ES2613730T3 - Animales transgénicos no humanos que expresan anticuerpos humanizados y su uso - Google Patents

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Abstract

Un ratón transgénico que comprende: (a) un locus del gen de la cadena pesada endógena mutada y un locus del gen de la cadena ligera kappa endógena mutada con capacidad reducida o eliminada para producir tetrámeros funcionales de inmunoglobulina que comprenden cadenas pesadas y ligeras reordenadas, en donde las mutaciones comprenden la introducción de una mutación de cambio de marco, una secuencia que codifica un polipéptido o uno o más codones de parada en cada locus, en donde la mutación en el locus del gen de la cadena pesada endógena es la introducción de un codón de parada; y (b) (i) un locus transgénico que comprende un locus génico de cadena ligera kappa heteróloga y elementos reguladores específicos de células B asociados; y/o (b) (ii) un locus transgénico que comprende un locus génico de cadena ligera lambda heteróloga y elementos reguladores específicos de células B asociados; y (c) un locus transgénico que comprende uno o más loci genéticos heterólogos de cadena pesada, En donde los loci de cadena ligera heterólogos comprenden regiones variables humanas que comprenden segmentos VL y J y regiones constantes de rata, y en donde los loci de cadena pesada heterólogos comprenden regiones variables humanas que comprenden uno o más segmentos de gen V, uno o más segmentos de gen J y uno o más segmentos de gen D, regiones constantes de rata y un LCR de inmunoglobulina de cadena pesada de origen murino.

Description

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El mamífero no humano puede comprender grupos de transgenes que comprenden diferentes grupos de diferentes loci de genes de cadenas pesadas heterólogo, en donde cada grupo de transgenes comprende un gen marcador selectivo dominante diferente.
Alternativamente, el mamífero no humano puede comprender transgenes que comprenden loci de cadena ligera heteróloga y transgenes que comprenden loci heterólogos de cadena pesada, en donde los transgenes que comprenden loci de cadena ligera heterólogos y transgenes que comprenden loci heterólogos de cadena pesada comprenden cada uno un gen marcador selectivo dominante diferente.
El mamífero no humano es preferiblemente un roedor, tal como un ratón.
También aquí se describe un método para producir un anticuerpo monoclonal heterólogo específico de antígeno que comprende:
(a)
inmunizar a un mamífero transgénico no humano de cualquiera de las reivindicaciones precedentes con el antígeno;
(b)
preparar hibridomas o líneas de células B inmortalizadas, cada una de las cuales produce un anticuerpo monoclonal procedente de las células B del mamífero transgénico inmunizado;
(c)
opcionalmente seleccionar al menos un hibridoma o línea de células B inmortalizadas que expresan el anticuerpo heterólogo mediante el uso de los genes marcadores selectivos dominantes presentes en los transgenes que comprenden los loci heterólogos de cadena ligera y cadena pesada de inmunoglobulina; y
(d)
seleccionar al menos un hibridoma o línea de células B inmortalizadas que produce un anticuerpo que se une específicamente al antígeno.
Aquí también se describe un método para derivar un anticuerpo de mamífero, preferiblemente humano, a partir de un anticuerpo híbrido que comprende:
(a)
llevar a cabo el procedimiento descrito anteriormente;
(b)
seleccionar al menos un hibridoma o línea de células B inmortalizada que produce un anticuerpo que se une específicamente al antígeno y comprende dominios de unión a VH y VL de la especie de elección;
(c)
clonación y secuenciación de los dominios VH y VL;
(d)
reclonación de secuencias seleccionadas que comprenden las secuencias de codificación del dominio de unión VH y VL con dominios de efectores constantes de elección de las mismas especies; y
(e)
coexpresar las secuencias reclonadas que codifican polipéptidos de cadena pesada y ligera de la especie deseada usando un vector de expresión en un tipo celular de elección.
En la presente memoria también se describe un método para la producción del mamífero no humano como se ha definido anteriormente que comprende la mutación del locus del gen de la cadena pesada endógena, el locus del gen de la cadena ligera kappa endógena y opcionalmente el locus del gen de la cadena ligera lambda endógena en una célula progenitora de mamífero y produciendo un mamífero a partir de dicha célula progenitora, en el que la mutación es tal que, en el mamífero, cada locus puede reordenar de manera que los genes de cadena pesada y ligera de inmunoglobulina se formen y expresen en células B después de la estimulación con antígeno, pero la capacidad para formar tetrameros de inmunoglobulina funcional que comprende cadenas pesadas y ligeras reordenadas producidas a partir de dichos loci mutados que se ha reducido sustancialmente o se ha eliminado.
Preferiblemente, la célula progenitora es una célula madre embrionaria no humana.
El mamífero no humano es preferiblemente un roedor, tal como un ratón.
También aquí se describe el uso de tetrámeros de inmunoglobulina heterólogos, específicos de antígenos, preferiblemente humanos, derivados usando un mamífero no humano o el método definido anteriormente como medicamentos, diagnósticos o reactivos.
Los presentes inventores han superado sorprendentemente las limitaciones de la técnica anterior, a través del desarrollo de métodos simplificados para la producción de mamíferos no humanos, particularmente ratones, en donde la expresión funcional func-30 de kappa y/o los genes de cadena ligera lambda se han reducido sustancialmente ya sea a través de las regiones constantes que se han hecho no funcionales como resultado de un pequeño evento de inserción preferiblemente en la región constante kappa y/o región constante lambda, dando lugar a un cambio de marco o terminación prematura de traducción de mR-NA o la eliminación de parte o de la totalidad
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introducen como transgenes, comprendiendo cada locus una LCR afín.
Cada locus comprende 5' y 3' elementos reguladores necesarios para dirigir la expresión específica de células B. Cada locus de cadena pesada o ligera se expresa de una manera esencialmente idéntica a los loci endógenos en respuesta a la estimulación con antígeno, lo que conduce a la circulación en suero de ratón de inmunoglobulinas tetraméricas maduras por afinidad, específicas de antígeno, codificadas por transgenes.
Preferiblemente, cada locus del gen de la cadena pesada comprende uno o múltiples segmentos del gen V,
p. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 60 o más segmentos génicos V que pueden derivarse de cualquier especie vertebrada, preferiblemente un mamífero no humano. Preferiblemente, no más de 20 segmentos de genes V están presentes en cualquier locus de cadena pesada única.
En una realización, cada locus puede comprender sólo un segmento de gen V. En una alternativa de esta realización, hay una serie de segmentos de gen V y cada segmento de gen V es diferente de todos los demás segmentos de gen V. En esta realización, los segmentos del gen V en cualquier locus pueden derivarse todos de un organismo de la misma especie, ej. todos los segmentos del gen V pueden ser de origen humano. Alternativamente, los segmentos del gen V en cualquier locus pueden derivarse de organismos de diferentes especies, ej. algunos segmentos del gen V de humanos y otros de ovejas, vacas, conejos, camélidos o incluso tiburones. En una segunda alternativa, cada segmento del gen V es idéntico a todos los otros segmentos del gen V. Independientemente del número y naturaleza de los segmentos del gen V presentes, los segmentos de los genes D y J restantes en cada locus pueden ser iguales o diferentes de los de todos los otros loci.
Por lo tanto, se prevé que el mamífero no humano puede contener múltiples copias de un locus genético de cadena pesada. Esto tiene la ventaja de optimizar las posibilidades de que se produzca un reordenamiento productivo en una célula B, permitiendo así la producción óptima de una cadena pesada de inmunoglobulina para el reconocimiento de antígenos.
En otra realización, cada locus comprende segmentos génicos V múltiples.
Preferiblemente, los segmentos del gen V son de origen humano.
El término "segmento génico V" abarca cualquier segmento génico de V natural derivado de un vertebrado, incluyendo, pero no limitado a, tiburones, roedores, camélidos y humanos. El segmento del gen V debe ser capaz de recombinarse con un segmento del gen D, un segmento del gen J y un segmento génico que codifica una región constante (efectora) de la cadena pesada para generar un anticuerpo de cadena pesada de inmunoglobulina capaz de complejarse con ambas cadenas ligeras de inmunoglobulina kappa o lamdba cuando el ácido nucleico reordenado se expresa en las células B.
Una secuencia genética V incluye también dentro de su alcance cualquier secuencia génica que codifique un homólogo natural o modificado, derivado o fragmento de proteína que sea capaz de recombinarse con un segmento génico D, un segmento génico J y un segmento génico que codifique una región constante de cadena pesada para generar una cadena pesada de inmunoglobulina capaz de complejarse con una cadena ligera de inmunoglobulina kappa o lambda cuando el ácido nucleico reordenado se expresa en las células B. Un segmento de gen V puede, por ejemplo, derivarse de un locus de receptor de células T.
Preferiblemente, los múltiples lugares de cadena pesada de la invención comprenden cualquier número o combinación de los 39 segmentos de gen V humanos funcionales y variantes de ingeniería de los mismos. Estos pueden estar en cualquier número de loci, ej. cuatro loci que comprenden ocho segmentos génicos V más un locus que comprende siete segmentos génicos V; Siete loci que comprenden cuatro segmentos génicos V más un locus que comprende tres segmentos génicos V; O treinta y nueve loci que comprenden un segmento del gen V cada uno.
Los genes V humanos se clasifican en siete familias, VH1 a VH7, y los genes individuales dentro de cada familia numerada. La frecuencia a la que se utiliza cada gen depende de los diversos requisitos de la respuesta inmune particular. Por ejemplo, los genes de la familia VH3 pueden usarse preferentemente en comparación con los de la familia VH5 cuando responden a antígenos bacterianos. Por lo tanto, en una realización preferida adicional de la invención, grupos de segmentos de gen V que han demostrado ser útiles para generar una respuesta de anticuerpos contra antígenos específicos se agrupan en loci separados, comprendiendo cada uno un gen marcador selectivo dominante diferente. Los segmentos del gen V pueden agruparse de acuerdo con la familia o pueden agruparse de acuerdo con la función individual. Por ejemplo, si los genes V de la familia VH3 se muestran útiles para generar una respuesta inmunitaria frente a antígenos bacterianos, entonces éstos pueden usarse para generar un locus que es particularmente útil para generar anticuerpos sólo de cadena pesada contra antígenos bacterianos. Alternativamente, si se demuestra que varios genes individuales de las familias VH3 y VH5 son útiles para generar una respuesta inmune contra antígenos bacterianos, entonces éstos pueden agruparse y usarse para generar un locus que es particularmente útil para generar anticuerpos contra antígenos bacterianos.
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Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010039900A2 (en) 2008-09-30 2010-04-08 Aliva Biopharmaceuticals, Inc. Non-human mammals for the production of chimeric antibodies
CA2747534C (en) 2008-12-18 2020-08-18 Erasmus University Medical Center Rotterdam Non-human transgenic animals expressing humanised antibodies and use therof
US9445581B2 (en) 2012-03-28 2016-09-20 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
CN102638971B (zh) 2009-07-08 2015-10-07 科马布有限公司 动物模型及治疗分子
US9796788B2 (en) 2010-02-08 2017-10-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mice expressing a limited immunoglobulin light chain repertoire
HRP20151188T4 (hr) 2010-02-08 2021-10-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Miš sa zajedničkim lakim lancem
US20130045492A1 (en) 2010-02-08 2013-02-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods For Making Fully Human Bispecific Antibodies Using A Common Light Chain
PL3251503T3 (pl) 2010-03-31 2024-07-08 Ablexis, Llc Modyfikacja myszy metodami inżynierii genetycznej w celu wytworzenia przeciwciał chimerycznych
CN103228130B (zh) * 2010-06-17 2016-03-16 科马布有限公司 动物模型及治疗分子
SI2480675T1 (sl) * 2010-06-22 2016-08-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Miši, ki izražajo lahko verigo s spremenljivo regijo humanega lambda in konstantno mišjo regijo
KR102306967B1 (ko) 2010-08-02 2021-10-01 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Ｖｌ 도메인을 포함하는 결합 단백질을 생성하는 마우스
LT2738259T (lt) * 2011-02-25 2020-03-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Adam6 pelės
CN108220297A (zh) 2011-03-09 2018-06-29 细胞信号科技公司 用于生成单克隆抗体的方法和试剂
PT3865581T (pt) 2011-08-05 2024-10-04 Regeneron Pharma Murganhos da cadeia leve universal humanizada
EP3741862A1 (en) 2011-09-19 2020-11-25 Kymab Limited Animals, repertoires & methods for the production of human antibodies
AU2012311286B2 (en) 2011-09-19 2018-07-26 Kymab Limited Antibodies, variable domains and chains tailored for human use
WO2013045916A1 (en) 2011-09-26 2013-04-04 Kymab Limited Chimaeric surrogate light chains (slc) comprising human vpreb
KR20140082824A (ko) 2011-10-17 2014-07-02 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 제한된 면역글로불린 중쇄 마우스
US9253965B2 (en) 2012-03-28 2016-02-09 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
PT3527070T (pt) 2011-12-20 2025-12-19 Regeneron Pharma Murganhos de cadeia leve humanizada
US10233424B2 (en) 2011-12-22 2019-03-19 Elwha Llc Compositions and methods including cytotoxic B lymphocyte cell line expressing exogenous membrane immunoglobulin different from secreted immunoglobulin
US8962315B2 (en) 2011-12-22 2015-02-24 Elwha Llc Compositions and methods including recombinant B lymphocyte cell line including at least one endogenous gene expressing at least one endogenous membrane immunoglobulin reactive to a first antigen and including at least one exogenously incorporated nucleic acid expressing at least one exogenous secreted immunoglobulin reactive to a second antigen
US9175072B2 (en) 2011-12-22 2015-11-03 Elwha Llc Compositions and methods including recombinant B lymphocyte cell line including an exogenously incorporated nucleic acid expressing an exogenous membrane immunoglobulin reactive to a first antigen and including an endogenous gene expressing an endogenous secreted immunoglobulin reactive to a second antigen
US10745468B2 (en) 2011-12-22 2020-08-18 Kota Biotherapeutics, Llc Compositions and methods for modified B cells expressing reassigned biological agents
DK2825036T3 (en) 2012-03-16 2018-07-16 Regeneron Pharma Histidine engineered light chain antibodies and genetically modified rodents to generate them
KR102213535B1 (ko) 2012-03-16 2021-02-08 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 pH-민감성 면역글로불린 서열을 발현하는 비-사람 동물
HK1200271A1 (en) 2012-03-16 2015-08-07 瑞泽恩制药公司 Mice that produce antigen-binding proteins with ph-dependent binding characteristics
US20140013456A1 (en) 2012-03-16 2014-01-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Histidine Engineered Light Chain Antibodies and Genetically Modified Non-Human Animals for Generating the Same
GB2502127A (en) 2012-05-17 2013-11-20 Kymab Ltd Multivalent antibodies and in vivo methods for their production
EP2831245A1 (en) 2012-03-28 2015-02-04 Kymab Limited Transgenic non-human vertebrate for the expression of class - switched, fully human, antibodies
US10251377B2 (en) 2012-03-28 2019-04-09 Kymab Limited Transgenic non-human vertebrate for the expression of class-switched, fully human, antibodies
EP3912464A1 (en) 2012-06-12 2021-11-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Humanized non-human animals with restricted immunoglobulin heavy chain loci
CN103571872B (zh) * 2012-08-09 2016-11-23 山东国际生物科技园发展有限公司 一种能够表达人抗体的转基因动物的制备方法
MY185881A (en) 2013-02-20 2021-06-14 Regeneron Pharma Non-human animals with modified immunoglobulin heavy chain sequences
EP4218409B1 (en) * 2013-03-13 2025-02-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Mice expressing a limited immunoglobulin light chain repertoire
PL2967012T3 (pl) 2013-03-14 2021-04-19 Erasmus University Medical Center Rotterdam Transgeniczne ssaki inne niż człowiek do wytwarzania przeciwciał
US9788534B2 (en) 2013-03-18 2017-10-17 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
US9783618B2 (en) 2013-05-01 2017-10-10 Kymab Limited Manipulation of immunoglobulin gene diversity and multi-antibody therapeutics
US11707056B2 (en) 2013-05-02 2023-07-25 Kymab Limited Animals, repertoires and methods
US9783593B2 (en) 2013-05-02 2017-10-10 Kymab Limited Antibodies, variable domains and chains tailored for human use
CA2925723A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
WO2015112790A2 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Children's Medical Center Corporation High-throughput mouse model for optimizing antibody affinities
CN106255410B (zh) 2014-03-21 2020-01-10 瑞泽恩制药公司 产生单结构域结合蛋白的非人动物
CN106164092A (zh) 2014-03-21 2016-11-23 瑞泽恩制药公司 表现不同结合特征的vl抗原结合蛋白
EP3808775B1 (en) * 2014-12-09 2024-04-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals having a humanized cluster of differentiation 274 gene
US11111314B2 (en) 2015-03-19 2021-09-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Non-human animals that select for light chain variable regions that bind antigen
CN106699888B (zh) 2015-07-28 2020-11-06 上海昀怡健康科技发展有限公司 一种pd-1抗体及其制备方法和应用
JP7628764B2 (ja) 2015-09-29 2025-02-12 アムジエン・インコーポレーテツド Ａｓｇｒ阻害剤
PT4082334T (pt) * 2016-11-04 2025-05-21 Regeneron Pharma Animais não humanos possuindo um lócus da cadeia leve lambda de immunoglobulina geneticamente modificada
US12016313B2 (en) * 2017-01-19 2024-06-25 Omniab Operations, Inc. Human antibodies from transgenic rodents with multiple heavy chain immunoglobulin loci
EP3655437A1 (en) 2017-07-20 2020-05-27 NBE-Therapeutics AG Human antibodies binding to ror2
CN110272490B (zh) 2018-03-14 2021-05-14 上海开拓者生物医药有限公司 靶向ctla-4抗体、其制备方法和用途
WO2019182910A1 (en) * 2018-03-19 2019-09-26 Elwha Llc Compositions and methods for modified b cells expressing reassigned biological agents
CN112566931A (zh) * 2018-06-13 2021-03-26 儿童医疗中心有限公司 涉及用于抗体发现和/或优化的高通量模型的方法和组合物
CN111234018A (zh) 2018-11-29 2020-06-05 上海开拓者生物医药有限公司 全人抗gitr抗体及其制备方法
CN111253485A (zh) 2018-11-30 2020-06-09 上海开拓者生物医药有限公司 抗人tim-3单克隆抗体及其应用
WO2020169755A2 (en) 2019-02-20 2020-08-27 Harbour Antibodies Bv Antibodies
CN114206942A (zh) 2019-06-07 2022-03-18 美国安进公司 双特异性结合构建体
FI3993623T3 (fi) * 2019-07-01 2025-05-25 Zoetis Services Llc Muuntogeeniset jyrsijät ja niiden käyttömenetelmät
GB202003632D0 (en) 2020-03-12 2020-04-29 Harbour Antibodies Bv SARS-Cov-2 (SARS2, COVID-19) antibodies
AU2021283933A1 (en) 2020-06-04 2023-01-05 Amgen Inc. Bispecific binding constructs
WO2021261620A1 (ko) * 2020-06-25 2021-12-30 주식회사 휴맵 이형접합성 형질전환 동물
TWI818308B (zh) 2020-09-03 2023-10-11 大陸商和鉑醫藥（上海）有限責任公司 標靶ｒｏｒ１的抗體或其抗原結合片段及製備方法和應用
WO2022120033A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Amgen Inc. Immunoglobuline constructs with multiple binding domains
CN114685669A (zh) 2020-12-30 2022-07-01 和铂医药(苏州)有限公司 结合trop2的抗体及其用途
GB202112935D0 (en) 2021-09-10 2021-10-27 Harbour Antibodies Bv Sars-cov-2 (sars2, covid-19) heavy chain only antibodies
WO2023036982A1 (en) 2021-09-10 2023-03-16 Harbour Antibodies Bv Anti-sars2-s antibodies
CA3239258A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Qiang Lv Anti-siglec-15 antibody and use thereof
CN120174004A (zh) * 2024-02-20 2025-06-20 北京仁源欣生生物科技有限公司 一种用于生产人源化抗体的经遗传修饰的非人哺乳动物的制备方法及应用

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5175384A (en) 1988-12-05 1992-12-29 Genpharm International Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice
GB8904009D0 (en) 1989-02-22 1989-04-05 Celltech Ltd Vector
US6673986B1 (en) * 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US5545806A (en) * 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US7041871B1 (en) 1995-10-10 2006-05-09 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5661016A (en) * 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5770429A (en) * 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US6277969B1 (en) 1991-03-18 2001-08-21 New York University Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
AU781922B2 (en) * 1991-12-17 2005-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
AU3328493A (en) * 1991-12-17 1993-07-19 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
DE4228162C1 (de) 1992-08-25 1994-01-13 Rajewsky Klaus Dr Verfahren zum Ersetzen homologer Genabschnitte aus Säugern in der Keimbahn von nicht-menschlichen Säugern
AU6819494A (en) * 1993-04-26 1994-11-21 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
ATE549918T1 (de) * 1996-12-03 2012-04-15 Amgen Fremont Inc Menschliche antikörper, die ausdrücklich menschliches tnf alpha binden
EP1311530A4 (en) * 2000-08-03 2004-10-06 Wim-Van Schooten PRODUCTION OF HUMANIZED ANTIBODIES IN TRANSGENIC ANIMALS
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
MXPA03004313A (es) * 2000-11-17 2007-02-27 Hematech Llc Expresion de inmunoglobulinas xenogenas (humanas) en ungulados transgenicos, clonados.
GB0115256D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Babraham Inst Mouse light chain locus
GB0228210D0 (en) * 2002-12-03 2003-01-08 Babraham Inst Single chain antibodies
GB2398784B (en) * 2003-02-26 2005-07-27 Babraham Inst Removal and modification of the immunoglobulin constant region gene cluster of a non-human mammal
CN103205436B (zh) * 2003-07-15 2016-05-25 人类多克隆治疗公司 人源化免疫球蛋白基因座
ITRM20030601A1 (it) * 2003-12-24 2005-06-25 Lay Line Genomics Spa Metodo per l'umanizzazione di anticorpi e anticorpi umanizzati con esso ottenuti.
CA2563064A1 (en) * 2004-04-22 2005-11-10 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Transgenic animals and uses thereof
EP1978032A3 (en) 2004-07-22 2009-02-18 Erasmus University Medical Center Rotterdam Binding molecules
GB2416768A (en) * 2004-07-22 2006-02-08 Univ Erasmus Heavy chain immunoglobulin complexes
CN101084317A (zh) * 2004-10-22 2007-12-05 人类多克隆治疗公司 对内源免疫球蛋白表达的抑制
US7919672B2 (en) * 2005-08-03 2011-04-05 Therapeutic Human Polyclonals, Inc. Suppression of B-cell apoptosis in transgenic animals expressing humanized immunoglobulin
SG169348A1 (en) 2006-01-25 2011-03-30 Univ Erasmus Medical Ct Generation of heavy-chain only antibodies in transgenic animals
GB0618345D0 (en) 2006-09-18 2006-10-25 Univ Erasmus Binding molecules
GB0601511D0 (en) * 2006-01-25 2006-03-08 Univ Erasmus Medical Ct Binding Molecules 2
JP5514539B2 (ja) 2006-03-31 2014-06-04 メダレックス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ヒト抗体の調製に用いるためのキメラ抗体を発現するトランスジェニック動物
CA2688834C (en) * 2007-06-01 2020-01-07 Ronald Buelow Compositions and methods for inhibiting endogenous immunoglobulin genes and producing transgenic human idiotype antibodies
WO2009013620A2 (en) 2007-06-11 2009-01-29 Erasmus University Medical Center Rotterdam Homologous recombination
CA2747534C (en) * 2008-12-18 2020-08-18 Erasmus University Medical Center Rotterdam Non-human transgenic animals expressing humanised antibodies and use therof
GB0905023D0 (en) 2009-03-24 2009-05-06 Univ Erasmus Medical Ct Binding molecules
HRP20151188T4 (hr) 2010-02-08 2021-10-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Miš sa zajedničkim lakim lancem
SI2480675T1 (sl) 2010-06-22 2016-08-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Miši, ki izražajo lahko verigo s spremenljivo regijo humanega lambda in konstantno mišjo regijo
GB201122047D0 (en) * 2011-12-21 2012-02-01 Kymab Ltd Transgenic animals
PL2967012T3 (pl) * 2013-03-14 2021-04-19 Erasmus University Medical Center Rotterdam Transgeniczne ssaki inne niż człowiek do wytwarzania przeciwciał
CN114763558B (zh) * 2021-01-14 2024-02-20 上海泰槿生物技术有限公司 重组基因组、非人哺乳动物细胞及其产生方法和用途

Also Published As

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