ES2613731T3 - Uso de isoindoles para el tratamiento de trastornos neurocomportamentales - Google Patents

Uso de isoindoles para el tratamiento de trastornos neurocomportamentales Download PDF

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Abstract

Mazindol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de la falta de atención, hiperactividad e impulsividad causada por el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) en un paciente mamífero, en donde el mazindol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es el único activo, y en donde se administra mazindol como una dosis diaria de 2.5 mg.

Description

DESCRIPCION
Uso de isoindoles para el tratamiento de trastornos neurocomportamentales Referencia cruzada a aplicaciones relacionadas
La presente solicitud reivindica prioridad a la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Numero de Serie 61/074,500, 5 presentada el 20 de junio de 2008.
Campo tecnico
La presente divulgacion se refiere generalmente al uso de farmacos para el tratamiento de trastornos neurocomportamentales o smtomas de un trastorno neurocomportamental asociado con disfuncion del sistema modulador de trimonoamina (TMMS). Mas espedficamente, esta divulgacion describe metodos para el tratamiento de 10 un trastorno neurocomportamental y/o tratamiento o prevencion de smtomas de un trastorno neurocomportamental mediante la administracion de derivados de isoindol apropiados solos o en combinacion con otros agentes de manera que proporcione un efecto inhibidor relativamente igual sobre los transportadores de serotonina, dopamina y norepinefrina.
Antecedentes de la invencion
15 Tomados colectivamente, los trastornos neurocomportamentales afectan a un porcentaje significativo de la poblacion. Estos trastornos van desde aquellas condiciones que se manifiestan por primera vez en la primera infancia hasta aquellas que ocurren exclusivamente en adultos. Aunque clmicamente se manifiestan con una sintomatologfa dispar, la etiologfa subyacente refleja la disfuncion en uno o mas circuitos neuronales basicos en el sistema nervioso central (SNC). Los trastornos neurocomportamentales pueden ser heredados o adquiridos y la manifestacion real del trastorno 20 esta influenciada por diatesis genetica, el ambiente del individuo y otras circunstancias, tales como cambios ffsicos.
Dentro del SNC, se describen cinco circuitos neuronales funcionales basicos, el tronco encefalico, el hipotalamo, el estriado motor, el estriado lfmbico y el estriado neocortical. Todos los trastornos neurocomportamentales se pueden considerar que ocurren cuando uno o mas de estos cinco circuitos cerebrales se vuelven disfuncionales. Desde la perspectiva de los sustratos neuroanatomicos, todos los trastornos neurocomportamentales involucran estructuras tales 25 como: corteza prefrontal, corteza cingulada, corteza entorrinal, hipocampo, nucleo accumbens (estriado ventral), ventral pallidum, amfgdala e hipotalamo anterior (vease Swanson and Petrovich, 1998, Kalivas et al., 1993 and Heimer, 2003). Las conexiones entre estas estructuras forman los complejos circuitos neuronales antes mencionados. Ademas, las proyecciones entre estructuras se organizan de manera estrictamente topografica (vease, por ejemplo, van Groen et al., 2002 and Heidbreder and Groenewegen, 2003). La macroestructura funcional resultante es la principal responsable de 30 la generacion y expresion de estados motivacionales, cognitivos y afectivos, asf como de la actividad motora. Ademas, debido a los sustratos neurobiologicos compartidos, muchos trastornos principalmente neurocomportamentales implican movimientos anormales o involuntarios tales como los presentes en trastorno obsesivo-compulsivo, demencia frontotemporal y trastorno por deficit de atencion e hiperactividad. De manera similar muchos trastornos que se manifiestan principalmente a traves de la funcion motora anormal como el smdrome de Tourette y la enfermedad de 35 Huntington tambien tienen manifestaciones neurocomportamentales, psiquiatricas y/o cognitivas.
El sistema de modulacion de trimonoamina (TMMS), que comprende los nucleos dopaminergicos (DA), serotonergicos (5HT) y noradrenergicos (NE), modula las actividades de los cinco circuitos basicos mencionados anteriormente (Othmer & Othmer et al, 1998). Esto ocurre como resultado de los efectos moduladores del TMMS sobre la transmision sinaptica excitatoria rapida e inhibidora en estos circuitos.
40 La transmision sinaptica rapida en los cinco circuitos neuronales basicos esta mediada por canales ionicos activados por ligandos. El glutamato (GLU), es el principal neurotransmisor excitador rapido del SNC, y el acido gamma-aminobutmco (GABA) es el neurotransmisor inhibidor rapido primario del SNC. Un importante canal de iones activados por ligando mediante glutamato es la familia de receptores NMDA, mientras que el objetivo primario de GABA es el canal de cloruro activado por ligando. En contraste, los tres miembros de monoaminas del TMMS (domamina, serotonina y norepinefrina) 45 utilizan receptores acoplados a la protema G y utilizan vfas citoplasmaticas de segundo mensajero. Por lo tanto, pueden interactuar de forma sinergica o antagonica, dependiendo de los mensajeros secundarios implicados. Por ejemplo, en el caso de la noradrenalina y la serotonina, el agotamiento de un neurotransmisor tiene poco efecto en los pacientes tratados con un antidepresivo que actua principalmente sobre el otro neurotransmisor. Tambien en contraste con el glutamato y GABA, las monoaminas del TMMS tienen una organizacion sorprendente en el cerebro: los cuerpos 50 celulares que producen las monoaminas estan restringidos a un pequeno numero de nucleos, pero sus axones se proyectan ampliamente por todo el sistema nervioso.
Por lo tanto, es posible que el TMMS pueda actuar para modular la transmision sinaptica rapida mediada por el glutamato y el acido gamma-aminobutmco a traves de las proyecciones extensas de sus axones en todo el SNC. En apoyo de este concepto es el hecho de que practicamente todos los antidepresivos reducen la union del ligando con los 55 receptores glutamatergicos NMDA en la corteza frontal. Asf, la modulacion de la activacion del receptor de NMDA
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probablemente subyace a la accion antidepresiva de ambos inhibidores de recaptacion serotonergicos y noradrenergicos. En los pacientes con depresion cronica, se ha sospechado que una reduccion de las celulas gliales en la corteza prefrontal subgenual (una pequena region conectada al hipotalamo y situada debajo de la genua o rodilla, del cuerpo calloso) resulta en un transporte inadecuado de glutamato que conduce a la activacion del receptor. Del mismo modo, las neuronas GABAergicas, que constituyen aproximadamente el 95% de las neuronas en el area del complejo estriatal, forman una red sinaptica inhibidora que es modulada por la dopamina y quizas otras monoaminas.
Asf, las actividades relacionadas con el impulso mediadas por el hipotalamo, las actividades
emocionales/motivacionales mediadas por los circuitos lfmbicos y los comportamientos basados en valores, la cognicion en los circuitos de neocortex, asf como los comportamientos basados en el motor y la recompensa pueden ser modulados por el TMMS, a traves del control fino del; tronco encefalico, el hipotalamo, el motor estriatal, el lfmbico estriatal y los circuitos estriados neocorticales. Por lo tanto, si hay disfuncion, desequilibrio o dano al TMMS, los efectos moduladores podnan ser alterados y, a la inversa, si la transmision sinaptica rapida en los cinco circuitos neuronales es anormal podna corregirse mediante la manipulacion del TMMS mediante la alteracion simultanea y diferencial de los niveles sinapticos de las tres monoaminas; DA, 5HT y NE. Ademas, si hay una disfuncion en el TMMS la modulacion deficiente y/o anormal de los circuitos de SNC del sustrato afectados resultana en la manifestacion clmica de varios trastornos neurocomportamentales.
Como se ha descubierto por los inventores y descrito en este documento, muchos trastornos neurocomportamentales no relacionados entre sf en humanos estan asociados con disfuncion del TMMS. Estos incluyen; trastorno de deficit de atencion (ADD), trastorno de deficit de atencion con hiperactividad (ADHD) y otros trastornos generalizados del desarrollo (tales como el autismo, trastorno de Asperger y smdrome de Rett), trastornos obsesivos compulsivos (OCD), trastorno de estres postraumatico (PTSD), otros trastornos de ansiedad (tales como fobias y trastorno de panico), trastorno bipolar, distimia y otros trastornos del estado de animo, smdrome de Tourette y otros trastornos del movimiento, trastornos somatoformes como trastorno dismorfico corporal y trastornos de abuso de sustancias. Hasta ahora, no ha habido ningun mecanismo fisiopatologico comun subyacente que pudiera explicar tales trastornos neurocomportamentales aparentemente dispares y ningun agente farmacologico unico que tuviera efectos sobre todos estos trastornos a traves de un sustrato neurofisiologico comun. Este hallazgo tiene aplicacion en el nuevo tratamiento de tales trastornos.
Actualmente, muchos de los farmacos utilizados en el tratamiento de estos trastornos modulan selectivamente o alteran la neurotransmision serotonergica o dopaminergica (Jones and Blackburn, 2002). Ninguno modula las tres monoaminas del TMMS, simultaneamente y en un grado relativamente igual. Sin embargo, con el fin de conseguir los efectos deseados en el intervalo de trastornos asociados con la disfuncion de TMMS sena altamente deseable utilizar una unica molecula (o combinacion de moleculas) que modulen simultanea y diferencialmente las tres monoaminas del TMMS en un grado relativamente igual. Al igual que controlar el nivel de sonido en los; rangos de frecuencia de base, media y aguda dentro de un rango de amplitud dado utilizando un "mezclador" de sonido en un sistema de audio de alta fidelidad puede resultar en una mejor calidad de sonido para diferentes tipos de musica, la modulacion simultanea y diferencial de las monoaminas en el TMMS dentro de un rango dado de eficiencia puede resultar en el control fino de la neurotransmision excitatoria rapida y lenta y resultar en una modulacion mas precisa de multiples circuitos neuronales, dando como resultado efectos terapeuticos sobre los comportamientos neurologicos asociados con diferentes regiones funcionales del cerebro. Como se describe en este documento, el resultado final es un ajuste fino de los circuitos neuronales mediante la modulacion simultanea de la actividad de DA, 5HT y NE en el TMMS que estan implicados en trastornos neurocomportamentales, que hasta ahora no tiene precedentes.
Como se describe en este documento, los inventores han descubierto sorprendentemente que las diversas, y categonas no relacionadas previamente de trastornos conductuales neurocomportamentales descritos en este documento, tiene todas como parte de su neuropatologfa basica, la disfuncion del TMMS como se demuestra por la asociacion de variacion genetica polimorfica en los genes que codifican los transportadores de trimonoamina. Ademas, los inventores han descubierto tambien que el intervalo de compuestos de acuerdo con la formula (I) tiene una utilidad clmica significativa en el tratamiento de una variedad de trastornos neurocomportamentales mediante la modulacion de los niveles de las tres monoaminas del TMMS de forma simultanea y diferencial dentro de un intervalo especificado de eficiencia. Los inventores han descubierto que la disfuncion en el TMMS subyacente a muchos trastornos neurocomportamentales aparentemente no relacionados puede ser corregida para conseguir un efecto terapeutico clmicamente util por el efecto inhibidor simultaneo y relativamente igual sobre los transportadores de dopamina, serotonina y norepinefrina. Mas espedficamente, los inventores han encontrado que los miembros de la clase de compuestos contemplados dentro del alcance de la presente divulgacion que tienen un efecto inhibidor altamente selectivo sobre el transportador de dopamina (DAT) y que, al mismo tiempo, tienen un efecto inhibidor altamente selectivo sobre el transportador de serotonina (SERT), asf como tener un efecto inhibidor altamente selectivo sobre el transportador de norepinefrina (NET) de tal manera que el efecto inhibidor medido por el Ki en cada uno de estos transportadores es relativamente igual (es decir, la relacion Ki: DAT:SERT, DAT:NET y SERT:NET es menor que 50:1) muestran un efecto unico en el tratamiento de la desregulacion subyacente de diversos circuitos neuronales y los trastornos neurocomportamentales resultantes a traves de la accion en el TMMS
La consecuencia de esta capacidad unica da como resultado una capacidad mejorada para tratar individuos con una variedad de trastornos neurocomportamentales incluyendo dos o mas trastornos que ocurren al mismo tiempo en un
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individuo, asf como un unico trastorno que ocurre en una poblacion mucho mas grande de individuos que solo han sido posibles previamente utilizando una combinacion de compuestos.
Los derivados de isoindol que tienen actividad farmaceutica util en las areas de depresion y como agentes anorexicos en el tratamiento de la obesidad se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nos; 3,444,181; 4,075,351; 4,513,006; 4,591,601; 4,792,569, y 5,760,007. Uno de estos compuestos 5-(p-clorofenil)-2,5,-dihidro-3H-imidazo (2,1,a) isoindol-5-ol (conocido como Mazindol) se ha usado clmicamente como un supresor del apetito. El uso de Mazindol tambien se ha descrito en la Patente de los Estados Unidos No 3,966,955 para el tratamiento de la ulcera gastrica, en la Patente de los Estados Unidos No 5,447,948 para el tratamiento de los smtomas negativos de la esquizofrenia y en la Patente de los Estados Unidos No 5,217,987 para reducir el deseo de cocama. Epstein describe en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos 20020161002 el uso de mazindol para mejorar la memoria a largo plazo en varios trastornos incluyendo ADHD. Sin embargo, no se revela ni es obvio que el mazindol por sf solo sena util en el tratamiento de los smtomas conductuales espedficos de; falta de atencion, hiperactividad e impulsividad sin necesidad de otros medicamentos.
Tambien se ha descrito el Mazindol en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (Griggs, et al., 1990), narcolepsia (Alvarez, et al., 1991) e incontinencia urinaria.
Resumen de la invencion
Un objeto de la presente divulgacion es proporcionar el uso de derivados de isoindol para el tratamiento de smtomas anormales de comportamiento en una amplia gama de trastornos mediante la modulacion diferencial relativamente igual y simultanea de las tres monoaminas del TMMS.
La presente invencion comprende mazindol, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la falta de atencion, hiperactividad e impulsividad causada por un trastorno de hiperactividad con deficit de atencion (ADHD) en un paciente mairnfero, en donde el mazindol o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo es el unico agente activo, y en donde se administra mazindol como una dosis diaria de 2.5 mg.
Descripcion detallada de realizaciones preferidas
Definiciones
El "trastorno por deficit de atencion con hiperactividad", como se utiliza en este documento, se refiere a un individuo que demuestra uno cualquiera o todos los comportamientos y caractensticas asociados con el trastorno de deficit de atencion con hiperactividad (ADHD). Mas espedficamente, como se utiliza en este documento, el ADHD se refiere a un patron persistente de dificultades que da lugar a uno o mas de los siguientes comportamientos: falta de atencion, hiperactividad e impulsividad. La falta de atencion, como se utiliza en este documento, se refiere a la dificultad para atender o concentrarse en una tarea espedfica, mantenerse organizado, realizar un seguimiento del tiempo, completar tareas y/o hacer errores frecuentes en tareas cognitivas. La hiperactividad, como se utiliza en este documento, se refiere a la dificultad para inhibir el comportamiento del motor de tal manera que puede haber movimiento constante, jugueteo excesivo, oscilacion de las piernas y/o retorcimiento y accion motora similar. La impulsividad como se utiliza en este documento se refiere a propensos a actuar sobre el impulso que causa dificultad en el control de comportamientos. Asf, hay acciones inapropiadas, confusas, impaciencia y falta de autocontrol. Como se utiliza en este documento, la presente invencion utilizara el termino "Trastorno por deficit de atencion con hiperactividad" para referirse a un individuo que demuestra uno cualquiera o todos los comportamientos y caractensticas asociados con ADHD como se define en este documento
"Trastorno del espectro autista", como se utiliza en este documento, se refiere a un individuo que demuestra uno cualquiera o todos los smtomas y caractensticas asociados con el autismo. Tal individuo se puede ajustar a criterios de diagnostico particulares, tales como; trastorno de autismo, trastorno de Asperger, autismo atfpico o trastorno generalizado del desarrollo, NOS (no especificado de otro modo), trastorno de Rett o trastorno desintegrativo infantil, y el trastorno mas amplio del fenotipo del autismo o tal individuo no se ajustan a una categona discreta del diagnostico en absoluto. Debido a las muchas presentaciones de la condicion llamada autismo, la presente divulgacion utilizara el termino "autismo" para referirse a un individuo que demuestra uno cualquiera o todos los smtomas y caractensticas del comportamiento asociados con el "autismo" y/o todos los trastornos anteriores.
"Trastorno de demencia" como se utiliza en este documento, la demencia se refiere a un estado caracterizado por la perdida de funcion en multiples dominios cognitivos tales como deterioro de; razonamiento, planificacion, personalidad, cognicion social y comunicacion o funcion ejecutiva. Mas espedficamente, la demencia como se utiliza en este documento se refiere a un individuo que demuestra comportamientos anormales tales como; afasia, apraxia, y/o agnosia o perdida de las capacidades normales de; razonamiento, planificacion, cognicion social y comunicacion o funcion ejecutiva. El trastorno de demencia puede ocurrir en un individuo con una causa neuropatofisiologica conocida tal como; AIDS, sffilis, enfermedad de Alzheimer, smdrome de Creutzfeld-Jakob, encefalopatfa espongiforme bovina (EEB) u otras infecciones relacionadas con priones, enfermedades que implican disfuncion mitocondrial, enfermedades que implican a p-amiloide y/o tauopatfa tales como smdrome de Down, encefalopatfa hepatica, enfermedad de Huntington, esclerosis
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multiple (MS), atrofia olivoponto-cerebelosa, demencia postoperatoria (POCD), demencia de Parkinson, deterioro cognitivo leve, demencia pugiKstica, demencia de lobulo vascular y frontal, demencia de cuerpos de Lewy, hipoglucemia, hipoxia (por ejemplo, perinatal), isquemia (por ejemplo, resultado de paro ca^aco, accidente cerebrovascular, operaciones de bypass o trasplantes), glioma y otros tumores, que causan demencia, smdrome de Korsakoff, demencia vascular (incluyendo la resultante de la infeccion por el virus de Borna), demencia inducida por un tratamiento (por ejemplo, resultante de quimioterapia o radioterapia), y delirio y combinaciones de los mismos, o tal individuo puede no ajustarse a una categona de diagnostico discreta en absoluto. Como se utiliza en este documento, la presente divulgacion utilizara el termino "trastorno de demencia" para referirse a un individuo que demuestra uno cualquiera o todos los smtomas y caractensticas asociados con demencia como se define en este documento incluyendo cuando dicha demencia se produce como resultado de y/o todas las anteriores causas espedficas.
"Compuestos" se refiere a compuestos abarcados por formulas genericas descritas en este documento, cualquier subgenero de esas formulas genericas, y cualquier compuesto espedfico dentro de esas formulas genericas o subgenericas. Los compuestos pueden ser especies espedficas, un subgenero o un genero mas grande identificado por ya sea su estructura qrnmica y/o nombre qrnmico. Ademas, los compuestos tambien incluyen sustituciones o modificaciones de cualquiera de dichas especies, subgeneros o generos, que se exponen en este documento. Cuando la estructura qrnmica y el nombre qrnmico entran en conflicto, la estructura qrnmica es determinante de la identidad del compuesto. Los compuestos pueden contener uno o mas centros quirales y/o enlaces dobles y, por lo tanto, pueden existir como estereoisomeros, tales como isomeros de doble enlace (esto es, isomeros geometricos), enantiomeros o diastereomeros. De acuerdo con lo anterior, las estructuras qrnmicas dentro del alcance de la memoria descriptiva abarcan todos los enantiomeros y estereoisomeros posibles de los compuestos ilustrados incluyendo la forma estereoisomericamente pura (por ejemplo, pura geometricamente, pura enantiomericamente o pura diastereomericamente) y mezclas enantiomericas y estereoisomericas. Ademas, cuando se ilustran estructuras parciales de los compuestos, los asteriscos indican el punto de union de la estructura parcial al resto de la molecula. Las mezclas enantiomericas y estereoisomericas se pueden resolver en sus componentes enantiomeros o estereoisomeros utilizando tecnicas de separacion o tecnicas de smtesis quiral bien conocidas para los expertos en el arte.
"Trastorno de control de impulsos" como se utiliza en este documento se refiere a un individuo que demuestra uno cualquiera o todos los comportamientos y caractensticas de un control de impulso deficiente. Dicho individuo se puede ajustar a un criterio de diagnostico particular, tal como; desorden explosivo intermitente, cleptomania, piromania, juegos patologicos, tricotilomama y combinaciones de los mismos, o tal individuo puede no encajar en una categona de diagnostico discreto en absoluto. Como se utiliza en este documento, el trastorno de control de impulso puede ser causado por otras condiciones medicas subyacentes. Como se utiliza en este documento, la presente divulgacion utilizara el termino “trastorno(s) de control del impulso” para referirse a un individuo que demuestra los comportamientos y caractensticas de un control de impulso deficiente o de todos los trastornos anteriores.
"Individuo" como se utiliza en este documento se refiere a una; persona, adulto o nino humano, mairnfero o primate no humano.
"IC50" como se utiliza en este documento se refiere a la concentracion molar de un compuesto o compuestos de acuerdo con la formula 1 que inhibe el 50% de la absorcion de monoamina in vitro.
"Ki" como se utiliza en este documento se refiere a la constante de inhibicion cinetica en unidades de concentracion molar que indica la afinidad de un compuesto o compuestos de acuerdo con la formula 1 para el transportador de dopamina, serotonina o norepinefrina, segun se mide por un ensayo de union o como se calcula a partir del valor de IC50 utilizando la ecuacion de Cheng-Prusoff.
"Trastorno del movimiento" como se utiliza en este documento se refiere a un individuo que demuestra uno cualquiera o todos los comportamientos y caractensticas de movimientos anormales incontrolables. El trastorno del movimiento en un individuo puede tener una causa fisiopatologica espedfica conocida asociada con los movimientos anormales incontrolables tales como; temblor esencial benigno, enfermedad de Huntington, smdrome de Tourette, smdrome de piernas inquietas, discinesia tardfa, mioclono, corea de Tic o Sydeham, o tal individuo no puede encajar en una categona de diagnostico discreta. Como se utiliza en la presente divulgacion, la presente divulgacion utilizara el termino "trastorno del movimiento" para referirse a un individuo que demuestra los smtomas y caractensticas del movimiento involuntario anormal debido a una amplia variedad de estados patologicos y condiciones fisiologicas y/o todos los trastornos anteriores
"Monoaminas" como se utiliza en este documento se refiere a serotonina, dopamina y norepinefrina presentes en el sistema de modulacion de trimonoamina.
"Trastorno neurocomportamental", como se utiliza en este documento, se refiere a una; persona, adulto o nino humano, mamffero o primate no humano que manifiesta los smtomas o caractensticas de; “trastorno por deficit de atencion con hiperactividad”, “trastorno del espectro autista”, “trastorno de ansiedad”, “trastorno cognitivo”, “trastorno de control de impulse”, “trastorno del movimiento”, “trastorno del espectro obsesivo-compulsivo”, “trastorno neurodesarrollador dominante”, “trastorno por deficiencia de recompensa”, y “trastorno por somatizacion" como se define en este documento.
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"Trastorno del espectro obsesivo-compulsivo" como se utiliza en este documento se refiere a un individuo que demuestra uno cualquiera o todos los comportamientos y caractensticas asociados con el comportamiento obsesivo- compulsivo. Dicho individuo se puede ajustar a criterios de diagnostico particulares, tales como; trastorno obsesivo- compulsivo, smdrome de Tourette, corea de Sydeham, tortmolis, trastorno dismorfico corporal, hipocondriasis, trastornos alimentarios, trastornos del control del impulso, parafilias y adicciones sexuales no parafflicas, trastorno de control de impulsos incluyendo trastorno explosivo intermitente, cleptomania, juego patologico, piromania, compras compulsivas, ir de compras compulsivamente, auto-mutilacion repetitiva, onicofagia, excoriacion psicogena, tricotilomama y combinaciones de las mismas, o tal individuo puede no encajar en una categona de diagnostico discreto. Como se utiliza en este documento la presente divulgacion utilizara el termino "trastorno del espectro obsesivo-compulsivo" para referirse a un individuo que demuestra alguno o todos los smtomas y caractensticas asociados con el comportamiento obsesivo-compulsivo como se define en este documento, y/o a todos los trastornos anteriores.
"Paciente", como se utiliza en este documento, se refiere a un mairnfero, por ejemplo, un humano, raton, rata, conejillo de indias, perro, gato, caballo, vaca, cerdo o primate no humano, tal como mono, chimpance, babuino o rhesus.
"Trastorno de la personalidad", como se utiliza en este documento, se refiere a la clase de trastornos mentales caracterizados por patrones ngidos y en curso de pensamiento y accion. Mas espedficamente, como se utiliza en este documento, el trastorno de la personalidad se refiere a un individuo que demuestra uno cualquiera o todos los comportamientos y caractensticas asociados con un trastorno de la personalidad definido como trastornos del Eje II en the Diagnostic and Statistical Manual 4th ed. (DSM-IV-TR). Los trastornos de la personalidad incluyen categonas de diagnostico espedficas, tales como; trastorno de personalidad borderline, trastorno de personalidad esquizotfpica, trastorno de personalidad antisocial, trastorno de personalidad narcisista, trastorno de personalidad paranoide y retraso mental leve o puede estar de otra manera sin clasificar. Como se utiliza en este documento, la presente divulgacion utilizara el termino "trastorno de la personalidad" para referirse a un individuo que demuestra uno cualquiera o todos los comportamientos y caractensticas asociados con y/o todas las categonas de diagnostico anteriores o de otra manera trastornos de personalidad no clasificados.
"Trastorno de neurodesarrollo generalizado" (PND), como se utiliza en este documento, se refiere a un individuo que demuestra uno cualquiera o todos los comportamientos y caractensticas asociados con la disfuncion o retraso generalizado del neurodesarrollo. Los PND por lo general se caracterizan por distorsiones en el desarrollo de las funciones neurologicas y psicologicas basicas que estan implicados en;
habilidades cognitivas, motoras y sociales, tales como el tratamiento atencional y perceptivo, movimiento motor, funcion ejecutiva, controles inhibitorios (por ejemplo, percepcion sensorial), cognicion social y comunicacion y comportamientos aflictivos. Como se utiliza en este documento, el trastorno de neurodesarrollo generalizado puede estar asociado con defectos cromosomicos o geneticos espedficos tales como smdrome de X Fragil, smdrome de Down, smdrome de Angelman, smdrome de Beckwith-Wiedemann o puede estar asociado con malformaciones craneocerebrales tales como microcefalia, craniodinostosis, lisencefalia o estar asociado con paralisis cerebral o puede no tener una causalidad identificable. Dicho individuo se puede ajustar a criterios de diagnostico particulares, tales como autismo, trastorno de Asperger, trastorno de Rett, trastorno de deficit de atencion o trastorno por deficit de atencion con hiperactividad, o tal individuo puede no encajar en una categona de diagnostico discreto en absoluto. Como se utiliza en este documento, la presente divulgacion utilizara el termino "trastorno de neurodesarrollo generalizado" para referirse a un individuo que demuestra uno cualquiera o todos los comportamientos y caractensticas asociados con la disfuncion o retraso del desarrollo neurologico generalizado y/o todos los trastornos anteriores.
"Farmaceuticamente aceptable" como se utiliza en este documento, significa que esta aprobado por un organismo regulador del gobierno federal o de un estado o esta listado en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales y mas particularmente en seres humanos.
"Sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la invencion que es farmaceuticamente aceptable y que posee la actividad farmacologica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen, pero no se limitan a: (1) sales de adicion de acido, formadas con acidos inorganicos tales como acido clorlddrico, acido bromlddrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico y similares; o formadas con acidos organicos tales como acido acetico, acido propionico, acido hexanoico, acido ciclopentanopropionico, acido glicolico, acido piruvico, acido lactico, acido malonico, acido sucdnico, acido malico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido dtrico, acido benzoico, acido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido 1,2-etano-disulfonico, acido 2-hidroxietanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido 4- clorobencenosulfonico, acido 2-naftalenosulfonico, acido 4-toluenosulfonico, acido canforsulfonico, acido 4- metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxflico, acido glucoheptonico, acido 3-fenilpropionico, acido trimetilacetico, acido terciario butilacetico, acido laurilsulfurico, acido gluconico, acido glutamico, acido hidroxinaftoico, acido salidlico, acido estearico, acido muconico y similares; o (2) sales formadas cuando un proton acido presente en el compuesto original es cualquiera reemplazado por un ion metalico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinoterreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base organica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N- metilglucamina y similares.
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"Vehmulo farmaceuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o portador con el que se administra un compuesto de la invencion.
"Que previene" o "prevencion" se refiere a una reduccion en el riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, hacer que al menos uno de los smtomas clmicos de la enfermedad no se desarrolle en un paciente que pueda estar expuesto o predispuesto a la enfermedad, pero todavfa no experimenta ni exhibe smtomas de la enfermedad).
"Profarmaco" se refiere a un derivado de una molecula de farmaco que requiere una transformacion dentro del cuerpo para liberar el farmaco activo. Los profarmacos son frecuentemente (aunque no necesariamente) farmacologicamente inactivos hasta que se convierten en el farmaco original. Por lo general, los profarmacos estan disenados para superar los problemas farmaceuticos y/o farmacocineticos asociados con la molecula del farmaco original que de otro modo limitanan la utilidad clmica del farmaco.
"Prounidad estructural" se refiere a una forma de grupo protector que cuando se usa para enmascarar un grupo funcional dentro de una molecula de farmaco convierte el farmaco en un profarmaco. Por lo general, la prounidad estructural se unira al farmaco a traves del(los) enlace(s) que se escinden por medios enzimaticos o no enzimaticos in vivo. Idealmente, la prounidad estructural se elimina rapidamente del cuerpo tras la escision del profarmaco.
"Grupo protector" se refiere a un agrupamiento de atomos que cuando se une a un grupo reactivo en una molecula enmascara, reduce o previene dicha reactividad. Ejemplos de grupos protectores se pueden encontrar en Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2.sup.nd ed. 1991) y Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 8 (John Wiley and Sons, 1971 1996).. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), tert-butoxicarbonilo ("Boc"), trimetilsililo (TMS), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo ("SES"), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9- fluorenilmetiloxicarbonilo ("FMOC"), nitro-veratriloxicarbonilo ("NVOC") y similares. Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, pero no se limitan a aquellos en los que el grupo hidroxilo es ya sea acilado o alquilado tal como bencilo, y eteres de tritilo, asf como eteres de alquilo, eteres de tetrahidropiranilo, eteres de trialquilsililo y eteres alflicos.
"Efecto inhibidor relativamente igual" como se utiliza en este documento se refiere a la situacion en la que el Ki de un compuesto o compuestos de acuerdo con la formula 1 en los transportadores de dopamina, serotonina y norepinefrina no excede una relacion de 50:1 en ninguno de estos transportadores en relacion con los otros dos transportadores.
El "trastorno por deficiencia de recompensa" como se utiliza en este documento se refiere a un individuo que demuestra los comportamientos y caractensticas de la deficiencia de recompensa. Dicho individuo se puede ajustar a criterios de diagnostico particulares, tales como; juego patologico, adiccion sexual, personalidad esquizoide/evasiva y sus combinaciones, o tal individuo puede no encajar en una categona de diagnostico discreto. Como se utiliza en este documento, la presente divulgacion utilizara el termino "trastornos de la deficiencia de recompensa" para referirse a un individuo que demuestra los smtomas y caractensticas de la deficiencia de la recompensa y/o todos los trastornos espedficos anteriores.
El "trastorno de somatizacion" como se utiliza en este documento se refiere a un individuo que demuestra uno cualquiera o todos los comportamientos y caractensticas de la somatizacion. Tal individuo se puede ajustar a criterios de diagnostico particulares, tales como; trastorno somatoforme, trastorno de conversion, trastorno del dolor, fibromialgia, fatiga cronica, smdrome de sensibilidad qrnmica multiple, hipocondriasis, trastorno dismorfico corporal, distimia, smdrome de intestino irritable cronico y combinaciones de los mismos o tal individuo puede no encajar en una categona de diagnostico discreto en absoluto. Como se utiliza en este documento, el trastorno de somatizacion puede ser causado por otras afecciones medicas subyacentes o infecciones cronicas tales como, pero sin limitarse a; esclerosis multiple, smdrome de inmunodeficiencia adquirida y diversos canceres. Como se utiliza en este documento, la presente divulgacion utilizara el termino “trastornos de somatizacion” para referirse a un individuo que demuestra los smtomas y caractensticas de la somatizacion y/o todos los trastornos anteriores.
"Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno como se utiliza en este documento, se refiere, en una realizacion, a mejorar la enfermedad o trastorno (esto es, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los smtomas clmicos de esta). En otra realizacion, "tratar" o "tratamiento"; se refiere a la mejora de al menos un parametro ffsico, que puede no ser discernible por el paciente. En incluso otra realizacion, "tratar" o "tratamiento" se refiere a la inhibicion de la enfermedad o trastorno, ya sea ffsicamente (por ejemplo, estabilizacion de un smtoma discernible), fisiologicamente (por ejemplo, estabilizacion de un parametro ffsico) o ambos. En incluso otra realizacion, "tratar" o "tratamiento" se refiere a retrasar la aparicion de la enfermedad o trastorno.
"Cantidad terapeuticamente eficaz" como se utiliza en este documento, significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un individuo para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad o para lograr la respuesta clmica deseada. La "cantidad terapeuticamente eficaz" variara dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del paciente que se va a tratar.
Descripcion detallada
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A continuacion, se hara referencia en detalle a realizaciones preferidas de la divulgacion. Los derivados de isoindol descritos en esta divulgacion son de la siguiente formula (I):
imagen1
en donde: n es 1; R1 y R2 son cada uno independientemente un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, hidroxi, alquilo inferior y alcoxi inferior; R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, hidroxi, alquilo inferior y alcoxi inferior; X e Y cada uno es independientemente un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior y haloalquilo; o una sal farmaceuticamente aceptable, un compuesto de adicion o un profarmaco del mismo.
Los compuestos de formula I: se pueden preparar mediante varios procesos que son per se conocidos para los expertos en el arte, incluyendo los procesos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 3,444,181; 3,852,303; 3,930,009; y 3,910,947.
Ejemplos de compuestos espedficos de formula (I) son:
3H-Imidazo[2,1-a]isoindol-5-ol, 5-(p-clorofenil)-2,5-dihidro- (8CI)
5-(4-Clorofenil)-2,5-dihidro-5H-imidazo(2,1-a)isoindol-5- ol 3H-Imidazo[2,1-a]isoindol-5-ol, 5-(3,4-diclorofenil)-2,5-dihidro-(8CI,9CI)
5H-Imidazo[2,1-a]isoindol, 5-(3,4-diclorofenil)- (8CI,9CI)
5H-Imidazo[2,1-a]isoindol, 5-(4-clorofenil)- (9CI)
3H-Imidazo[2,1-a]isoindol-5-ol, 2,5-dihidro-5-[4-(trifluorometil)fenil]- (9CI)
3H-Imidazo[2,1-a]isoindol-5-ol, 5-(3-fluorofenil)-2,5-dihidro- (9CI)
3H-Imidazo[2,1-a]isoindol-5-ol, 2,5-dihidro-5-fenil- (8CI,9CI)
3H-Imidazo[2,1-a]isoindol-5-ol, 7,8-dicloro-2,5-dihidro-5-fenil-(8CI,9CI)
3H-Imidazo[2,1-a]isoindol-5-ol, 5-(3,5-diclorofenil)-2,5-dihidro-(8CI,9CI)
5-(4-Clorofenil)-2,5-dihidro-5H-imidazo(2,1-a)isoindol
5-(4-Clorofenil)-8-metil-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-ol
5-(3-cloro-4-metoxifenil)-5H-imidazo[2,1-a]isoindol
5-(4-cloro-3-metilfenil)-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-ol
5-(4-clorofenil)-5-metoxi-5H-imidazo[2,1-a]isoindol
5-(3-cloro-5-(clorometil)fenil)-5H-imidazo[2,1-a]isoindol
5-(3-hidroxifenil)-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-ol
y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
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Los compuestos de formula I incluyen los diversos esteroisomeros individuales, diastereomeros, isomeros conformacionales, etc., asf como los racematos y profarmacos de los mismos.
En el tratamiento de un trastorno neurocomportamental, se puede emplear un compuesto de formula (I) por ejemplo en una dosis diaria en el intervalo de aproximadamente 0.01 a 2000 mg administrados oralmente, para un ser humano adulto medio. Los expertos en el arte reconocen que la dosificacion exacta se puede ajustar en funcion de la gravedad de los smtomas, del peso corporal del individuo y/u otras circunstancias clmicas existentes en un individuo dado. Ademas, tambien se reconoce que la dosificacion se puede ajustar cuando los compuestos de formula (I) se utilizan en combinacion con otras sustancias farmacologicamente activas.
Para preparar las composiciones farmaceuticas de esta divulgacion, uno o mas compuestos derivados de isoindoles de formula (I) se mezclan mtimamente con un portador de vetnculo farmaceuticamente aceptable de acuerdo con tecnicas convencionales de composicion farmaceutica, que pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion (por ejemplo, oral, transdermica, transmucosa, bucal, nasal, rectal, vaginal, parenteral). En la preparacion de las composiciones en forma de dosificacion oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmaceuticos habituales. Asf, para preparaciones orales lfquidas, tales como por ejemplo suspensiones, elixires y soluciones, los portadores y aditivos apropiados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales solidas tales como, por ejemplo, polvos, capsulas y tabletas, portadores y aditivos apropiados incluyen almidones, azucares, diluyentes, agentes de granulacion, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Debido a su facilidad de administracion, comprimidos y capsulas representan una forma unitaria de dosificacion oral ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmaceuticos solidos. Si se desea, los comprimidos pueden estar recubiertos de azucar o recubiertos de forma enterica mediante tecnicas estandar.
Ademas, se pueden emplear diversos metodos de administracion de liberacion controlada, bien conocidos para los expertos en el arte para mejorar la biodisponibilidad, reducir los efectos secundarios o la administracion transdermica, se pueden facilitar mediante diversos potenciadores o dispositivos de permeabilidad. Se pueden preparar supositorios, en cuyo caso la manteca de cacao podna ser utilizada como portador. Para los parenterales, el portador usualmente comprendera agua esteril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para propositos tales como ayudar a la solubilidad o para la conservacion. Tambien se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear portadores lfquidos apropiados, agentes de suspension y similares. Mazindol ya no esta disponible para administracion en los Estados Unidos. Sin embargo, esta disponible en otros pafses (por ejemplo, Mexico) como comprimidos redondos que contienen 1.0, 2.5 o 5 mg de agente activo. Los comprimidos contienen los siguientes ingredientes inactivos: lactosa hidratada, almidon pregelatinizado, celulosa microcristalina, glicolato de almidon de sodio, estearato de magnesio, agua purificada, cera de carnauba, hidroxipropilmetilcelulosa, dioxido de titanio, polietilenglicol, oxido de hierro sintetico y polisorbato 80.
Las composiciones farmaceuticas en este documento contendran, por unidad de dosificacion, por ejemplo, comprimido, capsula, parche cutaneo, comprimido para deshacer en la boca, pulverizacion nasal, inyeccion en polvo, cucharadita, supositorio y similares de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 9000 mg del ingrediente activo.
Dentro del alcance de esta divulgacion se incluyen los diversos anomeros, diastereomeros y enantiomeros individuales, asf como sus mezclas. Tales compuestos se incluyen dentro de la definicion de formula (1). Por ejemplo, se contempla el uso selectivo de un enantiomero particular (por ejemplo, R o S) de compuestos de acuerdo con la formula (I) para conseguir un efecto terapeutico deseado dentro del alcance de la presente divulgacion puesto que diversos enantiomeros pueden tener afinidades diferenciales para los transportadores de trimonamina del TMMS. Tambien se contempla dentro del alcance de la presente divulgacion la combinacion selectiva de diversos isomeros individuales, tales como enantiomeros en relaciones espedficas (por ejemplo, 3R:1S) para conseguir un efecto terapeutico. Ademas, los compuestos de esta divulgacion tambien incluyen cualquiera de las sales farmaceuticamente aceptables, por ejemplo: sales de metales alcalinos, tales como sodio y potasio; sales de amonio; sales de monoalquilamonio; sales de dialquilamonio; sales de trialquilamonio; sales de tetraalquilamonio; y sales de trometamina. Los hidratos y otros solvatos del compuesto de formula (I) estan incluidos dentro del alcance de esta divulgacion.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar los derivados de isoindol de formula (I) con la base apropiada y recuperando la sal.
Dentro del alcance de esta divulgacion se incluyen diversos profarmacos que pueden ser convertidos por diversos procesos fisiologicos en la sustancia farmacologica activa o que de otro modo mejoran la biodisponibilidad y/o las caractensticas farmacologicas de las moleculas que son objeto de esta divulgacion. Los expertos en el arte saben que tales productos se pueden crear creando derivados de formula (I) que pueden ser cambiados por procesos fisiologicos y/o metabolicos normales que ocurren con el individuo en las moleculas farmacologicamente activas de acuerdo con la formula (I) o combinando los derivados de isoindol de formula (I) con otra molecula o prounidad estructural para mejorar o controlar, por ejemplo; absorcion, distribucion, metabolismo y/o excrecion en un individuo.
La divulgacion, por lo tanto, abarca tambien los profarmacos de los presentes compuestos que, tras la administracion, experimentan una conversion qmmica por procesos metabolicos antes de convertirse en sustancias farmacologicas
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activas. En general, tales profarmacos seran derivados funcionales de los presentes compuestos, los cuales son facilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido de la formula I. Los profarmacos son cualquier compuesto unido covalentemente, que libera el farmaco original activo de acuerdo con la formula I in vivo. En los casos en que los compuestos tienen enlaces dobles carbono-carbono insaturados, ambos los isomeros cis (Z) y trans (E) estan dentro del alcance de esta divulgacion. En los casos en donde los compuestos pueden existir en formas tautomericas, tales como tautomeros de ketoenol, se contempla que cada forma tautomerica este incluida dentro de esta divulgacion, ya sea existente en equilibrio o predominantemente en una forma. Los procedimientos convencionales para la seleccion y preparacion de derivados de profarmacos apropiados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Los disenos de profarmacos se discuten generalmente en Hardma et al. (eds.), Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., paginas 11-16 (1996).
Un estudio adicional minucioso del diseno del profarmaco se presenta en Higuchi et al., Prodrugs as Novel Delivery Systems, vol. 14, ASCD Symposium Series, y en Roche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Associateion and Pergamon Press (1987).
Por ejemplo, los isoindoles de formula (I) se pueden unir, acoplar o fijar de otro modo a otra molecula que facilitana el transporte de los derivados de isoindol a traves de barreras celulares o de tejido. Por ejemplo, la absorcion gastrointestinal puede ser aumentada por acoplamiento, union o fijacion a otra molecula tal como un derivado de acido biliar o analogos para explotar la via intestinal de captacion de acido biliar de manera que se incremente la absorcion intestinal. Ejemplos de tales conjugaciones de una molecula de farmaco espedfica con una molecula portadora, por ejemplo, un acido biliar, son bien conocidos por los familiarizados con la tecnica. Por ejemplo, Kramer (Biochim. Biophys. Acta. 1227: 137-154, 1994b) describe la conjugacion de acidos biliares con farmacos que reducen el colesterol (esto es, inhibidores de la HMG-CoA reductasa), por ejemplo, lovastatina para mejorar la absorcion gastrointestinal y para facilitar un suministro de farmacos a organos diana mas espedficos.
Ademas, los derivados de isoindol de acuerdo con la formula (I), se pueden unir, acoplar o fijar de otro modo a moleculas que mejoran la penetracion de la barrera hematoencefalica. A saber, acoplar, unir o fijar los derivados de isoindol a un acido graso esencial o vitamina para mejorar la penetracion en el sistema nervioso central. Tales tecnicas y una amplia gama de moleculas y prounidades estructurales que pueden conseguir estos efectos son bien conocidas para los expertos en el arte de la ciencia farmaceutica. Por ejemplo, un compuesto representativo de acuerdo con la formula 1; (5-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-5-hidroxi-5H-imidazo(2,1-a)isoindol) se puede conjugar con acido N-(4-(((2-amino- 1,4-dihidro-4-oxo-6-pteridinil)metil)amino)benzo-il)-L-glutamico (acido folico) por formacion de un enlace ester para crear una nueva molecula: acido 2-(4-((2-amino-4-oxo-1,4-dihidropteridin-6-il)metilamino)benzamido)-5-(5-(4-clorofenil)-3,5- dihidro-2H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-iloxi)-5-oxopentanoico. Esta molecula sena un profarmaco del compuesto representativo (5-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-5-hidroxi-5H-imidazo(2,1-a)isoindol. La unidad estructural de folato unida servina para facilitar el transporte del compuesto representativo a traves de la barrera intestinal y hacia el torrente sangumeo y/o hacia el cerebro a traves del mecanismo transportador de folato. Despues del transporte, las esterasas del tejido de origen natural escindinan la molecula de profarmaco en el enlace ester en acido folico y la molecula de farmaco activo (5-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-5-hidroxi-5-Himidazo(2,1-a)isoindol) Otro ejemplo de un profarmaco de los compuestos de acuerdo con la formula I es (5-(4-Clorofenil 2,3-dihidro-5-hidroxi-5H-imidazo(2,1-aisoindol) conjugado con colina o un derivado de colina para facilitar el transporte a traves de la barrera hematoencefalica. Los metodos para producir profarmacos utilizando derivados de colina se describen en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos 2001007865. Los ejemplos espedficos indicados en los ejemplos anteriores se proporcionan con fines ilustrativos y no se pretende en modo alguno limitar el alcance contemplado en este documento.
Los derivados de isoindol contemplados en el alcance de esta divulgacion se pueden utilizar conjuntamente con uno o mas compuestos de farmacos y utilizados de acuerdo con los metodos de la presente divulgacion siempre y cuando el agente farmaceutico tenga un uso que sea tambien efectivo en el tratamiento del trastorno neurocomportamental y/o condiciones comorbidas. Los agentes farmaceuticos incluyen las siguientes categonas y ejemplos espedficos. No se pretende que la categona este limitada por los ejemplos espedficos mencionados en este documento. Los expertos en el arte seran capaces de identificar facilmente aquellos agentes farmaceuticos que tienen utilidad con la presente divulgacion. Los expertos en el arte reconoceran tambien numerosos otros compuestos que caen dentro de las categonas y que son utiles de acuerdo con la divulgacion.
Adrenergico: adrenalona; mesilato de amidrofina; clorhidrato de apraclonidina; tartrato de brimonidina; clorhidrato de dapiprazol; clorhidrato de deterenol; dipivefrina; clorhidrato de dopamina; sulfato de efedrina; epinefrina; bitartrato de epinefrina; borato de epinefrilo; clorhidrato de esproquin; clorhidrato de etafedrina; bromhidrato de hidroxianfetamina; levonordefrina; mefentermina sulfato; bitartrato de metaraminol; clorhidrato de metizolina; clorhidrato de nafazolina; bitartrato de norepinefrina; oxidopamina; clorhidrato de oximetazolina; clorhidrato de fenilefrina; clorhidrato de fenilpropanolamina; fenilpropanolamina polistirex; clorhidrato de prenalterol; propilhexedrina; clorhidrato de pseudoefedrina; clorhidrato de tetrahidrozolina; clorhidrato de tramazolina; clorhidrato de xilometazolina.
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Esteroide adrenocortical: ciprocinonida; acetato de desoxicorticosterona, pivalato de desoxicorticosterona; acetato de dexametasona; acetato de fludrocortisona; flumoxonida; hidrocortisona hemisuccinato; metilprednisolona hemisuccinato; naflocort; procinonida; acetato de timobesona; tipredano.
Supresor suprarrenal: aminoglutetimida; trilostano.
Disuasion del alcohol: Disulfiram
Antagonista de aldosterona: canrenoato de potasio; canrenona; dicirenona; mexrenoato de potasio; prorenoato de potasio; espironolactona.
Aminoacido: alanina, acido aspartico; clorhidrato de cistema; cistina; histidina; isoleucina; leucina; lisina; acetato de lisina; clorhidrato de lisina; metionina; fenilalanina; prolina; serina; treonina; triptofano; tirosina; valina.
Analeptico: modafinilo.
Analgesico: acetaminofeno; clorhidrato de alfentanilo; aminobenzoato de potasio; aminobenzoato de sodio; anidoxima; anileridina; clorhidrato de anileridina; clorhidrato de anilopam; anirolac; antipirina; aspirina; benoxaprofeno; clorhidrato de bencidamina; clorhidrato de bicifadina; clorhidrato de brifentanilo; maleato de bromadolina; bromfenac sodico; clorhidrato de buprenorfina; butacetina; butixirato; butorfanol; butorfanol tartrato; carbamazepina; carbaspirina de calcio; clorhidrato de carbifeno; citrato de carfentanilo; succinato de ciprefadol; ciramadol; clorhidrato de ciramadol; clonixeril; clonixina; codema; fosfato de codema; sulfato de codema; clorhidrato de conorfone; ciclazocina; clorhidrato de dexoxadrol; dexpemedolac; dezocina; diflunisal; bitartrato de dihidrocodema; dimefadano; dipirona; clorhidrato de doxpicomina; drinideno; clorhidrato de enadolina; epirizol; tartrato de ergotamina; clorhidrato de etoxazeno; etofenamato; eugenol; fenoprofeno; calcio fenoprofeno; citrato de fentanilo; floctafenina; flufenisal; flunixina; flunixino meglumina; maleato de flupirtina; fluproquazona; clorhidrato de fluradolina; flurbiprofeno; clorhidrato de hidromorfona; ibufenac; indoprofeno; ketazocina; ketoranol; ketorolac trometamina, clorhidrato de letimida; acetato de levometadilo; cloruro de acetato de levometadilo; clorhidrato de levonantradol; levorfanol tartrato; clorhidrato de lofemizol; lofentanil oxalato; lorcinadol; lomoxicam; salicilato de magnesio; acido mefenamico; clorhidrato de menabitan; clorhidrato de meperidina; clorhidrato de meptazinol; clorhidrato de metadona; acetato de metadilo; metofolina; metotrimeprazina; acetato de metkefamida; clorhidrato de mimbane; clorhidrato de mirfentanilo; molinazone; sulfato de morfina; moxazocina; clorhidrato de nabitan; clorhidrato de nalbufina; clorhidrato de nalmexona; namoxirato; clorhidrato de nantradol; naproxeno; naproxeno de sodio; naproxol; clorhidrato de nefopam; clorhidrato de nexeridina; clorhidrato de noracimetiladol; clorhidrato de ocfentanilo; octazamida; olvanil; fumarato de oxetorona; oxicodona; clorhidrato de oxicodona; tereftalato de oxicodona; clorhidrato de oximorfona; pemedolac; pentamorfona; pentazocina; clorhidrato de pentazocina; lactato de pentazocina; clorhidrato de fenazopiridina; feniramidol clorhidrato; clorhidrato de picenadol; pinadolina; pirfenidona; piroxicam olamina; maleato de pravadolina; clorhidrato de prodilidina; clorhidrato de profadol; fumarato de propirarn; clorhidrato de propoxifeno; napsilato de propoxifeno; proxazol; citrato de proxazol; proxorfano tartrato; clorhidrato de pirrolifeno; clorhidrato de remifentanilo; salcolex; maleato de salateamida; salicilamida; salicilato meglumina; salsalato; salicilato de sodio; mesilato de espiradolina; sufentanilo; citrato de sufentanilo; talmetacina; talniflumato; talosalato; succinato de tazadoleno; tebufelona; tetridamina; tifurac de sodio; clorhidrato de tilidina; tiopinac; tonazocina mesilato; clorhidrato de tramadol; clorhidrato de trefentanilo; trolamina; clorhidrato de veradolina; clorhidrato de veriloparn; volazocina; mesilato de xorfanol; clorhidrato de xilacina; mesilato de zenazocina; zomepirac sodico; zucapsaicina.
Compuestos anorexicos que incluyen dexfenfluramina.
Anorexico: aminorex; amfecloral; clorhidrato de clorfentermina; clominorex; clorhidrato de clortenina; clorhidrato de dietilpropion; clorhidrato de fenfluramina; fenisorex; fludorex; fluminorex; succinato de levamfetamina; clorhidrato de mefenorex; clorhidrato de fenmetrazina; fentermina; clorhidrato de sibutramina.
Agente anti-ansiedad: clorhidrato de adatanserina; alpidem; mesilato de binospirona; bretazenil; glemanserina; clorhidrato de ipsapirona; maleato de mirisetron; ocinaplon; clorhidrato de ondansetron; panadiplon; pancoprida; pazinaclona; clorhidrato de serazapina; citrato de tandospirona; clorhidrato de zalospirona.
Antidepresivo: clorhidrato de adatanserina; adinazolam; adinazolam mesilato; alaproclato; clorhidrato de aletamina; clorhidrato de amedalina; clorhidrato de amitriptilina; amoxapina; maleato de aptazapina; fumarato de azaloxan; azepindole; clorhidrato de azipramina; clorhidrato de bipenarnol; clorhidrato de bupropion; butacetina; clorhidrato de butriptilina; caroxazona; cartazolato; ciclazindol; clorhidrato de cidoxepina; mesilato de cilobamina; clorhidrato de clodazon; clorhidrato de clomipramina; fumarato de cotinina; ciclindol; clorhidrato de cipenamina; clorhidrato de ciprolidol; ciproximida; tosilato de daledalin; clorhidrato de dapoxetina; maleato de dazadrol; clorhidrato de dazepinil; clorhidrato de desipramina; dexamisol; deximafen; clorhidrato de dibenzepina; clorhidrato de dioxadrol; clorhidrato de dotiepina; clorhidrato de doxepina; clorhidrato de duloxetina; maleato de eclanamina; enciprato; clorhidrato de etoperidona; clorhidrato de fantridona; clorhidrato de fehmetozole; fenmetramida; fumarato de fezolamina; clorhidrato de fluotracen; fluoxetina; clorhidrato de fluoxetina; clorhidrato de fluparoxano; gamfexina; sulfato de guanoxifenilo; clorhidrato de imafen; clorhidrato de imiloxan; clorhidrato de imipramina; clorhidrato de indeloxazina; clorhidrato de intriptyline; iprindol; isocarboxazida; fumarato de ketipramina; clorhidrato de lofepramina, lortalamine; maprotilina;
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clorhidrato de maprotilina; clorhidrato de melitracen; clorhidrato de milacemida; clorhidrato de minaprina; mirtazapina; moclobemida; sulfato de modalina; clorhidrato de napactadina; clorhidrato de napamezol; clorhidrato de nefazodona; nisoxetina; clorhidrato de nitrafudam; maleato de nomifensina; clorhidrato de nortriptilina; octriptilina fosfato; clorhidrato de opipramol; clorhidrato de oxaprotilina; oxipertina; paroxetina; sulfato de fenelzina; pirandamine clorhidrato; pizotilina; clorhidrato de pridefine; clorhidrato de prolintano; clorhidrato de protriptileno; maleato de quipazina; roliciprina; clorhidrato de seproxetina; clorhidrato de sertralina; clorhidrato de sibutramina; sulpirida; suritozol; clorhidrato de tametralina; fumarato de tampramina; clorhidrato de tandamina; clorhidrato de tiazesima; tozalinona; clorhidrato de tomoxetina; clorhidrato de trazodona; clorhidrato de trebenzomina; trimipramina; maleato de trimipramina; clorhidrato de venlafaxina; clorhidrato de viloxazina; clorhidrato de zimeldina; zometapina.
Antihipertensivo: clorhidrato de aflizosina; alipamida; altiazida; clorhidrato de amiquinsina; besilato de amlodipina; maleato de amlodipina; acetato de anaritide; maleato de atiprosina; belfosdil; bemitradina; mesilato de bendacalol; bendroflumetiazida; benzotiazida; clorhidrato de betaxolol; sulfato de betanidina; clorhidrato de bevantolol; clorhidrato de biclodil; bisoprolol; fumarato de bisoprolol, clorhidrato de bucindolol; bupicomida; butiazida: candoxatril; candoxatrilat; captopril; carvedilol; ceronapril; clorotiazida sodica; cicletanina; cilazapril; clonidina; clorhidrato de clonidina; clopamida; ciclopentiazida; ciclotiazida; darodipina; sulfato de debrisoquin; clorhidrato de delapril; diapamida; diazoxido; clorhidrato de dilevalol; diltiazem malato; ditekiren; mesilato de doxazosina; ecadotril; maleato de enalapril; enalaprilat; enalkiren; mesilato de endralazina; epitiazida; eprosartan; mesilato de eprosartan; mesolato de fenoldopam; maleato de flavodilol; flordipina; flosequinan; fosinopril sodico; fosinoprilat; guanabenz; acetato de guanabenz; sulfato de guanaclina; sulfato de guanadrel; guancidina; monosulfato de guanetidina; sulfato de guanetidina; clorhidrato de guanfacina; sulfato de guanisoquina; sulfato de guanoclor; clorhidrato de guanoctina; guanoxabenz; sulfato de guanoxano; sulfato de guanoxifenilo, clorhidrato de hidralazina; hidralazina polistirex; hidroflumetiazida; indacrinona; indapamida; clorhidrato de indolaprif; indoramina; clorhidrato de indoramina; clorhidrato de indorenato; lacidipina; leniquinsin; levcromakalim; lisinopril; clorhidrato de lofexidina; losartan potasio; clorhidrato de losulazina; mebutamato; clorhidrato de mecamilamina; medroxalol; clorhidrato de medroxalol; metaltiazida; meticlotiazida; metildopa; clorhidrato de metildopato; metipranolol; metolazona; fumarato de metoprolol; succinato de metoprolol; metirosina; minoxidil; monatepil maleato; muzolimina; nebivolol; nitrendipina; ofornine; clorhidrato de pargilina; pazoxido; clorhidrato de pelanserin; perindopril erbumine; clorhidrato de fenoxibenzamina; pinacidil; pivopril; politazida; clorhidrato de prazosina; primidolol; clorhidrato de prizidilol; clorhidrato de quinapril; quinaprilat; clorhidrato de quinazosina; clorhidrato de quinelorano; clorhidrato de quinpirole; bromuro de quinuclio; ramipril; rauwolfia serpentina; reserpina; saprisartan potasio; acetato de saralasin; nitroprusiato de sodio; clorhidrato de sulfinalol; tasosartan; clorhidrato de teludipina; clorhidrato de temocapril; clorhidrato de terazosina; terlakiren; tiamenidina; clorhidrato de tiamenidina; ticrinafen; tinabinol; tiodazosina; clorhidrato de tipentosina; triclormetiazida; clorhidrato de trimazosina; camsilato de trimetafan; clorhidrato de trimoxamina; tripamida; xipamida; clorhidrato de zankiren; zofenoprilat arginina.
Antiinflamatorio: alclofenaco; dipropionato de alclometasona; acetonida de algestona; alfa amilasa; amcinafal; amcinafida; sodio amfenaco; clorhidrato de amiprilosa; anakinra; anirolac; anitrazafen, apazona; balsalazida disodico; bendazac; benoxaprofeno; clorhidrato de bencidamina; bromelainas; broperamol; budesonida; carprofeno; cicloprofeno; cintazona; cliprofen; propionato de clobetasol; butirato de clobetasona; clopirac; propionato de cloticasona; acetato de cormetasona; cortodoxona; deflazacort; desonida; desoximetasona; dipropionato de dexametasona; diclofenaco de potasio; diclofenaco de sodio; diacetato de diflorasona; diflumidona sodica; diflunisal; difluprednato; diftalona; dimetilsulfoxido; drocinonida; endrisona; enlimomab; menolicam sodio; epirizol; etodolaco; etofenamato; felbinac; fenamol; fenbufen; fenclofenac; fenclorac; fendosal; fenpipalona; fentiazac; flazalona; fluazacort; acido flufenamico; flumizol; acetato de flunisolida; flunixina; flunixina meglumina; fluocortina butilo; acetato de fluorometolona; fluquazona; flurbiprofeno; fluretofen; propionato de fluticasona; furaprofeno; furobufen; halcinonida; propionato de halobetasol; acetato de halopredona; ibufenaco; ibuprofeno; ibuprofeno aluminio; ibuprofeno piconol; ilonidap; indometacina; indometacina sodica; indoprofeno; indoxol; intrazol; acetato de isoflupredona; isoxepac; isoxicam; cetoprofeno; clorhidrato de lofemizol; lornoxicam; loteprednol etabonato, meclofenamato de sodio; acido meclofenamico; dibutirato de meclorisona; acido mefenamico; mesalamina; meseclazona; suleptanato de metilprednisolona; morniflumato; nabumetona; naproxeno; naproxeno sodico; naproxol; nimazona; olsalazina de sodio; orgotema; orpanoxina; oxaprozina; oxifenbutazona; clorhidrato de paranilina; pentosano polisulfato sodico; glicerato de sodio de fenbutazona; pirfenidona; piroxicam; cinamato de piroxicam; piroxicam olamina; pirprofen; prednazato; prifelona; acido prodolico; proquazona; proxazol; citrato de proxazol; rimexolona; romazarit; salcolex; salacedina; salsalato; cloruro de sanguinarium; seclazona; sermetacina; sudoxicam; sulindaco; suprofeno; talmetacina; talniflumato; talosalato; tebufelona; tenidap; tenidap sodico; tenoxicam; tesicam; tesimida; tetridamina; tiopinac; pivalato de tixocortol; tolmetina; tolmetin de sodio; triclonida; triflumidato; zidometacina; zomepirac sodico.
Antinauseas: clorhidrato de buclizina; ciclizina lactato; clorhidrato de naboctato.
Antineutropenico: filgrastim; lenograstim; molgramostim; regramostim; sargramostim.
Agente antiobsesional: maleato de fluvoxamina.
Antiparkinsoniano: mesilato de benzatropina; biperideno; clorhidrato de biperideno; biperideno lactato; carmantadina; clorhidrato de ciladopa; dopamantina; clorhidrato de etopropazina; lazabemida; levodopa; clorhidrato de lometralina; clorhidrato de mofegilina; clorhidrato de naxagolida; sulfato de pareptide; clorhidrato de prociclidina; clorhidrato de
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quinetorano; clorhidrato de ropinirol; clorhidrato de selegilina; tolcapona; clorhidrato de trihexifenidilo. antiperistaltico: clorhidrato de difenoximida; difenoxina; clorhidrato de difenoxilato; fluperamida; clorhidrato de lidamidina; clorhidrato de loperamida; malethamer; nufenoxol; paregorico.
Antipsicotico: maleato de acetofenazina; alentemol bromhidrato; alpertina; azaperona; maleato de batelapina; benperidol; clorhidrato de bencindopirina; brofbxina; bromperidol; bromperidol decanoato; clorhidrato de butaclamol; butaperazina; maleato de butaperazina; maleato de carfenazina; clorhidrato de carvotrolina; clorpromazina; clorhidrato de clorpromazina; clorprotixeno; cinpereno; cintriamida; clomacran fosfato; clopentixol; clopimozida; mesilato de clopipazano; clorhidrato de cloroperona; clotiapina; maleato de clotixamida; clozapina; clorhidrato de ciclofenazina; droperidol; clorhidrato de etazolato; fenimida; flucindol; flumezapina; flufenazina decanoato; enantato de flufenazina; clorhidrato de flufenazina; fluspiperona; fluspirileno; flutrolina; clorhidrato de gevotrolina; halopemida; haloperidol; haloperidol decanoato; iloperidona; clorhidrato de imidolina; lenperona; mazapertina succinato; mesoridazina; besilato de mesoridazina; metiapina; milenperona; milipertina; clorhidrato de molindona; clorhidrato de naranol, clorhidrato de neflumozida; ocapezidona; olanzapina; oxiperomida; penfluridol; maleato de pentiapina; perfenazina; pimozida; clorhidrato de pinoxepina; pipamperona; piperacetazina; pipotiazina palmitato; clorhidrato de piquindona; edisilato de proclorperazina; maleato de proclorperazina; clorhidrato de promazina; remoxiprida; clorhidrato de remoxiprida; clorhidrato de rimcazol; clorhidrato de seperidol; sertindol; setoperona; spiperona; tioridazina; clorhidrato de tioridazina; tiotixeno; clorhidrato de tiotixeno; clorhidrato de tioperidona; clorhidrato de tiospirona; clorhidrato de trifluoperazina; trifluperidol; triflupromazina; clorhidrato de triflupromazina; clorhidrato de ziprasidona.
Supresor del apetito: clorhidrato de dexfenfluramina; tartrato de fendimetrazina; clorhidrato de fentermina.
Reguladores de glucosa en sangre: insulina humana; glucagon; tolazamida; tolbutamida; cloropropamida; acetohexamida y glipizida.
Inhibidor de la anhidrasa carbonica: acetazolamida; acetazolamida sodica, diclorfenamida; clorhidrato de dorzolamida; metazolamida; clorhidrato de sezolarmide.
Depresor cardiaco: clorhidrato de acecainida; cloruro de acetilcolina; actisomida; adenosina; amiodarona; aprindino; clorhidrato de aprindine; fumarato de artilida; diclorhidrato de azimilida; bidisomida; maleato de bucainida; bucromarona; clorhidrato de butoprozina; capobenato de sodio; acido capobenico; cifenline; succinato de cifenline; fosfato de clofilium; disobutamida; disopiramida; fosfato de disopiramida; dofetilida; drobulina; acetato de edifolona; tosilato de emilio; clorhidrato de encainide; acetato de flecainida; fumarato de ibutilida; clorhidrato de indecainida; fumarato de ipazilida; clorhidrato de lorajmine; clorhidrato de lorcainida; sulfato de meobentina; clorhidrato de mexiletina; modecainida; moricizina; oxiramida; clorhidrato de pirmenol; pirolazamida; cloruro de pranolio; clorhidrato de procainamida; clorhidrato de propafenona; pirinolina; bromuro de quindonio; gluconato de quinidina; sulfato de quinidina; clorhidrato de recainam; tosilato de recainam; clorhidrato de risotilida; clorhidrato de ropitoin; clorhidrato de sematilida; maleato de suricainida; tocainida; clorhidrato de tocainida; transcainida.
Cardiotonica: actodigina; amrinona; bemoradan; butopamina; carbazeran; succinato de carsatrin; deslanoside; digital; digitoxina; digoxina; dobutamina; clorhidrato de dobutamina; lactobionato de dobutamina; tartrato de dobutamina; enoximona; clorhidrato de imazodan; indolidan; clorhidrato de isomazol; levdobutamina lactobionato; sulfato de lixazinona; medorinona; milrinona; clorhidrato de pelrinona; pimobendan; piroximona; prinoxodan; proscillaridina; quazinona; clorhidrato de tazolol; vesnarinona.
Agente cardiovascular: dopexamina; clorhidrato de dopexamina.
Coleretico: acido deshidroquolico; fencibutirol; himecromona; piprozolina; sincalide; tocamfilo.
Colinergico: aceclidina; cloruro de betanecol; carbacol; bromuro de decamerio; dexpantenol; ecotiofato de yoduro; isoflurofato; cloruro de metacolina; bromuro de neostigmina; metilsulfato de neostigmina; fisostigmina; salicilato de fisostigmina; sulfato de fisostigmina; pilocarpina; clorhidrato de pilocarpina; nitrato de pilocarpina; bromuro de piridostigmina
Agonista colinergico: xanomelina; tartrato de xanomelina.
Desactivador de la colinesterasa: cloruro de obidoxima; cloruro de pralidoxima; yoduro de pralidoxima; mesilato de pralidoxima
Coccidiostato: arprinocida; narasina; semduramicina; semduramicina sodica.
Adyuvante de cognicion: mesilatos ergoloide; piracetam; clorhidrato de pramiracetam; pramiracetam sulfato; clorhidrato de tacrina.
Potenciador de la cognicion: clorhidrato de besipirdina; linopirdina; sibopirdina.
Hormona: dietilestilbestrol; progesterona; 17 hidroxi progesterona; medroxiprogesterona; norgestrel; noretinodrel; estradiol; megestrol (megace); noretindrona; levonorgestrel, etinodiol; etinilestradiol; mestranol; estrona; equilina; 17 alfa dihidroequilina; equilenina; 17 alfa dihidroequilenina; 17 alfa-estradiol; 17 beta estradiol; leuprolida (lupron); glucagon; testolactona; clomifeno; gonadotropinas mesopausicas Han; gonadotropina corionica humana; urofollitropina; 5 bromocriptina; gonadorelina; hormona liberadora de la hormona luteinizante y analogos; gonadotropinas; danazol; testosterona; deshidroepiandrosterona; androstenediona; dihidroestosterona, relaxina; ocitocina; vasopresina; foliculostatina; protema reguladora del foKculo; gonadoctrininas; inhibidor de la maduracion del ovocito; factor de crecimiento de insulina; hormona estimuladora folicular; hormona luteinizante; tamoxifeno; triflutato de corticorelina ovina; cosintropina; metogest; pituitaria, posterior; acetato de seractida; somalabor; somatrem; somatropina; somenopor; 10 somidobove.
Adyuvante de memoria: clorhidrato de dimoxamina; ribaminol.
Potenciador del rendimiento mental: aniracetam.
Regulador del estado de animo: fengabina.
Neuroleptico: fumarato de duoperona; risperidona.
15 Neuroprotector: maleato de dizocilpina.
Psicotropico: minaprina.
Relajante: clorhidrato de adifenina; cloruro de alcuronio; aminofilina; azumoleno sodico; baclofeno; clorhidrato de benzoctamina; carisoprodol; carbamato de clorfenina; clorzoxazona; cinflumida; cinamedrina; clodanoleno; clorhidrato de ciclobenzaprina; dantroleno; dantroleno sodico; fenalanida; clorhidrato de feniripol; clorhidrato de fetoxilato; 20 clorhidrato de flavoxato; fletazepam; flumetramida; clorhidrato de flurazepam; bromuro de hexafluorenio; clorhidrato de isomilamina; lorbamato; clorhidrato de mebeverina; clorhidrato de mesuprina; metaxalone; metocarbamol; clorhidrato de meixeno; malato de nafomina; maleato de nelezaprina; clorhidrato de papaverina; clorhidrato de pipoxolano; quinctolato; ritodrina; clorhidrato de ritodrina; rolodina; teofilina glicinato sodico; clorhidrato de tifenamilo; xilobam
Sedante-hipnotico: alobarbital; alonimid; alprazolam; amobarbital sodico; bentazepam; brotizolam, butabarbital; 25 butabarbital sodico; butalbital; capurida; carbocloral; cloral betama; cloral hidrato; clorhidrato de clordiazepoxido; clorhidrato de cloperidona; cloroetato; ciprazepam; clorhidrato de dexclamol; diazepam, dicloralfenazona; estazolam; etclorvinol; etomidato; fenobam; flunitrazepam; fosazepam; glutetimida; halazepam; lormetaxepam; meclocualona; meprobamato; metacualona; midaflur; paraldehfdo; pentobarbital; pentobarbital sodico; perlapina; prazepam; quazepam; reclazepam; roletamida; secobarbital; secobarbital sodico; suproclona; talidomida; tracazolato; maleato de trepipam; 30 triazolam; tricetamida; triclofos sodico; trimetozina; uldazepam; zaleplon; clorhidrato de zolazepam; tartrato de zolpidem.
Antagonista de la serotonina: tartrato de altanserina; amesergida; cetanserina; ritanserina
Inhibidor de la serotonina: clorhidrato de cinanserina; fenclonina; mesilato de fonazina; tosilato de xilamidina.
Antagonista del receptor de serotonina: clorhidrato de tropanserina.
Estimulante: acido amfonelico; sulfato de anfetamina; sulfato de ampizina; clorhidrato de arbutamina; azabon; cafema; 35 ceruletida; dietilamina ceruletida; cisaprida; fumarato de dazoprida; dextroanfetamina; sulfato de dextroanfetamina; clorhidrato de difluanina; clorhidrato de dimeflina; clorhidrato de doxapram; acetato de etriptamina; etamivan; clorhidrato de fenetilina; clorhidrato de flubanilato; flurotilo; fosfato de histamina; clorhidrato de indrilina; mefexamida; clorhidrato de metanfetamina; clorhidrato de metilfenidato; pemolina; clorhidrato de pirovalerona; xamoterol; fumarato de xamoterol.
Sinergico: clorhidrato de proadifen.
40 Hormona tiroidea: levotiroxina sodica; liotironina sodica; liotrix.
Inhibidor tiroideo: metimazol; propiltiouracilo.
Tiroimetico: clorhidrato de tiromedan.
Agentes de isquemia cerebral: clorhidrato de dextrorfano.
Vasoconstrictor: amida de angiotensina; felypressin; metisergida; maleato de metisergida.
45 Vasodilatador: alprostadil; clorhidrato de azaclorzina; sulfato de bametano; clorhidrato de bepridil; buterizina; citrato de cetiedil; clorhidrato de cromonar; clonitrato; clorhidrato de diltiazem; dipiridamol; droprenilamina; tetranitrato de eritrita; felodipina; clorhidrato de flunarizina; fostedil; hexobendina; niacinato de inositol; clorhidrato de iproxamina; dinitrato de
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isosorbida; mononitrate de isosorbida; clorhidrato de isoxsuprina; lidoflazina; mefenidilo; fumarato de mefenidilo; diclorhidrato de mibefradil; clorhidrato de mioflazina; mixidina; oxalato de nafronilo; clorhidrato de nicardipina; nicergolina; nicorandilo; alcohol nicotimlico; nifedipina; nimodipina; nisoldipina; oxfenicina; clorhidrato de oxprenolol; tetranitrato de pentaeritritol; pentoxifilina, pentrinitrol; maleato de perhexilina; pindolol; pirsidomina; prenilamina; nitrato de propatilo; suloctidilo; clorhidrato de terodilina; clorhidrato de tipropidilo; clorhidrato de tolazolina; niacinato de xantinol.
Cuando se administran, las formulaciones de la divulgacion se aplican en cantidades farmaceuticamente aceptables y en composiciones farmaceuticamente aceptables. Tales preparaciones pueden contener rutinariamente sales, agentes reguladores, conservantes, portadores compatibles y opcionalmente otros ingredientes terapeuticos. Cuando se utilizan en medicina, las sales deben ser farmaceuticamente aceptables, pero las sales no farmaceuticamente aceptables se pueden utilizar convenientemente para preparar sales farmaceuticamente aceptables de las mismas y no estan excluidas del alcance de la divulgacion. Tales sales farmacologicamente y farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las preparadas a partir de los siguientes acidos: clortndrico, bromhfdrico, sulfurico, nftrico, fosforico, maleico, acetico, salidlico, p-toluensulfonico, tartarico, dtrico, metanosulfonico, formico, malonico, sucdnico, naftaleno- 2-sulfonico y bencenosulfonico. Tambien se pueden preparar sales farmaceuticamente aceptables como sales de metales alcalinos o alcalinoterreos, tales como sales de sodio, potasio o calcio.
Agentes reguladores apropiados incluyen: acido acetico y una sal (1-2% P/V); acido dtrico y una sal (1-3% P/V); acido borico y una sal (0.5-2.5% P/V); y acido fosforico y una sal (0.8-2% P/V). Los conservantes apropiados incluyen cloruro de benzalconio (0.003-0.03% P/V); clorobutanol (0.3-0.9% P/V); parabenos (0.01-0.25% P/v) y timerosal (0.004-0.02% P/V).
En la presente divulgacion, los derivados de isoindol de acuerdo con la formula (I) se administran en cantidades seguras y eficaces. Una cantidad eficaz significa la cantidad necesaria para retrasar; el inicio, inhibir la progresion, detener por completo la aparicion o progresion de, o para reducir las manifestaciones clrnicas o smtomas de la condicion particular que se esta tratando. En general, una cantidad eficaz para tratar un trastorno neurocomportamental sera la cantidad necesaria para inhibir los smtomas del trastorno neurocomportamental particular in situ en un individuo en particular. Cuando se administran a un individuo, las cantidades efectivas dependeran, por supuesto, de la condicion particular que se esta tratando; la severidad de la afeccion; parametros individuales del paciente incluyendo edad, estado flsico, tamano y peso; tratamiento concurrente; frecuencia del tratamiento; y el modo de administracion. Estos factores son bien conocidos para los expertos en el arte y se pueden tratar con una experimentacion no mas que rutinaria. Se prefiere generalmente que se use una dosis minima, es decir, la dosis segura mas baja que proporcione alivio apropiado de los smtomas.
La dosificacion se puede ajustar apropiadamente para conseguir los niveles de farmaco deseados, local o sistemicamente. Generalmente, las dosis diarias de compuestos activos seran de aproximadamente 0.001 mg/kg por dfa a 200 mg/kg por dia. Sin embargo, se reconoce que son rangos generales y que la dosis real utilizada tal como se contempla en un individuo dado puede ser menor o mayor que este intervalo de dosificacion. En el caso de que la respuesta en un sujeto individual sea insuficiente a tales dosis, se pueden emplear dosis mas altas (o dosis eficaces mas altas mediante una via de administracion diferente y mas localizada) en la medida en que la tolerancia del paciente lo permita.
Se dispone de una variedad de rutas de administracion. El modo particular seleccionado dependera, por supuesto, del farmaco particular seleccionado, de la gravedad del estado o estados patologicos tratados y de la dosificacion requerida para la eficacia terapeutica. Los metodos de esta divulgacion, hablando en terminos generales, pueden practicarse utilizando cualquier modo de administracion que sea medicamente aceptable, es decir, cualquier modo que produzca niveles efectivos de los compuestos activos sin causar efectos adversos clmicamente inaceptables y multiples dosis durante un periodo de tiempo dado, tambien se contemplan. Tales modos de administracion incluyen las rutas oral, rectal, sublingual, topica, nasal, transdermica o parenteral. El termino "parenteral" incluye subcutaneo, intravenoso, intramuscular o infusion. Las inyecciones intramusculares de deposito preparadas adecuadamente tambien se pueden utilizar para la administracion dentro del alcance de esta divulgacion.
Las composiciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificacion unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica farmaceutica. En general, las composiciones se preparan uniendo uniformemente e mtimamente los compuestos en asociacion con un portador lfquido, un portador solido finamente dividido, o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto.
Las composiciones adecuadas para administracion oral se pueden presentar como unidades discretas tales como capsulas, sellos, comprimidos o comprimidos para deshacer en la boca, conteniendo cada una, una cantidad predeterminada del compuesto activo. Otras composiciones incluyen suspensiones en licores acuosos o lfquidos no acuosos tales como; un jarabe, un elixir o una emulsion.
Otros sistemas de suministro pueden incluir sistemas de liberacion controlada, de liberacion retardada o de liberacion sostenida. Tales sistemas pueden evitar administraciones repetidas de los compuestos activos de la divulgacion, aumentando la conveniencia para el sujeto y el medico. Muchos tipos de sistemas de liberacion de liberacion estan disponibles y son conocidos para los expertos en el arte. Incluyen sistemas basados en polfmeros tales como acido
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polilactico y poliglicolico, polianhndridos y policaprolactona, sistemas no polimericos que son Upidos incluyendo esteroles tales como colesterol, esteres de colesterol y acidos grasos o grasas neutras tales como mono-, di y trigliceridos; sistemas de liberacion de hidrogel; sistemas silasticos; sistemas basados en peptidos; recubrimientos de cera, comprimidos preparados utilizando ligantes y excipientes convencionales, implantes parcialmente fundidos y similares. Ademas, se puede utilizar un sistema de suministro de hardware basado en la bomba, algunos de los cuales estan adaptados para la implantacion.
Tambien se pueden utilizar dispositivos de liberacion sostenida a largo plazo, composiciones farmaceuticas o derivados moleculares con los derivados de isoindol descritos por los inventores en la presente divulgacion. La liberacion de "largo plazo", como se utiliza en este documento, significa que el dispositivo de suministro de farmacos se construye y se dispone para suministrar niveles terapeuticos del ingrediente activo durante al menos 2 dfas y preferiblemente hasta 60 dfas. Los dispositivos de liberacion sostenida a largo plazo tales como parches, implantes y supositorios son bien conocidos para los expertos en el arte e incluyen algunos de los sistemas de liberacion descritos anteriormente. Los inventores tambien contemplan que los derivados de isoindol descritos por los inventores pueden formularse de tal manera que se alcancen diversos perfiles de plasma de los derivados de isoindol en individuos dados de modo que se mantengan ciertos perfiles efectivos de niveles plasmaticos dados durante un periodo de tiempo. Dichas estrategias de formulacion son bien conocidas para los expertos en el arte y pueden incluir, por ejemplo, revestimientos especiales sobre comprimidos o granulos que contienen los derivados de isoindol de esta divulgacion, solos o en combinacion con otras sustancias farmacologicamente activas. Todas estas formulaciones se contemplan con el alcance de esta divulgacion.
Parte experimental
La implicacion del TMMS en una amplia gama de condiciones neurocomportamentales de otro modo no relacionadas y la capacidad de los compuestos de formula I para tratar estas condiciones, aunque la inhibicion equilibrada de la absorcion de trimonoamina se basa en los resultados de los experimentos y estudios de casos clmicos a continuacion.
Ejemplo 1: Para determinar si los tres transportadores de monoamina del TMMS estaban implicados con la fisiopatologfa de diversos trastornos neurocomportamentales, se examinaron variantes polimorficas dentro de genes que regulaban la smtesis, el metabolismo y la union al receptor de DA, 5HT y NE. El acido desoxirribonucleico genomico (ADN) se obtuvo de pacientes con diversos trastornos neurocomportamentales seleccionados de las categonas de: 1) trastornos generalizados del desarrollo y/o trastornos del espectro autista (PNDS); 2) trastornos de control de impulsos y/o trastornos de deficiencia de recompensa (RDDS), 3) trastornos del espectro obsesivo-compulsivo (OCDS), 4) trastornos de demencia (DEMS), 5) trastornos somatoformes (SOMS) y 6) trastornos del movimiento (MOVS). Para examinar los objetivos farmacologicos de los compuestos que son objeto de esta solicitud de patente, las variantes polimorficas presentes en el ADN genomico de pacientes afectados con los trastornos se compararon con las del ADN de individuos control no afectados. Se examinaron los genes del portador soluble (SLC); SLC6A3, SLC6A4 y SLC6A2 que codifican para la protema transportadora de dopamina (DAT), la protema transportadora de serotonina (SERT) y la protema transportadora de norepinefrina (NET), respectivamente. En estos estudios, se estudiaron tres variantes polimorficas en el gen SLC6A3: DaT1 (Vandenberg DJ, et al., 2000), DAT2 (Rubie C, et al., 2001) DAT3 (Vandenberg DJ, et al., 1992) y tres variantes polimorficas en el gen SLC6A4 SeRtI (Battersby S, et al., 1999), SERt2 (Heils A, et al., 1996), SERT3 (Ogilive AD, et al., 1996), asf como tres variantes polimorficas en el gen SLC6A2 NET1 (Urwin RE, et al., 2002), NET2 (Kim CH, et al., 2006) NET3 (Stober G, et al., 1996) utilizando tecnicas publicadas. El analisis estadfstico se realizo utilizando el analisis de Chi cuadrado de la persona y regresion logfstica.
Los resultados (Tabla 1) de analisis revelaron que variantes geneticas polimorficas espedficas en los tres transportadores de monoamina del sistema TMMS se encontraron preferentemente en individuos humanos que sufren de estos trastornos neurocomportamentales en lugar de en individuos humanos control no afligidos con los trastornos. Estos datos indican que las alteraciones del TMMS y el desequilibrio de las trimonoaminas en el mismo, asociadas con la variacion funcional de los transportadores de trimonoamina, subyacen a todos estos trastornos.
Ejemplo 2: Varios compuestos de acuerdo con la formula 1 se ensayaron in vitro por su capacidad para inhibir simultaneamente y de forma diferencial la union de radioligandos a los transportadores de dopamina (DA), norepinefrina (NE) y serotonina (5HT) en la proporcion Ki deseada. Estos transportadores controlan la cantidad de las tres monoaminas en el TMMS y por lo tanto regulan la neurotransmision excitatoria e inhibidora rapida en el SNC. Asf, las cantidades relativas de las tres de estas monoaminas en el TMMS del cerebro controlan los comportamientos neurologicos de los mairnferos. Determinar el Ki de los compuestos representativos; los transportadores de monoamina humana recombinante (DAT, SERT y NET) se expresaron en celulas HEK-293 como se describe en Eshleman et al. (1999). Las celulas HEK-hDAT, HEK-hSERT y HEK-hNET se incubaron en medio de Eagle modificado o en medio de Eagle modificado por Dulbecco exactamente como se describe por Eshleman et al. Las celulas se cultivaron hasta confluir en platos de cultivo de tejidos de 150 mm de diametro en un ambiente humidificado al 10% de CO2 a 37°C. Los valores de Ki de Mazindol, compuesto 1, 2 y 3 para DAT, NET y SERT humano recombinante expresados en celulas HEK-293 se determinaron en ensayos de union competitiva mediante la inhibicion de [3supH] Paroxetina (SERT), [125sup I] RTI-55 (DAT) y (NET). Los ensayos de union conteman una almuota de membranas preparadas a partir de las lmeas celulares HEK que expresan los transportadores humanos recombinantes (“12-30 |ig de protema, dependiendo de la lmea celular, ajustada para unir <10% de la radiactividad total adicionada al ensayo), [125supI]RTI-
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55 (Concentracion final 0.2 nM) o [3supH] Paroxetina (concentracion final 0.4 nM) junto con reguladores de ensayo Krebs-HEPES para producir un volumen final de 250 pL. Se definio la union espedfica como la diferencia en la union observada en presencia y ausencia de 10 |iM de nomifensina (HEK-hDAT), 10 pM de desipramina HEK-NET) o 10 |iM de imipramina (HEK-hSERT). La reaccion se incubo durante 90 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad y se termino por filtracion al vado. Los experimentos de competicion se realizaron con determinaciones duplicadas.
La Tabla 2 indica que los compuestos de acuerdo con la formula 1 y la molecula de ejemplo mazindol se unen simultaneamente a los tres de estos transportadores de monoamina y tienen un efecto inhibidor relativamente igual. Por lo tanto, tienen actividad farmacologica en el TMMS para la gama de trastornos neurocomportamentales asociados con estas variantes polimorficas. Particularmente, cada compuesto puede tener un efecto diferencial, pero casi igual de efecto sobre los transportadores DA, 5HT y NE y, asf, regular simultaneamente la cantidad de DA, 5HT y NE disponible. Asf, los compuestos de acuerdo con la formula (I) son "inhibidores equilibrados de la captacion de trimonoamina"
Ejemplo 3: P.M. es un hombre de 14 anos. A los 4 anos, se realizo un diagnostico de ADHD y se le trato con Ritalin (metilfenidato) con alguna mejora en el nivel de atencion, pero poco efecto en otros smtomas neurocomportamentales, incluyendo el comportamiento abusivo y la depresion. A la edad de 9 anos, tambien estaba siendo tratado con risperidona, que continuo durante 2 anos. A los 13 anos el paciente fue iniciado en mazindol a 2.5 mg BID y el ritalin se interrumpio. Dentro de los 2 meses informo un aumento del nivel de atencion, perdida de hiperactividad y su mal comportamiento como resultado de su impulsividad significativamente mejorado. Posteriormente, la risperidona se interrumpio completamente sin reaparicion de los smtomas de ADHD (es decir, poco nivel de atencion, hiperactividad o comportamiento inapropiado). El paciente se mantuvo en mazindol a 2.5 mg/dfa como el unico agente sin la devolucion de ningun smtoma de ADHD durante los siguientes 3 anos.
Ejemplo 4: J.K. es un hombre de 16 anos. Empezo a tener tics vocales constantes a los 3 anos. Los tics motores empezaron a los 4 anos, consistentes en lamerse los labios, rodar los ojos, tics de manos y pies. Se le diagnostico smdrome de Tourette. A los 6 anos se realizo tambien un diagnostico de ADHD y se trato con metilfenidato con alguna mejora en la hiperactividad, pero poco efecto en su incapacidad para centrarse y concentrarse. A los 8 anos, los
principales problemas fueron con sus tics, arrebatos y falta de control. A los 10 anos, a pesar del tratamiento con
metilfenidato 20 mg dos veces al dfa (bid), haloperidol 0.5 mg y paroxetina 10 mg, estaba en la escuela especial y sufna de incontables tics motores y vocales todos los dfas durante las horas de vigilia y con brotes de gritos, coprolalia y episodios de automutilacion. Coprolalia, mentir, golpear cosas y personas, y extremadamente de oposicion. Se inicio el tratamiento con mazindol 7.5 mg al dfa. Esto condujo a una mejona significativa de estos smtomas y a los 4 meses se
interrumpio la paroxetina y el metilfenidato, y luego se mantuvo en mazindol y dosis bajas de risperidona con excelente
efecto clinico.
Ejemplo 5 P.C. Una mujer de 48 anos habfa sufrido smdrome de fatiga cronica, "sensibilidad qrnmica y durante un ano con fatiga marcada cada dfa a comienzos de la tarde o mediados de la tarde. Ha habido algunos dolores musculares acompanantes, pero no hay smtomas de la participacion del sistema neurotico central. En el trabajo y en casa habfa sido gravemente afectada. Los tftulos de EBV fueron positivos. Ella empezo con mazindol 5.0 mg por dfa. Entonces, experimento un alivio completo de su fatiga y dolor muscular dolor despues de 10 dfas de tratamiento, y esta mejora se mantuvo a partir de entonces en una dosis de 5 mg por dfa.
Ejemplo 6: W.K. un varon de 45 anos habfa sufrido abuso de alcohol, adiccion sexual y juego patologico durante 10 anos. Habfa estado en consejena, Alcoholicos Anonimos, Gamblers Anonimos dentro y fuera durante los ultimos 10 anos con efectos mmimos. Habfa perdido su matrimonio y varios trabajos como resultado de sus problemas de conducta. Habfa sido tratado con antidepresivos, pero hadan sido de poca ayuda. Fue diagnosticado con smtomas de un trastorno de deficiencia de recompensa y luego fue tratado con mazindol 2 mg BID. Durante las siguientes semanas informo de una perdida o su deseo de beber y jugar fue capaz de dejar de beber completamente despues de 5 semanas por primera vez en 10 anos a pesar de haber estado en Alcoholicos Anonimos. Ademas, informo que la emocion que siempre ha obtenido de los juegos de azar no estuvo presente mucho tiempo y ya no sentfa compulsion a jugar. La mejora en el comportamiento continuo durante todo el tiempo que estaba tomando mazindol.
Ejemplo 7: R O es un hombre de 68 anos que habfa sufrido deterioro motor y disminucion cognitiva desde los 60 anos. A los 66 anos desarrollo demencia franca y requirio institucionalizacion y cuidados de enfermena. Se inicio en Mazindol a 8 mg por dfa y hubo mejona de su funcion motora, y su demencia despues de 2 semanas de tratamiento. Basandose en los informes de sus cuidadores, se volvio mas consciente de los alrededores y fue capaz de reconocer a un miembro de la familia por primera vez en un ano y no estaba "oyendo y viendo cosas que no estaban alli".
Ejemplo 8: L.P es una mujer de 32 anos que desarrollo comportamientos compulsivos despues del nacimiento de su primer hijo. Se obsesiono con la idea de "bacterias contaminantes de todo", esto empeoro cuando tuvo un segundo hijo. Lavo toda la comida incluso si habfa sido previamente envasada y colocada en alimentos espedficos en lugares espedficos en su despensa y refrigerador que estaba segura de que eran los mas seguros: Llevaba guantes cuando saifa de la casa y hada que sus hijos lo hicieran asf. Ella rociaba desinfectante en todo lo que ella o sus hijos entraban en contacto con y se nego a comer en los restaurantes. Antes de su embarazo se le hada diagnosticado con enfermedad de ovario poliquistico y la necesidad de tratamiento para concebir. Ella dijo que tambien era "diabetica lfmite", y comenzo el tratamiento con mazindol 5 mg al dfa, y poco despues de comenzar su terapia reporto que "el
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estado de animo era mejor" y no se sentia "ansiosa" por las bacterias mas. Despues de tres semanas de tratamiento con Mazindol dejo de utilizar guantes (y obligar a sus hijos a hacerlo) y el uso de desinfectante. Su marido informo que ella era una "mujer nueva" y no se le permitio dejar los alimentos sin tener que colocarlos en lugares espedficos. El alivio de su comportamiento obsesivo compulsivo continuo mientras ella tomaba mazindol.
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Tabla 1. Genotipos SLC6A3, SLC6A4 y SLC6A2 y trastornos neurocomportamentales
Locus
Trastornos Numero Genotipo1 Genotipo2 Genotipo3 Chi Cua. Valor de p
DAT1
control 294 20 114 160
DAT1
PNDS 170 21 73 76 6.21 0.04
DAT1
RDDS 161 14 66 81 0.96 NS
DAT1
OCDS 131 9 72 50 10.27 0.0059
DAT1
DEMS 148 9 58 81 0.08 NS
DAT1
SOMS 154 8 86 60 11.9 0.0006
DAT1
MOVS 139 24 68 47 20.86 <0.0001
DAT2
control 294 109 141 44
DAT2
PNDS 170 47 91 32 4.49 NS
DAT2
RDDS 161 41 80 40 9.82 0.0074
DAT2
OCDS 131 60 66 5 11.6 0.003
DAT2
DEMS 148 36 81 31 7.85 0.0197
DAT2
SOMS 154 32 84 38 14.6 0.0007
DAT2
MOVS 139 41 69 29 3.57 NS
DAT3
control 294 110 138 46
DAT3
PNDS 170 75 90 5 17.8 0.0001
DAT3
RDDS 161 64 80 17 2.26 NS
DAT3
OCDS 131 56 56 19 1.09 NS
DAT3
DEMS 148 59 60 29 1.96 NS
DAT3
SOMS 154 80 64 10 8.73 0.0127
DAT3
MOVS 139 62 65 12 48.67 <0.0001
SERT1
control 294 85 148 61
SERT1
PNDS 170 59 92 19 7.18 0.02
SERT1
RDDS 161 65 48 48 17.8 0.0001
SERT1
OCDS 131 35 64 32 0.76 NS
SERT1
DEMS 148 28 94 26 7.47 0.0239
SERT1
SOMS 154 58 59 37 6.09 0.0476
SERT1
MOVS 139 21 83 35 9.74 0.0077
SERT2
control 294 120 130 44
SERT2
PNDS 170 51 85 34 5.82 0.05
SERT2
RDDS 161 41 86 34 11.08 0.003
SERT2
OCDS 131 34 70 27 8.89 0.0117
SERT2
DEMS 148 66 71 11 5.13 NS
SERT2
SOMS 154 76 40 38 15.75 0.0004
SERT2
MOVS 139 26 81 32 21.0 <0.0001
SERT3
control 294 132 94 68 —
SERT3
PNDS 170 74 57 29 0.75 NS
SERT3
RDDS 161 60 75 26 9.87 0.0072
SERT3
OCDS 131 71 41 16 7.13 0.0283
SERT3
DEMS 148 65 71 12 19.04 <0.0001
SERT3
SOMS 154 67 50 37 0.09 NS
SERT3
MOVS 139 62 43 34 0.1 NS
NET1
control 294 161 112 21
NET1
PNDS 170 95 69 6 2.61 NS
NET1
RDDS 161 90 63 8 0.82 NS
NET1
OCDS 131 89 26 16 23.4 <0.0001
NET1
DEMS 148 82 59 7 0.99 NS
NET1
SOMS 154 100 51 3 7.57 0.0227
NET1
MOVS 139 55 65 19 10.45 0.0054
NET2
control 294 153 119 22
NET2
PNDS 170 65 85 20 8.88 0.01
NET2
RDDS 161 39 94 28 35.5 <0.0001
NET2
OCDS 131 40 55 36 35.8 <0.0001
NET2
DEMS 148 61 67 20 6.69 0.0353
NET2
SOMS 154 86 57 11 0.6 NS
NET2
MOVS 139 75 54 10 0.14 NS
NET3
control 294 134 127 33
NET3
PNDS 170 101 86 10 5.89 0.05
NET3
RDDS 161 45 85 31 15.0 0.0005
NET3
OCDS 131 59 63 9 2.23 NS
NET3
DEMS 148 83 59 6 8.21 0.0165
NET3
SOMS 154 68 76 10 3.25 NS
NET3
MOVS 139 59 62 18 0.88 NS
DAT 1: Genotipo 1 = GG, Genotipo 2 = GA, Genotipo 3 = AA DAT 2: Genotipo 1 = AA, Genotipo 2 = AT, Genotipo 3 = TT DAT 3: Genotipo 1 = 10/10, Genotipo 2 = 10/non-10, Genotipo 3 = non-10/non-10 5
SERT 1: Genotipo 1 = TT, Genotipo 2 = TG, Genotipo 3 = GG
SERT 2: Genotipo 1 = LL, Genotipo 2 = LS, Genotipo 3 = SS
SERT 3: Genotipo 1 = 12/12, Genotipo 2= 12/non-12, Genotipo 3 =non-12/non-12
10 NET 1: Genotipo 1 = L4/L4, Genotipo 2 = L4/S4, Genotipo 3 = S4/S4 NET 2: Genotipo 1 = AA, Genotipo 2 =AT, Genotipo 3 = TT NET 3: Genotipo 1 = TT, Genotipo 2 = TC, Genotipo 3 = CC
NS (no significativo) = Valor p >0.05 15
Tabla 2. Inhibicion de la union de los transportadores de monoamina humana (Ki en nM) ± error medio estandar basado
en 3 ensayos
Compuesto
hSERT hNET hDAT
mazindol
56 ± 9 24 ± 2 37 ± 3.2
Cpd 1
101 ± 7.9 363 ± 41 25 ± 4.8
Cpd 2
14 ± 5 56 ± 19 45 ± 11
Cpd 3
312 ± 45 89 ± 18 111 ± 7.3
Mazindol: 5-(4-Clorofenil)-2,5-dihidro-5H-imidazo(2,1-a)isoindol-5- ol
Cpd 1: 5-(3,4-diclorofenil)-2,5-dihidro-5H-imidazo(2,1-a)isoindol-5- ol
Cpd 2: 5-(4-Clorofenil)-2,5-dihidro-5H-imidazo(2,1-a)isoindol Cpd 3: 5-(4-Clorofenil)-2,3-dihidro-5H-imidazo (2,1-a)isoindol

Claims (1)

  1. Reivindicaciones
    1. Mazindol, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de la falta de atencion, hiperactividad e impulsividad causada por el trastorno de hiperactividad con deficit de atencion (ADHD) en un paciente mairnfero, en donde el mazindol o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo es el unico activo, y en donde se 5 administra mazindol como una dosis diaria de 2.5 mg.
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