ES2614232T3 - Carboxamidas heterocíclicas novedosas como moduladores de la actividad cinasa - Google Patents

Carboxamidas heterocíclicas novedosas como moduladores de la actividad cinasa Download PDF

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Yufang Xiao
Ruoxi Lan
Lizbeth Celeste De Selm
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Srinivasa R. Karra
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Abstract

Compuesto según la siguiente fórmula (I),**Fórmula** o sus estereoisómeros o tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, en la que: X es N, Y es N-R5, O o está ausente; R1 es L1-R6, L1-R6-L2-R7; R2 es H, Hal, OH, OA, CN, NH2 o NHA; R3 es H, CH3 o C(Hal)3; R4 es H, Hal, OH, COOH, NH2 o CN; R5 es H, LA o alquilo monocíclico que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de anillo, en el que uno o dos grupos CH2 pueden reemplazarse por un grupo -NH- o R5, R1 forman juntos alquilo monocíclico que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de anillo, en el que uno o dos grupos CH2 pueden reemplazarse por un átomo de O y/o un grupo -NH-, -NA-, -N(L1-R6)-, -CHA-, -CA2-, CH(L1-R6)- o - CO-, y alquilo monocíclico que puede estar sustituido con NH2; L1, L2 son independientemente un enlace sencillo, o alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, que puede estar no sustituido, o puede estar mono o disustituido con Hal, OH, NH2, NH(LA), N(LA)2, y en el que uno o dos grupos CH2 pueden reemplazarse por un átomo de O o por un grupo -CO-, - NH-, -N(LA)-, -CONH-, -N(LA)COO- o -NHCO-; R6 es Ar o alquilo monocíclico que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de anillo, en el que uno o dos grupos CH2 pueden reemplazarse por un átomo de O y/o un grupo -NH-, -NA-, -CHA-, -CO- o -CONHA-; R7 es fenilo, que no está sustituido, o independientemente está mono, di o trisustituido con Hal, C(Hal)3, CH3, CH3O, C(Hal)3O, Ar es un homo o heterociclo aromático mono o bicíclico que tiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos de N, O y/o S y 5, 6, 8, 9 ó 10 átomos de esqueleto, que puede no estar sustituido o, independientemente entre sí, puede estar mono, di o trisustituido con Hal, A, OA, OH, NH2 o NHA; A es un alquilo lineal o cíclico no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, en el que uno o dos grupos CH2 pueden reemplazarse por un átomo de O y/o un grupo -NH-, -NHCOAr o -CONHAr en el que 1-3 átomos de H pueden reemplazarse por Hal, y en el que uno o dos grupos CH3 pueden reemplazarse por un grupo NH2, OH, NH(LA) o N(LA)2; LA es alquilo lineal, no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, en el que 1, 2 ó 3 átomos de H pueden reemplazarse por Hal (por ejemplo, metilo, etilo y trifluorometilo); y Hal es F, Cl, Br o I.

Description

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DESCRIPCION
Carboxamidas heterociclicas novedosas como moduladores de la actividad cinasa Campo de la invencion
La invencion se refiere a una serie de compuestos de carboxamidas heterociclicas que son de utilidad en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como cancer en mamlferos. Tambien esta comprendido por la presente invencion el uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamlferos, en especial en seres humanos y composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos.
Sumario de la tecnica relacionada
Las protelna cinasas constituyen una gran familia de enzimas relacionadas estructuralmente que son responsables del control de una amplia variedad de procesos de transduccion de senales dentro de la celula (Hardie, G. y Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). Las cinasas pueden clasificarse en familias segun los sustratos que fosforilan (por ejemplo, protelna tirosina, proteina-serina/treonina, lipidos, etc.). Se han identificado motivos de secuencia que en general corresponden a cada una de estas familias de cinasas (por ejemplo, Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)). Las proteina cinasas pueden caracterizarse por sus mecanismos de regulacion. Estos mecanismos incluyen, por ejemplo, autofosforilacion, transfosforilacion por otras cinasas, interacciones de proteina-proteina, interacciones de proteina-lipido e interacciones de proteina-polinucleotido. Una proteina cinasa individual puede estar regulada por mas de un mecanismo.
Las cinasas regulan muchos procesos celulares diferentes incluyendo, pero sin limitacion, proliferacion, diferenciacion, apoptosis, motilidad, transcripcion, traduccion y otros procesos de senalizacion, mediante la adicion de grupos fosfato a proteinas diana. Estos acontecimientos de fosforilacion actuan como interruptores moleculares que pueden modular o regular la funcion biologica de la proteina diana. La fosforilacion de proteinas diana se produce en respuesta a una variedad de senales extracelulares (hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y de diferenciacion, etc.), acontecimientos del ciclo celular, estres medioambiental o nutricional, etc. La proteina cinasa apropiada funciona en las rutas de senalizacion para activar o inactivar (ya sea directa o indirectamente), por ejemplo, una enzima metabolica, proteina de regulacion, receptor, proteina citoesqueletica, bomba o canal ionico o factor de transcripcion. Una senalizacion no controlada debida al control defectuoso de la fosforilacion de proteinas se ha implicado en varias enfermedades que incluyen, por ejemplo, inflamacion, cancer, alergia/asma, enfermedades y estados del sistema inmunitario, enfermedades y estados del sistema nervioso central y angiogenesis.
La proteina cinasa 70S6K, la proteina cinasa ribosomica de 70 kDa p70S6K (tambien conocida como SK6, p70/p85 S6 cinasa, p70/p85 ribosomica S6 cinasa y p70S6K), es un miembro de la subfamilia AGC de proteina cinasas. p70S6K es una serina-treonina cinasa que es un componente de la ruta de la fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K)/AKT. p70S6K es posterior a PI3K y la activacion se produce mediante fosforilacion en varios sitios en respuesta a numerosos mitogenos, hormonas y factores de crecimiento. La actividad de p70S6K tambien esta bajo el control de un complejo que contiene mTOR (TORC1) dado que la rapamicina actua para inhibir la actividad de p70S6K. p70S6K esta regulada por las dianas AKT y PKCg, posteriores a PI3K. Akt fosforila directamente e inactiva TSC2, activando asi mTOR. Ademas, estudios con alelos mutantes de p70S6K que se inhibian por wortmanina pero no por rapamicina sugieren que la ruta de Pl3K puede presentar efectos sobre p70S6K independientes de la regulacion de la actividad de mTOR.
La enzima p70S6K modula la sintesis de proteinas por fosforilacion de la proteina ribosomica S6. La fosforilacion de S6 se correlaciona con la traduccion incrementada de componentes de codificacion de ARNm del aparato de traduccion, incluyendo proteinas ribosomicas y factores de elongacion de la traduccion cuya expresion aumentada es esencial para el crecimiento y la proliferacion celulares. Estos ARNm contienen una extension de oligopirimidima en su inicio de transcripcion en 5' (denominado 5'TOP), que se ha demostrado que es esencial para su regulacion a nivel de la traduccion.
Ademas de su implicacion en la traduccion, la activacion de p70S6K tambien se ha implicado en el control del ciclo celular, la diferenciacion de celulas neuronales, la regulacion de la motilidad celular y una respuesta celular que es importante en metastasis tumorales, la respuesta inmunitaria y la reparacion tisular. Los anticuerpos frente a p70S6K suprimen la respuesta mitogenica que da entrada a fibroblastos de rata en la fase S, indicacion de que la funcion de p70S6K es esencial para la progresion de la fase G1 a S en el ciclo celular. Ademas, la inhibicion de la proliferacion del ciclo celular en la fase G1 a S del ciclo celular por rapamicina se ha identificado como una consecuencia de la inhibicion de la produccion de la forma hiperfosforilada, activada de p70S6K.
El papel de p70S6K en la proliferacion de celulas tumorales y la proteccion de celulas de la apoptosis esta respaldado basandose en su participacion en la transduccion de senales del receptor del factor de crecimiento, la sobreexpresion y la activacion en tejidos tumorales. Por ejemplo, los analisis de transferencia de tipo Northern y de inmunotransferencia de tipo Western revelaron que la amplification del gen de PS6K estaba acompanada por 5 aumentos correspondientes en la expresion de ARNm y protelnas, respectivamente (Cancer Res. (1999) 59: 140811-Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cancer).
El cromosoma 17q23 esta amplificado en hasta el 20% de los tumores de mama primarios, en el 87% de los tumores de mama con mutaciones de BRCA2 y en el 50% de los tumores con mutaciones de BRCA1, as! como otros tipos de cancer tales como cancer de pancreas, vejiga y neuroblastoma (vease M. Barlund, O. Monni, J. Kononen, R. 10 Cornelison, J. Torhorst, G. Sauter, O.-P. Kallioniemi y Kallioniemi A., Cancer Res., 2000, 60:5340-5346). Se ha demostrado que las amplificaciones de 17q23 en cancer de mama implican los genes PAT1, RAD51C, PS6K y SIGMA1B (Cancer Res. (2000): 60, pags. 5371-5375).
El gen de p70S6K se ha identificado como un diana de amplificacion y sobreexpresion en esta region y se ha observado una asociacion estadlsticamente significativa entre amplificacion y mal pronostico. Se ha observado 15 inhibition cllnica de la activacion de p70S6K en pacientes con carcinoma renal tratados con CCI-779 (ester de
rapamicina), un inhibidor de la cinasa mTOR anterior. Se notifico una asociacion lineal significativa entre progresion de la enfermedad e inhibicion de la actividad de p70S6K. En respuesta al estres energetico, el supresor tumoral LKB1 activa AMPK que fosforila el complejo TSC1/2 y permite que inactive la ruta de mTOR/p70S6K. Las mutaciones en LKB1 producen el slndrome de Peutz-Jeghers (PJS, por sus siglas en ingles), donde los pacientes 20 con PJS tienen 15 veces mas probabilidad de desarrollar cancer que la poblacion general. Ademas, 1/3 de los adenocarcinomas de pulmon albergan mutaciones de LKB1 inactivantes. Se ha implicado p70S6K en enfermedades y trastornos metabolicos. Se ha notificado que la ausencia de p70S6K protege contra obesidad inducida por la edad y la dieta a la vez que mejora la sensibilidad a la insulina. El papel para p70S6K en enfermedades y trastornos metabolicos tales como obesidad, diabetes, slndrome metabolico, resistencia a la insulina, hiperglucemia, 25 hiperaminoacidemia e hiperlipidemia se sustenta basandose en los hallazgos.
Los compuestos descritos como apropiados para la inhibicion de p70S6K se dan a conocer en los documentos WO 03/064397, WO 04/092154, WO 05/054237, WO 05/056014, WO 05/033086, WO 05/117909, WO 05/039506, WO 06/120573, WO 06/136821, WO 06/071819, WO 06/131835, WO 08/140947 y PCT/US10/000313.
Descripcion de la invencion
30 El objeto de la presente invencion es proporcionar compuestos novedosos que modulen la actividad cinasa. Esta modulation de protelna cinasas incluye, pero no se limita a, la inhibicion de p70S6K y la inhibicion de AKT utiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, en especial aquellas relacionadas con la hiperactividad de las protelna cinasas mencionadas anteriormente, tales como cancer en mamlferos, con propiedades farmacologicas superiores tanto con respecto a sus actividades como con respecto a sus caracterlsticas de solubilidad, aclaramiento 35 metabolico y biodisponibilidad.
Como resultado, esta invencion proporciona compuestos de carboxamidas heteroclclicas novedosas y sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos, que son inhibidores de cinasa y son de utilidad en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Los compuestos se definen por la formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables, o solvatos de sales de los 40 mismos, en la que:
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X es N,
Y es N-R5, O o esta ausente;
R1 es L1-R6, L1-R6-L2-R7;
R2 es H, Hal, OH, OA, CN, NH2 o NHA;
R3 es H, CH3 o C(Hal)3;
R4 es H, Hal, OH, COOH, NH2 o CN;
R5 es H, LA o alquilo monociclico que tiene 3, 4, 5, 6 0 7 atomos de anillo, en el que uno o dos grupos CH2
pueden reemplazarse por un grupo -NH- o
R5, R1 forman juntos alquilo monociclico que tiene 3, 4, 5, 6 0 7 atomos de anillo, en el que uno o dos grupos
CH2 pueden reemplazarse por un atomo de O y/o un grupo -NH-, -NA-, -N(L1-R6)-, -CHA-, -CA2-, CH(L1- R6)- o -CO-, y alquilo monociclico que puede estar sustituido con NH2;
L1, L2 son independientemente un enlace sencillo, o alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4 0 5
atomos de C, que puede estar no sustituido, o puede estar mono o disustituido con Hal, OH, NH2, NH(LA), N(LA)2, y en el que uno o dos grupos CH2 pueden reemplazarse por un atomo de O o por un grupo -CO-, - NH-, -N(LA)-, -CONH-, -N(LA)COO- o -NHCO-;
R6 es Ar o alquilo monociclico que tiene 3, 4, 5, 6 0 7 atomos de anillo, en el que uno o dos grupos CH2
pueden reemplazarse por un atomo de O y/o un grupo -NH-, -NA-, -CHA-, -CO- o -CONHA-;
R7 es fenilo, que no esta sustituido, o independientemente esta mono, di o trisustituido con Hal, C(Hal)3, CH3,
CH3O, C(Hal)3O,
Ar es un homo o heterociclo aromatico mono o biciclico que tiene 0, 1, 2, 3 0 4 atomos de N, O y/o S y 5, 6,
7, 8, 9 0 10 atomos de esqueleto, que puede no estar sustituido o, independientemente entre si, puede estar mono, di o trisustituido con Hal, A, OA, OH, NH2 o NHA;
A es un alquilo lineal o ciclico no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 0 6 atomos de C, en el que
uno o dos grupos CH2 pueden reemplazarse por un atomo de O y/o un grupo -NH-, -NHCOAr o -CONHAr en el que 1-3 atomos de H pueden reemplazarse por Hal, y en el que uno o dos grupos CH3 pueden reemplazarse por un grupo NH2, OH, NH(LA) o N(LA)2;
LA es alquilo lineal, no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3 0 4 atomos de C, en el que 1, 2 0 3 atomos
de H pueden reemplazarse por Hal (por ejemplo, metilo, etilo y trifluorometilo); y
Hal es F, Cl, Br o I.
En general, todos los residuos que aparecen mas de una vez pueden ser iguales o diferentes, es decir, son independientes entre si. Anteriormente y a continuacidn, los residuos y parametros tienen los significados indicados para la fdrmula (I), a menos que se indique expresamente otra cosa. Por consiguiente, la invencidn se refiere, en particular, a los compuestos de fdrmula (l), en donde al menos uno de dichos residuos tiene uno de los significados preferidos indicados a continuacidn.
Hal indica fluor, cloro, bromo o yodo, en particular fluor o cloro.
“A” indica, por ejemplo, metilo, tambien etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, ademas tambien pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 -etil-1-metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2- trimetilpropilo. “A” tambien indica alquilo tal como se defini0 anteriormente, en donde uno o dos grupos CH2 pueden reemplazarse por atomos de O o S y/o por grupos NH, N(LA), CONH, NHCO o -CH=CH- y/o ademas 1-3 atomos de H pueden reemplazarse por F y/o Cl, tal como, por ejemplo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1, 1 -difluorometilo, 1,1,1- trifluoroetilo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo o terc-butoxilo. En otros ejemplos de “A”, uno o dos grupos CH3 estan reemplazados por OH, SH, NH2, N(LA)H, N(LA)2 o CN, tal como, por ejemplo, N,N'-dimetilaminoalquilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, 3- aminometilciclobutilo o cianoalquilo. A ciclico indica preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
“LA” indica alquilo lineal no ramificado o ramificado con 1, 2, 3 o 4 atomos de C, es decir, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo.
“Ar” indica, por ejemplo, fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido, tambien preferiblemente, por ejemplo, fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales esta mono, di o trisustituido con A, fluor, cloro, bromo, yodo, hidroxilo, metoxilo, 5 etoxilo, propoxilo, butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, nitro, ciano, formilo, acetilo, propionilo, trifluorometilo, amino,
metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, benciloxilo, sulfonamido, metilsulfonamido, etilsulfonamido, propilsulfonamido, butilsulfonamido, dimetilsulfonamido, fenilsulfonamido, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, aminocarbonilo.
“Ar” tambien indica fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- 10 o p-terc-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-(N-
metilamino)fenilo, o-, m- o p-(N-metilaminocarbonil)fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilamino)fenilo, o-, m- o p-(N,N-
dimetilaminocarbonil)fenilo, o-, m- o p-(N-etilamino)fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino)fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-(metilsulfonamido)fenilo, o-, m- o p-(metilsulfonil)fenilo, tambien 15 preferiblemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4- cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- o 3- nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6- trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3,6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4- 20 bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3- fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2,5-dimetil-4-clorofenilo, (4- metoxifenil)metilo, (3-metoxifenil)metilo, (4-metoxifenil)etilo, (3-metoxifenil)etilo.
“Ar” tambien indica preferiblemente 2-, 3- o 4-fenilo, 2-, 3- o 4-fenilmetilo, 2-, 3- o 4-feniletilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3- tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 25 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 3- o 4-piridilmetilo, 2-, 3- o 4-piridiletilo, 2-, 4-, 5- o 6-
pirimidinilo, 2-, 3-, 5- o 6-pirazin-1- o 4-ilo, tambien preferiblemente 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o - 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-pi ridazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 2-, 3-, 4- o 5-isoindolilo, 2-, 6- u 8-purinilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 730 benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5, 6- o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, quinoxalin-2-, 3-, 4- o 5-ilo, 4-, 5- o 6-ftalazinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo-1,4-oxazinilo, tambien preferiblemente 1,3-benzodioxol-2-, -4- o -5-ilo, tiofen-2- o 3-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4- o -5- ilo o 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo, furan-2- o 3-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-2-, 3-, 4- o 5-ilo, cada uno de los cuales no 35 esta sustituido o puede estar mono, di o trisustituido, por ejemplo, con oxlgeno del carbonilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, fenilo, bencilo, -CH2-ciclohexilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, amino, metilamino, dimetilamino, nitro, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, acetamino, ureido, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, aminosulfonilo y/o metilsulfonilo.
Se prefieren particularmente compuestos de las subformulas 1 a 10 de formula (I), y sales farmaceuticamente 40 aceptables o solvatos de los mismos, en los que
en la subformula 1
Y es N-R5,
en la subformula 2
Y es N-R5,
45 R5, R1 forman juntos alquilo monoclclico que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de anillo, en el que uno o dos grupos
CH2 pueden reemplazarse por un grupo -NH-, -NA-, -N(L1-R6)-, -CHA-, -CA2-, CH(L1-R6)- o -CO-, y alquilo monoclclico que puede estar sustituido con NH2,
en la subformula 3
Y es N-R5,
50 R5, R1 forman juntos alquilo monoclclico que tiene 4, 5 o 6 atomos de anillo, en el que un grupo CH2 se
reemplaza por un grupo -N(L1-R6)-, y alquilo monoclclico que puede estar sustituido con NH2,
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en la subformula 4
Y es N-R5,
R5, R1 forman juntos alquilo monoclclico que tiene 4, 5 o 6 atomos de anillo, en el que un grupo CH2 se
reemplaza por un grupo -N(L1-R6)-, y alquilo monoclclico que puede estar sustituido con NH2,
L1 es un enlace, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, CH2CONH-,
en la subformula 5
Y es N-R5,
R5, R1 forman juntos alquilo monoclclico que tiene 4, 5 o 6 atomos de anillo, en el que un grupo CH2 se
reemplaza por un grupo -N(L1-R6)-, y alquilo monoclclico que puede estar sustituido con NH2,
R6 es fenilo, que no esta sustituido, o independientemente esta mono, di o trisustituido con Hal, C(Hal)3, CH3,
C(Hal)3O,
en la subformula 6
Y es N-R5,
R5, R1 forman juntos alquilo monoclclico que tiene 4, 5 o 6 atomos de anillo, en el que un grupo CH2 se
reemplaza por un grupo -N(L1-R6)-, y alquilo monoclclico que puede estar sustituido con NH2,
L1 es un enlace, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, CH2CONH-,
R6 es fenilo, que no esta sustituido, o independientemente esta mono, di o trisustituido con Hal, C(Hal)3, CH3,
CH3O, C(Hal)3O,
en la subformula 7
Y es NH,
R1 es L1-R6-L2-R7,
L1, L2 son un enlace,
R6 alquilo monoclclico que tiene 4, 5 o 6 atomos de anillo, en el que un grupo CH2 se reemplaza por un grupo
-NH-,
en la subformula 8
Y es NH,
R1 es L1-R6-L2-R7,
L1, L2 son un enlace,
R6 es piperidilo o pirrolidinilo,
R7 es fenilo, que esta mono o disustituido con Hal, C(Hal)3, CH3, CH3O, C(Hal)3O,
en la subformula 9
Y es NH,
R1 es L1-R6-L2-R7,
L1, L2 son un enlace,
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15
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Co- C»
R6 es o ’
R7 es fenilo, que esta mono o disustituido con Hal, C(Hal)3, CH3, CH3O, C(Hal)3O,
en la subformula 10 Y es NH,
R1 es L1-R6,
R6 es fenilo, que no esta sustituido, o independientemente esta mono, di o trisustituido con Hal, C(Hal)3, CH3,
CH3O, C(Hal)3O,
y los residuos restantes que tienen el significado indicado en la formula (I) anterior.
Cuando puede producirse tautomerla, por ejemplo, tautomerla de ceto-enol, de compuestos de la presente invencion, las formas individuales, por ejemplo, la forma ceto o la forma enol se reivindican por separado y junta como mezclas en cualquier razon. Lo mismo se aplica para estereoisomeros, por ejemplo, enantiomeros, isomeros cis/trans, conformeros y similares. Si se desea, los isomeros pueden separarse por medio de metodos bien conocidos en la tecnica, por ejemplo, por cromatografla llquida. Lo mismo se aplica para enantiomeros, por ejemplo, usando fases estacionarias quirales. Ademas, los enantiomeros pueden aislarse convirtiendolos en diastereomeros, es decir, acoplandolos con un compuesto auxiliar enantiomericamente puro, posterior separacion de los diastereomeros resultantes y escision del residuo auxiliar. Alternativamente, cualquier enantiomero de un compuesto de la presente invencion puede obtenerse a partir de slntesis estereoselectiva usando materiales de partida opticamente puros.
Los compuestos de la presente invencion pueden estar en forma de una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato. El termino “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales preparadas a partir de bases o acidos no toxicos farmaceuticamente aceptables, incluyendo bases o acidos inorganicos y bases o acidos organicos. En los casos en los que los compuestos de la presente invencion contienen uno o mas grupos acidos o basicos, la invencion tambien comprende sus sales farmaceutica o toxicologicamente aceptables, en particular sus sales de utilidad farmaceutica. Asl, los compuestos de la presente invencion que contienen grupos acidos pueden estar presentes en forma de sal, y pueden usarse segun la invencion, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinoterreos o como sales de amonio. Los ejemplos mas precisos de tales sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoniaco o aminas organicas tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoacidos. Los compuestos de la presente invencion que contienen uno o mas grupos basicos, es decir, grupos que pueden protonarse, pueden estar presentes en forma salina y pueden usarse segun la invencion en forma de sus sales de adicion con acidos inorganicos u organicos. Los ejemplos de acidos apropiados incluyen cloruro de hidrogeno, bromuro de hidrogeno, acido fosforico, acido sulfurico, acido nltrico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido naftalenodisulfonico, acido oxalico, acido acetico, acido tartarico, acido lactico, acido salicllico, acido benzoico, acido formico, acido propionico, acido pivalico, acido dietilacetico, acido malonico, acido succlnico, acido pimelico, acido fumarico, acido maleico, acido malico, acido sulfamlnico, acido fenilpropionico, acido gluconico, acido ascorbico, acido isonicotlnico, acido cltrico, acido adlpico y otros acidos conocidos por los expertos en la tecnica. Si los compuestos de la presente invencion contienen simultaneamente grupos acidos y basicos en la molecula, la invencion tambien incluye, ademas de las formas salinas mencionadas, sales internas o betalnas (zwitteriones). Las respectivas sales pueden obtenerse por medio de metodos convencionales que conoce un experto en la tecnica, por ejemplo, poniendolos en contacto con un acido o base organico o inorganico en un disolvente o dispersante o por intercambio anionico o cationico con otras sales. La presente invencion tambien incluye todas las sales de los compuestos de la presente invencion que, debido a baja compatibilidad fisiologica, no son directamente apropiados para su uso en productos farmaceuticos pero que pueden usarse, por ejemplo, como productos intermedios para reacciones qulmicas o para la preparacion de sales farmaceuticamente aceptables.
El termino “sustituido” se refiere preferiblemente a la sustitucion con los sustituyentes mencionados anteriormente, cuando es posible una pluralidad de grados diferentes de sustitucion, a menos que se indique otra cosa.
Todas las sales fisiologicamente aceptables, los derivados, solvatos, solvatos de sales, y estereoisomeros de estos compuestos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, tambien son segun la invencion.
Los compuestos de formula (I) pueden tener uno o mas centros de quiralidad. Por consiguiente, pueden aparecer en
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diversas formas enantiomericas y pueden estar en forma racemica u opticamente activa. Por tanto, la invencion tambien se refiere a las formas opticamente activas (estereoisomeros), los enantiomeros, los racematos, los diastereomeros e hidratos y solvatos de estos compuestos.
Puesto que puede diferir la actividad farmaceutica de los racematos o estereoisomeros de los compuestos segun la invencion, puede ser deseable usar los enantiomeros. En estos casos, el producto final o incluso los productos intermedios pueden separarse en compuestos enantiomericos mediante medidas qulmicas o flsicas conocidas por el experto en la tecnica o incluso emplearse tal cual en la slntesis.
En el caso de aminas racemicas, se forman diastereomeros a partir de la mezcla mediante la reaccion con un agente de resolucion opticamente activo. Ejemplos de agentes de resolucion adecuados son acidos opticamente activos, tales como las formas R y S del acido tartarico, acido diacetiltartarico, acido dibenzoiltartarico, acido mandelico, acido malico, acido lactico, aminoacidos N-protegidos adecuadamente (por ejemplo, N-benzoilprolina o N-bencenosulfonilprolina), o los diversos acidos canforsulfonicos opticamente activos. Tambien es ventajosa la resolucion cromatografica de enantiomeros con la ayuda de un agente de resolucion opticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de hidratos de carbono o pollmeros de metacrilato derivatizados de manera quiral inmovilizados sobre gel de sllice). Eluyentes adecuados para este fin son mezclas de disolventes acuosos o alcoholicos, tales como, por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en la razon de 82:15:3. Un metodo para la resolucion de racematos que contienen grupos ester (por ejemplo, esteres de acetilo), es el uso de enzimas, en particular esterasas.
Ademas, la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo como principio activo junto con un portador farmaceuticamente aceptable.
“Composicion farmaceutica” significa uno o mas principios activos y uno o mas componentes inertes que componen el portador, as! como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinacion, complejacion o agregacion de dos o mas cualesquiera de los componentes o de la disociacion de uno o mas de los componentes o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o mas de los componentes. Por consiguiente, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion comprenden cualquier composicion preparada mezclando un compuesto de la presente invencion y un portador farmaceuticamente aceptable.
Una composicion farmaceutica de la presente invencion puede comprender adicionalmente uno o mas de otros compuestos como principios activos, tales como uno o mas compuestos adicionales de la presente invencion o un compuesto de profarmaco u otros inhibidores de p70S6K.
Las composiciones farmaceuticas incluyen composiciones apropiadas para la administracion oral, rectal, topica, parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftamica), pulmonar (inhalacion nasal o bucal) o administracion nasal, a pesar de que la ruta mas apropiada en cualquier caso dado dependera de la naturaleza y la gravedad de los estados en tratamiento y de la naturaleza del principio activo. Se pueden presentar convenientemente en una forma de dosificacion unitaria y preparar por medio de cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica de la farmacia.
En una realizacion, dichos compuestos y composicion farmaceutica son para el tratamiento de cancer tal como cancer de cerebro, de pulmon, de colon, epidermoide, de celulas escamosas, de vejiga, gastrico, pancreatico, de mama, de cabeza, de cuello, renal, de rinon, de hlgado, de ovario, de prostata, colorrectal, uterino, rectal, esofagico, testicular, ginecologico, de tiroides, melanoma, tumores malignos hematologicos tales como leucemia mielogena aguda, mieloma multiple, leucemia mielogena cronica, leucemia de celulas mieloides, glioma, sarcoma de Kaposi o cualquier otro tipo de tumores solidos o llquidos. Preferiblemente, el cancer por tratar se selecciona de cancer de mama, colorrectal, de pulmon, de prostata o pancreatico o glioblastoma.
La invencion tambien se refiere al uso de compuestos segun la invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas relacionadas con la hiperactividad de p70S6K, as! como enfermedades modulada por la cascada de p70S6K en mamlferos o trastornos mediados por proliferacion aberrante, como cancer e inflamacion.
La invencion tambien se refiere a un compuesto o una composicion farmaceutica para tratar una enfermedad relacionada con la vasculogenesis o angiogenesis en un mamlfero que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable o hidrato del mismo y un portador farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion, dicho compuesto o dicha composicion farmaceutica es para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en angiogenesis tumoral, enfermedad inflamatoria cronica tal como artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, aterosclerosis, enfermedades de la piel tales como
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psoriasis, eccema y esclerodermia, diabetes, retinopatla diabetica, retinopatla del prematuro y degeneracion macular asociada a la edad. Esta invencion tambien se refiere a un compuesto o una composicion farmaceutica para inhibir el crecimiento celular anomalo en un mamlfero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, en combinacion con una cantidad de otro agente terapeutico anticancerlgeno, en donde las cantidades del compuesto, sal o solvato y del agente quimioterapico son eficaces juntas para inhibir el crecimiento celular anomalo. Muchos agentes terapeuticos anticancerlgenos son actualmente conocidos en la tecnica. En una realizacion, el agente terapeutico anticancerlgeno es un agente quimioterapico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitoticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibioticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biologica, antihormonas, inhibidores de la angiogenesis, tales como cilengitida, vacunas tales como BLP-25 y antiandrogenos. En otra realizacion, el agente terapeutico anticancerlgeno es un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en bevacizumab, anticuerpos especlficos de CD40, chTNT-1/B, denosumab, zanolimumab, anticuerpos especlficos de IGF1R, lintuzumab, edrecolomab, WX G250, rituximab, ticilimumab, trastuzumab y cetuximab. En aun otra realizacion, el agente terapeutico anticancerlgeno es un inhibidor de otra protelna cinasa, tal como Axl, Aurora A, Aurora B, dirk2, epha2, fgfr3, igf1r, IKK2, JNK3, Vegfr1, Vegfr2, Vegfr3 (tambien conocida como Flt-4), KDR, MEK, MET, Plk1, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt-3, PDK1 y Erk.
En el uso practico, los compuestos de la presente invencion pueden combinarse como principio activo en mezcla Intima con un portador farmaceutico segun tecnicas de formacion de compuestos farmaceuticos convencionales. El portador puede adoptar una amplia variedad de formas segun la manera de preparacion deseada para administracion, por ejemplo, oral o parenteral (incluso intravenosa). Al preparar las composiciones para forma de dosificacion oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmaceuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y similares. En el caso de preparaciones llquidas orales, puede emplearse cualquiera de los medios farmaceuticos habituales tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y disoluciones; o portadores tales como almidones, azucares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulacion, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. En el caso de preparaciones solidas orales, la composicion puede adoptar formas tales como, por ejemplo, polvos, capsulas y comprimidos duros y blandos, prefiriendose preparaciones solidas orales con respecto a las preparaciones llquidas.
Debido a su facilidad de administracion, los comprimidos y las capsulas representan la forma unitaria de dosificacion oral mas ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente los portadores farmaceuticos solidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse por medio de tecnicas convencionales acuosas o no acuosas. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos el 0,1% de compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo en estas composiciones, de hecho, puede variar y puede ser, de modo conveniente, de entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 60% en peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones de utilidad terapeutica es tal que se obtendra una dosificacion eficaz. Los compuestos activos tambien pueden administrarse por via intranasal como, por ejemplo, pulverization o gotas llquidas.
Los comprimidos, plldoras, capsulas y similares tambien pueden contener un aglutinante tal como goma tragacanto, goma arabiga, almidon de malz o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio; un agente disgregante tal como almidon de malz, almidon de patata, acido alglnico; un lubricante como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando una forma unitaria de dosificacion es una capsula, puede contener ademas de materiales del tipo anterior, un portador llquido tal como un aceite graso.
Otros diversos materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar la forma flsica de la unidad de dosificacion. Por ejemplo, los comprimidos pueden recubrirse con goma laca, azucar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener, ademas del principio activo, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y un saborizante tal como sabor a cereza o naranja.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden administrarse por via parenteral. Las disoluciones o suspensiones de estos compuestos activos pueden prepararse en agua mezclada apropiada con un tensioactivo como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones tambien pueden prepararse en glicerol, polietilenglicoles llquidos y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmaceuticas apropiadas para uso inyectable incluyen disoluciones o dispersiones acuosas esteriles y polvos esteriles para la preparacion extemporanea de disoluciones o dispersiones inyectables esteriles. En todos los casos, la forma debe ser esteril y debe ser fluida en la medida que exista una facil aplicacion por jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabrication y almacenamiento y debe preservarse de la action contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un disolvente o un medio de dispersion con, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol llquido), mezclas apropiadas de los mismos y aceites vegetales.
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Puede emplearse cualquier via de administracion apropiada para suministrar a un mamlfero, en especial un ser humano, una dosis eficaz de un compuesto de la presente invencion. Por ejemplo, puede emplearse la via oral, rectal, topica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal, y similares. Las formas de dosificacion incluyen comprimidos, trociscos, dispersiones, suspensiones, disoluciones, capsulas, cremas, unguentos, aerosoles y similares. Los compuestos de la presente invencion se administran preferiblemente por via oral.
La dosificacion eficaz de principio activo empleado puede variar segun el compuesto particular empleado, el modo de administracion, el estado tratado y la gravedad del estado en tratamiento. Tal dosis puede establecerse con facilidad por un experto en la tecnica.
Cuando se trata o previene cancer, inflamacion u otras enfermedades proliferativas para las que se indican los compuestos de la presente invencion, se obtienen en general resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente invencion se administran en una dosificacion diaria de desde aproximadamente 0,01 miligramos hasta aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del animal, administrados preferiblemente como una unica dosis diaria. Para la mayorla de los mamlferos grandes, la dosificacion diaria total es de desde aproximadamente 0,1 miligramos hasta aproximadamente 1000 miligramos, preferiblemente desde aproximadamente 0,2 miligramos hasta aproximadamente 50 miligramos. En el caso de un humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total sera en general de desde aproximadamente 0,2 miligramos hasta aproximadamente 200 miligramos. Este regimen de dosificacion puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapeutica optima.
La invencion tambien se refiere a un conjunto (kit) que consiste en paquetes independientes de
a) una cantidad eficaz de un compuesto segun la invencion o una sal fisiologicamente aceptable o solvato del mismo y
b) una cantidad eficaz de otro principio activo de medicamentos.
El conjunto comprende recipientes apropiados tales como cajas, botellas individuales, bolsas o ampollas. El conjunto puede comprender, por ejemplo, ampollas por separado donde cada una contiene una cantidad eficaz de un compuesto segun la invencion y/o derivados, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones y una cantidad eficaz de un principio activo de medicamentos adicional en forma disuelta o liofilizada.
Seccion experimental
Algunas abreviaturas que pueden aparecer en esta solicitud son las siguientes:
Abreviaturas
Designacion
ACN
Acetonitrilo
AcOH
Acido acetico
AIBN
Azobisisobutilonitrilo
ATP
Adenosina trifosfato
b
Pico ancho
Bop-Cl
Cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosflnico
Conc.
concentrado
d
Doblete
DCM
Diclorometano
DCE
Dicloroetano
DMAP
Dimetilaminopiridina
DMF
Dimetilformamida
DMSO
Dimetilsulfoxido
DIEA/DIPEA
N,N-Diisopropiletilamina
DTT
Ditiotreitol
EDTA
Acido etilendiaminotetraacetico
equiv./eq.
Equivalentes
Et
Etilo
h
Hora
HEPES
Acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonico
HPLC
Cromatografla de llquidos de alta presion
CL/EM
Cromatografla de llquidos acoplada con espectrometrla de masas
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Designation
LiOH
Hidroxido de litio
m
Multiplete
M
Ion molecular
m/z
Razon de masa con respecto a carga
Me
Metilo
min
Minuto
EM
Espectrometrla de masas
N
Normal (unidad de concentration)
NaOH
Hidroxido de sodio
NBS
N-bromosuccinimida
NMO
N-oxido de 4-metilmorfolina
NMP
N-metil-2-pirrolidona
RMN
Resonancia magnetica nuclear
PG
Grupo protector
psi
Libras por pulgada cuadrada
q
Cuartete (o cuarteto)
Rf
Factor de retention
TA/ta
Temperatura ambiente
Rt.
Tiempo de retencion
s
Singlete
T3P
Anhldrido propilfosfonico
TBAF
Fluoruro de tetrabutilamonio
Terc
Terciario
TEA
Trietilamina
TFA
Acido trifluoroacetico
THAB
Bromuro de tetrahexilamonio
THF
Tetrahidrofurano
UV
Ultravioleta
VIS
Visible
Los compuestos de la presente invencion pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos de los siguientes esquemas de reaccion y ejemplos, usando los materiales apropiados y se ejemplifican adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos especlficos.
Mas aun, al utilizar los procedimientos descritos en el presente documento, junto con experiencia habitual en la tecnica, los compuestos adicionales de la presente invencion reivindicados en el presente documento pueden prepararse con facilidad. Sin embargo, no debe interpretarse que los compuestos ilustrados en los ejemplos forman el unico genero considerado como invencion. Los ejemplos tambien ilustran detalles para la preparacion de los compuestos de la presente invencion. Los expertos en la tecnica comprenderan con facilidad que pueden usarse variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos de preparacion para preparar estos compuestos.
Los presentes compuestos se alslan en general en forma de sus sales farmaceuticamente aceptables, tales como las descritas con anterioridad. Las bases de amina libres correspondientes a las sales aisladas pueden generarse por neutralization con una base apropiada, tales como hidrogenocarbonato de sodio acuoso, carbonato de sodio, hidroxido de sodio e hidroxido de potasio y extraction de la base liberada de amina libre en un solvente organico, seguido de evaporation. La base de amina libre, aislada de esta manera, puede convertirse adicionalmente en otra sal farmaceuticamente aceptable por disolucion en un solvente organico, seguido de adicion del acido apropiado y posterior evaporacion, precipitation o cristalizacion.
La invencion se ilustrara, pero sin limitation, por referencia a las realizaciones especlficas descritas en los siguientes esquemas y ejemplos. A menos que se indique otra cosa en los esquemas de reaccion, las variables tienen el mismo significado que se describio con anterioridad. A menos que se especifique otra cosa, todos los materiales de partida se obtienen comercialmente de proveedores y se usan sin purificaciones adicionales. A menos que se especifique otra cosa, todas las temperaturas se expresan en °C y todas las reacciones se realizan a temperatura ambiente. Los compuestos se purificaron por cromatografla en sllice o HPLC preparativa.
La presente invencion tambien se refiere a procedimientos para preparar los compuestos de formula (I) de acuerdo con los esquemas y ejemplos de trabajo descritos a continuation en el presente documento.
Esquemas de sfntesis que describen los compuestos intermedios y de producto final
Se obtiene el producto intermedio de bromuro de quinazolina 1a a partir del acido 2-amino-3-metilbenzoico disponible comercialmente mediante la slntesis en 8 etapas expuesta en el esquema 1.
Esquema 1
imagen2
5 Se prepara el producto intermedio de quinolina 11a segun la slntesis en 5 etapas expuesta en el esquema 2.
Esquema 2
imagen3
Los productos intermedios de amina o bien estan disponibles comercialmente o bien se preparan mediante las siguientes rutas de slntesis (esquema 3, esquema 4, esquema 5 y esquema 6).
Esquema 3
imagen4
5 La proteccion del grupo amino del compuesto 3a con Toc produce 3b. Se hidrolizo 3b para liberar el acido carboxllico 3c. Se acopla 3c con amina, seguido por la eliminaciOn del grupo protector Toc para generar el producto intermedio de amina e.
Esquema 4
imagen5
10 Se hizo reaccionar el arilaldehldo 4a con nitrometano en condiciones basicas para proporcionar el derivado de hidroxilo 4b, que se convirtiO en el alqueno 4c en las condiciones de eliminaciOn favorecidas por anhldrido acetico.
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La ciclacion de 4c con N-bencil-1-metoxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina dio el derivado de pirrolidina 4d. La reduccion del grupo nitro en 4d usando niquel Raney como catalizador, seguido por la proteccion con Teoc del resto amino resultante con N-[2-(trimetilsilil)etoxicarboniloxi]succinimida dio 4f. Se elimino el grupo N-bencilo de 4f en condiciones de hidrogenacion, y se protegio con dicarbonato de di-ferc-butilo para proporcionar 4h. Se libero la amina primaria protegida con Teoc en 4h tras el tratamiento con fluoruro de fefra-n-butilamonio para proporcionar el producto intermedio de amina 4i.
Esquema 5
imagen6
Se protegio el aminoacido 5a con Boc para dar 5b. Entonces se hizo reaccionar 5b con amina para dar la amida 5c. Se elimino el grupo Cbz en condiciones de hidrogenacion para generar el producto intermedio de amina 5d deseado.
Esquema 6
imagen7
Se protegio selectivamente el grupo amino del aminoacido 6a con Teoc, tras el acoplamiento del resto de acido con amina dio la amida 6c. Se elimino Teoc mediante TBAF para proporcionar el producto intermedio de amina 6d.
Esquema 7
imagen8
En condiciones de aminacion reductora, se hacen reaccionar 7a y 7b para dar 7c, que luego se trato con acido para dar el producto intermedio de pirrolidina desprotegido, 7d, como la sal de trifluoroacetato.
Esquema 8
imagen9
Se acopla el producto intermedio de bromuro 1a con la amina 8b, donde P es un grupo protector cuando es necesario, para producir 8c. La hidrolisis del producto intermedio de nitrito 8c proporciona la amida 8d en 5 condiciones basicas asistidas por peroxido de hidrogeno, y seguido por la eliminacion del grupo protector, dio el compuesto 8e deseado.
Esquema 9
imagen10
Se oxido 9a mediante hidrolisis con acido sulfurico concentrado caliente para convertir el nitrilo en la amida 10 carboxllica 9b. Se acoplo 9b con acido carboxllico proporcionando 9c. La desproteccion de 9c proporciona 9d como el compuesto deseado.
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Esquema 10
imagen11
Se hicieron reaccionar los bromuros de bencilo 10a con la anilina 9b para producir los compuestos 10b deseados.
Esquema 11
imagen12
Se hizo reaccionar el 5-bromoquinolin-8-carbonitrilo 11a con derivado de aminopirrolidina en condiciones de acoplamiento cruzado de Buckwald-Harting para dar 11b. Se convirtio el resto de nitrilo en amida carboxllica usando acido sulfurico concentrado caliente para proporcionar el compuesto 11c.
Esquema 12
imagen13
En condiciones de acoplamiento cruzado de Buckwald-Harting, se hizo reaccionar el 5-bromoquinolin-8-carboxilato de metilo 12a con el producto intermedio de amina 8b, dio 12b. Se trato 12b con amoniaco en metanol para producir la amida carboxllica 12c, de la que entonces se elimino el grupo protector para generar 12d.
Metodologia analitica
Se realizo CL/EM analitica usando los siguientes tres metodos:
Metodo A: Se uso una columna Discovery C18, 5 pm, 3 x 30 mm a una velocidad de flujo de 400 pl/min, bucle de la muestra de 5 pl, fase movil: (A) agua con el 0,1% de acido formico, fase movil, (B) metanol con el 0,1% de acido formico; los tiempos de retencion se facilitan en minutos. Detalles del metodo: (I) ejecuciones en una bomba
cuaternaria G1311A (Agilent) con detector de red de diodos UV/VIS G1315B (Agilent) y detector Finnigan LCQ Duo MS en modo ESI + con deteccion UV a 254 y 280 nm con un gradiente del 15-95% de (B) en un gradiente lineal de 3,2 min (II) mantenido durante 1,4 min al 95% de (B) (III) reduccion del 95-15% de (B) en un gradiente lineal de 0,1 min (IV) mantenido durante 2,3 min al 15% de (B).
5 Metodo B: Una columna Waters Symmetry C18, 3,5 mm, 4,6 x 75 mm a una velocidad de flujo de 1 ml /min, bucle de muestra de 10 ml, la fase movil (A) es agua con el 0,05% de TFA, la fase movil (B) es ACN con el 0,05% de TFA; los tiempos de retencion se facilitan en minutos. Detalles de metodos: (I) ejecuciones en una bomba binaria G1312A (Agilent) con detector de red de diodos UV/Vis G1315B (Agilent) y detector Agilent G1956B (SL) MS en modo ESI + con deteccion UV a 254 y 280 nm con un gradiente del 20-85% de (B) en un gradiente lineal de 10 min (II) 10 mantenido durante 1 min al 85% de (B) (III) reduccion del 20-85% de (B) en un gradiente lineal de 0,2 min (IV) mantenido durante 3,8 min al 20% de (B).
Metodo C: Gradiente: 4,2 min/ flujo: 2 ml/min agua 99:01 - 0:100 + el 0,1% (vol.) de TFA; acetonitrilo + el 0,1% (vol.) de TFA; 0,0 a 0,2 min: 99:01; 0,2 a 3,8 min: 99:01^ 0:100; 3,8 a 4,2 min: 0:100; columna: Chromolith Performance RP18e; 100 mm de largo, 3 mm de diametro; longitud de onda: 220 nm.
15 HPLC quiral analitica
Se llevo a cabo una HPLC quiral analitica usando una columna ChiralPak AD-H (250 X 4,6 mm) de Daicel Chemical Industries, Ltd. en un sistema de serie Agilent 1100. El metodo uso un volumen de inyeccion de 5,0 ml, con una velocidad de flujo de 1 ml/min del 100% de metanol durante 15 min a 25°C y deteccion UV a 254 y 280 nm.
HPLC preparativa
20 Se realizo una HPLC preparativa usando o bien una columna Waters Atlantis dC18 OBD ™ 10 mM (30 X 250 mm) o bien una columna Waters Sunfire Prep C18 OBD 10 mM (30 X 250 mm). Las columnas se usaron a una velocidad de flujo de 60 ml/min en un sistema Waters Prep LC 4000 equipado con un bucle de muestra (10 ml) y un detector ISCO UA-6 UV/Vis. La fase movil se extrajo de dos depositos de disolvente que contenlan (A) agua y (B) acetonitrilo de calidad para HPLC. Una ejecucion preparativa tlpica uso un gradiente lineal (por ejemplo, el 0-60% de solvente B 25 durante 60 min).
Ejemplos
Los ejemplos de trabajo presentados a continuation pretenden ilustrar realizaciones particulares de la invention y no pretenden limitar el alcance de la memoria descriptiva o las reivindicaciones en modo alguno. Estos ejemplos de trabajo describen tanto la slntesis de los reactivos usados para preparar los compuestos de carboxamidas 30 heteroclclicas utiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas como los mismos compuestos de quinolin- carboxamida y quinazolina heteroclclicas.
Preparacion de los productos intermedios
imagen14
Producto intermedio A: 5-bromoquinazolin-8-carbonitrilo
35 Etapa 1: 8-Metilquinazolin-4(3H)-ona
Se mezclaron acido 2-amino-3-metilbenzoico (100 g, 0,66 mol), acetato de formamidina (206 g, 1,98 mol) y formamida (26 ml, 0,6600 mol) en un matraz de fondo redondo de 2 l equipado con agitador mecanico. Se calento la mezcla de reaction a 160°C durante 16 h. Se monitorizo si se completo la reaction mediante CL/EM. Despues de completarse, se enfrio la mezcla de reaccion hasta que estuvo a TA y se diluyo con disolucion de NaOH 2 N 40 (300 ml). Despues de agitar a la misma temperatura durante 15 min, se neutralizo la mezcla de reaccion con
disolucion de HCl 1,5 N. Se retiro por filtration el solido precipitado, se lavo con agua enfriada con hielo y se seco a vaclo para producir (90 g, rendimiento del 86%) el compuesto del tltulo como un solido blanquecino. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 12,21 (sa, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,95-7,93 (dd, J = 8,8, 7,9 Hz, 1H), 7,65-7,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
7,39-7,35 (t, J= 15,2 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H).
Etapa 2: 4-Cloro-8-metilquinazolina
Se llevo POCI3 (300 ml) a un matraz de fondo redondo de 2 l bajo nitrogeno. A esto se le anadio 8-metilquinazolin- 4(3H)-ona (45 g) en porciones. Se sometio a reflujo la mezcla de reaccion a 120°C durante 12 h. Se monitorizo si se 5 completo la reaccion mediante CCF y CL/EM. Despues de completarse, se enfrio la mezcla de reaccion hasta TA se evaporo hasta sequedad a presion reducida. Se disolvio el residuo resultante en DCM (500 ml) y se extinguio lentamente en una disolucion enfriada con hielo de K2CO3 saturado con agitacion constante. Entonces se separo la fase organica y se lavo con disolucion de salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a vaclo para proporcionar (45 g, rendimiento del 90%) el compuesto del tltulo como un solido amarillo. Se llevo este a la siguiente 10 etapa sin purificacion adicional. 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 8 9,03 (s, 1H), 8,08-8,06 (dd, J = 8,9, 8,4 Hz, 1H), 7,777,76 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,59-7,56 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H).
Etapa 3: 8-Metilquinazolina
A una disolucion con agitacion de 4-cloro-8-metilquinazolina (45 g, 0,252 mol) en DCM (700 ml) bajo N2 se le anadio p-toluensulfonilhidrazida (65,9 g, 0,353 mol) en porciones. Se calento la mezcla de reaccion a 45°C durante 12 h. Se 15 monitorizo si se completo la reaccion mediante CL/EM y CCF. Despues de completarse, se enfrio la mezcla de reaccion hasta TA, se evaporo el disolvente hasta sequedad y se redisolvio el residuo resultante en EtOH (500 ml) y se anadio disolucion de NaOH 2 N (300 ml) y se sometio a reflujo durante 6h. Despues de la confirmation mediante CL/EM, se enfrio la mezcla de reaccion hasta TA y se extrajo con MTBE (3 x 600 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con disolucion de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vaclo. Se filtro el 20 residuo resultante a traves de cromatografla en columna usando gel de sllice neutralizado (60-120 de malla) y eter de pet./acetato de etilo como eluyente para producir (15 g, rendimiento del 27%) el compuesto del tltulo como un solido amarillo de bajo punto de fusion. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9,54 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 7,97-7,94 (dd, J = 8,8, 8,1 Hz, 1H), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,65-7,62 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H).
Etapa 4: 5-Bromo-8-metilquinazolina
25 A una disolucion de 8-metilquinazolina (10 g, 0,0694 mol) en H2SO4 conc. (100 ml), se le anadio sulfato de plata (34,64 g, 0,1111 mol) en porciones a 0°C. A esto se le anadio bromo (4,4 ml, 0,0832 mol) en gotas. Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 16 h. Se monitorizo la reaccion mediante CL/EM a intervalos regulares. Al cabo de 16 h, CL/EM mostro el 42% de material de partida y el 51% de producto. Se extinguio la mezcla de reaccion con hielo y se basifico con disolucion de NH4OH. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (4 x 500 ml), se lavo con agua y 30 disolucion de salmuera. Se seco la fase organica sobre Na2SO4 y se concentro a vaclo. Se purifico el producto en
bruto mediante cromatografla en columna usando gel de sllice neutralizado (60-120 de malla) y eter de pet./acetato de etilo como eluyente para producir el compuesto del tltulo como un llquido de color amarillo palido (rendimiento del 51%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9,60-9,58 (s, 1H), 9,40-9,38 (s, 1H), 7,93-7,91 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 7,77-7,75 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H).
35 Etapa 5: 5-Bromo-8-(dibromometil)quinazolina
A una disolucion con agitacion de 5-bromo-8-metilquinazolina (46 g, 0,206 mol) en CCU (800 ml) bajo N2, se le anadio N-bromosuccinimida (80,4 g, 0,451 mol) seguido por AlBN (6,74 g, 0,041 mol) a TA. Entonces se calento la mezcla de reaccion a 90°C durante 12 h. Despues de completarse, se enfrio la mezcla de reaccion hasta TA, se retiro por filtration y se lavo con CCl4. Se concentro el filtrado hasta sequedad para producir (61 g) el compuesto del 40 tltulo como un llquido amarillo. Se llevo el producto en bruto tal cual a la siguiente etapa sin purificacion. 1H-RMN
(DMSO-d6, 400 MHz) 8 9,73 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,45-8,43 (d, J = 8,0 4Hz, 1H), 8,22-8,20 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H).
Etapa 6: 5-Bromoquinazolin-8-carbaldehido
A una disolucion con agitacion de 5-bromo-8-(dibromometil)quinazolina (61 g, mezcla en bruto) en acetona (500 ml) 45 y agua (100 ml), se le anadio nitrato de plata (61 g) en porciones a 0°C. Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 6 h. Se confirmo si se completo la reaccion mediante CCF. Se retiro mediante filtracion la mezcla de reaccion y se extrajo el filtrado con acetato de etilo (3 x 500 ml). Se lavo la fase organica con disolucion de NaHCO3 al 10%, agua y disolucion de salmuera. Se seco el disolvente sobre Na2SO4 y se concentro a vaclo para proporcionar el producto en bruto con HPLC (56%) (25 g, 65%) se sometio a condiciones de HPLC preparativa: CoLUmNa: Xterra, C18 (19 X 50 300 mm), 10 micrometres, fase movil: TFA al 0,1%; B: MeOH para aislar el compuesto. Se basifico el solido
resultante con NH4OH y se extrajo con EtOAc. Se lavo la fase organica con agua. Se seco el disolvente sobre Na2SO4 y se concentro a vaclo para producir (6,2 g) el compuesto del tltulo como un solido de color amarillo palido. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 11,14 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,30-8,27 (d, J = 12,3 Hz, 2H).
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Etapa 7: Oxima de 5-bromo-quinazolin-8-carbaldehido
A una disolucion en suspension de 5-bromo-quinazolin-8-carbaldehldo (2400,00 mg; 10,12 mmol; 1,00 eq.) en acetonitrilo (10 ml), se le anadio clorhidrato de hidroxilamina (773,90 mg; 11,14 mmol; 1,10 eq.), seguido por trietilamina (1,57 ml; 11,14 mmol; 1,10 eq.). Se agito la mezcla de reaccion a 100°C durante 1 h, CL/EM mostro EM 270/272 (M+18). Se enfrio la reaccion, se filtro y se lavo con eter para recoger 3.000 mg de la oxima de 5-bromo- quinazolin-8-carbaldehldo producto, rendimiento del 117% (1H-RMn mostro 1 eq. de sal de HCl de trietilamina contenido).
Etapa 8: 5-Bromoquinazolin-8-carbonitrilo
A una disolucion de oxima de 5-bromo-quinazolin-8-carbaldehldo (3.000,00 mg; 11,90 mmol; 1,00 eq.) en DMF (15 ml) se le anadio 2,4,6-trioxido de 2,4,6-tripropil-[1,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano (10,42 ml; 17,85 mmol; 1,50 eq.) al 50% en DMF. Se agito la mezcla resultante a 100°C durante 45 min, CL/EM mostro el pico principal (EM: 252/254, 234/236) y menor (EM: 208/209). Se enfrio la mezcla de reaccion, se vertio en agua, se extrajo con EtOAc, se seco y se concentro para producir un solido pegajoso, que se lavo con eter para recoger el producto del tltulo (1665 mg, rendimiento del 59,6%). CL-EM (232/234 y 250/252)
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Producto intermedio B: 5-bromoquinolin-8-carboxilato de metilo
Etapa 1: 5-Bromo-8-metilquinolina
A una disolucion de 8-metil-quinolina (30 g, 0,209 mol) en H2SO4 conc. (300 ml) se le anadio sulfato de plata (97,98 g, 0,314 mol) en lotes a 0°C y seguido por bromo (10,74 ml, 0,209 mol) gota a gota durante 10 min. Despues de la adicion de bromo, se agito la mezcla de reaccion a TA durante 4 h y se confirmo si se completo la reaccion mediante CCF. Despues de completarse la reaccion, se extinguio la mezcla de reaccion con hielo y se basifico con disolucion de NH4OH y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con agua, disolucion de salmuera y se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro para proporcionar (43 g, rendimiento del 92,4%) como un llquido de color marron oscuro. Se llevo el producto en bruto tal cual a la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,97-8,96 (dd, J=4,16, 5,8 Hz, 1H), 8,45-8,42 (dd, J=8,56, 10,2 Hz, 1H), 7,81-7,79 (d, J=7,68 Hz, 1H), 7,67-7,64 (dd, J~8,52, 12,64 Hz, 1H), 7,53-7,51 (dd, J=7,64, 8,52 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H).
Etapa 2: 5-Bromo-8-(dibromometil)quinolina
A una disolucion de 5-bromo-8-metilquinolina (86 g, 0,387 mol) en CCl4 (700 ml) se le anadio N-bromosuccinamida (144 g, 0,813 mol), seguido por peroxido de benzollo (8,6 g) a Ta y se calento la mezcla de reaccion a 90°C durante 12 h. Se confirmo si se completo la reaccion mediante CCF. Despues de completarse la reaccion, se filtro la mezcla de reaccion y se concentro para proporcionar (140 g, rendimiento del 95%) como un solido de color naranja palido. Se llevo el producto en bruto tal cual a la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 8 9,1-9,08 (dd, J=4,16, 5,8 Hz, 1H), 8,59-8,57 (dd, J=8,56, 10,2 Hz, 1H), 8,25-8,23 (d, J=8,04 Hz, 1H), 8,16-8,11 (t, J=19,08Hz, 2H), 7,82-7,79 (dd, J=8,6, 12,8Hz, 1H).
Etapa 3: 5-Bromoquinolin-8-carbaldehfdo
A una disolucion de 5-bromo-8-(dibromometil)quinolina (75 g, 0,197 mol) en acetona (400 ml), agua (100 ml) se le anadio nitrato de plata (75 g) a 0°C en lotes durante 10 min y se agito esta mezcla de reaccion a TA durante 6 h. Se confirmo si se completo la reaccion mediante CCF. Despues de completarse la reaccion, se filtro la mezcla de reaccion y se extrajo el filtrado con MTBE (1.000 ml). Se lavo la fase organica con disolucion de NaHCO3 al 10% agua, salmuera y se seco la fase organica sobre sulfato de sodio y se concentro para proporcionar el compuesto del tltulo como un solido de color blanquecino (15 g, rendimiento del 32%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 8 11,27211,27 (s, 1H), 9,17-9,15 (dd, J = 4,2, 5,8 Hz, 1H), 8,64-8,62 (dd, J = 8,6, 10,3 Hz, 1H), 8,17-8,15 (d, J=7,84, 1H), 8,09-8,07 (d, J=7,88Hz, 1H), 7,85-7,82 (dd, J= 8,64, 12,84Hz, 1H).
Etapa 4: acido 5-bromoquinolin-8-carbox(lico
A una disolucion de 5-bromoquinolin-8-carbaldehldo (10 g, 0,039 mol) en THF (300 ml) se le anadio NaOH acuoso (30 g) y seguido por nitrato de plata (10,79 g, 0,0635 mol) por lotes a TA durante 10 min y se agito esta mezcla de reaccion a TA durante 30 min. Se confirmo si se completo la reaccion mediante CCF. Despues de completarse la reaccion, se filtro la mezcla de reaccion. Se lavo el solido negro con THF, MeOH y DMF (50 ml de cada uno). (Nota: 5 j jEl producto no era soluble en ninguno de esos disolventes!! Se desecharon el filtrado y los lavados). Se seco el solido negro para proporcionar el compuesto del tltulo (en bruto-30 g). Se llevo el producto en bruto tal cual a la siguiente etapa. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,92-8,91 (dd, J=4,12, 5,8 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,46-8,44 (dd, J=8,56, 10,2 Hz, 1H), 7,83-7,81 (dd, J=7,6, Hz, 1H), 7,63-7,6 (dd, J=8,52, 12,68 Hz, 1H), 7,46-7,44 (d, J=7,6 Hz, 1H).
Etapa 5: 5-Bromoquinolin-8-carboxilato de metilo
10 A una disolucion de acido 5-bromoquinolin-8-carboxllico (30 g, 0,119 mol, en bruto) en DMF (400 ml) se le anadio carbonato de potasio (41,12 g, 0,297 mol) y Mel (22,3 ml, 0,357 mol) a TA. Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 12 h y se confirmo si se completo la reaccion mediante CCF. Despues de completarse la reaccion, se filtro la mezcla de reaccion y se evaporo. Se basifico la mezcla de reaccion con NaHCO3 al 10% y se extrajo con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para proporcionar 15 el compuesto del tltulo como un llquido de color marron (4,6 g). CL/EM: Masa hallada (M+, 268). 1H-RmN (DMSO-d6, 400 MHz): 8 9,04-9,02 (dd, J=3,92, 5,68, Hz, 1H), 8,58-8,56 (m, 1H), 8,05-8,03 (d, J=7,72 Hz, 1H), 7,87-7,86 (d, J=7,76 Hz, 1H), 7,78-7,75 (dd, J=8,6, 12,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H)
Slntesis representativa del producto intermedio C (esquema 4)
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20 3-Amino-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (trans, racemico)
Etapa 1: 1-(3-Trifuorometoxi-fenil)-2-nitro-etanol
Se enfrio hasta -10°C una disolucion de 3-fluorometoxibenzaldehldo (21,37 ml; 201,43 mmol; 1,00 eq.) y nitrometano (13,06 ml; 241,71 mmol; 1,20 eq.) en MeOH (40 ml). Se anadio una disolucion de NaOH (8,46 g; 211,50 mmol; 1,05 eq.) en H2O (20 ml) a lo largo de 10 min, manteniendo la temperatura por debajo de -5°C. Se agito la mezcla de 25 reaccion a -5°C durante 15 min, tiempo durante el cual la disolucion de reaccion solidifico como un solido blanco. Se calento la mezcla de reaccion hasta 0°C y se diluyo con H2O (150 ml). Tras la disolucion de todos los solidos, se anadio HCl (4 M, 100 ml). Se extrajo la mezcla de reaccion con DCM (300 ml x 2). Se lavaron los extractos combinados con salmuera y se concentraron para proporcionar 34,8 g del 1-(3-trifuorometoxi-fenil)-2-nitro-etanol deseado, rendimiento del 93%.
30 Etapa 2: 1-Trifluorometoxi-3-((E)-2-nitro-vinil)-benceno
Se anadio N,N-dimetilpiridin-4-amina (2,30 g; 18,80 mmol) a una disolucion de 1-(3-fluorometoxifenil)-2-nitroetanol (34,80 g; 187,95 mmol) en anhldrido acetico (35,53 ml; 375,90 mmol) a 0°C y se agito a TA durante 72 h. Se extinguio la mezcla de reaccion vertiendo en una disolucion sat.de NaHCO3 con agitacion vigorosa (400 ml). Se extrajo el producto intermedio deseado con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se lavaron los extractos organicos con 35 NaHCO3 sat., salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 26,0 g del 1-
trifluorometoxi-3-((E)-2-nitro-vinil)-benceno deseado, rendimiento del 83%.
Etapa 3: trans-1-Bencil-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-4-nitro-pirrolidina
Se anadio N-bencil-1-metoxi-N-[(trimetilsilil)metil]metanamina a una disolucion de 1-trifluorometoxi-3-((E)-2-nitro- vinil)-benceno (6,00 g; 35,90 mmol) en DCM (50 ml). Se enfrio hasta 0°C la disolucion de reaccion, se anadio gota a 40 gota TFA (0,30 ml; 3,95 mmol), y se agito durante la noche a TA. Se lavo la disolucion de reaccion con H2O y salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. Se purifico el material en bruto mediante Biotage (columna de 340 g) eluyendo con EtOAc al 5% en hexano para proporcionar 5,5 g del producto deseado, rendimiento del 51%.
Etapa 4: (trans-1-Bencil-4-(3-triflurorometoxi-fenil)-pirrolidin-3-ilamina
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Se disolvio trans-1-bencil-3-(3-trifluorometoxifenil)-4-nitropirrolidina (5,50 g; 18,31 mmol) en MeOH (300 ml). Se anadio NH3 (30 ml, 2,0 M en MeOH), y se hizo pasar la disolucion a traves de H cube (flujo de 1,5 min/min, lleno de H2, a 50°C). Se concentro la disolucion de reaccion para proporcionar 4,6 g de (trans-1-bencil-4-(3-triflurorometoxi- fenil)-pirrolidin-3-ilamina, rendimiento del 92%.
Etapa 5: [trans-1-Bencil-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo
Se anadio 1-({[2-(trimetilsilil)etoxi]carbonil}oxi)pirrolidin-2,5-diona (4,5 g; 17,37 mmol) a una disolucion de trans-1- bencil-4-(3-trifluorometoxifenil)pirrolidinil-3-amina (4,5 g; 16,87 mmol) y DIEA (4,5 ml; 25,30 mmol) en DCM (50 ml) a 0°C. Entonces se calento hasta TA la mezcla de reaccion y se agito durante 1 h a TA. Se lavo la disolucion de reaccion con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. Se purifico el material en bruto mediante Biotage eluyendo con un gradiente de EtOAc a del 30 al 60% en hexano para proporcionar 6,0 g del compuesto del tltulo, rendimiento del 99%.
Etapa 6: [trans-4-(3-Trifluorometoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo
Se anadio AcOH (2 ml) a una disolucion de [trans-bencil-4-(3-trifluorometoxifenil)pirrolidin-3-il]-carbamato de 2- (trimetilsilil)etilo (2,50 g; 6,03 mmol) en EtOH (150 ml). Entonces se anadio Pd/C (1,25 g, humedo, Pd al 10%), y se puso la mezcla de reaccion sobre un agitador Parr (60 Psi), y se hizo reaccionar durante 2 h. Se filtro la mezcla de reaccion, y se concentro el filtrado para proporcionar el compuesto del tltulo (1,96 g, rendimiento cuantitativo).
Etapa 7: trans-3-(3-Trifluorometoxifenil)-4-({[2-(trimetilsilil)etoxi]carbonil}amino)-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se anadio dicarbonato de di-terc-butilo (1,27 g; 5,82 mmol) a una disolucion de [trans-4-(3- fluorometoxifenil)pirrolidin-3-il]carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo (1,80 g; 5,55 mmol) y DIEA (2,2 ml; 12,26 mmol) en DCM (100 ml) y se agito durante la noche a TA. Se concentro la mezcla de reaccion, y se purifico el producto en bruto mediante Biotage eluyendo con un gradiente de EtOAc a del 20 al 60% en hexanos para proporcionar 2,0 g del compuesto del tltulo, rendimiento del 85%.
Etapa 8: 3-Amino-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (trans, racemico)
Se disolvieron trans-3-(3-trifluorometoxifenil)-4-({[2-(trimetilsilil)etoxi]carbonil}amino)-pirrolidin-1-carboxilato de terc- butilo (2,4 g; 5,76 mmol) y fluoruro de N,N,N-tributilbutan-1-aminio (20,00 ml; 1,00 M; 20,00 mmol) en MeOH, y se agito durante la noche a TA. Se purifico el producto en bruto mediante Biotage eluyendo con un gradiente de MeOH a del 5 al 10% en DCM para proporcionar el compuesto del tltulo (1,61 g, rendimiento del 79%). CL-EM (M+H = 346, obs. = 347). 1H-RMN (DMSOd) 8 1,39 (s, 9H), 1,55 (s, 1H), 2,90-2,99 (m, 2H), 3,24-3,26 (m, 1H), 3,33-3,37 (m, 1H), 3,55-3,57 (m, 1H), 3,60-3,68 (m, 1H), 3,70-3,72 (m, 1H), 7,05-7,06 (m, 1H), 7,13-7,15 (m, 2H), 7,35-7,36 (m, 1H)
Sfntesis representativa del producto intermedio D (esquema 6)
imagen17
((3-(Fenilcarbamoil)piperidin-3-il)metil)carbamato de bencilo (racemico)
Etapa 1: Acido 3-((((benciloxi)carbonil)amino)metil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-carbonil)piperidin-3-carboxflico
A clorhidrato del acido 3-(benciloxicarbonilamino-metil)-piperidin-3-carboxllico (2.000,00 mg; 6,08 mmol; 1,00 eq.) en DME (60 ml) se le anadio DIEA (3,82 ml; 21,29 mmol; 3,50 eq.). Despues de agitar durante 15 min, se anadio ester 2,5-dioxo-pirrolidin-1 -flico del acido 3-trimetilsilanil-propionico (1628,18 mg; 6,69 mmol; 1,10 eq.). Se agito la mezcla de reaccion durante la noche a TA. Se anadieron otros 50 ml de DME a la disolucion de reaccion, luego se lavo con acido cltrico al 1%, salmuera, se seco y se concentro para producir el residuo que mostro EM limpio como el compuesto del tltulo (2462 mg, rendimiento del 85%), que se uso directamente para la reaccion de la siguiente etapa.
Etapa 2: 3-((((Benciloxi)carbonil)amino)metil)-3-(fenilcarbamoil)piperidin-1-carboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo A una disolucion de acido 3-((((benciloxi)carbonil)amino)metil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)carbonil)piperidin-3-carboxllico
(2462,00 mg; 5,64 mmol; 1,00 eq.) en DCE (4,0 ml) se le anadio cloruro bis(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fosflnico (1435,59 mg; 5,64 mmol; 1,00 eq.). Despues de agitar durante 15 min a TA, se anadieron DIEA (1,52 ml; 8,46 mmol; 1,50 eq.) y fenilamina (525,18 mg; 5,64 mmol; 1,00 eq.). Se agito la mezcla de reaccion durante la noche a TA. Se le anadieron a la mezcla de reaccion 50 ml de DCM, se lavo con salmuera, se seco y se concentro. Se sometio el 5 residuo a una columna de SNAP (100 g) para su purificacion, se eluyo con EtOAc a del 20-50% en hexano para producir el compuesto del tltulo (2600 mg, rendimiento del 90,1%)
Etapa 3: ((3-(Fenilcarbamoil)piperidin-3-il)metil)carbamato de bencilo
Se agito la mezcla de reaccion de 3-((((benciloxi)carbonil)amino)metil)-3-(fenilcarbamoil)piperidin-1-carboxilato de 2- (trimetilsilil)etilo (1200,00 mg; 2,35 mmol; 1,00 eq.) y TBAF (10,00 ml; 9,38 mmol; 4,00 eq.) en THF a TA durante la 10 noche. Se purifico el producto en bruto mediante HPLC prep. para proporcionar el compuesto del tltulo (600 mg, 69,6%)
Sfntesis representativa del producto intermedio E (esquema 5)
imagen18
3-Aminometil-3-fenilcarbamoil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (racemico)
15 Etapa 1: Ester 1-terc-butflico del acido 3-(benciloxicarbonilamino-metil)-pirrolidin-1,3-dicarboxilico
Se suspendio una mezcla de reaccion de clorhidrato del acido 3-(benciloxicarbonilamino-metil)-pirrolidin-3- carboxllico (2.000,00 mg; 6,35 mmol; 1,00 eq.) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,77 ml; 8,26 mmol; 1,30 eq.) en t- BuOH (25,00 ml) y luego se trato con NaOH 2 N acuoso (3,97 ml; 7,94 mmol; 1,25 eq.). Se calento la mezcla de reaccion hasta 75°C (se observo una efervescencia inmediata) durante 2 h. Se concentro la mezcla de reaccion. Se 20 disolvio el residuo en EtOAc (100 ml) y se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4, se concentro y se seco para proporcionar ester 1-terc-butllico del acido 3-(benciloxicarbonilamino-metil)-pirrolidin-1,3-dicarboxllico (2200 mg, 89,4%).
Etapa 2: Ester terc-butflico del acido 3-(benciloxicarbonilamino-metil)-3-fenilcarbamoil-pirrolidin-1-carboxflico
A una disolucion del ester 1-terc-butllico del acido 3-(benciloxicarbonilamino-metil)-pirrolidin-1,3-dicarboxllico 25 (2200,00 mg; 5,81 mmol; 1,00 eq.) en DCE (40,0 ml), se le anadio cloruro bis(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fosflnico
(1627,95 mg; 6,40 mmol; 1,10 eq.). Despues de agitar durante 15 min. Se anadieron DIEA (1,25 ml; 6,98 mmol; 1,20 eq.) y fenilamina (595,55 mg; 6,40 mmol; 1,10 eq.). Se agito la mezcla de reaccion durante la noche a TA. Se anadio dCm (100 ml). Se lavo la disolucion con salmuera, se seco y se concentro para dar el producto en bruto, que se sometio a Biotage para su purificacion (EtOAc a del 20-50% en hexano) para proporcionar el compuesto del tltulo 30 (1800 mg, 68,3%).
Etapa 3: 3-Aminometil-3-fenilcarbamoil-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Al ester terc-butllico del acido 3-(benciloxicarbonilamino-metil)-3-fenilcarbamoil-pirrolidin-1-carboxllico (1200,00 mg; 2,65 mmol; 1,00 eq.) en 30 ml de metanol se le anadio formiato de amonio (1668,40 mg; 26,46 mmol; 10,00 eq.) y 1,2 g de Pd al 10%/C (humedo). Se agito la mezcla a 65°C durante 1 h y entonces se filtro. Se concentro el filtrado 35 para dar el producto en bruto, que se disolvio en DCM y se lavo con NaHCO3 al 5%, salmuera, se seco y se concentro para proporcionar el compuesto del tltulo (820 mg, 97%).
Sfntesis representativa del producto intermedio F (esquema 3)
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3-Amino-4-((3-fluorofenil)carbamoihpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (racemico)
Etapa 1: Ester 3-etflico y ester 1-terc-butflico del acido 4-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonilamino)-pirrolidin-1,3- dicarboxflico
Se agito una mezcla de reaccion del ester 3-etllico y ester 1-terc-butllico del acido 4-(2-trimetilsilanil- etoxicarbonilamino)-pirrolidin-1,3-dicarboxllico (4443,00 mg; 11,04 mmol; 1,00 eq.), LiOH.hhO (1389,45 mg; 33,11 mmol; 3,00 eq.) en agua (16,50 ml) y MeOH (16,50 ml) a 45°C durante la noche. Despues de la eliminacion parcial de los disolventes, se extrajo la mezcla con DCM, se lavo con acido cltrico al 5%, luego salmuera, se seco y se concentro para producir un aceite de color amarillo claro como el compuesto del tltulo (3200 mg, 77,4%).
Etapa 2: Ester terc-butflico del acido 3-(3-fluoro-fenilcarbamoil)-4-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonilamino)-pirrolidin-1- carboxflico
A una disolucion del ester 1-terc-butllico del acido 4-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonilamino)-pirrolidin-1,3-dicarboxllico (3200,00 mg; 8,54 mmol; 1,00 eq.) en DCE (40,0 ml), se le anadio cloruro bis(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fosflnico (2392,68 mg; 9,40 mmol; 1,10 eq.). Despues de agitar durante 15 min, se anadieron DIEA (1,69 ml; 9,40 mmol; 1,10 eq.) y 3-fluoro-fenilamina (1044,40 mg; 9,40 mmol; 1,10 eq.). Se agito la mezcla de reaccion durante la noche a 45°C. Se diluyo la disolucion de reaccion con EtOAc, se lavo, se seco y se concentro para dar el producto en bruto, que se sometio a una columna de SNAP (100 g) para su purificacion (eluido con EtOAc a del 20-50% en hexano) para proporcionar el compuesto del tltulo (1700 mg, 42,5%).
Etapa 3: 3-Amino-4-(3-fluoro-fenilcarbamoil)-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Al ester terc-butllico del acido 3-(3-fluoro-fenilcarbamoil)-4-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonilamino)-pirrolidin-1-carboxllico (1700,00 mg; 3,64 mmol; 1,00 eq.) se le anadio TBAF (2851,67 mg; 10,91 mmol; 3,00 eq.) (1,0 M en THF, 11 ml). Se agito la mezcla resultante durante la noche. Se vertio la mezcla de reaccion en agua, se lavo con salmuera, luego NaHCO3 al 5%, salmuera, se seco y se concentro para dar el producto en bruto, al que se le anadio eter (5 ml). Se filtro el solido blanco precipitado para proporcionar el compuesto del tltulo (710 mg, 60,4%).
Sfntesis representativa del producto intermedio G (esquema 7)
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N-(3,4-Diclorobencil)pirrolidin-3-amina (racemico)
Etapa 1: 3-((3,4-Diclorobencil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se agito una disolucion de 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,5 g; 8,05 mmol; 1,00 eq.) y 3,4- diclorobenzaldehldo (1339,00 mg; 7,65 mmol; 0,95 eq.) en metanol (10,00 ml) y acido acetico (1,00 ml) durante 30 minutos a la temperatura ambiental, luego se anadio cianoborohidruro de sodio (9,66 ml; 9,66 mmol; 1,20 eq.). Se agito la mezcla de reaccion durante 12 horas adicionales a la temperatura ambiental, tiempo en el que se extinguio la reaccion vertiendo en amoniaco acuoso (30 ml). Se retiro por filtracion el precipitado inorganico resultante, y se lavo con diclorometano (50 ml). Se separo la fase organica y se extrajo la fase acuosa restante con diclorometano (50 ml x 3). Se lavaron con salmuera (50 ml) los extractos organicos combinados, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vaclo. Se purifico el aceite resultante en cromatografla ultrarrapida usando una columna de silicio con gradiente de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el producto intermedio deseado,
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3-((3,4-diclorobencil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,47 g; 7,16 mmol; 88,9%), como un aceite viscoso transparente. CL-EM (M+H = 346, obs. = 288 (M-57))
Etapa 2: N-(3,4-Diclorobencil)pirrolidin-3-amina
A una disolucion de 3-((3,4-diclorobencil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg; 0,29 mmol; 1,00 eq.) en diclorometano (3 ml) se le anade acido trifluoroacetico (0,04 ml; 0,58 mmol; 2,00 eq.). El matraz de reaccion esta equipado con una entrada de argon y se agita hasta que se considera que se completa tal como se determina mediante CCF (metanol al 10% en diclorometano). Tras completarse, se concentra la disolucion a vaclo hasta obtener un residuo seco, luego se lleva a diclorometano y se concentra (x 3) para dar el producto intermedio G deseado como la sal de TFA con rendimiento cuantitativo. CL-EM (M+H = 246, obs. = 246).
Compuestos de ejemplo segun la formula (I)
imagen21
Ejemplo 1 5-((4-(4-(Trifluorometoxi)fenil)pirrolidin-3-il)amino)quinazolin-8-carboxamida (frans_racemico)
Etapa 1: 3-((8-Ciano-quinazolin-5-il)amino)-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
(trans_racemico)
Se agito una mezcla de reaccion del producto intermedio A (100,00 mg; 0,43 mmol; 1,00 eq.), 3-amino-4-(4- (trifluorometoxi)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (trans_racemico) (155,38 mg; 0,45 mmol; 1,05 eq.) y DIEA (0,15 ml; 0,85 mmol; 2,00 eq.) en NMP (2 ml) a 120°C durante la noche. Se purifico la mezcla de reaccion mediante HPLC pre. para dar el compuesto del tltulo (120 mg, 56,8%).
Etapa 2: 3-((8-Carbamoilquinazolin-5-il)amino)-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
(trans_racemico)
Se agito 3-(8-ciano-quinazolin-5-ilamino)-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (100,00 mg; 0,20 mmol; 1,00 eq.) con NaOH 2,0 M acuoso (1 ml; 2,00 mmol; 10,00 eq.) y H2O2 al 35% acuoso (0,19 ml; 2,00 mmol; 10,00 eq.) en DMSO (8 ml) a 40°C durante la noche. Se purifico el producto en bruto mediante HPLC pre. para producir el compuesto del tltulo (58 mg, 56,0%).
Etapa 3: 5-((4-(4-(Trifluorometoxi)fenil)pirrolidin-3-il)amino)quinazolin-8-carboxamida (trans_racemico)
A 58,0 mg de 3-((8-carbamoilquinazolin-5-il)amino)-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (trans_racemico) se le anadio 1 ml de metanol y 1 ml de HCl 4,0 M en dioxano. Se agito la mezcla resultante a TA durante 3 h. Se eliminaron los disolventes para dar el producto en bruto, que se trato con acetonitrilo para producir el ejemplo 1 (42 mg) como la sal de HCl. CL-EM (M+H = 418, obs. = 418). 1H-RMN: (DMSO) 8 10,12 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,32 (1s, 1H), 8,49-8,51 (d, 2H), 8,05-8,07 (d, 1H), 7,67-7,70 (d, 2H), 7,38-7,40 (d, 2H), 6,72-6,7 (d, 1H), 4,65 (t, 1H), 3,77-3,81 (m, 3H), 3,35-3,40 (m, 1H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,20 (s, 1H).
imagen22
Ejemplo 2 5-((4-(3-Cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-3-il)amino)quinazolin-8-carboxamida (frans_racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 3-amino-4-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (frans_racemico). CL-EM 5 (M+H = 386, obs. = 386/388).
CI50 para P70S6K: 160 nM
imagen23
Ejemplo 3 5-((4-Fenilpiperidin-3-il)amino)quinazolin-8-carboxamida (frans_racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante 10 acoplamiento con 3-amino-4-fenilpiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (frans_racemico). CL-EM. (M+H = 348, obs. = 348).
CI50 para P70S6K: 4,1 nM
imagen24
Ejemplo 4 5-((4-(3-Fluoro-4-(trifluorometil))fenil)piperidin-3-il)amino)quinazolin-8-carboxamida
15 (frans_racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 3-amino-4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (frans_racemico). CL/EM. (M+H = 434, obs. = 434). 1H-RMN: (DMSO) 8 9,85 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,24-9,26 (d, 2H), 8,50-8,52 (d, 1H), 7,73-7,75 (m, 1H), 7,47-7,49 (d, 1H), 7,29-7,30 (d, 1H), 6,88-6,90 (d, 1H), 4,50-4,55 (d, 1H), 3,58-3,60 (m, 1H), 3,4620 3,49 (m, 1H), 3,35-3,40 (m, 2H), 3,12-3,14 (m, 1H), 2,80-2,84 (m, 1H), 2,30-2,35 (m, 1H).
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imagen25
Ejemplo 5 5-(((3R)-4-(3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)amino)quinazolin-8-carboxamida (quiral, un enantiomero del ejemplo 4 con configuracion absoluta desconocida)
Se aislo el compuesto del tltulo mediante cromatografla quiral a partir del ejemplo 4. CL-EM (M+H = 434, obs. = 434).
CI50 para P70S6K: 9,9 nM
imagen26
Ejemplo 6 5-(((3S,4S)-4-(3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)amino)quinazolin-8-carboxamida (quiral, segundo enantiomero del ejemplo 4 con configuracion absoluta desconocida)
Se aislo el compuesto del tltulo mediante cromatografla quiral a partir del ejemplo 4. CL-EM (M+H = 434, obs. = 434).
CI50 para P70S6K: 54 nM
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Ejemplo 7 (S)-5-(1-(3-Fluorofenil)-2-(metilamino)etil)amino)quinazolin-8-carboxamida (quiral)
Se agito una mezcla de reaccion de A (100,00 mg; 0,43 mmol; 1,00 eq.), N-[(S)-2-amino-2-(3-fluorofenil)-etil]-4- nitrobencenosulfonamida (152,24 mg; 0,45 mmol; 1,05 eq.) y DIEA (0,15 ml; 0,85 mmol; 2,00 eq.) en NMP (1 ml) a 120°C durante la noche. Se enfrio la disolucion de reaccion y luego se vertio en agua, se extrajo con EtOAc y se lavo con salmuera, se seco y se concentro para dar el producto en bruto, que se sometio a una columna de SNAP (25 g, eluido con EtOAc a del 20-80% en hexano) para proporcionar N-[(S)-2-(8-ciano-quinazolin-5-ilamino)-2-(3-fluoro- fenil)-etil]-N-metil-4-nitrobencenosulfonamida (120 mg).
A una disolucion con agitacion de N-[(S)-2-(8-ciano-quinazolin-5-ilamino)-2-(3-fluoro-fenil)-etil]-N-metil-4- nitrobencenosulfonamida (120,00 mg; 0,24 mmol; 1,00 eq.) en DMSO (8 ml) se le anadio NaOH 2,0 M acuoso (0,59 ml; 1,18 mmol; 5,00 eq.) y peroxido de hidrogeno al 35% acuoso (0,14 ml; 1,42 mmol; 6,00 eq.) y se continuo agitando a 40°C durante la noche. Se purifico el producto en bruto mediante HPLC prep. para producir el producto deseado, al que se anadio luego acetonitrilo (2 ml), tiofenol (0,1 ml), CsCO3 (200 mg), y se agito a 40°C durante la
noche. Se purifico el producto en bruto mediante HPLC prep. para proporcionar el producto del tltulo. CL-EM (M+H = 434, obs. = 434).
CI50 para P70S6K: >1.000 nM
imagen28
5 Ejemplo 8 5-(4-(2-Amino-1-(4-(trifluorometil)fenil)etil)piperazin-1-il)quinazolin-8-carboxamida (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 7 mediante acoplamiento con 4-nitro-N-(2-(piperazin-1-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)bencenosulfonamida, seguido por hidrolisis y desproteccion. CL-EM. (M+H = 445, obs. = 445).
CI50 para P70S6K: 210 nM
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Ejemplo 9 5-3-Amino-3-((2,4-difluorobenzamido)metil)pirrolidin-1-il)quinazolin-8-carboxamida (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con N-((3-aminopirrolidin-3-il)metil)-2,4-difluorobenzamida, seguido por hidrolisis de nitrilo. CL-EM (M+H = 427, obs. = 427).
15 CI50 para P70S6K: >1.000 nM
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Ejemplo 10 5-(3-Amino-3-((4-fluoro-2-hidroxibenzamido)metil)pirrolidin-1-il)quinazolin-8-carboxamida (racemico)
Se aislo el compuesto del tltulo como un producto secundario de la slntesis del ejemplo 9. CL-EM (M+H = 425, obs. = 425).
5 CI50 para P70S6K: >1.000 nM
imagen31
Ejemplo 11 5-(3-(Aminometil)-3-(fenilcarbamoil)piperidin-1-il)quinazolin-8-carboxamida (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con ((3-(fenilcarbamoil)piperidin-3-il)metil)carbamato de bencilo, seguido por hidrolisis y desproteccion. 10 CL-EM (M+H = 404, obs. = 405).
CI50 para P70S6K: >1.000 nM
imagen32
Ejemplo 12 5-(((3-(Fenilcarbamoil)pirrolidin-3-il)metil)amino)quinazolin-8-carboxamida (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante 15 acoplamiento con 3-(aminometil)-3-(fenilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (racemico). CL-EM (M+H = 390, obs. = 391).
CI50 para P70S6K: 650 nM
imagen33
Ejemplo 13 5-((-4-((3-Fluorofenil)carbamoil)pirrolidin-3-il)amino)quinazolin-8-carboxamida (frans_racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 3-amino-4-((3-fluorofenil)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (frans_racemico). CL-EM (M+H = 395, obs. = 395).
5 CI50 para P70S6K: 290 nM
imagen34
Ejemplo 14 5-(((4-(Fenilcarbamoil)piperidin-4-il)metil)amino)quinazolin-8-carboxamida (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 4-(aminometil)-4-(fenilcarbamoil)piperidin-1-carboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo (racemico). CL-EM 10 (M+H = 404, obs. = 405).
CI50 para P70S6K: >1.000 nM
imagen35
Ejemplo 15 5-(3-Amino-3-(fenilcarbamoil)pirrolidin-1-il)quinazolin-8-carboxamida (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante 15 acoplamiento con (3-(fenilcarbamoil)pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo (racemico). CL-EM (M+H = 377, obs. = 377).
CI50 para P70S6K: 2300 nM
imagen36
Ejemplo 16 (S)-5-((1-(3-Fluorofenil)-2-(metilamino)etil)amino)quinolin-8-carboxamida (quiral)
20 Se agitaron una mezcla de reaccion de ester metllico del acido 5-bromo-quinolin-8-carboxllico (600,00 mg;
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2,25 mmol; 1,00 eq.), N-[(S)-2-amino-2-(3-fluoro-fenil)-etil]-N-metil-4-nitrobencenosulfonamida (876,48 mg; 2,48 mmol; 1,10 eq.), fosfato de potasio tribasico (957,26 mg; 4,51 mmol; 2,00 eq.), diciclohexil-(2',4',6'-triisopropil- bifenil-2-il)-fosfano (214,99 mg; 0,45 mmol; 0,20 eq.), acetato de paladio (+2) (50,62 mg; 0,23 mmol; 0,10 eq.) y tolueno (5 ml) en tubo para microondas a 100°C durante la noche. Se purifico el producto en bruto mediante HPLC prep. (condiciones basicas) para proporcionar el ester metllico del acido (S)-5-{1-(3-fluoro-fenil)-2-[metil-(4-nitro- bencenosulfonil)-amino]-etilamino}-quinolin-8-carboxllico (250 mg). CL-EM (M+H = 339, obs. = 339).
Al ester metllico anterior (250,00 mg; 0,46 mmol; 1,00 eq.) se le anadio amoniaco 7,0 M en MeOH (15,00 ml), se agito a 50°C durante 5 dlas. Se concentro la mezcla de reaccion y se purifico mediante HPLC prep. para producir (S)-5-{1-(3-fluorofenil)-2-[metil-(4-nitro-bencenosulfonil)-amino]-etilamino}-quinolin-8-carboxamida, que se disolvio en acetonitrilo (5 ml) y se le anadio bencenotiol (204,58 mg; 1,86 mmol; 4,00 eq.) y Cs2CO3 (605,00 mg; 1,86 mmol;
4,00 eq.). Se agito la mezcla de reaccion a TA durante la noche. Despues del tratamiento final, se purifico el residuo mediante HPLC prep. para proporcionar el ejemplo 16 (30 mg, 19%). CL-EM (M+H = 339, obs. = 339).
CI50 para P70S6K: >1.000 nM
imagen37
Ejemplo 17 5-((-4-(Quinolin-7-il)pirrolidin-3-il)amino)quinolin-8-carboxamida (frans_racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 16 usando 5- bromoquinazolin-8-carboxilato de metilo acoplado con 3-amino-4-(quinolin-7-il)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (frans_racemico), conversion del ester metllico en la amida con NH3 en MeOH, seguido por desproteccion de N-Boc para proporcionar el ejemplo 17. CL-EM (M+H = 384, obs. = 384).
CI50 para P70S6K: 190 nM
imagen38
Ejemplo 18 5-(3-Fenilpiperazin-1-il)quinolin-8-carboxamida (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 16 usando 5- bromoquinazolin-8-carboxilato de metilo acoplado con 2-fenilpiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo, conversion del ester metllico en la amida con NH3 en MeOH, seguido por desproteccion de N-Boc para proporcionar el ejemplo 18. CL-EM. (M+H = 333, obs. = 333).
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imagen39
Ejemplo 19 5-((3-Fenilazetidin-3-il)amino)quinolin-8-carboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 16 usando 5- bromoquinazolin-8-carboxilato de metilo acoplado con 3-amino-3-fenilazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (racemico), conversion del ester metllico en la amida con NH3 en MeOH, seguido por desproteccion de N-Boc para proporcionar el ejemplo 19. CL-EM (M+H = 319, obs. = 319).
CI50 para P70S6K: >1.000 nM
imagen40
Ejemplo 20 5-(((3-(Fenilcarbamoil)pirrolidin-3-il)metil)amino)quinolin-8-carboxamida (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 16 usando 5- bromoquinazolin-8-carboxilato de metilo acoplado con 3-(aminometil)-3-(fenilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (racemico), conversion del ester metllico en la amida con NH3 en MeOH, seguido por desproteccion de N- Boc para proporcionar el ejemplo 20. CL-EM (M+H = 390, obs. = 390).
CI50 para P70S6K: >1.000 nM
imagen41
Ejemplo 21 5-((-4-(3-(Trifluorometoxi)fenil)pirrolidin-3-il)amino)quinolin-8-carboxamida (racemico_frans)
Se desgasifica una mezcla de reaccion de 5-bromo-quinolin-8-carbonitrilo (200,00 mg; 0,86 mmol; 1,00 eq.), ester ferc-butllico del acido (3-amino-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-pirrolidin-1-carboxllico (0,41 ml; 1,03 mmol; 1,20 eq.) (frans_racemico), sodio; propan-2-olato de 2-metilo (181,43 mg; 1,89 mmol; 2,20 eq.) y diciclohexil-(2',4',6'- triisopropil-bifenil-2-il)-fosfano (122,73 mg; 0,26 mmol; 0,30 eq.) en tolueno (5 ml) en un tubo para microondas, seguido por la adicion de Pd2(dba)3 (74,02 mg; 0,13 mmol; 0,15 eq.). Se agito la mezcla resultante durante 10 min a TA, se puso en el microondas a 100°C durante 20 min. Se concentro la mezcla de reaccion y se redisolvio en DMSO, se purifico mediante HPLC prep. (condiciones basicas, acetonitrilo al 70-75% en agua) para dar el ester ferc- butllico del acido 3-(8-ciano-quinolin-5-ilamino)-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-pirrolidin-1-carboxllico (frans_racemico) (150 mg, 35%).
Se calento una mezcla de reaccion del ester ferc-butllico del acido 3-(8-ciano-quinolin-5-ilamino)-4-(3-trifluorometoxi- fenil)-pirrolidin-1-carboxllico (frans_racemico) (136,00 mg; 0,27 mmol; 1,00 eq.) en acido sulfurico concentrado (2,00 ml; 37,52 mmol; 137,53 eq.) a 100°C durante 1 h. Se enfrio la disolucion de reaccion y se vertio en hielo
picado. Se anadio hidroxido de sodio solido para ajustar a pH = 9. Se purifico mediante HPLC prep. el aceite separado para proporcionar el ejemplo 21 (15 mg). CL/EM( M+H =417, obs. = 417).
CI50 para P70S6K: 22 nM
imagen42
5 Ejemplo 22 5-(((4S)-4-(3-(Trifluorometoxi)fenil)pirrolidin-3-il)amino)quinolin-8-carboxamida (quiral, 1er enantiomero del ejemplo 21 con configuracion absoluta desconocida)
Se aislo el compuesto del tltulo mediante cromatografla quiral a partir del ejemplo 21 racemico. CL-EM (M+H = 417, obs. = 417).
CI50 para P70S6K: 31 nM
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Ejemplo 23 5-(((3S,4R)-4-(3-(Trifluorometoxi)fenil)pirrolidin-3-il)amino)quinolin-8-carboxamida (quiral, 2° enantiomero del ejemplo 21 con configuracion absoluta desconocida)
Se aislo el compuesto del tltulo mediante cromatografla quiral a partir del ejemplo 21 racemico. CL-EM (M+H = 417, obs. = 417). 1H-RMN: (DMSO) 8 9,92 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,20-8,23 (d, 1H), 7,98-8,00 (d, 1H), 7,30-7,32 (d, 1H), 15 7,25 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,80-6,82 (d, 1H), 4,60-4,63 (m, 1H), 3,80-3,90 (m, 2H), 3,65 (t, 1H), 3,30 (t, 1H), 3,20-3,25
(m, 1H).
CI50 para P70S6K: 690 nM
imagen44
Ejemplo 24 5-((-4-(3-(Trifluorometoxi)fenil)pirrolidin-3-il)amino)quinolin-8-carboxamida (racemico_c/s)
20 Se aislo el compuesto del tltulo como un producto secundario de la slntesis del ejemplo 21. CL-EM. (M+H = 417, obs. = 417).
CI50 para P70S6K: 23 nM
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imagen45
Ejemplo 25 5-((4-(3-Fluorofenil)piperidin-3-il)amino)quinolin-8-carboxamida (racemico_frans)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 16 usando 5- bromoquinazolin-8-carboxilato de metilo acoplado con 3-amino-4-(3-fluorofenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (frans_racemico), conversion del ester metllico en la amida con NH3 en MeOH, seguido por desproteccion de N-Boc para proporcionar el ejemplo 25. CL-EM (M+H = 365, obs. = 365).
CI50 para P70S6K: 520 nM
imagen46
Ejemplo 26 5-(((4R)-4-(3-Cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-3-il)amino)quinolin-8-carboxamida (racemico_frans)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 16 usando 5- bromoquinazolin-8-carboxilato de metilo acoplado con 3-amino-4-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc- butilo (frans_racemico), conversion del ester metllico en la amida con NH3 en MeOH, seguido por desproteccion de N-Boc para proporcionar el ejemplo 26. CL-EM. (M+H = 385, obs. = 384/386).
CI50 para P70S6K: 350 nM
imagen47
Quiral
Ejemplo 27 5-((4S)-4-(3-Fluorofenil)pirrolidin-3-carboxamido)quinolin-8-carboxamida (quiral, de manera absoluta)
Se agito una mezcla de reaccion de 5-amino-quinolin-8-carbonitrilo (1.000,00 mg; 4,29 mmol; 1,00 eq.) en acido sulfurico (5,00 ml; 93,80 mmol; 21,86 eq.) a 100°C durante 1 h. Entonces se enfrio la mezcla de reaccion, se vertio en hielo y se neutralizo con hidroxido de sodio 2 N hasta pH = 9. Se filtro el precipitado, se lavo con agua y se seco para proporcionar 5-aminoquinolin-8-carboxamida (800 mg, rendimiento del 74,3%).
A una disolucion de (3R,4S)-4-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxilato de ferc-butilo (125,00 mg; 0,40 mmol;
1.00 eq.) en DCE (4,0 ml) se le anadio cloruro bis(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fosflnico (102,87 mg; 0,40 mmol;
1.00 eq.). Despues de agitar durante 15 min a TA, se anadieron DIEA (0,15 ml; 0,81 mmol; 2,00 eq.) y 5- aminoquinolin-8-carboxamida (75,65 mg; 0,40 mmol; 1,00 eq.). Se agito la mezcla de reaccion durante la noche a 60°C. Se purifico el producto en bruto mediante HPLC prep. para producir (4S)-3-((8-carbamoilquinolin-5-
il)carbamoil)-4-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo, al que se le anadio 1 ml de HCl 4,0 M y 1 ml de metanol, se agito a TA durante 3 h. Se concentro la mezcla de reaccion, se neutralizo hasta pH 7 y se purifico mediante HPLC prep. para proporcionar el ejemplo 27. (M+H = 479, obs. = 479).
CI50 para P70S6K: >1.000 nM
imagen48
Quiral
Ejemplo 28 5-((4S)-4-Fenilpirrolidin-2-carboxamido)quinolin-8-carboxamida (quiral, de manera absoluta)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 27 usando 5- aminoquinolin-8-carboxamida acoplada con acido (4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-fenilpirrolidin-2-carboxllico, seguido 15 por la elimination del grupo protector para proporcionar el ejemplo 28. CL-EM. (M+H = 361, obs. = 361).
CI50 para P70S6K: 578 nM
imagen49
Ejemplo 29 5-(2-Amino-2-fenilacetamido)quinolin-8-carboxamida (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 27 usando 520 aminoquinolin-8-carboxamida acoplada con acido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-fenilacetico, seguido por la eliminacion del grupo protector para proporcionar el ejemplo 29. CL-EM (M+H = 321, obs. = 321).
CI50 para P70S6K: >1.000 nM
imagen50
Quiral
Ejemplo 30 5-((3S)-3-Fenilazetidin-2-carboxamido)quinolin-8-carboxamida (quiral, de manera absoluta)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 27 usando 530 aminoquinolin-8-carboxamida acoplada con acido (3S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-fenilazetidin-2-carboxllico, seguido por eliminacion de Boc para proporcionar el ejemplo 30. CL-EM (M+H = 347, obs. = 347).
CI50 para P70S6K: >1.000 nM
imagen51
Ejemplo 31 5-(4-Fluorobencilamino)-quinolin-8-carboxamida
A una disolucion de 5-aminoquinolin-8-carboxamida (120 mg, 0,64 mmol) en DMF anhidra (2 ml) se le anadieron 5 bromuro de 4-fluorobencilo (242,34 mg, 1,28 mmol) y carbonato de potasio (531,56 mg, 3,85 mmol). Se calento la suspension a 50°C durante la noche. Se diluyo la mezcla con MeOH (4 ml) y se filtro el solido. Se purifico el producto en bruto a traves de HPLC de fase inversa para proporcionar el ejemplo 31 (90 mg). CL-EM (M+H = 296, obs. = 296).
CI50 para P70S6K: 875 nM
10
imagen52
Ejemplo 32 5-(2-Fluorobencilamino)-quinolin-8-carboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 31. CL-EM (M+H = 296, obs. = 296).
CI50 para P70S6K: >1.000 nM
imagen53
Ejemplo 33 5-(3-Fluorobencilamino)-quinolin-8-carboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 31. CL-EM (M+H = 296, obs. = 296).
imagen54
Ejemplo 34 5-(3-Clorobencilamino)-quinolin-8-carboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 31. CL-EM (M+H = 312, obs. = 312).
5 CI50 para P70S6K: 140 nM
imagen55
Ejemplo 35 5-(3,4-Difluorobencilamino)-quinolin-8-carboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 31. CL-EM (M+H = 314, obs. = 314).
10 CI50 para P70S6K: >1.000 nM
imagen56
Ejemplo 36 5-(3,4,5-Trifluorobencilamino)-quinolin-8-carboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 31. CL-EM (M+H = 332, obs. = 332).
15 CI50 para P70S6K: >1.000 nM
imagen57
Ejemplo 37 5-(4-Fluoro-3-trifluorometilbencilamino)-quinolin-8-carboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 31. CL-EM (M+H = 364, obs. = 364).
5 CI50 para P70S6K: 695 nM
imagen58
Ejemplo 38 5-(4-Cloro-3-trifluorometilbencilamino)-quinolin-8-carboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 31. CL-EM (M+H = 380, obs. = 380).
10 CI50 para P70S6K: >1.000 nM
imagen59
Ejemplo 39 5-((1-Fenil-2(pirrolidin-1-il)etil)amino-quinolin-8-carboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 31. CL-EM (M+H = 361, obs. = 361).
15 CI50 para P70S6K: >1.000 nM
imagen60
Ejemplo 40 5-(Feniletilamino)-quinolin-8-carboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 31. CL-EM (M+H = 292, obs. = 292).
CI50 para P70S6K: >1.000 nM
5
imagen61
Ejemplo 41 5-(Fenilpropilamino)-quinolin-8-carboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 31. CL-EM (M+H = 306, obs. = 306).
CI50 para P70S6K: >1.000 nM
10
imagen62
Ejemplo 42 5-(Bencilamino)quinolin-8-carboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 31. CL-EM (M+H = 278, obs. = 278).
CI50 para P70S6K: 680 nM
imagen63
Ejemplo 43 5-[3-Amino-3-[(4-fluorofenil)carbamoil]pirrolidin-1-il]quinazolin-8-carboxamida (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 3-amino-N-(4-fluorofenil)pirrolidin-3-carboxamida (racemico), seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 395, obs. = 395). 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 8 13,03 (s, 0H), 9,76 (d, J = 13,4
Hz, 2H), 9,24 - 9,17 (m, 1H), 8,54 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 9,0, 5,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 16,2, 7,4 Hz, 2H), 6,88 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,36 - 4,26 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 16,7, 9,7 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,08 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 1,45 - 1,18 (m, 1H).
CI50 para P70S6K: 1200 nM
5
imagen64
Ejemplo 44 5-(3-Amino-3-((3,4-difluorofenil)carbamoil)pirrolidin-1-il)quinazolin-8-carboxamida (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 3-amino-N-(3,4-difluorofenil)pirrolidin-3-carboxamida (racemico), seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 413, obs. = 413). 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 8 9,79 - 9,71 (m, 2H), 10 9,21 (s, 1H), 8,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,93 (ddd, J = 13,3, 7,5, 2,5 Hz, 1H), 7,59 - 7,49 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 19,7, 9,1
Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 16,5, 9,7 Hz, 1H), 3,78 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,08 (t, J = 8,5 Hz, 1H).
CI50 para P70S6K: 1300 nM
imagen65
15 Ejemplo 45 5-(3-Amino-3-((3-fluorofenil)carbamoil)pirrolidin-1-il)quinazolin-8-carboxamida (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 3-amino-N-(3-fluorofenil)pirrolidin-3-carboxamida (racemico), seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 395, obs. = 395). 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 8 13,48 (s, 1H), 9,76 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 9,21 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,55 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 28,9, 10,7 Hz, 2H), 20 7,42 - 7,26 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,96 - 6,76 (m, 2H), 5,22 (s, 1H), 4,31 (dd, J = 19,8, 11,2 Hz, 2H), 4,11
(s, 1H), 3,93 - 3,73 (m, 2H), 3,69 (d, J = 10,3 Hz, 1H).
imagen66
Ejemplo 46 5-(3-Amino-3-((4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)pirrolidin-1-il)quinazolin-8-carboxamida (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante 5 acoplamiento con 3-amino-N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenil)pirrolidin-3-carboxamida (racemico), seguido por
hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 395, obs. = 395). 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 8 9,81 - 9,68 (m, 2H), 9,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 6,4, 2,6 Hz, 1H), 8,10 - 8,00 (m, 1H), 7,60 - 7,46 (m, 2H), 6,88 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 16,7, 9,7 Hz, 1H), 3,79 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,11 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
10 CI50 para P70S6K: 270 nM
imagen67
Ejemplo 47 5-(3-(2-Fenilacetamido)pirrolidin-1-il)quinazolin-8-carboxamida (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 2-fenil-N-(pirrolidin-3-il)acetamida (racemico), seguido por hidrolisis del producto intermedio de 15 nitrilo. CL/EM (M+H = 376, obs. = 376). 1H-RMN (500 MHz, DMSO) 8 9,75 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 9,21 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,59 - 8,52 (m, 1H), 8,43 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,23 (td, J = 15,7, 8,0 Hz, 5H), 6,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,03 (dd, J = 10,2, 6,0 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,59 - 3,51 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,21 (dd, J = 12,6, 6,0 Hz, 1H), 2,00 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
CI50 para P70S6K: 7900 nM
imagen68
Ejemplo 48 5-(3-(3-(Trifluorometil)benzamido)pirrolidin-1-il)quinazolin-8-carboxamida (racemico)
5
10
15
20
25
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con N-(pirrolidin-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida (racemico), seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 430, obs. = 430). 1H-RMN (500 MHz, DMSO) 8 9,81 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,90 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,22 - 8,13 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,17 - 4,08 (m, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,87 - 3,74 (m, 2H), 2,99.(s, 0H), 2,54 (s, 2H), 2,33 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 2,20 (s, 1H).
CI50 para P70S6K: 2200 nM
imagen69
Ejemplo 49 5-(3-(Bencil(2-(dimetilamino)etil)carbamoil)pirrolidin-1-il)quinazolin-8-carboxamida (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con N-bencil-N-(2-(dimetilamino)etil)pirrolidin-3-carboxamida (racemico), seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 447, obs. = 447). 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 8 9,74 (s, 2H), 9,21 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,54 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,41 - 7,20 (m, 5H), 6,88 (dd, J = 23,8, 8,7 Hz, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,65 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,91 (ddd, J = 23,2, 16,7, 8,5 Hz, 3H), 3,73 (s, 1H), 3,57 (d, J = 44,4 Hz, 2H), 3,38 (dd, J = 14,9, 7,8 Hz, 2H), 3,00 (s, 1H), 2,54 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 2,43 - 2,28 (m, 3H), 2,12 (d, J = 14,3 Hz, 5H).
CI50 para P70S6K: 1600 nM
imagen70
Ejemplo 50 5-(3-(3,4-Difluorobenzamido)pirrolidin-1-il)quinazolin-8-carboxamida (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 3,4-difluoro-N-(pirrolidin-3-il)benzamida (racemico), seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 398, obs. = 398). 1H-RMN (500 MHz, DMSO) 8 9,81 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,71 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,56 (dt, J = 16,9, 8,6 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,64 - 4,58 (m, 1H), 4,10 (dd, J = 10,4, 6,1 Hz, 1H), 3,97 - 3,88 (m, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,74 (dd, J = 10,7, 4,3 Hz, 1H), 2,30 (dd, J = 12,9, 5,9 Hz, 1H), 2,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H).
imagen71
Ejemplo 51 5-(3-(2-(4-Fluorofenil)acetamido)pirrolidin-1-il)quinazolin-8-carboxamida (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 2-(4-fluorofenil)-N-(pirrolidin-3-il)-acetamida (racemico), seguido por hidrolisis del producto 5 intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 394, obs. = 394). 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 8 9,76 (s, 2H), 9,21 (s, 1H), 8,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,08 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,04 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,54 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 2,20 (s, 1H), 1,99 (s, 1H).
CI50 para P70S6K: 5400 nM
10
imagen72
Ejemplo 52 5-(3-((3,4-Diclorobencil)amino)pirrolidin-1-il)quinazolin-8-carboxamida (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con N-(3,4-diclorobencil)pirrolidin-3-amina (racemico), seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 417, obs. = 417). 1H-RMN (500 MHz, DMSO) 8 9,73 (s, 2H), 9,18 (s, 1H), 8,52 (d, J = 8,9 Hz, 15 1H), 7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 2H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 10,4, 5,5
Hz, 1H), 3,88 - 3,81 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,68 (s, 1H), 3,54 (dd, J = 10,3, 3,9 Hz, 1H), 3,38 (s, 1H), 2,63 (s, 1H), 2,13 - 2,04 (m, 1H), 1,94 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
CI50 para P70S6K: 490 nM
imagen73
20 Ejemplo 53 5-(3-((3,4-Diclorobencil)(metil)amino)pirrolidin-1-il)quinazolin-8-carboxamida (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con N-(3,4-diclorobencil)-N-metilpirrolidin-3-amina (racemico), seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 431, obs. = 431). 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 8 9,78 (d, J = 17,6 Hz, 2H), 9,21 (s, 1H), 8,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 - 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,94 - 3,73 (m,
4H), 3,61 (s, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,27 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,06 - 1,93 (m, 2H), 0,08 (s, 1H). CI50 para P70S6K: 570 nM
imagen74
Ejemplo 54 5-(3-((3,4-Difluorobenzamido)metil)pirrolidin-1-il)quinazolin-8-carboxamida (racemico)
5 Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento de 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo con 3,4-difluoro-N-(pirrolidin-3-ilmetil)-benzamida (racemico), seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 412, obs. = 412). 1H-RMN (400 mHz, DMSO) 8 9,81 (s, 1H), 9,75 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,72 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 11,5, 7,8, 2,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, 1H), 7,62 - 7,50 (m, 2H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,92 - 3,74 (m, 10 3H), 3,65 (dd, J = 10,2, 7,0 Hz, 1H), 3,41 (dtd, J = 19,7, 13,3, 6,1 Hz, 2H), 2,63 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 2,16 (td, J =
12,0, 5,9 Hz, 1H), 1,85 (dq, J = 15,2, 7,5 Hz, 1H).
CI50 para P70S6K: 233 nM
imagen75
Ejemplo 55 5-(3-((2-Fluoro-4-(trifluorometil)benzamido)metil)pirrolidin-1-il)quinazolin-8-carboxamida 15 (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 2-fluoro-N-(pirrolidin-3-ilmetil)-4-(trifluorometil)benzamida (racemico), seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 462, obs. = 462). 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 8 10,87 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,75 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 20 6,90 - 6,80 (m, 2H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,87 - 3,77 (m, 3H), 3,61 (dd, J = 10,1, 7,3 Hz, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,71 -
2,57 (m, 1H), 2,14 (dt, J = 19,7, 7,0 Hz, 1H), 1,93 -1,79 (m, 1H).
imagen76
Ejemplo 56 5-(3-(Aminometil)piperidin-1-il)quinazolin-8-carboxamida (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento de 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo con 3-N-boc-aminometil-piperidina (racemico), seguido por 5 hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 287, obs. = 286,2/287,2).
CI50 para P70S6K: 56.000 nM CI50 para AKT: >100.000 nM
imagen77
Ejemplo 57 5-((1-(m-Tolil)piperidin-4-il)amino)quinazolin-8-carboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante 10 acoplamiento de 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo con 1-(m-tolil)piperidin-4-amina, seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 363, obs. = 362,2/363,3).
CI50 para P70S6K: 22.000 nM CI50 para AKT: >100.000 nM
imagen78
Ejemplo 58 5-((1-Metilpirrolidin-3-il)amino)quinazolin-8-carboxamida (racemico)
15 Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento de 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo con 1 -metilpirrolidin-3-amina (racemico), seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 273, obs. = 272,1/273,1).
CI50 para P70S6K: 20.000 nM CI50 para AKT: >100.000 nM
imagen79
20 Ejemplo 59 5-(3-((Metilamino)metil)piperidin-1-il)quinazolin-8-carboxamida (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento de 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo con metil(piperidin-3-ilmetil)carbamato de ferc-butilo (racemico), seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 300, obs. = 300,1/301,1).
CI50 para P70S6K: 5900 nM CI50 para AKT: 18.000 nM
5
imagen80
Ejemplo 60 (R)-5-((Pirrolidin-3-ilmetil)amino)quinazolin-8-carboxamida (quiral)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento de 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo con (S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo, seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 273, obs. = 272,1/273,1).
10 CI50 para P70S6K: 4800 nM CI50 para AKT: >100.000 nM
imagen81
Ejemplo 61 (S)-5-((Pirrolidin-3-ilmetil)amino)quinazolin-8-carboxamida (quiral)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento de 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo con (R)-3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo, 15 seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-Em (M+H = 273, obs. = 272,1/273,1).
CI50 para P70S6K: 1700 nM CI50 para AKT: >100.000 nM
imagen82
Ejemplo 62 5-((Piridin-3-ilmetil)amino)quinazolin-8-carboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante 20 acoplamiento de 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo con piridin-3-ilmetanamina, seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 279, obs. = 280,1/281,1).
CI50 para P70S6K: 1600 nM CI50 para AKT: 70.000 nM
imagen83
Ejemplo 63 5-((3-Clorobencil)amino)quinazolin-8-carboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento de 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo con (3-clorofenil)metanamina, seguido por hidrolisis del producto 5 intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 313, obs. = 313,1/314,1).
CI50 para P70S6K: 59,2 nM CI50 para AKT: 12.000 nM
imagen84
Ejemplo 64 5-(3-Fenetilpirrolidin-1-il)quinazolin-8-carboxamida (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante 10 acoplamiento de 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo con 3-fenetilpirrolidina (racemico), seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 347, obs. = 347,2/348,2).
CI50 para P70S6K: 240 nM CI50 para AKT: 3100 nM
imagen85
Ejemplo 65 5-(3-(Benciloxi)pirrolidin-1-il)quinazolin-8-carboxamida (racemico)
15 Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento de 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo con 3-(benciloxi)pirrolidina (racemico), seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 349, obs. = 349,1/350,1).
imagen86
Ejemplo 66 5-(3-Hidroxi-3-fenilpirrolidin-1-il)quinazolin-8-carboxamida (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento de 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo con 3-fenilpirrolidin-3-ol (racemico), seguido por hidrolisis del 5 producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 335, obs. = 335,1/336,1).
CI50 para P70S6K: 1800 nM CI50 para AKT: >100.000 nM
imagen87
Ejemplo 67 5-((3S,4R)-3-(Hidroximetil)-4-(m-tolil)pirrolidin-1-il)quinazolin-8-carboxamida (quiral)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante 10 acoplamiento de 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo con ((3S,4R)-4-(m-tolil)pirrolidin-3-il)metanol, seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 363, obs. = 363,2/364,1).
CI50 para P70S6K: 190 nM CI50 para AKT: 8200 nM
imagen88
Ejemplo 68 5-((2-(3-Clorofenil)-2-(dimetilamino)etil)amino)quinazolin-8-carboxamida (racemico)
15 Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento de 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo con 1-(3-clorofenil)-N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina (racemico), seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-Em (M+H = 370, obs. = 370,1/371,1).
CI50 para P70S6K: 2600 nM CI50 para AKT: >100.000 nM
imagen89
5
10
15
20
25
Ejemplo 69 5-((2-Fenil-2-(piperazin-1-il)etil)amino)quinazolin-8-carboxamida (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento de 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo con 4-(2-amino-1-feniletil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (racemico), seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 363, obs. = 363,2/364,1).
CI50 para P70S6K: 170 nM CI50 para AKT: 10.000 nM
imagen90
Ejemplo 70 5-((3-(4-Fluorofenil)piperidin-4-il)amino)quinazolin-8-carboxamida (mezcla racemica diastereomerica)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento de 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo con 4-amino-3-(4-fluorofenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (mezclas racemicas diastereomericas), seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 366, obs. = 366,1/367,2).
CI50 para P70S6K: 550 nM CI50 para AKT: 2500 nM
imagen91
Ejemplo 71 5-((4-(3-(Trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)amino)quinazolin-8-carboxamida (mezclas racemicas diastereomericas)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento de 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo con 3-amino-4-(3-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (mezclas racemicas diastereomericas), seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 402, obs. = 402,2).
CI50 para P70S6K: 21 nM CI50 para AKT: 4500 nM
imagen92
Ejemplo 72 5-((4-(3-(Trifluorometoxi)fenil)pirrolidin-3-il)amino)quinazolin-8-carboxamida (mezclas racemicas diastereomericas)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento de 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo con 3-amino-4-(3-(trifluorometoxi)fenil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (mezclas racemicas diastereomericas), seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM
5
10
15
20
25
(M+H = 418, obs. = 418,2/418,9).
CI50 para P70S6K: 100 nM CI50 para AKT: >100.000 nM
imagen93
Ejemplo 73 5-((4-(m-Tolil)piperidin-3-il)amino)quinazolin-8-carboxamida (mezclas racemicas diastereomericas)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento de 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo con 3-amino-4-(m-tolil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (mezclas racemicas diastereomericas), seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 362, obs. = 362,2/363,2).
CI50 para P70S6K: 390 nM CI50 para AKT: 9.000 nM
imagen94
Ejemplo 74 5-((4-(3-(Trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)amino)quinazolin-8-carboxamida (mezclas racemicas diastereomericas)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento de 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo con 3-amino-4-(3-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (mezclas racemicas diastereomericas), seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 416, obs. = 416,2/417,2).
CI50 para P70S6K: 140 nM CI50 para AKT: 2100 nM
imagen95
Ejemplo 75 5-((4-(4-Cloro-3-fluorofenil)piperidin-3-il)amino)quinazolin-8-carboxamida (mezclas racemicas diastereomericas)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento de 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo con 3-amino-4-(4-cloro-3-fluorofenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (mezclas racemicas diastereomericas), seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 400,8, obs. = 400,2).
CI50 para P70S6K: 8,1 nM CI50 para AKT: 130 nM
imagen96
Ejemplo 76 5-((4-(3-Cloro-4-fluorofenil)piperidin-3-il)amino)quinazolin-8-carboxamida (mezclas racemicas d iastereomericas)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante 5 acoplamiento de 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo con 3-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (mezclas racemicas diastereomericas), seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 400,8, obs. = 400,1/401,1).
CI50 para P70S6K: 33 nM CI50 para AKT: 570 nM
imagen97
10 Ejemplo 77 5-(((3R,4R)-4-(3-Cloro-4-fluorofenil)piperidin-3-il)amino)quinazolin-8-carboxamida (quiral, uno de los enantiomeros del ejemplo 76 con configuracion absoluta desconocida)
Se separo el compuesto del tltulo de la mezcla diastereomerica (ejemplo 76) mediante SFC quiral. CL-EM (M+H = 400,8, obs. = 400,1/401,1). 1H-RMN (MeOH-d4) 8 1,16 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,20-3,32 (m, 3H), 6,29 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 8,33 (m, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,93 (s, 15 1H).
CI50 para P70S6K: 50 nM CI50 para AKT: 850 nM
imagen98
Ejemplo 78 5-(((3S,4S)-4-(3-Cloro-4-fluorofenil)piperidin-3-il)amino)quinazolin-8-carboxamida (quiral, uno de los enantiomeros del ejemplo 76 con configuracion absoluta desconocida)
20 Se separo el compuesto del tltulo de la mezcla diastereomerica (ejemplo 76) mediante SFC quiral. CL-EM (M+H = 400,8, obs. = 400,2).
imagen99
Ejemplo 79 5-((4-(4-Fluorofenil)piperidin-3-il)amino)quinazolin-8-carboxamida (mezclas racemicas diastereomericas)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante 5 acoplamiento de 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo con 3-amino-4-(4-fluorofenil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (mezclas racemicas diastereomericas), seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 366, obs. = 366,1/367,1).
CI50 para P70S6K: 290 nM
imagen100
CI50 para AKT: 2.000 nM
10 Ejemplo 80 5-(((3R,4R)-4-(4-Fluorofenil)piperidin-3-il)amino)quinazolin-8-carboxamida (quiral, uno de los enantiomeros del ejemplo 79 con configuracion absoluta desconocida)
Se separo el compuesto del tltulo de la mezcla diastereomerica (ejemplo 79) mediante SFC quiral. CL-EM (M+H = 366, obs. = 366,2).
CI50 para P70S6K: 290 nM CI50 para AKT: 2200 nM
15
imagen101
Ejemplo 81 5-(((3S,4S)-4-(4-Fluorofenil)piperidin-3-il)amino)quinazolin-8-carboxamida (quiral, uno de los enantiomeros del ejemplo 79 con configuracion absoluta desconocida)
Se separo el compuesto del tltulo de la mezcla diastereomerica (ejemplo 79) mediante SFC quiral. CL-EM (M+H = 366, obs. = 366,1).
imagen102
Ejemplo 82 5-(3-Amino-4-fenilpiperidin-1-il)quinazolin-8-carboxamida (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento de 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo con 4-fenil-piperidin-3-ilamina, seguido por hidrolisis del producto 5 intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 347, obs. = 348).
CI50 para P70S6K: 120 nM
imagen103
Ejemplo 83 5-(3-Amino-4-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)quinazolin-8-carboxamida (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante 10 acoplamiento de 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo con 4-(4-trifluorometil-fenil)-piperidin-3-ilamina, seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 415, obs. = 416).
CI50 para P70S6K: 350 nM
imagen104
Ejemplo 84 (S)-5-(3-Amino-3-(fenilcarbamoil)pirrolidin-1-il)quinazolin-8-carboxamida (enantiomero puro, 15 estructura absoluta desconocida).
Se aislo el compuesto del tltulo mediante HPLC quiral a partir del ejemplo 15. CL-EM (M+H = 376, obs. = 377).
imagen105
Ejemplo 85 (R)-5-(3-Amino-3-(fenilcarbamoil)pirrolidin-1-il)quinazolin-8-carboxamida (enantiomero puro, estructura absoluta desconocida).
Se aislo el compuesto del tltulo mediante HPLC quiral a partir del ejemplo 15. CL-EM (M+H = 376, obs. = 377).
5 CI50 para P70S6K: 11.500 nM
imagen106
Ejemplo 86 Amida del acido 5-[(3S,4R)-3-amino-4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-quinazolin-8-carboxflico (racemico_c/s)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante 10 acoplamiento de 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo con c/s-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-amina, seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 366, obs. = 366).
CI50 para P70S6K: 250 nM
imagen107
Ejemplo 87 Amida del acido 5-[(3R,4R)-3-amino-4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-quinazolin-8-carboxflico. 15 (racem ico_frans)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento de 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo con frans-4-(4-fluorofenil)piperidin-3-amina, seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 366, obs. = 366).
CI50 para P70S6K: 7100 nM
imagen108
Ejemplo 88 Amida del acido 5-[(3S,4R)-3-amino-4-(3-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-quinazolin-8-carboxflico (racemico_c/s)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante 5 acoplamiento de 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo con c/s-4-(3-fluorofenil)piperidin-3-amina, seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 366, obs. = 366).
CI50 para P70S6K: 17100 nM
imagen109
Ejemplo 89 Amida del acido 5-[(3R,4R)-3-amino-4-(3-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-quinazolin-8-carboxflico 10 (racem ico_frans)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento de 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo con frans-4-(3-fluorofenil)piperidin-3-amina, seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 366, obs. = 366).
CI50 para P70S6K: 2400 nM
imagen110
Ejemplo 90 Amida del acido 5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-quinazolin-8-carboxflico
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo y 1 -(4-trifluorometil-fenil)-piperazina, seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM. (M+H = 402, obs. = 402).
CI50 para P70S6K: 24.000 nM CI50 para AKT: >100.000 nM
imagen111
Ejemplo 91 Amida del acido 5-[4-fenil-piperazin-1-il]-quinazolin-8-carboxflico
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante 5 acoplamiento con 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo y 1-fenilpiperazina, seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM. (M+H = 334, obs. = 334).
CI50 para P70S6K: 3.000 nM CI50 para AKT: 15.000 nM
imagen112
Ejemplo 92 Amida del acido 5-[4-(3,4-difluoro-fenil)-piperazin-1-il]-quinazolin-8-carboxflico
10 Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo y 1-(3,4-difluoro-fenil)-piperazina, seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM. (M+H = 370, obs. = 370).
CI50 para P70S6K: 1.000 nM CI50 para AKT: >100.000 nM
imagen113
15 Ejemplo 93 Amida del acido 5-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-quinazolin-8-carboxflico
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo y 1-(4-clorofenil)piperazina, seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM. (M+H = 368, obs. = 368).
CI50 para P70S6K: 1.000 nM
imagen114
5
Ejemplo 94 Amida del acido 5-[4-(3-cloro-4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-quinazolin-8-carboxflico
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo y 1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-piperazina, seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM. (M+H = 386, obs. = 386).
10 CI50 para P70S6K: 12.000 nM CI50 para AKT: >100.000 nM
imagen115
Ejemplo 95 Amida del acido 5-[4-(3-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-quinazolin-8-carboxflico
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo y 1-(3-fluoro-fenil)-piperazina, seguido por hidrolisis del producto 15 intermedio de nitrilo. CL-EM. (M+H = 352, obs. = 352).
CI50 para P70S6K: 770 nM CI50 para AKT: 6400 nM
imagen116
Ejemplo 96 Amida del acido 5-[4-(3-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-quinazolin-8-carboxflico
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante
acoplamiento con 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo y 1-(3-clorol-fenil)-piperazina, seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM. (M+H = 368, obs. = 368).
CI50 para P70S6K: 10.000 nM CI50 para AKT: >100.000 nM
imagen117
5 Ejemplo 97 5-(Bencilamino)quinazolin-8-carboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con bencilamina, seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 261, obs. = 261). 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 8 9,96 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,83 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 5,8 Hz, 2H).
10 CI50 para P70S6K: = 690 nM CI50 para AKT: = 57.000 nM
imagen118
Ejemplo 98 5-(Fenetilamino)quinazolin-8-carboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 2-fenetilamina, seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 293, obs. = 15 293). 1H-RMN (500 MHz, DMSO) 8 9,84 (s, 1H), 9,69 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,86
(t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,39 - 7,27 (m, 4H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,62 - 3,52 (m, 2H), 3,04 - 2,97 (m, 2H).
CI50 para P70S6K: = 89 nM; CI50 para AKT: = 5600 nM
imagen119
Ejemplo 99 5-[2-(3-Fluorofenil)etilamino]quinazolin-8-carboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 2-(3-fluorofenil)etanamina, seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 311, obs. = 311). 1H-RMN (500 MHz, DMSO) 8 9,83 (s, 1H), 9,69 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,56 (d, J = 8,7 5 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 13,9, 6,4 Hz, 2H), 3,06 - 2,98 (m, 2H).
CI50 para P70S6K: = 120 nM CI50 para AKT: = 2400 nM
imagen120
Ejemplo 100 5-[2-(4-Fluorofenil)etilamino]quinazolin-8-carboxamida
10 Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 2-(4-fluorofenil)etanamina, seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 311, obs. = 311). 1H-RMN (500 MHz, DMSO) 8 9,83 (s, 1H), 9,69 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,16 - 7,07 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 14,0, 6,4 Hz, 2H), 3,03 - 2,95 (m, 2H).
15 CI50 para P70S6K: = 290 nM CI50 para AKT: = 4800 nM
imagen121
Ejemplo 101 5-[2-(3,4-Difluorofenil)etilamino]quinazolin-8-carboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 2-(3,4-difluorofenil)etanamina, seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM 20 (M+H = 329, obs. = 329). 1H-RMN (500 MHz, DMSO) 8 9,82 (s, 1H), 9,69 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,45 (ddd, J = 12,0, 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (dt, J = 10,9, 8,5 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 13,7, 6,4 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 7,3 Hz, 2H).
CI50 para P70S6K: = 360 nM CI50 para AKT: = 41.000 nM
imagen122
Ejemplo 102 5-(4-Fenilbutilamino)quinazolin-8-carboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 4-fenilbutan-1-amina, seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 321, 5 obs. = 321). 1H-RMN (500 MHz, DMSO) 8 9,86 (s, 1H), 9,68 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 12,1, 6,8 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,79 - 1,62 (m, 4H).
CI50 para P70S6K: = 87 nM CI50 para AKT: > 100.000 nM
imagen123
10 Ejemplo 103 5-[Metil(fenetil)amino]quinazolin-8-carboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con N-metil-2-feniletanamina, seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 307, obs. = 307). 1H-RMN (500 MHz, DMSO) 8 9,71 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,48 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,32 - 7,19 (m, 5H), 7,18 (m, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,99 (t, 2H).
15 CI50 para P70S6K: = 220 nM CI50 para AKT: = 14.000 nM
imagen124
Ejemplo 104 5-[2-(3,4-Diclorofenil)etilamino]quinazolin-8-carboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 2-(3,4-diclorofenil)etanamina, seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 362, obs. = 362). 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) 8 9,65 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,71 - 3,64 (m, 2H), 5 3,05 (t, J = 7,3 Hz, 2H).
CI50 para P70S6K: = 98 nM CI50 para AKT: > 100.000 nM
imagen125
Ejemplo 105 5-[Fenetil-[(3R)-3-piperidil]amino]quinazolin-8-carboxamida (quiral)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante 10 acoplamiento con 3-(fenetilamino)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (esquema 7), seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo y desproteccion. CL-EM (M+H = 376, obs. = 376). 1H-RMN (500 MHz, DMSO) 8 10,34 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,32 - 7,06 (m, 5H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 3,57 - 3,47 (m, 1H), 3,26 - 3,10 (m, 2H), 2,93 - 2,74 (m, 3H), 2,68 - 2,60 (m, 1H), 2,42 - 2,33 (m, 1H), 2,07 - 1,99 (m, 1H), 1,93 - 1,75 (m, 2H), 1,74 - 1,56 (m, 2H), 1,27 - 1,19 (m, 1H).
15 CI50 para P70S6K: = 11.000 nM CI50 para AKT: > 100.000 nM
imagen126
Ejemplo 106 5-(3-((2,5-Difluorobenzamido)metil)pirrolidin-1-il)quinazolin-8-carboxamida (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 2,5-difluoro-N-(pirrolidin-3-ilmetil)benzamida (racemico), seguido por hidrolisis del producto 20 intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 412, obs. = 412). 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 8 9,81 (s, 1H), 9,75 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,49 - 7,32 (m, 4H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,90 - 3,82 (m, 1H), 3,82 - 3,75 (m, 2H), 3,69 - 3,61 (m, 1H), 3,41 (ddd, J = 34,0, 13,6, 7,3 Hz, 3H), 2,67 - 2,58 (m, 1H), 2,16 (dd, J = 12,1, 6,2 Hz, 1H), 1,90 - 1,79 (m, 1H).
CI50 para P70S6K: 510 nM
imagen127
Ejemplo 107 Amida del acido 5-[3-amino-4-(3-trifluorometil-fenil)-piperidin-1-il]-quinazolin-8-carboxflico (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante 5 acoplamiento con 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo y (4-(3-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)carbamato de ferc-butilo, seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo y desproteccion. CL-EM (M+H = 416, obs. = 416).
CI50 para P70S6K: 380 nM CI50 para AKT: 8100 nM
F
imagen128
Ejemplo 108 Amida del acido 5-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-quinazolin-8-carboxflico
10 Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo y 1-(4-fluorofenil)piperazina, seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM. (M+H = 352, obs. = 352).
CI50 para P70S6K: 2300 nM CI50 para AKT: >100.000 nM
imagen129
15 Ejemplo 109 Amida del acido 5-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazin-1-il]-quinazolin-8-carboxflico
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo y 1 -(3-trifluorometilfluorofenil)piperazina, seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM. (M+H = 402, obs. = 402).
CI50 para P70S6K: 11.000 nM CI50 para AKT: 23.000 nM
imagen130
Ejemplo 110 Amida del acido 5-[4-(3,4-diclorofenil)-piperazin-1-il-quinazolin-8-carboxflico
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo y 1-(3,4-diclorofenil)-piperazina, seguido por hidrolisis del 5 producto intermedio de nitrilo. CL-EM. (M+H = 403, obs. = 403).
CI50 para P70S6K: >100.000 nM CI50 para AKT: >100.000 nM
imagen131
Ejemplo 111 Amida del acido 5-[4-(5-cloro-2-metilfenil)-piperazin-1-il]-quinazolin-8-carboxflico
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante 10 acoplamiento con 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo y 1-(5-cloro-2-metilfenil)piperazina, seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM. (M+H = 382, obs. = 382).
CI50 para P70S6K: >100.000 nM CI50 para AKT: >100.000 nM
imagen132
Ejemplo 112 Amida del acido 5-{3-[(2,4-Difluoro-benzoilamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-quinazolin-8-carboxflico 15 (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 2,4-difluoro-N-(pirrolidin-3-ilmetil)benzamida (racemico), seguido por hidrolisis del producto
intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 412, obs. = 412).
CI50 para P70S6K: 260 nM
imagen133
Ejemplo 113 Amida del acido 5-{3-[(3-trifluorometil-benzoilamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-quinazolin-8- 5 carboxllico (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con N-(pirrolidin-3-ilmetil)-3-(trifluorometil)benzamida (racemico), seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. Cl-EM (M+H = 444, obs. = 444).
CI50 para P70S6K: nd nM
imagen134
Ejemplo 114 Amida del acido 5-{(R)-3-[(3,4-difluoro-benzoilamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-quinazolin-8- carboxllico (enantiomero puro, estructura absoluta desconocida)
Se aislo el compuesto del tltulo mediante HPLC quiral a partir del ejemplo 54. CL-EM (M+H = 412, obs. = 412). 1H- 20 RMN (400 MHz, DMSO) 8 9,77 (d, J = 26,9 Hz, 2H), 9,20 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,53 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,95 - 7,83 (m, 1H), 7,70 (d, J = 13,6 Hz, 4H), 7,61 - 7,45 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,30 - 3,97 (m, 4H), 3,84 (dd, J = 23,0, 14,6 Hz, 3H), 3,68 - 3,59 (m, 1H), 3,44 (s, 1H), 2,63 (dd, J = 17,2, 8,6 Hz, 1H), 2,14 (s, 1H), 1,82 (s, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,26 (d, J = 18,5 Hz, 19H), 0,95 - 0,66 (m, 15H).
CI50 para P70S6K: 470 nM
25 Ejemplo 115 Amida del acido 5-{(S)-3-[(3,4-difluoro-benzoilamino)-metil]-pirrolidin-1-il)-quinazolin-8- carboxllico (enantiomero puro, estructura absoluta desconocida)
Se aislo el compuesto del tltulo mediante HPLC quiral a partir del ejemplo 54. CL-EM (M+H = 412, obs. = 412). 1H- RMN (400 MHz, DMSO) 8 9,82 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,56 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,37 (s, 4H), 3,83 (d, J = 28,4 Hz, 3H), 3,64 (s, 2H), 30 3,45 (d, J = 6,2 Hz, 5H), 3,15 (d, J = 29,4 Hz, 2H), 2,94 (s, 1H), 2,15 (s, 2H), 1,88 (s, 1H), 1,59 (s, 2H), 1,25 (s, 4H),
1,05 (dd, J = 18,1, 12,1 Hz, 9H), 0,84 (s, 2H).
CI50 para P70S6K: 450 nM
imagen135
Quiral
10 Ejemplo 116 Amida del acido 5-[(S)-3-amino-3-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-pirrolidin-1-il]- quinazolin-8-carboxflico (enantiomero puro, estructura absoluta desconocida)
Se aislo el compuesto del tltulo mediante HPLC quiral a partir del ejemplo 46. CL-EM (M+H = 463, obs. = 463). 1H- RMN (400 MHz, DMSO) 8 9,77 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 9,22 (s, 1H), 8,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 - 7,46 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,79 (s, 1H), 3,70 (d, J = 9,1 Hz, 15 1H), 2,10 (s, 2H).
CI50 para P70S6K: 520 nM
imagen136
Quiral
Ejemplo 117 Amida del acido 5-[(R)-3-amino-3-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-pirrolidin-1-il]- 25 quinazolin-8-carboxflico (enantiomero puro, estructura absoluta desconocida)
Se aislo el compuesto del tltulo mediante HPLC quiral a partir del ejemplo 46. CL-EM (M+H = 463, obs. = 463). 1H- RMN (400 MHz, DMSO) 8 9,76 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 9,22 (s, 1H), 8,56 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,62 - 7,44 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,69 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,10 (s, 2H).
30 CI50 para P70S6K: 380 nM
imagen137
Ejemplo 118 Amida del acido 5-{3-[(2,4-difluoro-benzoilamino)-metil]-pirrolidin-1-il}-quinazolin-8-carboxflico (racemico)
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante 5 acoplamiento con 2-fenil-N-(pirrolidin-3-ilmetil)acetamida (racemico), seguido por hidrolisis del producto intermedio de nitrilo. CL-EM (M+H = 390, obs. = 390). 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 8 9,81 - 9,70 (m, 2H), 9,21 (s, 1H), 8,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,22 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,33 - 7,24 (m, 4H), 7,24 - 7,16 (m, 1H), 6,81 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 14,9, 8,1 Hz, 3H), 3,54 (dd, J = 10,2, 7,2 Hz, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,21 (dtd, J = 19,7, 13,3, 6,2 Hz, 2H), 2,08 (dd, J = 11,8, 5,9 Hz, 1H), 1,83 - 1,67 (m, 1H).
10 CI50 para P70S6K: 260 nM
imagen138
Ejemplo 119 Amida del acido 5-[4-(2-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-quinazolin-8-carboxflico
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo y 1-(2-cloro-fenil)-piperazina, seguido por hidrolisis. CL-EM. 15 (M+H = 368, obs. = 368).
CI50 para P70S6K: 400 nM
imagen139
Ejemplo 120 Amida del acido 5-[4-(2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-quinazolin-8-carboxflico
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo y 1-(2-metil-fenil)-piperazina, seguido por hidrolisis. CL/EM. (M+H = 348, obs. = 348).
5 CI50 para P70S6K: 980 nM
imagen140
Ejemplo 121 Amida del acido 5-[4-(2-fluorofenil)-piperazin-1-il]-quinazolin-8-carboxflico
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante acoplamiento con 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo y 1-(2-fluorofenil)-piperazina, seguido por hidrolisis. CL-EM. 10 (M+H = 352, obs. = 352).
CI50 para P70S6K: 12.000 nM
imagen141
Ejemplo 122 Amida del acido 5-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-quinazolin-8-carboxflico
Se sintetizo el compuesto del tltulo segun el procedimiento descrito para la preparacion del ejemplo 1 mediante 15 acoplamiento con 5-bromo-quinazolin-8-carbonitrilo y 1-(2-metoxifenil)-piperazina, seguido por hidrolisis. CL/EM. (M+H = 364, obs. = 364).
CI50 para P70S6K: 11.000 nM
Actividad biologica
Ensayo enzimatico de P70S6K
20 Se diluyen compuestos inhibidores de P70S6K y se siembran en placas de 96 pocillos. Se anade luego una mezcla de reaccion que incluye los siguientes componentes a la placa con compuesto para iniciar la reaccion enzimatica; se mezcla P70S6K (3 nM, mutante T412E, Millipore) con ATP 24 pM en un tampon de ensayo que contiene Hepes 100 mM (pH 7,5), MgCh 5 mM, DTT 1 mM, Brij al 0,015% y 1 pM del peptido sustrato FITC-AHA-AKRRRLSSLRA- OH (derivado de la secuencia de protelna ribosomica S6, FITC = isotiocianato de fluorescelna, AHA = acido 6-
5
10
15
20
25
aminohexanoico). Se incuba la reaccion durante 90 min a 25°C, antes de la adicion de EDTA 10 mM para detener la reaccion. Se analiza la proporcion de sustrato y peptido producto (fosforilado) en un instrumento Caliper Life Sciences Lab Chip 3000, usando una presion de -1,4 psi y voltajes aguas arriba y aguas abajo de -3.000 y -700, respectivamente. Los picos de producto estan resueltos antes de los picos de sustrato en los cromatogramas resultantes.
Ensayo enzimatico de AKT
Se usa un instrumento de manipulation de llquidos TTP Mosquito para poner 125 nl de la concentration apropiada de inhibidor en DMSO al 100% (para un calculo de la curva de dosis-respuesta) en cada pocillo de placa de 384 pocillos. A esto se le anaden los componentes de reaccion hasta un volumen final de 12,5 ml:
His-AKT (de longitud completa) 0,1 ng/ml, (Invitrogen, n.° de artlculo P2999, n.° de lote 641228C).
ATP 160 uM (Fluka, 02055)
DTT 1 mM (Sigma, D0632)
MgCl2 1 mM (Sigma, M1028)
Peptido sustrato 1 mM (secuencia FITC-AHA-GRPRTSSFAEG-NH2), sintetizado por servicio de slntesis de peptidos de Tufts.
HEPES 100 mM pH 7,5 (Calbiochem, 391338)
Brij-35 al 0,015% (Sigma, B4184)
Se incuba la reaccion durante 90 min a 25°C, y entonces se detiene mediante la adicion de 70 ml de tampon de detention (HEPES 100 mM pH 7,5, Brij-35 al 0,015%, EDTA 10 mM (Sigma, E7889)).
Se lee la placa en un instrumento Caliper LC 3000 en formato de ensayo de cambio de movilidad fuera de chip, usando los siguientes parametros para un chip de 12 capilares: presion de examen -2,3 psi, voltaje aguas arriba - 500 y voltaje aguas abajo -3.000. Estas condiciones hacen que se resuelvan el sustrato no fosforilado y el peptido producto fosforilado como picos independientes, permitiendo la medicion directa del porcentaje de conversion del sustrato en producto. Puede representarse graficamente el porcentaje de conversion frente a la concentracion de inhibidor para producir una curva sigmoidea de dosis-respuesta, a partir de la que puede calcularse una CI50.

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    1. Compuesto segun la siguiente formula (I),
    imagen1
    o sus estereoisomeros o tautomeros, o sales farmaceuticamente aceptables de cada uno de los anteriores,
    incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, en la que:
    X es N,
    Y es N-R5, O o esta ausente;
    R1 es L1-R6, L1-R6-L2-R7;
    R2 es H, Hal, OH, OA, CN, NH2 o NHA;
    R3 es H, CH3 o C(Hal)3;
    R4 es H, Hal, OH, COOH, NH2 o CN;
    R5 es H, LA o alquilo monoclclico que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de anillo, en el que uno o dos grupos CH2
    pueden reemplazarse por un grupo -NH- o
    R5, R1 forman juntos alquilo monoclclico que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de anillo, en el que uno o dos grupos CH2 pueden reemplazarse por un atomo de O y/o un grupo -NH-, -NA-, -N(L1-R6)-, -CHA-, -CA2-, CH(L1-R6)- o - CO-, y alquilo monoclclico que puede estar sustituido con NH2;
    L1, L2 son independientemente un enlace sencillo, o alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4 o 5
    atomos de C, que puede estar no sustituido, o puede estar mono o disustituido con Hal, OH, NH2, NH(LA), N(LA)2, y en el que uno o dos grupos CH2 pueden reemplazarse por un atomo de O o por un grupo -CO-, - NH-, -N(LA)-, -CONH-, -N(LA)COO- o -NHCO-;
    R6 es Ar o alquilo monoclclico que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de anillo, en el que uno o dos grupos CH2
    pueden reemplazarse por un atomo de O y/o un grupo -NH-, -NA-, -CHA-, -CO- o -CONHA-;
    R7 es fenilo, que no esta sustituido, o independientemente esta mono, di o trisustituido con Hal, C(Hal)3, CH3,
    CH3O, C(Hal)3O,
    Ar es un homo o heterociclo aromatico mono o biclclico que tiene 0, 1, 2, 3 o 4 atomos de N, O y/o S y 5, 6, 8, 9 o 10 atomos de esqueleto, que puede no estar sustituido o, independientemente entre si, puede estar mono, di o trisustituido con Hal, A, Oa, OH, NH2 o NHA;
    A es un alquilo lineal o clclico no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de C, en el que uno o dos grupos CH2 pueden reemplazarse por un atomo de O y/o un grupo -NH-, -NHCOAr o -CONHAr en el que 1-3 atomos de H pueden reemplazarse por Hal, y en el que uno o dos grupos CH3 pueden reemplazarse por un grupo NH2, OH, NH(lA) o N(LA)2;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    LA es alquilo lineal, no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 atomos de C, en el que 1, 2 o 3 atomos de H pueden reemplazarse por Hal (por ejemplo, metilo, etilo y trifluorometilo); y
    Hal es F, Cl, Br o I.
  2. 2. Compuesto segun la reivindicacion 1, o sus estereoisomeros o tautomeros, o sales farmaceuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, en el que los residuos no designados en mayor detalle tienen el significado indicado por la formula (I), pero en el que
    en la subformula 1
    Y es N-R5, en la subformula 2
    Y es N-R5,
    R5, R1 forman juntos alquilo monoclclico que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de anillo, en el que uno o dos grupos
    CH2 pueden reemplazarse por un grupo -NH-, -NA-, -N(L1-R6)-, -CHA-, -CA2-, CH(L1-R6)- o -CO-, y alquilo monoclclico que puede estar sustituido con NH2,
    en la subformula 3
    Y es N-R5,
    R5, R1 forman juntos alquilo monoclclico que tiene 4, 5 o 6 atomos de anillo, en el que un grupo CH2 se
    reemplaza por un grupo -N(L1-R6)-, y alquilo monoclclico que puede estar sustituido con NH2,
    en la subformula 4
    Y es N-R5,
    R5, R1 forman juntos alquilo monoclclico que tiene 4, 5 o 6 atomos de anillo, en el que un grupo CH2 se
    reemplaza por un grupo -N(L1-R6)-, y alquilo monoclclico que puede estar sustituido con NH2,
    L1 es un enlace, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, CH2CONH-,
    en la subformula 5
    Y es N-R5,
    R5, R1 forman juntos alquilo monoclclico que tiene 4, 5 o 6 atomos de anillo, en el que un grupo CH2 se
    reemplaza por un grupo -N(L1-R6)-, y alquilo monoclclico que puede estar sustituido con NH2,
    R6 es fenilo, que no esta sustituido, o independientemente esta mono, di o trisustituido con Hal, C(Hal)3, CH3,
    C(Hal)3O,
    en la subformula 6
    Y es N-R5,
    R5, R1 forman juntos alquilo monoclclico que tiene 4, 5 o 6 atomos de anillo, en el que un grupo CH2 se
    reemplaza por un grupo -N(L1-R6)-, y alquilo monoclclico que puede estar sustituido con NH2,
    L1 es un enlace, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, CH2CONH-,
    R6 es fenilo, que no esta sustituido, o independientemente esta mono, di o trisustituido con Hal, C(Hal)3, CH3,
    CH3O, C(Hal)3O,
    en la subformula 7
    Y es NH,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    R1 es L1-R6-L2-R7,
    L1, L2 son un enlace,
    R6 alquilo monoclclico que tiene 4, 5 o 6 atomos de anillo, en el que un grupo CH2 se reemplaza por un grupo
    -NH-,
    en la subformula 8
    Y es NH,
    R1 es L1-R6-L2-R7,
    L1, L2 son un enlace,
    R6 es piperidilo o pirrolidinilo,
    R7 es fenilo, que esta mono o disustituido con Hal, C(Hal)3, CH3, CH3O, C(Hal)3O,
    en la subformula 9
    Y es NH,
    R1 es L1-R6-L2-R7,
    L1, L2 son un enlace,
    imagen2
    R6 es 0 ’
    R7 es fenilo, que esta mono o disustituido con Hal, C(Hal)3, CH3, CH3O, C(Hal)3O,
    en la subformula 10 Y es NH,
    R1 es L1-R6,
    R6 es fenilo, que no esta sustituido, o independientemente esta mono, di o trisustituido con Hal, C(Hal)3, CH3,
    CH3O, C(Hal)3O,
  3. 3. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 5-((4-(4-(trifluorometoxi)fenil)pirrolidin-3-il)amino)quinazolin-8-carboxamida (frans_racemico), 5-((4-fenilpiperidin-3-il)amino)quinazolin-8-carboxamida (frans_racemico),
    5-((4-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-il)amino)quinazolin-8-carboxamida (frans_racemico),
    5-((-4-(3-(trifluorometoxi)fenil)pirrolidin-3-il)amino)quinolin-8-carboxamida (frans_racemico),
    5-((4-(3-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-il)amino)quinazolin-8-carboxamida,
    5-((4-(4-cloro-3-fluorofenil)piperidin-3-il)amino)quinazolin-8-carboxamida,
    5-((4-(3-cloro-4-fluorofenil)piperidin-3-il)amino)quinazolin-8-carboxamida,
    5-(((3R,4R)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)piperidin-3-il)amino)quinazolin-8-carboxamida,
    5-((4-(4-fluorofenil)piperidin-3-il)amino)quinazolin-8-carboxamida,
    o sus estereoisomeros o tautomeros, o sales farmaceuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.
  4. 4. Composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y/o sus 5 estereoisomeros o tautomeros, o sales farmaceuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo
    mezclas de los mismos en todas las razones, como principio activo, junto con un portador farmaceuticamente aceptable.
  5. 5. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y/o sus estereoisomeros o tautomeros, o sales farmaceuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las
    10 razones, para su uso como medicamento.
  6. 6. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y/o sus estereoisomeros o tautomeros, o sales farmaceuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, para su uso en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
  7. 7. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y/o sus estereoisomeros o tautomeros, o sales 15 farmaceuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las
    razones, para su uso segun la reivindicacion 6, en el que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en cancer, inflamacion, pancreatitis o enfermedad renal, dolor, hiperplasia benigna de la piel, reestenosis, prostata, enfermedades relacionadas con la vasculogenesis o angiogenesis, angiogenesis tumoral, enfermedades de la piel seleccionadas de psoriasis, eccema y esclerodermia, diabetes, retinopatla diabetica, retinopatla del prematuro y 20 degeneracion macular asociada a la edad, hemangioma, glioma, melanoma y sarcoma de Kaposi.
  8. 8. Conjunto (kit) que consiste en paquetes independientes de una cantidad eficaz de un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y/o sus estereoisomeros o tautomeros, o sales farmaceuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y una cantidad eficaz de un principio activo de medicamentos adicional.
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