se define en la presente memoria, y que es hipogonadótropo como se define en la presente memoria. En una realización, dicho paciente se define como un sujeto que reúne los siguientes criterios: (a) tiene un índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m2, (b) tiene una concentración total de testosterona en suero por la mañana inferior a 400 ng/dl, preferiblemente inferior a 350 ng/dl, y más preferiblemente inferior a 300 ng/dl, (c) tiene gonadotropinas indebidamente bajas como se definió anteriormente en la presente memoria, y (d) tiene la función hipotalámica/hipofisaria normal, como se definió anteriormente en la presente memoria.
La expresión "hipogonadismo hipogonadótropo con sobrepeso" o "un paciente con sobrepeso, hombre hipogonadótropo con hipogonadismo" o "hipogonadismo hipogonadótropo en hombres con sobrepeso" como se define en la presente memoria se refiere a un hombre que tiene sobrepeso tal como se define en la presente memoria, que padece de hipogonadismo como se define en la presente memoria, y que es hipogonadótropo como se define en la presente memoria. En una realización, dicho paciente se define como un sujeto que reúne los siguientes criterios: (a) tiene un índice de masa corporal (IMC) igual o mayor de 25 kg/m2 y menos de 30 kg/m2, (b) tiene una concentración de testosterona total en suero por la mañana inferior a 400 ng/dl, preferiblemente inferior a 350 ng/dl, y más preferiblemente inferior a 300 ng/dl, (c) tiene gonadotropinas indebidamente bajas, como se definió anteriormente en la presente memoria, y (d) tiene la función hipotalámica/hipofisaria normal, como se definió anteriormente en la presente memoria.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "normalización de las concentraciones de testosterona" se define como una elevación de las concentraciones de testosterona total en el suero, preferiblemente las concentraciones de testosterona total en el suero por la mañana, a superiores a 300 ng/dl o superiores a 8 nmol/l. En una realización, se define como una elevación de las concentraciones de testosterona total en el suero, preferiblemente las concentraciones de testosterona total en suero por la mañana, a superiores a 350 ng/dl, a superiores a 400 ng/dl, a superiores a 450 ng/dl o a superiores a 8 nmol/l.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "aumento de las concentraciones de testosterona" se define como el aumento de la concentración de testosterona total en el suero por la mañana después de la administración del compuesto según la invención en al menos el 10% en comparación con la concentración de testosterona antes de la administración del compuesto. En determinadas realizaciones, la expresión "aumento de las concentraciones de testosterona" se define como el aumento de la concentración de testosterona total en el suero por la mañana después de la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto a un paciente masculino según la invención en al menos 15%, al menos 20% , al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, o incluso más, en comparación con la concentración de testosterona antes de la administración del compuesto.
La expresión "tratamiento del hipogonadismo" tal como se define en el presente documento se refiere al tratamiento de la enfermedad de hipogonadismo, en donde la enfermedad se define como se establece en la introducción de la presente memoria. En un aspecto, la expresión "tratamiento del hipogonadismo" comprende el tratamiento de pacientes con concentraciones de testosterona en el suero reducidas.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "una pauta posológica que tiene una periodicidad de administración que varía desde aproximadamente una vez al día a una vez cada 60 días" se refiere a una pauta posológica en el que el compuesto activo podría administrarse una vez cada 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, . . . 21,. . ., 26, 27, 28, 29, 30. . ., 35, . . ., 42, . . ., 49, . . ., 56, 57, 58, 59, 60 días. Esta expresión comprende, por ejemplo pautas posológicas que tienen (i) una periodicidad de administración que varía desde aproximadamente una vez al día a aproximadamente una vez cada 60 días, (ii) una periodicidad de administración que varía desde aproximadamente una vez cada 2 días a aproximadamente una vez cada 40 días o 6 semanas (iii) una periodicidad de administración que varía desde aproximadamente una vez cada 5 días a aproximadamente una vez al mes o una vez cada 4 semanas o aproximadamente una vez cada 30 días, (iv) una periodicidad de administración que varía desde aproximadamente una vez por semana o una vez cada 7 días a aproximadamente una vez cada 3 semanas o aproximadamente una vez cada 20 días, o (v) una periodicidad de administración que varía desde aproximadamente una vez por semana o una vez cada 7 días a aproximadamente una vez cada dos semanas o una vez cada 10 días.
En este contexto el término "aproximadamente" tendrá el significado de “más/menos 1 día” para una pauta posológica de una vez cada 3 días a "más/menos 10 días" para una pauta posológica de una vez cada 60 días. Una pauta posológica de "aproximadamente una vez cada 3 días" se refiere a una pauta posológica de una dosis administrada cada 3 días más/menos 1 día; una pauta posológica de "aproximadamente una vez por semana" se refiere a una pauta posológica de una dosis administrada cada 7 días más/menos 2 días; una pauta posológica de "aproximadamente una vez cada dos semanas" se refiere a una pauta posológica de una dosis administrada cada 14 días más/menos 3 días; una pauta posológica de "aproximadamente una vez cada 4 semanas" se refiere a una pauta posológica de una dosis administrada cada 28 días más/menos 4 días; una pauta posológica de "aproximadamente una vez al mes" se refiere a una pauta posológica de una dosis administrada cada 30 días más/menos 4 días; una pauta posológica de "aproximadamente una vez cada 5 semanas" se refiere a una pauta posológica de una dosis administrada cada 35 días más/menos 5 días; y una pauta posológica de
imagen7
imagen8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La administración de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1,0 mg de 4,4'-[fluoro(1-H-1,2,4-triazol-1il)metilen]bisbenzonitrilo según la invención también se considera útil cuando el paciente masculino está necesitado de un aumento de la masa muscular y la fuerza, cuando el paciente está necesitado de una composición corporal normalizada, cuando el paciente está necesitado de una disminución de la masa de grasa abdominal (evaluado por la circunferencia de la cintura y/o la relación de la circunferencia de cintura/cadera), cuando el paciente está necesitado de una función sexual y deseo mejorados, cuando el paciente está necesitado de aumento de la fecundidad y/o cuando el paciente está necesitado de aumento de la densidad mineral ósea.
4,4'-[fluoro(1-H-1,2,4-triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo es un inhibidor potente y selectivo de la aromatasa. El IC50 y valores de Ki para la inhibición de aromatasa se determinaron en la fracción microsómica de placenta humana y se demostró que el compuesto es un inhibidor competitivo con un IC50 de aproximadamente 6,2 nM [Batzl-Hartmann et al., 1994].
Los estudios toxicológicos de 4,4'-[fluoro(1-H-1,2,4-triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo en perros hembra y macho demostraron que no había diferencia consistente en la exposición (ABC y Cmáx) entre perros macho y hembra. Los valores de Tmáx variaban de 1 h a 24 h después de la dosis. En general, la variabilidad entre animales en concentraciones Cmáx era pequeña. En general, después de la administración oral semanal de 4,4'-[fluoro(1-H-1,2,4triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo para 4 o 22 semanas, la exposición plasmática media al compuesto era similar a la observada después de una sola dosis en todas las dosis probadas, lo que indica que no hay acumulación del fármaco. Un aumento en la exposición (ABC y Cmáx) era generalmente proporcional al aumento de la dosis para perros macho y hembra después de dosis únicas y múltiples de 4,4'-[fluoro(1-H-1,2,4-triazol-1il)metilen]bisbenzonitrilo a todas los niveles de dosis probadas. Por otra parte, la medición de las concentraciones de testosterona en el suero de perros macho después de 1, 4 y 12 semanas de administración mostraron concentraciones de testosterona dramáticamente elevadas en todos los niveles de dosis lo que demuestra el potencial de 4,4'-[fluoro(1-H-1,2,4-triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo.
En seres humanos, el compuesto se estudió inicialmente en un solo protocolo, de dosis ascendiente en voluntarias humanas para evaluar la seguridad y tolerancia (véase el ejemplo 3), así como un estudio ADME de 14C-4,4' [fluoro(1-H-1,2,4-triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo (Ejemplo 4) para determinar la vida media del fármaco en el tejido. El primer estudio demostró que la Tmáx media ocurría a 1 hora de la ingestión, y que la vida media era extremadamente larga, aproximadamente 25 días a dosis superiores a 0,01 mg. En el estudio ADME humano en mujeres posmenopáusicas, el compuesto acumulado en el tejido adiposo en una proporción de 1-3 veces en comparación con la exposición como plasma, con el mismo patrón de eliminación. Dado que la actividad de la aromatasa en exceso en hombres hipogonadótropos con sobrepeso u obesos con hipogonadismo se produce principalmente en el tejido adiposo, 4,4'-[fluoro(1-H-1,2,4-triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo se considera que tiene el perfil de distribución farmacocinética ideal para la supresión óptima de la actividad de la aromatasa. Supresión de la actividad adiposa de la aromatasa se supone que produce reducción de estradiol en suero, aumento de la LH y FSH, y el aumento de la testosterona en el suero.
El estudio en curso de 4,4'-[fluoro(1-H-1,2,4-triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo para el tratamiento de pacientes de sexo masculino hipogonadótropos obesos con hipogonadismo muestra la eficacia de este nuevo régimen de tratamiento en la población de pacientes objetivo (Ejemplo 5).
Una cantidad eficaz de 4,4'-[fluoro(1-H-1,2,4-triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo para el tratamiento de pacientes de sexo masculino con sobrepeso o hipogonadótropos obesos con hipogonadismo se considera que está en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1,0 mg, más preferiblemente de aproximadamente 0,005 mg a aproximadamente 0,5 mg, más preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,1 mg, de aproximadamente 0,005 mg a menos de 0,05 mg de 4,4'-[fluoro(1-H-1,2,4-triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo por dosis. En una realización, la dosis eficaz se considera que es mayor que 0,001 mg, 0,005 mg o 0,01 mg, pero menor que 1,0 mg, 0,5 mg, 0,1 mg, o 0,05 mg de 4,4'-[fluoro(1-H-1,2,4-triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo por dosis. En una realización alternativa, la dosis eficaz se considera que está en el intervalo de aproximadamente 0,005 mg a menos de 0,01 mg.
En otra realización se podría considerar iniciar el tratamiento con una dosis de carga definida de 4,4'-[fluoro(1-H1,2,4-triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo, y a continuación evaluar el respuesta a la testosterona después de una sola dosis (p. ej., después de 1, 2, 3, 4, 5 o 6 días o incluso más de 6 días después de una sola dosis), y ajustar la dosis siguiente según el régimen de tratamiento (p. ej., dosis diaria, dosis semanal o dosis mensual) hacia arriba o abajo en base a la respuesta aguda a la testosterona. En una realización de la invención, la dosis de carga de 4,4'-[fluoro(1-H-1,2,4-triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo es de 0,3 mg seguido de una dosis semanal de 0,1 mg .
La presente invención describe un régimen de tratamiento optimizado proporcionar alivio de los síntomas de hipogonadismo inducidos por la falta de testosterona con efectos del tratamiento beneficiosos adicionales. El desarrollo de un inhibidor de aromatasa especialmente adecuado para los pacientes masculinos con hipogonadismo ofrece una nueva opción de tratamiento para esta enfermedad. La presente invención se dirige especialmente a pacientes masculinos hipogonadótropos con hipogonadismo con sobrepeso u obesos con síntomas y trastornos asociados.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Por consiguiente, la presente invención se refiere al compuesto 4,4'-[fluoro(1-H-1,2,4-triazol-1il)metilen]bisbenzonitrilo en el tratamiento de hipogonadismo en un paciente masculino con concentraciones de testosterona inferiores a 400 ng/dl, en donde el compuesto se proporciona en una forma que comprende de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1,0 mg por dosis, y en donde el compuesto es para su administración según una pauta posológica con una periodicidad de administración que oscila desde una dosis una vez al día a una dosis una vez cada 60 días. En una realización el tratamiento es para un paciente de sexo masculino obesos o con sobrepeso, preferiblemente un paciente de sexo masculino.
En una realización la presente invención se refiere al compuesto 4,4'-[fluoro(1-H-1,2,4-triazol-1il)metilen]bisbenzonitrilo para su utilización en el tratamiento del hipogonadismo en un paciente masculino, preferiblemente de hipogonadismo hipogonadótropo en un paciente masculino, más preferiblemente de hipogonadismo hipogonadótropo en un paciente masculino con sobrepeso u obeso.
En una realización, el paciente es un paciente humano masculino, preferiblemente un paciente humano masculino con sobrepeso u obeso. El tratamiento de pacientes humanos masculinos con sobrepeso u obesos es el más preferido para el hipogonadismo y las enfermedades relacionadas; sin embargo el tratamiento de otros pacientes masculinos que están necesitados de un aumento de testosterona también puede contemplarse en su caso.
En una realización, la presente invención se refiere al compuesto para su utilización en la población de pacientes anteriormente mencionada para aumentar, preferiblemente normalizar las concentraciones de testosterona,. En particular, se considera aumentar, preferiblemente normalizar las concentraciones de testosterona en un paciente masculino con sobrepeso u obeso con hipogonadismo hipogonadótropo.
Una concentración baja de testosterona en suero predice o está relacionada con el síndrome metabólico y la diabetes tipo II, en particular en hombres con sobrepeso u obesidad.
Por consiguiente, en una realización, la presente invención se refiere al compuesto para su utilización en la prevención o el tratamiento de uno o más trastornos seleccionados del síndrome metabólico, diabetes tipo II, la obesidad y la enfermedad cardiovascular en los pacientes mencionados anteriormente, preferiblemente en pacientes que padecen hipogonadismo o hipogonadismo hipogonadótropo, preferiblemente en pacientes con sobrepeso u obesos que padecen hipogonadismo o hipogonadismo hipogonadótropo.
En otra realización, la presente invención se refiere al compuesto para su utilización en la prevención o el tratamiento de uno o más trastornos seleccionados de resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa y dislipidemia en los pacientes anteriormente mencionados, preferiblemente en pacientes que padecen hipogonadismo o hipogonadismo hipogonadótropo, preferiblemente en pacientes con sobrepeso u obesos que padecen hipogonadismo o hipogonadismo hipogonadótropo.
En otra realización adicional, la presente invención se refiere al compuesto para su utilización en la mejora de la sensibilidad a la insulina y/o del metabolismo de la glucosa y/o del perfil de los lípidos en los pacientes anteriormente mencionados, preferiblemente en los pacientes que padecen hipogonadismo o hipogonadismo hipogonadótropo, preferiblemente en pacientes con sobrepeso u obesos que padecen hipogonadismo o hipogonadismo hipogonadótropo.
Además, la presente invención se refiere al compuesto para su utilización en la prevención o el tratamiento de uno o más trastornos seleccionados del grupo que consiste en disminución de la libido, disminución de erecciones espontáneas, disfunción eréctil, disminución de la fecundidad, pérdida de pelo corporal, reducción del afeitado, falta de energía, fatiga, deterioro del conocimiento, depresión, cambios de humor, baja densidad mineral ósea, aumento del riesgo de fracturas, disminución de la masa muscular, disminución de la fuerza muscular, aumento de la masa de grasa abdominal y capacidad limitada de actividad corporal, en donde el paciente está necesitado de aumento de las concentraciones de testosterona. En particular, el paciente tiene hipogonadismo o hipogonadismo hipogonadótropo, preferiblemente hipogonadismo hipogonadótropo con sobrepeso u obesidad.
En una realización adicional, dicho paciente que está necesitado de aumento de concentraciones de testosterona y/o que padece hipogonadismo está necesitado de aumento de masa muscular y fuerza, necesitado de una composición corporal normalizada, necesitado de una disminución de la masa de grasa abdominal, necesitado de una mejora de la función y deseo sexuales, necesitado de aumento de fertilidad o necesitado de aumento de densidad mineral ósea.
En realizaciones adicionales de la invención que se refieren al compuesto para su utilización, como se define en la presente memoria, se proporciona el compuesto en una forma que comprende de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1,0 mg de 4,4'-[fluoro-(1-H-1,2,4-triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo por dosis. P. ej., el compuesto se puede proporcionar en una forma que comprende aproximadamente 0,001 mg, aproximadamente 0,005 mg, aproximadamente 0,006 mg, aproximadamente 0,007 mg, aproximadamente 0,008 mg, aproximadamente 0,009 mg, aproximadamente 0,01 mg, aproximadamente 0,015 mg, aproximadamente 0,02 mg, aproximadamente 0,025 mg, aproximadamente 0,03 mg, aproximadamente 0,035 mg, aproximadamente 0,04 mg, aproximadamente 0,45 mg, aproximadamente 0,05 mg, aproximadamente 0,06 mg, aproximadamente 0,07 mg, aproximadamente 0,08 mg, aproximadamente 0,09 mg, aproximadamente 0,1 mg, aproximadamente 0,15 mg, aproximadamente 0,2 mg,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
aproximadamente 0,25 mg, aproximadamente 0,3 mg, aproximadamente 0,35 mg, aproximadamente 0,4 mg, aproximadamente 0,45 mg, aproximadamente 0,5 mg, aproximadamente 0,75 mg, o como máximo aproximadamente 1,0 mg de 4,4'-[fluoro-(1-H-1,2,4-triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo por dosis. Por ejemplo, el compuesto se puede proporcionar en una forma que comprende aproximadamente 0,1 mg de 4,4'-[fluoro-(1-H-1,2,4triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo por dosis. En una realización, el compuesto se proporciona en una forma que comprende aproximadamente 0,01 mg de 4,4'-[fluoro-(1-H-1,2,4-triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo por dosis .
En particular, el compuesto se proporciona en una forma que comprende de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1,0 mg de 4,4'-[fluoro(1-H-1,2,4-triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo por dosis, preferiblemente en una forma que comprende de aproximadamente 0,005 mg a aproximadamente 0,5 mg, más preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,1 mg, o de aproximadamente 0,005 mg a menos de 0,05 mg de 4,4'-[fluoro(1-H-1,2,4-triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo por dosis.
En una realización, el compuesto es para ser administrado según una pauta posológica que tiene una periodicidad de administración que va desde una dosis administrada una vez al día, preferiblemente una vez por semana o una vez cada dos semanas, a una dosis administrada aproximadamente una vez cada 60 días. En una realización, la presente invención se refiere al uso del compuesto según una pauta posológica con una periodicidad de administración de una dosis administrada aproximadamente una vez al día, aproximadamente una vez cada 2 días, aproximadamente una vez cada 5 días, aproximadamente una vez a la semana, aproximadamente una vez cada dos semanas , aproximadamente una vez cada 3 semanas, aproximadamente una vez cada 4 semanas, aproximadamente una vez al mes y aproximadamente una vez cada 6 semanas, preferiblemente aproximadamente una vez a la semana o una vez cada dos semanas.
En realizaciones adicionales de la invención, el compuesto se proporciona en cualquier forma como se expuso anteriormente que comprende de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1,0 mg por dosis, que se administra según una pauta posológica que tiene una periodicidad de administración seleccionado de aproximadamente una vez al día, aproximadamente una vez cada dos días, aproximadamente una vez por semana, aproximadamente una vez cada 10 días, aproximadamente una vez cada dos semanas, aproximadamente una vez cada 4 semanas, aproximadamente una vez al mes y aproximadamente una vez cada 6 semanas. En particular, se proporciona el compuesto en una forma que comprende de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,1 mg de 4,4'-[fluoro(1-H-1,2,4-triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo por dosis, p. ej., que comprende aproximadamente 0,01 mg, aproximadamente 0,02 mg, aproximadamente 0,03 mg, aproximadamente 0,04 mg, aproximadamente 0,05 mg, aproximadamente 0,06 mg, aproximadamente 0,07 mg, aproximadamente 0,08 mg o aproximadamente 0,09 mg por dosis, preferiblemente 0,1 mg por dosis, que se administra según una pauta posológica que tiene una periodicidad de administración de aproximadamente una vez a la semana o una vez cada dos semanas o aproximadamente cada 4 semanas o aproximadamente una vez al mes.
En algunas realizaciones, el compuesto se ha de administrar de forma intermitente. En estas realizaciones el compuesto, 4,4'-[fluoro(1-H-1,2,4-triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo, se administra a un paciente durante al menos un día, opcionalmente seguido de dosis adicionales según una pauta posológica como se describió en la presente memoria anteriormente, por ejemplo en una pauta posológica que tiene una periodicidad de administración que varía de aproximadamente una vez al día a aproximadamente una vez cada 60 días, seguido de un período sin administración durante un período de alrededor de un día a aproximadamente 6 meses o más, por ejemplo durante un periodo de aproximadamente un día, de aproximadamente dos días, de aproximadamente una semana, de aproximadamente 10 día, de aproximadamente dos semanas, de aproximadamente 4 semanas, de aproximadamente un mes, de aproximadamente 6 semanas, de aproximadamente 2 meses, de aproximadamente 3 meses, de aproximadamente 4 meses, de aproximadamente 5 meses o de aproximadamente 6 meses.
En un aspecto de la invención, el compuesto 4,4'-[fluoro(1-H-1,2,4-triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo se proporciona para administración oral.
En otro aspecto de la invención, el compuesto 4,4'-[fluoro(1-H-1,2,4-triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo cuando se administra al paciente, muestra una vida media de eliminación aparente de al menos aproximadamente 14 días, al menos aproximadamente 20 días, y al menos aproximadamente 25 días. En una realización, el compuesto puede incluso mostrar una vida media de eliminación aparente de al menos aproximadamente 30 días o incluso al menos 35 días. En otra realización, el compuesto puede presentar una vida media de eliminación aparente de aproximadamente 22 a 29 días. En otra realización, el compuesto puede presentar una vida media de eliminación aparente de aproximadamente 23 a 27 días. Esta extraordinaria larga vida media en seres humanos se demostró por medio de los Ejemplos 3 y 4. Los resultados observados fueron completamente inesperados en vista de los experimentos anteriores con ratas que presentan una vida media de alrededor de una semana [Batzl-Hartmann et al., 1994 y Bhatnagar et al., 1996]. Esta sorprendente vida media extremadamente larga del compuesto en seres humanos da lugar a la particular administración programada de la invención.
En una realización de la invención, el compuesto 4,4'-[fluoro-(1-H-1,2,4-triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo es para ser administrado al paciente como se define en la presente memoria para un periodo de tratamiento de al menos aproximadamente dos meses, preferiblemente al menos aproximadamente tres meses. En otra realización, la
imagen9
imagen10
imagen11
Tabla 2:
Ingrediente
Cantidad por cápsula (mg)
0,1 mg1
0,1 mg2 0,5 mg1 1 mg2 10 mg2
Contenido de la cápsula
CGP47645
0,1 0,1 0,5 1,0 10,0
Lactosa monohidratada
96,0 192,0 96,0 192,0 175,5
Celulosa microcristalina
30,0 60,0 30,0 60,0 50,0
Almidón de maíz
14,15 28,4 13,75 27,5 40,0
Almidón glicolato sódico (Tipo A)
7,5 15,0 7,5 15,0 15,0
Estearato de magnesio
1,5 3,0 1,5 3,0 3,0
Sílice coloidal anhidra
0,75 1,5 0,75 1,5 1,5
Peso del relleno de cápsula
150,0 300,0 150 300,0 295,0
Cubierta de la cápsula vacía
Cubierta de la cápsula
48,0 76,0 48,0 76,0 76,0
Peso total de la cápsula
198,0 376,0 198,0 376,0 371,0
1 Llenado en cápsulas de tamaño 3; 2 Llenado en cápsulas de tamaño 1
Ejemplo 3: Estudio de dosis creciente individual de 4,4' [fluoro-(1-H-1,2,4-triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo (CGP47645)
Este fue un estudio de dosis única creciente al azar, con doble anonimato, controlado con placebo y con control
5 activo en mujeres pre-y pos-menopáusicas para evaluar la seguridad y tolerancia, efectos PK y PD de dosis únicas de 4,4'-[fluoro(1-H-1,2,4-triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo (CGP47645). Había 8 cohortes de 8 hembras posmenopáusicas asignadas al azar 6:2, CGP47645:placebo, que recibieron dosis únicas de CGP47645 comenzando en la dosis de 0,01 mg y llevado a cabo hasta 20 mg, que alcanzó el límite de la cubierta de exposición toxicológica. Los pacientes recibieron 0,1 mg, 1 mg, y 10 mg de sustancia de farmacéutica que contenía cápsulas de
10 gelatina dura o cápsulas de placebo equivalentes apropiadas. Para las dos cohortes de administración más bajas, se utilizaron cápsulas que contenían 0,1 mg de fármaco para la redisolución de las soluciones orales CGP47645 para la administración de las dosis de administración 0,01 y 0,03 (cohorte 1 y 2).
No se llegó a una dosis tóxica mínima (DTM). Una sola cohorte de 8 hembras premenopáusicas y sin posibilidades de procrear (Cohorte nº 9) recibió 0,1 mg de CGP47645 o placebo, asignadas al azar 6:2, y una última cohorte
15 recibió letrozol 2,5 mg como cohorte de referencia positiva interna para las mediciones de DP. La Tabla 3 presenta los parámetros PK basados en el análisis preliminar de la curva concentración-tiempo obtenida a partir de este estudio.
Tabla 3: Farmacocinética de CGP47645 en mujeres pos-y pre-menopáusicas
5
10
15
20
25
30
Dosis
Cohorte Cmáx (ng/ml) Tmáx(h) ABC (0-túlt) (ng*h/ml) T1/2(días)
(mg)
nº tamaño Media CV (%) Mediana Media CV (%) Media CV (%)
0,01
1 (n = 5) 0,2 21,7 1 1,4 53,2 2,3 127,5
0,03
2 (n = 6) 0,4 18,7 0,6 24,1 34,0 16,5 36,0
0,1
3 (n = 6) 1,8 13,4 1 123,1 10,7 18,2 10,9
0,3
4 (n = 6) 5,1 14,1 1 605,1 49,0 23,5 19,9
1
5 (n = 5) 12,8 22,0 1 3.201,9 37,2 22,4 38,5
3
6 (n = 6) 38,4 17,0 1 10.053,0 16,7 25,0 8,4
10
7 (n = 6) 123,8 26,4 2 41.745,5 17,3 27,3 17,6
20
8 (n = 6) 269,8 30,9 2 76.731,6 11,4 26,9 16,5
0,1
9 (n = 6) 1,7 15,1 1 116,2 17,1 23,5 31,0
2,5
Letrozol (n = 8) 33,5 27,0 1 1.667,7 40,8 2,9 40,7
CGP47645 presentó una farmacocinética proporcional a la dosis y una inhibición de estrona, sulfato de estrona y estradiol dependiente de la dosis. No se observaron diferencias en la farmacocinética de CGP47645 entre mujeres pos-y pre-menopáusicas. CGP47645 se absorbe rápidamente con una Tmáx de 0,5-2 horas; la mediana de Tmáx se produjo a la hora de la ingestión. Tanto Cmáx como ABC aumentaron de manera proporcional a la dosis. CGP47645 presentó una baja variabilidad entre sujetos de 10-30% y larga vida media completamente inesperada en el intervalo de 23 a 27 días.
En mujeres posmenopáusicas el estudio presentó pruebas de eficacia en los parámetros de EP con supresión de estrona al menos igual a letrozol ya a dosis de 0,1 mg y 0,3 mg. En mujeres posmenopáusicas, la dosis única más baja a la que se observó la supresión temporal de estrógenos fue de 0,01 mg; y la dosis única más baja a la que se observó la supresión máxima de estrógenos en mujeres posmenopáusicas, empleando quimioluminiscencia o radioinmunoanálisis, fue de 0,1 mg. No se observó inhibición de otras enzimas implicadas en la síntesis o el metabolismo de hormonas esteroideas; en particular, no hubo cambios en las concentraciones de andrógenos, progesterona, aldosterona, cortisol, ACTH o 17-ceto o 17-OH esteroides en recogidas de orina de 24 horas. Un análisis final de cada lista para la densidad ósea y las puntuaciones T determinadas por DEXA indicó que no habían cambios notables en la densidad ósea a lo largo del tiempo para los sujetos en las cohortes CGP47645 que recibieron una dosis de 3 mg o menos, o en la cohorte con 2,5 mg de letrozol. Para los sujetos en las cohortes con dosis de 10 mg y 20 mg, hubo una pequeña, pero clínicamente significativa, disminución de la densidad ósea en la columna lumbar, pero no en la cadera, a los 6 meses en comparación con los valores de referencia.
Ejemplo 4: Farmacocinética de una dosis oral única de 1 mg de 14C-4,4'-[fluoro-(1-H-1,2,4-triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo en el estudio ADME para mujeres posmenopáusicas sanas
El estudio fue un estudio ADME abierto, de una dosis única, un solo grupo de 8 mujeres posmenopáusicas sanas. Los sujetos que participaron en el estudio recibieron 1 mg de CGP47645 marcado con 10 Ci de 14C-CGP47645. La dosis de fármaco de 1 mg de CGP47645 se seleccionado como probablemente terapéuticamente relevante sobre la base de la información ADME para animales y la información de posología disponible para otros inhibidores de aromatasa. El diseño del estudio consistió en un periodo de exploración de 28 días, una visita previa (día -1), un período a domicilio que comienza con el ingreso el día -1 finaliza con el alta hospitalaria el día 7, 2 visitas ambulatorias para la recogida de sangre PK en los días 14 (±1 ) y 21 (±1), 2 visitas para recogida de tejido adiposo específico del sujeto y una visita de seguimiento de seguridad de 6 meses al final de su estudio.
El objetivo principal de este estudio fue evaluar el reparto de CGP47645 en el tejido adiposo abdominal como una medida de focalización al tejido periférico y para evaluar si puede haber un metabolito mayor de T½, así como para dilucidar el perfil metabólico, obtener información sobre las rutas de excreción y balance de masa. Se recogieron muestras de tejido adiposo en un protocolo de muestreo disperso, donde cada sujeto fue sometido a dos recogidas de tejido adiposo, en cada sujeto que se ha practicado una biopsia en diferentes momentos.
5
15
25
35
45
55
Se vio que la administración oral única de 1 mg de C14-CGP47645 era segura y bien tolerada. Después de la administración oral única de 1 mg de 14C-CGP47645 a mujeres posmenopáusicas sanas, la farmacocinética de CGP47645 puede caracterizarse por una absorción rápida y casi completa seguida por una rápida disminución de las concentraciones en el plasma que sugieren una extensa distribución en los tejidos. Esto fue seguido de una fase terminal prolongada con bajas pero persistentes concentraciones en el plasma que duran más de 4.000 horas después de la dosis. La vida media de eliminación terminal se estimó en aproximadamente 28 días. Las curvas de tiempo-concentración sugieren rápido equilibrio de CGP47645 entre el tejido y la sangre seguido de eliminación lenta de CGP47645 en la sangre que es la etapa limitante de la velocidad para la eliminación de CGP47645. Esto se refleja por pendientes terminales paralelas en el plasma y el tejido adiposo, es decir, las velocidades de eliminación en el plasma y el tejido son similares.
Aproximadamente el 84% de la radiactividad total excretada después de 6 días fue eliminada por vía renal de la que sólo se recuperó el 16% como fármaco inalterado. No se detectaron metabolitos en el plasma y 14C-CGP47645 fue el único compuesto radiactivo detectado en todas las muestras de plasma analizadas. Las curvas de concentracióntiempo en el plasma de 14C-CGP47645 medidas por recuento por centelleo líquido [LSC] y CGP47645 original medido por cromatografía líquida-espectroscopia de masas [LC-MS] fueron casi superponibles además de sugerir la ausencia de metabolito(s) en el plasma. Sin embargo, el mecanismo principal de eliminación de 14 C-CGP47645 parece ser el metabolismo, seguido de excreción renal. Tres principales metabolitos identificados en la orina fueron un derivado de carbinol y dos glucurónidos de CGP47645. Los patrones de metabolitos fueron comparables para las muestras de orina de diferentes puntos de tiempo lo que sugiere que la formación de metabolitos fue el paso limitante de velocidad.
En general, la farmacocinética de 14C-CGP47645 se puede caracterizar por la absorción rápida seguida de un rápido descenso de las concentraciones en el plasma lo que sugiere una extensa distribución en los tejidos. La vida media de eliminación terminal del fármaco original se estimó en aproximadamente 28 días.
Ejemplo 5: Estudio para analizar si la administración oral de 4,4'-[fluoro(1-H-1,2,4-triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo aumenta o normaliza las concentraciones de testosterona en hombres obesos con hipogonadismo hipogonadótropo.
Se trata de un estudio abierto de búsqueda de dosis seguido de un grupo paralelo, estudio doble a ciegas al azar para evaluar la seguridad, tolerancia y farmacodinámica del tratamiento de 12 semanas con 4,4'-[fluoro-(1-H-1,2,4triazol-1-il)metilen]bisbenzonitrilo (CGP47645) en hombres obesos con hipogonadismo hipogonadótropo. El estudio se diseña como un estudio de 2 partes, siendo la parte 1 abierta para determinar mejor las concentraciones de dosis adecuados a usar en la parte 2, que tiene un diseño controlado con placebo, al azar, doble a ciegas. El estudio evalúa la seguridad y tolerancia de CGP47645, y determina si una dosis baja de CGP47645 dada en un intervalo de administración semanal normaliza las concentraciones de testosterona y mejora la sensibilidad a la insulina en hombres obesos, con hipogonadismo hipogonadótropo (OHH) en comparación con el placebo.
Diseño del estudio: Como se ha expuesto anteriormente, se trata de un estudio de dos partes en hombres obesos, con hipogonadismo hipogonadótropo (OHH), en donde la parte 1 es un estudio de un solo grupo, abierto, no aleatorio que establece posología apropiada. Una vez que todos los sujetos han completado satisfactoriamente 4 semanas de tratamiento, continúan hasta un total de 12 semanas de tratamiento. A continuación, la parte 2 sigue como un diseño de grupo paralelo, aleatorio, doble a ciegas, controlado con placebo, durante 12 semanas de tratamiento, con un análisis intermedio después de 4 semanas de tratamiento. Ambas partes del estudio tienen hasta un período de exploración de 28 días, un solo día de punto de partida, un período de tratamiento 12 semanas (11 dosis semanales), seguido de un periodo de seguimiento de 3 meses.
El período de exploración se utiliza para evaluar la elegibilidad y disminuir las medicaciones rechazadas por los pacientes. Los sujetos que cumplan con los criterios de inclusión/exclusión en la selección son admitidos en las evaluaciones de los valores iniciales. Los sujetos son admitidos en el sitio de estudio la noche anterior a las evaluaciones de la prueba oral de tolerancia a la glucosa (POTG) para asegurar que se mantengan las condiciones de ayuno. Lo mismo se aplica domiciliación durante la noche para todos los días de evaluación POTG programados. Después de la primera dosis, se recogen las evaluaciones farmacocinética (PK), farmacodinámica (PD) y de seguridad durante hasta 24 horas. Los sujetos vuelven al sitio 1-2 días antes de cada una de las siguientes 10 visitas de administración para las evaluaciones farmacodinámicas de sangre en la parte 1, y hasta 72 horas antes de cada visita de administración en la parte 2. En la conclusión del período de tratamiento de 12 semanas, se pide a los pacientes que vuelvan al sitio aproximadamente una vez cada 6 semanas durante 3 meses para evaluaciones de seguimiento de seguridad. Las evaluaciones de seguridad incluyen exámenes físicos, electrocardiogramas, signos vitales, evaluaciones normales de laboratorio clínico (hematología, química sanguínea y análisis de orina), seguimiento de episodios adversos y de episodios adversos graves. Se llevan a cabo evaluaciones PK y PD (esteroides sexuales) en múltiples ocasiones a lo largo de la duración del estudio, y se recogen al mismo tiempo, cada vez que ambos están programadas en la misma visita.
La dosis 0,01 mg de CGP47645 administrada una vez a la semana se eligió como dosis de partida sobre la base de la vida media extremadamente larga de CGP47645 de aproximadamente 22 a 29 días en el suero y, posiblemente, incluso más tiempo en el tejido adiposo, su curva PK lineal, mínimo variabilidad entre pacientes. Se utilizó modelado
imagen12
(OHH). Por otra parte, ha de demostrarse el efecto farmacodinámico de CGP47645 sobre la sensibilidad a la insulina (basado en el HOMA-IR) en hombres OHH.
Los objetivos secundarios de este estudio incluyen la evaluación de la seguridad y tolerancia de CGP47645 en hombres OHH, la evaluación del efecto farmacodinámico de CGP47645 sobre la glucosa, la insulina y el 5 metabolismo de los lípidos y la composición corporal en hombres OHH, y la determinación de la farmacocinética de CGP47645 en hombres OHH.
Evaluaciones y análisis: Durante el estudio se llevarán a cabo las evaluaciones siguientes:
1. Antecedentes, evaluaciones demográficas y administrativas
10 riterios de inclusión/exclusión; antecedentes médicos de interés/condiciones médicas actuales
emografía
xamen físico, incluido un examen digital de próstata
15  scala Internacional de los Síntomas Prostáticos (IPSS)
xamen de hepatitis, examen de VIH
20 rueba de alcohol, examen de fármacos
rolactina, ferritina y hormona estimulante de la tiroides (TSH)
dministración del fármaco: cada vez se administra cada el fármaco del estudio
25  nformación a la terminación del estudio
omentarios
2. Evaluaciones de seguridad y tolerancia
30  Signos vitales y medidas corporales  altura corporal (se calculará el IMC)  Peso corporal*  Temperatura corporal  La presión arterial, frecuencia del pulso
35  Evaluaciones del ECG  Hematología; análisis químico de la sangre; análisis de orina  antígeno específico de próstata (PSA)  Episodios adversos: desde el momento de la primera administración del fármaco del estudio hasta el
final del estudio. Los episodios adversos que ocurren antes de comenzar el tratamiento del estudio, 40 pero después de firmar el consentimiento informado se registran en el Formulario de Informe de antecedentes médicos /casos de enfermedades médicas actuales.  Episodios adversos graves: desde el momento del consentimiento hasta 30 días después de la finalización del estudio
imagen13
imagen14
imagen15

Claims (1)

  1. imagen1
ES12758965.3T 2011-09-08 2012-09-06 Uso de un inhibidor de aromatasa para el tratamiento del hipogonadismo y enfermedades relacionadas Active ES2613666T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161532459P 2011-09-08 2011-09-08
US201161532459P 2011-09-08
US201261638588P 2012-04-26 2012-04-26
US201261638588P 2012-04-26
PCT/US2012/053844 WO2013036562A1 (en) 2011-09-08 2012-09-06 Use of an aromatase inhibitor for the treatment of hypogonadism and related diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2613666T3 true ES2613666T3 (es) 2017-05-25

Family

ID=46846026

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12758965.3T Active ES2613666T3 (es) 2011-09-08 2012-09-06 Uso de un inhibidor de aromatasa para el tratamiento del hipogonadismo y enfermedades relacionadas
ES12758966.1T Active ES2613667T3 (es) 2011-09-08 2012-09-06 Composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de aromatasa

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12758966.1T Active ES2613667T3 (es) 2011-09-08 2012-09-06 Composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de aromatasa

Country Status (31)

Country Link
US (4) US9370505B2 (es)
EP (2) EP2753313B1 (es)
JP (2) JP6280501B2 (es)
KR (3) KR101872561B1 (es)
CN (2) CN103796644B (es)
AR (1) AR087790A1 (es)
AU (2) AU2012304693B2 (es)
BR (2) BR112014004879B1 (es)
CA (2) CA2846884C (es)
CL (1) CL2014000552A1 (es)
CY (2) CY1118461T1 (es)
DK (2) DK2753312T3 (es)
ES (2) ES2613666T3 (es)
HR (2) HRP20170002T1 (es)
HU (2) HUE031435T2 (es)
IL (1) IL231234A (es)
IN (1) IN2014DN01619A (es)
LT (2) LT2753312T (es)
MX (2) MX343902B (es)
PE (1) PE20141584A1 (es)
PH (1) PH12014500435A1 (es)
PL (2) PL2753313T3 (es)
PT (2) PT2753312T (es)
RU (2) RU2617510C2 (es)
SG (2) SG2014012132A (es)
SI (2) SI2753313T1 (es)
TN (1) TN2014000059A1 (es)
TW (1) TW201316987A (es)
UY (1) UY34315A (es)
WO (2) WO2013036563A1 (es)
ZA (1) ZA201401040B (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT2753312T (lt) * 2011-09-08 2017-01-25 Mereo Biopharma 2 Limited Aromatazės inhibitoriaus panaudojimas hipogonadizmo ir susijusių ligų gydymui
US10324099B2 (en) * 2014-03-26 2019-06-18 The Regents Of The University Of California Ultrasensitive androgen receptor bioassay
PH12016502540B1 (en) * 2014-07-07 2022-07-20 Recordati Ag Pharmaceutical dosage forms
GB201614179D0 (en) * 2016-08-19 2016-10-05 Mereo Biopharma 2 Ltd Dosage regimen for the treatment of endometriosis
CN110520110A (zh) * 2017-03-08 2019-11-29 阿瑞雅德制药公司 包含5-氯-n4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-n2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺的药物制剂
JP7148605B2 (ja) 2017-10-12 2022-10-05 ノヴォ ノルディスク アー／エス 医学療法におけるセマグルチド
USD894149S1 (en) * 2018-08-16 2020-08-25 Alibaba Group Holding Limited Information terminal for payment
USD894148S1 (en) * 2018-08-16 2020-08-25 Alibaba Group Holding Limited Information terminal for payment
JP7121999B2 (ja) * 2019-09-26 2022-08-19 学校法人九州文化学園 男性性腺機能低下症治療剤
US12552754B1 (en) 2025-06-11 2026-02-17 ReproNovo SA Leflutrozole compositions of matter and processes for preparation

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4749713A (en) 1986-03-07 1988-06-07 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
TW210334B (es) * 1990-12-12 1993-08-01 Ciba Geigy Ag
DE4435368A1 (de) * 1994-09-22 1996-03-28 Schering Ag Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines relativen Androgenmangels beim Mann
US5972921A (en) * 1997-12-12 1999-10-26 Hormos Medical Oy Ltd. Use of an aromatase inhibitor in the treatment of decreased androgen to estrogen ratio and detrusor urethral sphincter dyssynergia in men
WO2002002113A1 (en) * 2000-07-05 2002-01-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination of an anti-androgen and letrozole for providing an anit-androgenic effect and aromatase inhibition
AU2002249041B2 (en) 2001-04-17 2007-07-12 Ares Trading S.A. Aromatase inhibition to enhance assisted reproduction
US7101573B2 (en) * 2001-09-28 2006-09-05 Mcneil-Pcc, Inc. Simethicone solid oral dosage form
WO2003082254A1 (en) 2002-04-03 2003-10-09 Jencap Research Ltd. Pharmaceutical composition comprising an aromatase inhibitor and an estrogen suitable for hormone replacement therapy for a male
EP1937251A2 (en) * 2005-04-25 2008-07-02 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising a combination of a selective estrogen receptor modulator and an aromatase inhibitor
WO2009066712A1 (ja) * 2007-11-21 2009-05-28 Kracie Pharma, Ltd. アロマターゼ阻害剤
LT2753312T (lt) * 2011-09-08 2017-01-25 Mereo Biopharma 2 Limited Aromatazės inhibitoriaus panaudojimas hipogonadizmo ir susijusių ligų gydymui

Also Published As

Publication number Publication date
TN2014000059A1 (en) 2015-07-01
IL231234A (en) 2016-12-29
HUE031435T2 (en) 2017-07-28
IL231234A0 (en) 2014-04-30
BR112014005434A2 (pt) 2017-04-04
CA2846884A1 (en) 2013-03-14
PE20141584A1 (es) 2014-11-13
JP6051467B2 (ja) 2016-12-27
LT2753313T (lt) 2017-02-10
AU2012304693B2 (en) 2016-03-31
MX2014002780A (es) 2014-06-05
TW201316987A (zh) 2013-05-01
SG10201607503WA (en) 2016-10-28
HUE031478T2 (hu) 2017-07-28
BR112014004879A2 (pt) 2017-03-14
WO2013036563A1 (en) 2013-03-14
LT2753312T (lt) 2017-01-25
UY34315A (es) 2013-04-30
CN103796644B (zh) 2017-05-03
PT2753312T (pt) 2017-02-03
CY1118499T1 (el) 2017-07-12
AR087790A1 (es) 2014-04-16
US20140213622A1 (en) 2014-07-31
RU2014113334A (ru) 2015-10-20
EP2753313A1 (en) 2014-07-16
KR20140058619A (ko) 2014-05-14
CA2846884C (en) 2019-04-09
US9295668B2 (en) 2016-03-29
NZ621476A (en) 2016-02-26
CN103781476B (zh) 2016-12-07
SG2014012132A (en) 2014-06-27
WO2013036562A1 (en) 2013-03-14
ES2613667T3 (es) 2017-05-25
CL2014000552A1 (es) 2014-09-12
ZA201401040B (en) 2015-12-23
BR112014005434B1 (pt) 2021-01-05
SI2753312T1 (sl) 2017-10-30
RU2628808C2 (ru) 2017-08-22
US10064844B2 (en) 2018-09-04
KR20140071358A (ko) 2014-06-11
AU2012304694B2 (en) 2016-04-07
EP2753312A1 (en) 2014-07-16
MX343902B (es) 2016-11-28
BR112014004879B1 (pt) 2020-01-28
US9750724B2 (en) 2017-09-05
IN2014DN01619A (es) 2015-05-15
PL2753312T3 (pl) 2017-06-30
US9370505B2 (en) 2016-06-21
JP2014526465A (ja) 2014-10-06
US20160346257A1 (en) 2016-12-01
CN103781476A (zh) 2014-05-07
MX360315B (es) 2018-10-29
CA2845929A1 (en) 2013-03-14
MX2014002773A (es) 2014-06-05
KR101872561B1 (ko) 2018-06-28
PH12014500435A1 (en) 2019-03-22
AU2012304693A1 (en) 2014-03-13
RU2014113575A (ru) 2015-10-20
CY1118461T1 (el) 2017-07-12
CA2845929C (en) 2018-06-19
PL2753313T3 (pl) 2017-07-31
AU2012304694A1 (en) 2014-03-20
US20140309267A1 (en) 2014-10-16
DK2753312T3 (da) 2017-02-13
RU2617510C2 (ru) 2017-04-25
US20160243084A1 (en) 2016-08-25
SI2753313T1 (sl) 2017-04-26
HRP20170003T1 (hr) 2017-03-10
PT2753313T (pt) 2017-02-02
HRP20170002T1 (hr) 2017-02-24
JP6280501B2 (ja) 2018-02-14
EP2753313B1 (en) 2016-12-14
KR20180030254A (ko) 2018-03-21
JP2014528932A (ja) 2014-10-30
DK2753313T3 (en) 2017-02-13
EP2753312B1 (en) 2016-12-14
CN103796644A (zh) 2014-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2613666T3 (es) Uso de un inhibidor de aromatasa para el tratamiento del hipogonadismo y enfermedades relacionadas
van den Heuvel et al. Comparison of ethinylestradiol pharmacokinetics in three hormonal contraceptive formulations: the vaginal ring, the transdermal patch and an oral contraceptive
Sullivan et al. Effect of 21-day and 24-day oral contraceptive regimens containing gestodene (60 μg) and ethinyl estradiol (15 μg) on ovarian activity
Benowitz et al. Determinants of nicotine intake while chewing nicotine polacrilex gum
Ahmed et al. Effect of contraceptives on aldosterone/renin ratio may vary according to the components of contraceptive, renin assay method, and possibly route of administration
ES2631359T3 (es) Uso del estetrol como anticonceptivo de emergencia
JP7292566B2 (ja) 子宮筋腫を治療し、月経失血を低下させるゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト投与計画
Schearer et al. Hormonal contraception for men
JPH04507091A (ja) 体重減量医薬組成物
Grandi et al. Prospective measurement of blood pressure and heart rate over 24 h in women using combined oral contraceptives with estradiol
Natavio et al. Pharmacokinetics of the 1.5 mg levonorgestrel emergency contraceptive in women with normal, obese and extremely obese body mass index
Elkind-Hirsch et al. Contraceptive vaginal ring use for women has less adverse metabolic effects than an oral contraceptive
JP2020522571A (ja) 子宮内膜症の治療のためのゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト投与計画
JP6999903B2 (ja) 脂肪肝に伴う希発排卵の治療
Cagnacci et al. Modification of 24-h ambulatory blood pressure and heart rate during contraception with the vaginal ring: a prospective study
Verhoeven et al. The contraceptive vaginal ring, NuvaRing®, and antimycotic co-medication
Kroll et al. The efficacy and safety of a low-dose, 91-day, extended-regimen oral contraceptive with continuous ethinyl estradiol
Butler et al. Analysis of putative mucosal SHIV susceptibility factors during repeated DMPA treatments in pigtail macaques
AU2020215849B2 (en) The use of an mGluR5 antagonist for treating opioid analgesic tolerance
WO2016048984A1 (en) Methods and compositions for the treatment of cushing's syndrome using 2s, 4r ketoconazole
TW200904452A (en) New drospirenone/17β-estradiol regimen, pharmaceutical combination, product and kit for performing this regimen
Ramanadhan et al. Pharmacokinetics of hormonal contraception in individuals with obesity: a review
Lanza et al. Oral pigmentation as a sign of Addison’s disease: a brief reappraisal
True et al. Review of the etiology and treatment of premenstrual syndrome
Thomson et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics during Treatment with the Omeprazole 20 mg Enteric‐Coated Tablet and 20 mg Capsule in Asymptomatic Duodenal Ulcer Patients