ES2615630T3 - Formulaciones sólidas que contienen resveratrol y ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (n-3 PUFA) - Google Patents

Formulaciones sólidas que contienen resveratrol y ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (n-3 PUFA) Download PDF

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Abstract

Una composición sólida que comprende ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (n-3 PUFA) y resveratrol adsorbido en un sustrato inerte seleccionado del grupo que consiste en: gránulos ultraligeros finos de aluminometasilicato de magnesio y un portador de sílice; en donde la recuperación de n-3 PUFA después de 6 meses a 25ºC es al menos del 96% en peso.

Description

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DESCRIPCION
Formulaciones solidas que contienen resveratrol y acidos grasos poliinsaturados omega-3 (n-3 PUFA)
Campo Tecnico
La presente invencion se refiere a composiciones solidas que comprenden acidos grasos poliinsaturados de omega- 3 (n-3 PUFA) y resveratrol, o un extracto natural que contiene resveratrol, adsorbido en un sustrato inerte en donde la composicion se mantiene estable durante 6 meses a temperatura ambiente.
En particular, la presente invencion se refiere a las composiciones solidas y estables mencionadas anteriormente, para uso en la prevencion o tratamiento de enfermedades cardiovasculares debidas a trastornos del metabolismo de ifpidos y al incremento de la agregacion plaquetaria, danos debidos a radicales libres y/o enfermedades virales.
Antecedentes de la invencion
Las enfermedades cardiovasculares relacionadas con el metabolismo anormal de lfpidos son muy frecuentes en las ciudades industrializadas. En Italia, por ejemplo, de acuerdo con los datos de la Organizacion Mundial de la Salud publicado en Abril del 2011, el numero de muertes en Italia por enfermedades cardiovasculares alcanzo el 18,65% de la mortalidad global. Nuestro conocimiento de las relaciones entre colesterol y enfermedad coronaria deriva de los estudios epidemiologicos realizados en los ultimos anos. Las conclusiones alcanzadas en estos estudios indican que el desarrollo de aterosclerosis coronaria y enfermedad coronaria estan estrechamente correlacionadas con el nivel de colesterol serico (Breuer, H.W. M.; European Cardiology, 2005; 1-6).
Las plaquetas juegan un papel importante, pero a menudo poco reconocido en enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, la respuesta normal de las plaquetas puede ser alterada, ya sea por el aumento de estfmulos pro- agregatorios o por las sustancias anti-agregatorias disminuidas para producir unas condiciones de aumento de la activacion/agregacion plaquetaria que ocurre en estados de enfermedad cardiovascular tanto cronica (p.ej., angina de pecho estable) como aguda (p.ej., infarto de miocardio agudo). Ademas, la hiperagregabilidad plaquetaria se asocia tambien con factores de riesgo de la enfermedad arterial coronaria (p.ej., fumar, hipertension, e hipercolesterolemia). Finalmente, la utilidad de una serie creciente de terapias anti-plaquetarias en el control de los estados patologicos anteriores enfatiza ademas el papel fundamental que juegan las plaquetas en la patogenesis de las enfermedades cardiovasculares. Un artfculo publicado recientemente proporciona una vision general de las plaquetas en el mantenimiento de la homeostasis, los procesos fisiopatologicos que contribuyen a la disfuncion plaquetaria en enfermedades cardiovasculares y el papel asociado y los beneficios de las terapias antiplaquetarias (Kottke-Marchant K.: Cleveland Clinic Journal of Medicine; 2009 Apr; 76 (1): 1-7).
Se estan acumulando evidencias de que la mayona de las enfermedades degenerativas que afligen a la humanidad tienen su origen en reacciones nocivas de radicales libres. Estas enfermedades incluyen aterosclerosis, cancer, enfermedad inflamatoria de las articulaciones, asma, diabetes, demencia senil y enfermedad degenerativa de los ojos. El proceso de envejecimiento biologico debe tener tambien una base de radicales libres. La mayona del dano de los radicales libres a las celulas implica radicales libres de oxfgeno o, mas generalmente, especies de oxfgeno activo (AOS) las cuales incluyen especies no radicalicas tales como oxfgeno singlete y peroxido de hidrogeno asf como radicales libres. Las AOS pueden danar el material genetico, provocar la peroxidacion lipfdica en las membranas celulares, e inactivar las enzimas unidas a la membrana. La suplementacion de antioxidantes de nuestra dieta es necesaria para asegurar una poblacion anciana sana (Aust. N. Z. J Ophthalmol. 1995 Feb; 23(1):3-7).
Los acidos grasos poliinsaturados omega-3 (n-3 PUFA) han demostrado un efecto beneficioso en la prevencion de acontecimientos cardiovasculares (Aarsetoey H. y colaboradores; Cardiology Research and Practice, Volumen 2012: 1-16), posiblemente por medio de un mecanismo antiinflamatorio, antitrombotico y antiarntmico (Sethi S. y colaboradores; Blood 2002:100:1340-6; Billman GE, y colaboradores; Circulation 3 1999:99:2452-7). El efecto hipolipfdico fue el primero detectado, por lo que al principio estos farmacos se habfan usado para el tratamiento de los trastornos dislipidemicos, mientras que los efectos antiinflamatorios, antitromboticos, antiateroscleroticos y antiarntmicos se encontraron despues. El ensayo GISSI-Prevention (Lancet 1999 354: 447-55) fue el primer ensayo que demostro la eficacia y tolerabilidad de n-3 PUFAs en pacientes con infarto post-miocardico. De acuerdo con las evidencias en la literatura, hoy en dfa n-3 PUFAs estan indicados para la prevencion primaria y secundaria de la cardiopatfa isquemica y la muerte subita cardiaca (SCD) (Mori TA, Beilin L J. Long-Chain omega-3 fatty acids, blood lipids and cardiovascular risk reduction. Curr. Opin. Lipidol. 2001;12:11-7).
En Nutrition and Dietary Supplements, 2011 Septiembre 14; 93-100 se describe el papel de las series de acidos grasos poliinsaturados n-3 en la prevencion de las enfermedades cardiovasculares. Resveratrol (trans-3,4',5- trihidroxiestilbeno) es una molecula de polifenol localizada en las pieles de las uvas negras. Se sabe que tienen efectos cardioprotectores, actuando como inhibidores de la agregacion plaquetaria (Szmitko PE, y colaboradores; Circulation Enero 2005, 111 (2) p10-11; Das DK, y colaboradores; “Resveratrol in cardioprotection: a therapeutic promise of alternative medicine”. Mol. Interv., 2006, 6 (1): 36-47). Tambien actua como agente antioxidante y protector de la piel (Afaq, Farrukh y colaboradores; “Botanical antioxidants in the prevention of photocarcinogenesis and photoaging”; Experimental Dermatology, 2006, 15 (9): 678-84). El resveratrol se ha estudiado intensamente
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recientemente, en relacion con las propiedades beneficiosas conocidas del vino tinto, del cual es uno de los ingredientes fundamentals (Life Sci., 71, 2145-52, 2002). Numerosos estudios han demostrado una actividad anticarcinogenica del resveratrol, cuyos mecanismos de accion se pueden subdividir como sigue: inhibicion de la activacion del factor de trascripcion NF-kB, capaz de regular la expresion de diversos genes implicados en procesos inflamatorios y carcinogenicos (Lancet, 341, 1103-1104, 1993; Science, 275, 218-220, 1997; Proc. Natl. Acad. Sc., 94, 14138-14143, 1997; Life Science, 61, 2103-2110, 1997; Brit. J. Pharm, 126, 673-680, 1999; J. Imm., 164, 65096519, 2000); inhibicion de diversas protemas, incluyendo protema kinasa C (Biochemistry., 38, 13244-13251, 1999), ribonucleotido reductasa (FEBS Lett., 421, 277-279, 1998) y ciclo-oxigenasa-2 (COX-2) en celulas epiteliales de mairnferos (Ann. N.Y. Acad. Sci, 889, 214-223, 1999; Carcinogenesis., 21, 959-963, 2000); activacion de las caspasas 2, 3, 6 y 9 (FASEB J., 1613-1615, 2000) y modulacion del gen p53, que es un supresor conocido de tumores (Cancer Research, 59, 5892-5895, 1999; Clin. Biochem., 34, 415-420, 2001). En Free Radic. Res., 33, 105114, 2000 se describe la actividad antioxidante del resveratrol y su capacidad para contrarrestar los efectos daninos producidos por diversas sustancias y/o condiciones que causan estres oxidativo intracelular.
En el documento de Patente EP1567137B1 se describe el uso de resveratrol para el tratamiento de las infecciones por el virus de la gripe.
En el documento de Patente WO2009/034124 se describe una composicion que comprende un nucleo que comprende un compuesto labil de oxidacion y una capa protectora de oxidacion.
El documento de Patente US2010/247632 se refiere a la mejora de la biodisponibilidad de agentes beneficiosos poco solubles en agua.
El documento de Patente WO 2011161501 describe composiciones solidas en forma de polvos o granulos en donde el ingrediente activo es insoluble o poco soluble en agua y/o termolabil y/o tiene propiedades organolepticas desagradables. El metodo descrito es una dispersion en una matriz lipfdica que contiene un triglicerido, un ester de polioxietilen sorbitan y palmitato de ascorbilo.
El documento de Patente WO 2011120530 describe composiciones portadoras inertes solidas porosas que comprenden un dioxido de silicio poroso (dioxido de silicio) y un agente potenciador de la liberacion que puede cargarse con aceites farmaceuticos, entre ellos el aceite de pescado. Un ejemplo de preparacion de composiciones que comprenden n-3 PUFA en combinacion con uno o mas ingredientes activos se describe en el documento de Patente EP2517697. En particular, se describen suspensiones de microcapsulas que comprenden una o mas estatinas en esteres de alquilo del n-3 PUFA, en los que las estatinas se afslan del contacto con el ester alqrnlico del n-3 PUFA por medio de una membrana polimerica que se puede disgregar facilmente en el medio gastrointestinal.
La mayona de los metodos conocidos en la tecnica, utiles para la preparacion de composiciones que contienen resveratrol y n-3 PUFA, incluyen procesos de microencapsulacion o recubrimiento que son largos y costosos. Estos estudios se centran en encontrar un metodo de administracion adecuado para el resveratrol en una dosis unica dentro de una fase aceitosa.
En la tecnica, no se conocen composiciones solidas que comprendan n-3 PUFA y resveratrol, en las que n-3 PUFA sean estables a temperatura ambiente para un maximo de 6 meses.
Teniendo en cuenta las ventajas de tener formulaciones que contienen n-3 PUFA en forma solida, para la preparacion de formulaciones que podfan combinar multiples nutraceuticos que en la mayona de los casos son extractos secos o insolubles en n-3 PUFA, se hace cada vez mas notable la necesidad de encontrar un metodo para la preparacion de composiciones en las que se impide la degradacion de n-3 PUFA mediante un proceso simple, rapido y economicamente ventajoso.
Descripcion de la invencion
Se ha encontrado sorprendentemente ahora que cuando el n-3 PUFA se adsorbe en un sustrato inerte, la adicion de una cantidad adecuada de resveratrol, o un extracto natural que contiene resveratrol, proporciona estabilidad a la formulacion durante al menos 6 meses a temperatura ambiente.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invencion es una composicion solida que comprende acidos grasos poliinsaturados omega-3 (n-3 PUFA) y resveratrol adsorbido en un sustrato inerte seleccionado del grupo que consiste en granulos ultraligeros finos de aluminometasilicato de magnesio o un portador de sflice, en donde la recuperacion del n-3 PUFA es al menos el 96% despues de 6 meses a 25°C a 60% RH; al menos el 95% despues de 3 meses a 30°C a 60% RH; y al menos el 90% despues de 3 meses a 40°C a 70% RH.
En una realizacion de la presente invencion los acidos grasos poliinsaturados omega-3 (n-3 PUFA) se seleccionan del grupo que consiste en acido eicosapentaenoico (EPA), acido docosahexaenoico (DHA) o sus esteres de alquilo, y mezclas de los mismos; en donde los esteres de alquilo se seleccionan del grupo que consiste en esteres etflico, metflico, y propflico. En una realizacion adicional de la presente invencion los acidos grasos poliinsaturados omega-3
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(n-3 PUFA) son una mezcla de acidos grasos que tienen un contenido en EPA y DHA comprendido entre 75% y 95% en peso, preferiblemente al menos el 85%, del peso total de acidos grasos, y en donde el contenido total de n-3 PUFA es al menos del 90% en peso del peso total de acidos grasos; y la relacion entre el acido eicosapentaenoico y el acido docosahexaenoico esta comprendida entre 0,5 y 2;
En otra realizacion de la presente invencion los acidos grasos poliinsaturados omega-3 (n-3 PUFA) son una mezcla de esteres etflicos de EPA y DHA en una relacion comprendida entre 0,9 y 1,5 y el contenido en ester etflico de EPA esta comprendido entre 40 y 51% y el contenido en ester etflico de DHA esta comprendido entre 34 y 45% en peso del peso total de acidos grasos;
En otra realizacion de la presente invencion el sustrato inerte se selecciona de Neusilin® US2 y SYLOID® XDP.
Un objetivo adicional de la presente invencion es una composicion solida que comprende acidos grasos poliinsaturados omega-3 (n-3 PUFA) y resveratrol adsorbido en un sustrato inerte seleccionado del grupo que consiste en granulos ultraligeros finos de aluminometasilicato de magnesio o un portador de sflice, en donde la recuperacion de omega-3 es al menos del 96% despues de 6 meses a 25°C; al menos del 95% despues de 3 meses a 30°C; o al menos del 90% despues de 3 meses a 40°C., en forma de suplemento dietetico o nutricional, o medicamento para administracion oral.
En una realizacion adicional de la presente invencion en la composicion anteriormente mencionada los acidos grasos poliinsaturados omega-3 (n-3 PUFA) estan en una cantidad comprendida entre 0,5 y 1,0 g, preferiblemente entre 0,8 y 0,9 g, mas preferiblemente 0,9 g;
Un objetivo adicional de la presente invencion es la composicion anteriormente mencionada, en donde la relacion entre los acidos grasos poliinsaturados omega-3 (n-3 PUFA) y resveratrol esta comprendida entre 0,01 y 0,1, preferiblemente 0,02.
De acuerdo con una realizacion adicional de la presente invencion, la composicion anteriormente mencionada, puede comprender ademas una o mas vitaminas, minerales, coenzimas, antioxidantes y/o extractos de plantas.
De acuerdo con una realizacion adicional de la presente invencion, la composicion anteriormente mencionada, comprende ademas al menos un vehnculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
Un objetivo adicional de la presente invencion es, la composicion anteriormente mencionada, caracterizada porque esta encapsulada por capsulas de gelatina blanda, teniendo opcionalmente un recubrimiento enterico, para administracion oral.
Un objetivo adicional de la presente invencion son las composiciones anteriormente mencionadas, para uso en la prevencion o tratamiento de enfermedades cardiovasculares debido a los trastornos del metabolismo lipfdico y/o el aumento de la agregacion plaquetaria; danos debido a los radicales libres seleccionados del grupo que consiste en aterosclerosis, cancer, enfermedad inflamatoria de las articulaciones, asma, diabetes, demencia senil y enfermedad degenerativa de los ojos; y/o enfermedades virales.
La composicion farmaceutica adecuada para uso de acuerdo con la presente invencion comprende generalmente al menos un vehnculo farmaceuticamente aceptable y/o un diluyente y/o un tensioactivo y/o un espesante y/o un aglutinante y/o un lubricante y/o un aromatizante y/o un colorante y/o un estabilizante, que pueden ser seleccionados facilmente por un experto en la tecnica.
Las composiciones de la invencion, junto con los adyuvantes, vehnculos, diluyentes o excipientes empleados convencionalmente pueden colocarse en la forma de composiciones solidas farmaceuticas y dosificaciones unitarias de las mismas. Tales composiciones farmaceuticas se pueden emplear como solidos, tales como tabletas o capsulas rellenas, todas para uso oral. Las composiciones para administracion oral pueden tomar tambien la forma de suspensiones o polvos a granel. Mas comunmente, sin embargo, las composiciones se presentan en una forma de dosis unitaria para facilitar la dosificacion exacta.
El termino “formas de dosificacion unitaria” se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mairnferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado, en asociacion con un excipiente farmaceuticamente adecuado.
Materiales adicionales asf como tecnicas de procesamiento y similares se exponen en la Parte 5 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Merck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, que se incorpora aqrn por referencia.
Las composiciones de acuerdo con la presente invencion se pueden formular tambien como un suplemento alimenticio o un suplemento dietetico, que constituyen un objetivo adicional de la invencion.
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Las composiciones de acuerdo con la presente invencion comprenden ingredientes activos que se conocen en la tecnica y que ya se usan en la practica clmica. Por lo tanto, son muy faciles de adquirir, en la medida en que son productos que han estado en el mercado durante algun tiempo y son de un grado adecuado para administracion humana o animal.
El resveratrol (3,5,4'-trihidroxi-trans-estilbeno) es un estilbenoide, un tipo de fenol natural, y una fitoalexina producida naturalmente por varias plantas cuando estan bajo el ataque de patogenos como bacerias u hongos.
El termino “acidos grasos poliinsaturados omega-3” (aqrn abreviados como “n-3 PUFA”) se refiere a una familia de acidos grasos poliinsaturados de cadena larga, normalmente de C16 a C24, en particular aquellos que tienen una cadena de C20 a C22. Todos ellos tienen en comun un doble enlace carbono-carbono en la posicion n-3, es decir, el tercer enlace desde el metilo del extremo del acido graso.
Ejemplos de los acidos grasos poliinsaturados omega-3 mas comunes encontrados en la naturaleza se presentan en la siguiente tabla junto con sus nombres asignados.
Nombre comun
Nombre del lfpido Nombre qmmico
Acido ruganico
16:3 (n-3) Acido todos-cis-7,10,13- hexadecatrienoico
Acido a-linolenico (ALA)
18:3 (n-3) Acido todos-cis-9,12,15- octadecatrienoico
Acido estearidonico (STD)
18:4 (n-3) Acido todos-cis-6,9,12,15- octadecatetraenoico
Acido eicosatrienoico (ETE)
20:3 (n-3) Acido todos-cis-11,14,17- eicosatrienoico
Acido eicosatetraenoico (ETA)
20:4 (n-3) Acido todos-cis-8,11,14,17- eicosatetraenoico
Acido eicosapentaenoico (EPA)
20:5 (n-3) Acido todos-cis-5,8,11,14,17- eicosapentaenoico
Acido docosapentaenoico (DPA), acido clupanodoncio
22:5 (n-3) Acido todos-cis-7,10,13,16,19- docosapentaenoico
Acido docosahexaenoico (DHA)
22:6 (n-3) Acido todos-cis-4,7,10,13,16,19- docosahexaenoico
Acido tetracosapentaenoico
24:5 (n-3) Acido todos-cis-9,12,15,18,21- tetracosapentaenoico
Los mas preferidos son el acido todos-cis-5,8,11,14,17-eicosapentaenoico (EPA) y el acido todos-cis- 4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico (DHA).
Preferiblemente el n-3 PUFA de acuerdo con la invencion es una mezcla de acidos grasos que tienen un alto contenido en EPA y DHA, por ejemplo con un contenido en EPA y DHA superior al 25% en peso, preferiblemente desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 100% en peso, en particular aproximadamente entre 75% y 95%, y mas preferiblemente al menos 85% en peso en base al peso total del acido graso. Preferiblemente el contenido total de n-3 PUFA de acuerdo con la invencion es una mezcla de acidos grasos que tienen al menos un 90% de n-3 PUFA en peso en base al peso total del acido graso.
Los terminos “PUFA” y “n-3 PUFA”, como se usan aqrn, pretenden abarcar sus correspondientes esteres de alquilo de C1-C3, preferiblemente sus esteres etflicos, y/o sus sales con bases farmaceuticamente aceptables tales como hidroxido de sodio, lisina, arginina o aminoalcoholes tales como colina. Las composiciones de la invencion se administran oralmente, en particular en la forma de capsulas de gelatina blanda. La dosis unitaria comprende generalmente de 100-1.000 mg de acidos grasos poliinsaturados de las series omega-3, preferiblemente de 5001.000 mg o 300-500 mg, estando la dosis total normalmente alrededor de 0,1-3,0 g por dfa, preferiblemente 0,3-2,0 g por dfa, lo mas preferiblemente 1,0 g por dfa.
Farmacos espedficos que contienen n-3 PUFA que cumplen las especificaciones anteriores, como ingredientes activos y que pueden usarse de acuerdo con la presente invencion, estan ya disponibles en el mercado.
Esta cantidad de producto se puede administrar en la forma de varias dosis divididas diariamente o preferiblemente como una dosis unica, para alcanzar el nivel sangumeo deseado. Por supuesto, el medico puede variar la cantidad de producto (o mezclar con otros agentes terapeuticos) que se va a administrar, de acuerdo con las condiciones del paciente, edad y peso.
Otros tipos de formulacion para administracion oral son tambien adecuados para los propositos de la invencion; por ejemplo, capsulas o tabletas duras, en las que los acidos grasos poliinsaturados se adsorben en soportes solidos.
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Las composiciones ilustradas en la Farmacopea Europea 2000 (EuPh. 2000), que contienen cantidades superiores o iguales al 90% en peso de los esteres etflicos de acidos grasos poliinsaturados del acido graso poliinsaturado omega-3 (n-3 PUFA), del que una cantidad superior o igual al 80% en peso esta representado por mezclas de esteres etflicos de EpA y DHA son tambien adecuados para los propositos de la presente invencion.
La relacion mas preferida entre EPA y DHA es aproximadamente 0,6-1,1/1,3-1,8; en particular esta comprendida entre 0,9 y 1,5.
Preferiblemente el contenido de EPA (como ester etilico) esta comprendido entre 40 y 51% en peso y el contenido de DHA (como ester etflico) esta comprendido entre 34 y 45% en peso del peso total de acidos grasos.
Neusilin® U.S.-2 (Formula qmmica Al2O3-MgO-1,7SiO2xH2O, Numero CAS 12511-31-08) es un granulo ultraligero fino de aluminometasilicato de magnesio y se acepta como excipiente multifuncional que mejora la calidad de los productos farmaceuticos. Debido a su gran superficie y a su naturaleza porosa, adsorbe altas cargas de aceites o agua y se pueden compactar mecanicamente en tabletas de alta calidad.
El portador de sflice SYLOID® XDP es un material mesoporoso optimizado para transformar lfquidos en solidos que fluyen libremente, particularmente activos aceitosos y sistemas basados en lfpidos. El equilibrio entre la capacidad de adsorcion, densidad, y liberacion puede incrementar la carga y desercion del API en las formulaciones lfquidas- solidas y simplificar la transformacion de los sistemas de suministro de farmacos basados en lfpidos y API en polvos que fluyen libremente para formas de dosificacion solida.
En otra realizacion de la presente invencion, las composiciones tienen una forma unitaria, en la que los ingredientes activos se presentan en una unica forma farmaceutica, particularmente adsorbida en un soporte inerte. Las composiciones de acuerdo con la presente invencion contienen opcionalmente, junto con el ingrediente activo, al menos un vetnculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
Para demostrar sus ventajas sustanciales y efectos inesperados, la presente invencion se lleva a cabo de acuerdo con los siguientes ejemplos, sin limitarla.
Descripcion detallada de la invencion
Ejemplos
Materiales y metodos:
Para el proposito de la presente invencion se han usado los siguientes materiales:
• los acidos grasos poliinsaturados omega-3 (n-3 PUFA) son una mezcla de esteres etflicos de acidos grasos
poliinsaturados con un contenido en EPA y DHA superior al 85%, en una relacion EPA/DHA comprendida entre 0,9 y 1,5, y es un producto proporcionado por Pronova, Noruega;
el resveratrol es proporcionado por Royalmount Pharma, Montreal, Canada;
el aluminometasilicato de magnesio tambien conocido bajo el nombre comercial de Neusilin® usado es proporcionado por Fuji Chemical Industry Co., Ltd, Japon;
el a-tocoferol es proporcionado por Sigma-Aldrich s.r.l., Milan, Italia;
el Syloid XDP es proporcionado por Grace Performance Chemicals, Worms, Alemania;
el Coenzima Q10 es proporcionado por Sigma-Aldrich s.r.l., Milan, Italia;
el palmitato de ascorbilo es proporcionado por Sigma-Aldrich s.r.l., Milan, Italia;
el acido lipoico es proporcionado por Sigma-Aldrich s.r.l., Milan, Italia;
el acido ascorbico es proporcionado por Sigma-Aldrich s.r.l., Milan, Italia;
el hidroxitirosol es proporcinado por Probeltebio Murcia, Espana;
la epigalocatequina es proporcionada por Sigma-Aldrich s.r.l., Milan, Italia.
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Analisis de estabilidad:
Las formulaciones se dividieron en tres grupos y se dejaron respectivamente durante 3 y 6 meses a 25°C a 60% RH (humedad relativa), durante 3 y 6 meses a 30°C a 60% RH o durante 3 y 6 meses a 40°C a 70% RH.
El analisis de HPLC fue el analisis realizado para evaluar la estabilidad de las formulaciones. Se realizo usando una columna Symmetry C-18 4,6x150 mm, una solucion de CH3CN/CH3OH/H2O 45/45/10 como eluyente, un flujo de 1 ml/min y un detector de espectrometna de masas. El porcentaje de cantidad de EPA y DHA detectado se expreso como % en peso.
Tambien se realizaron otros ensayos de estabilidad:
El analisis de estabilidad despues de la autooxidacion inducida por radiacion y por alta temperatura se realizo de acuerdo con el siguiente procedimiento:
- Autooxidacion inducida por radiacion: una cantidad de 100 mg de la formulacion se disperso en una placa Petri de 5 cm de diametro, que se coloco a una distancia de 12 cm de la fuente de luz y se expuso a la luz durante 24 horas. La fuente de luz esta constituida por una lampara de 13W con un espectro de emision desde 300 hasta 640 nm, con picos a: 440, 490, 540, 590 y 610 nm. El ensayo se llevo a cabo a 22°C a 60% RH.
- Autooxidacion inducida por alta temperatura: una cantidad de 100 mg de la formulacion se coloco en un recipiente ambar y se puso en una estufa a 60°C durante un mes.
Formulacion 1
- n-3 PUFA: 5,0 g
- Neusilin U.S.-2: 5,0 g
n-3 PUFA se anadio a Neusilin U.S.-2 en pequenas porciones, mezclandolo manualmente para obtener un solido homogeneo. Los ensayos de estabilidad se llevaron a cabo a 25°C a 60% RH, 30°C a 60% RH y 40°C a 70% RH como se describio anteriormente para 1, 3 y 6 meses.
Los resultados obtenidos se resumen en la Tabla 1
Tabla 1
Temperatura
1 mes 3 meses 6 meses
°C
Recuperacion de EPA (%) Recuperacion de DHA (%) Recuperacion de EPA (%) Recuperacion de DHA (%) Recuperacion de EPA (%) Recuperacion de DHA (%)
25
98 97 33 28 0 0
30
85 86 21 16 0 0
40
69 67 0 0 0 0
Otras formulaciones se prepararon, anadiendo un antioxidante natural a la formulacion 1, para evaluar la inhibicion de la degradacion de omega-3.
Los resultados de los ensayos de estabilidad realizados despues de la autooxidacion inducida por radiacion se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2
Antioxidante
Temperatura (°C) Tiempo (horas) % peso/peso Antioxidante Recuperacion de EPA (%) Recuperacion de DHA (%)
No usado
22 24 0 <5 <5
Resveratrol
22 24 1,14 57 55
a-tocoferol
22 24 2,15 51 47
Coenzima Q10
22 24 4,32 55 53
Palmitato de ascorbilo
22 24 2,07 15 13
Epigalocatequina
22 24 2,30 <5 <5
Hidroxitiroxol
22 24 0,77 <5 <5
Oleorupina
22 24 2,70 <5 <5
Acido ascorbico
22 24 0,88 <5 <5
Acido Lipoico
22 24 1,00 <5 <5
Los resultados de los ensayos de estabilidad realizados despues de la autooxidacion durante un mes inducida por alta temperatura se resumen en la Tabla 3.
Tabla 3
Antioxidante
Temperatura (°C) % peso/peso Antioxidante Recuperacion de EPA (%) Recuperacion de DHA (%)
No usado
60 - 52 45
Resveratrol
60 1,14 68 64
Coenzima Q10
60 4,32 64 65
Palmitato de ascorbilo
60 2,07 58 56
a-tocoferol
60 2,15 57 55
Acido ascorbico
60 0,88 56 54
Acido Lipoico
60 1,00 53 50
Hidroxitirosol
60 0,77 40 36
Oleorupina
60 2,70 38 35
Epigalocatequina
60 2,30 35 30
5
Despues de estos ensayos de estabilidad preliminares se prepararon otras formulaciones usando la Coenzima Q10, a-tocoferol y resveratrol como oxidantes.
Formulacion 2

- n-3 PUFA 4,9 g

10 -a-tocoferol 0,1 g

- Neusilin U.S.-2: 5,0 g
El a-tocoferol se anadio al n-3 PUFA y la solucion se dejo bajo agitacion mecanica a 600 rpm durante 3 horas a 22°C a 60% RH; se observo una solucion clara. La solucion se anadio despues al Neusilin U.S.-2 en pequenas porciones, mezclandolo manualmente para obtener un solido homogeneo.
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Los ensayos de estabilidad a 3 meses se llevaron a cabo a 25°C, 30°C y 40°C como se describio anteriormente. Los resultados obtenidos se resumen en la Tabla 4.
Formulacion 3

- n-3 PUFA 4,9 g

- Coenzima Q10 0,1 g

- Neusilin U.S.-2: 5,0 g
La Coenzima Q10 se anadio al n-3 PUFA y la solucion se dejo bajo agitacion mecanica a 600 rpm durante 1 hora a 22°C a 60% RH; se observo una solucion clara. La solucion se anadio despues al Neusilin U.S.-2 en pequenas porciones, mezclandolo manualmente para obtener un solido homogeneo.
Los ensayos de estabilidad a 3 meses se llevaron a cabo a 25°C, 30°C y 40°C como se describio anteriormente. Los resultados obtenidos se resumen en la Tabla 4.
Formulacion 4

-PUFA 4,9 g

- Resveratrol 0,1 g

- Neusilin U.S.-2: 5,0 g
n-3 PUFA se anadio al Neusilin U.S.-2 en pequenas porciones, mezclandolo manualmente para obtener un solido homogeneo.
Resveratrol se anadio despues y la formulacion se mezclo otra vez para obtener un solido homogeneo.
Los ensayos de estabilidad a 3 meses se llevaron a cabo a 25°C, 30°C y 40°C como se describio anteriormente. Los resultados obtenidos se resumen en la Tabla 4.
Tabla 4
Formulacion
Antioxidante Temperatura (°C) Recuperacion de EPA (%) Recuperacion de DHA (%)
2
a-Tocoferol 25 92 89
30
80 77
40
47 42
3
Coenzima Q10 25 0 0
30
0 0
40
0 0
4
Resveratrol 25 96 96
30
96 95
40
90 89
Para evaluar la relacion entre la cantidad de resveratrol y la eficacia antioxidante, se preparo otra formulacion. Formulacion 5
-PUFA 4,9 g
-Resveratrol 0,12 g
5
10
15
20
25
- Neusilin U.S.-2: 5 g
n-3 PUFA se anadio al Neusilin U.S.-2 en pequenas porciones, mezclandolo manualmente para obtener un solido homogeneo.
Resveratrol se anadio despues y la formulacion se mezclo otra vez para obtener un solido homogeneo. Los ensayos de estabilidad a 3 y 6 meses se llevaron a cabo a 25°C como se describio anteriormente.
Los resultados obtenidos se resumen en la tabla 5.
Tabla 5
Tiempo (meses)
Temperatura (°C) Recuperacion de EPA (%) Recuperacion de DHA (%)
3
25 99 95
6
25 98 94
Se ensayo tambien otro soporte solido inerte.
Formulacion 6
-PUFA: 1,0 g
-Syloid XDP: 1,0 g
n-3 PUFA se anadio al Syloid XDP en pequenas porciones, mezclandolo para obtener un solido homogeneo. Los resultados de los ensayos de estabilidad realizados despues de la autooxidacion inducida por radiacion y por alta temperatura se recogen en la Tabla 6.
Incluso en este caso se preparo una formulacion que contiene resveratrol, para evaluar su efecto estabilizante. Formulacion 7
- PUFA: 0,5 g
- Resveratrol: 0,01 g
-Syloid XDP: 0,5 g
n-3 PUFA se anadio al Syloid XDP en pequenas porciones, mezclandolo para obtener un solido homogeneo. Resveratrol se anadio despues y la formulacion se mezclo otra vez para obtener un solido homogeneo.
Los resultados de los ensayos de estabilidad realizados despues de la autooxidacion inducida por radiacion y alta temperatura se resumen en la Tabla 6.
Tabla 6
Formulacion
Antioxidante Temperatura (°C) Tiempo Recuperacion de EPA (%) Recuperacion de DHA (%)
6
Ninguno 22 24 horas <5 <5
60
1 mes 67 62
7
Resveratrol 22 24 horas 77 75
60
1 mes 74 70
Discusion de resultados:
A partir de los datos recogidos en la presente invencion se muestra que el resveratrol es el antioxidante natural que muestra el mejor efecto estabilizante sobre la degradacion de omega-3 en las formulaciones solidas. De hecho, si bien a partir de los resultados recogidos en la Tabla 1 es posible observar que ya despues de tres meses EPA y 5 DHA estan significativamente degradados, a partir de los ensayos iniciales es evidente que el resveratrol, Coenzima Q10, a-tocoferol, y palmitato de ascorbilo son capaces de mejorar la estabilidad.
Sin embargo, como se demuestra por los datos de la Tabla 4, sorprendentemente el resveratrol es el unico oxidante natural capaz de mantener las formulaciones solidas estables que contienen omega-3 durante periodos mas largos; de hecho, la recuperacion media de omega-3 en las formulaciones que contienen 1% de resveratrol es del 90% 10 despues de 3 meses a 40°C, mientras que para las formulaciones que contienen 1% de a-tocoferol la recuperacion es solo del 45%: el poder oxidante del resveratrol puede entonces considerarse dos veces con respecto al del a- tocoferol, y esta diferencia es estadfsticamente significativa.
Una ventaja adicional se representa por la proporcionalidad directa entre la eficacia antioxidante y la cantidad de resveratrol usada: a partir de los datos de la Tabla 5 es posible observar que cuando la cantidad de resveratrol 15 aumenta de 1% a 1,2% la recuperacion de n-3 PUFA se mantiene al 96% despues tambien de 6 meses.
Ademas, el proceso de preparacion de las presentes composiciones es sencillo y particularmente adecuado para su aplicacion industrial.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion solida que comprende acidos grasos poliinsaturados omega-3 (n-3 PUFA) y resveratrol adsorbido en un sustrato inerte seleccionado del grupo que consiste en: granulos ultraligeros finos de aluminometasilicato de magnesio y un portador de sflice; en donde la recuperacion de n-3 PUFA despues de 6 meses a 25°C es al menos del 96% en peso.
  2. 2. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada porque la recuperacion de n-3 PUFA despues de 3 meses a 30°C es al menos del 95% en peso.
  3. 3. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada porque la recuperacion de n-3 PUFA despues de 3 meses a 40°C es al menos del 90% en peso.
  4. 4. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada porque los acidos grasos poliinsaturados omega-3 (n-3 PUFA) se seleccionan del grupo que consiste en acido eicosapentaenoico, acido docosahexaenoico o mezclas de los mismos.
  5. 5. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada porque la relacion entre el acido eicosapentaenoico y el acido docosahexaenoico esta comprendida entre 0,5 y 2.
  6. 6. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que los acidos grasos poliinsaturados omega-3 (n- 3 PUFA) estan en una cantidad comprendida entre 0,5 y 1,0 g, preferiblemente entre 0,8 y 0,9 g, mas preferiblemente 0,9 g.
  7. 7. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada porque los acidos grasos poliinsaturados omega-3 (n-3 PUFA) son una mezcla de acidos grasos que tienen un contenido en EPA y DHA comprendido entre 75% y 95% en peso, preferiblemente al menos 85%, del peso total de acidos grasos, y en donde el contenido total de n-3 PUFA es al menos el 90% en peso del peso total de acidos grasos.
  8. 8. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde los acidos grasos poliinsaturados omega-3 (n- 3 PUFA) son una mezcla de esteres etflicos de EPA y DHA en una relacion comprendida entre 0,9 y 1,5 y el contenido del ester etflico de EPA esta comprendido entre 40 y 51% en peso y el contenido del ester etflico de DHA esta comprendido entre 34 y 45% en peso del peso total de acidos grasos.
  9. 9. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada porque los alquil esteres de los acidos grasos poliinsaturados omega-3 (n-3 PUFA) se seleccionan del grupo que consiste en etilo, metilo, propilo o mezclas de los mismos.
  10. 10. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la relacion entre los acidos grasos poliinsaturados omega-3 (n-3 PUFA) y el resveratrol esta comprendida entre 0,01 y 0,1, se prefiere 0,02.
  11. 11. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el sustrato inerte es Neusilin® U.S.-2.
  12. 12. La composicion de acuerdo con las reivindicaciones 1-11, en forma de suplemento dietetico o medicamento para administracion oral.
  13. 13. La composicion de acuerdo con las reivindicaciones 1-12, que comprende ademas una o mas vitaminas, minerales, coenzimas, antioxidantes y/o extractos de plantas, y/o al menos un vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
  14. 14. La composicion de acuerdo con las reivindicaciones 1-13, caracterizada porque esta encapsulada por capsulas de gelatina blanda, teniendo opcionalmente un recubrimiento enterico, para administracion oral.
  15. 15. La composicion de acuerdo con las reivindicaciones 1-14, para uso en la prevencion o tratamiento de enfermedades cardiovasculares debidas a trastornos del metabolismo de lfpidos y al incremento de la agregacion plaquetaria; danos debidos a radicales libres seleccionados del grupo que consiste en aterosclerosis, cancer, enfermedad inflamatoria de las articulaciones, asma, diabetes, demencia senil y enfermedad degenerativa de los ojos; y/o enfermedades virales.
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