ES2616012T3

ES2616012T3 - Composiciones para tratar o prevenir enfermedad inflamatoria del intestino

Info

Publication number: ES2616012T3
Application number: ES07761553.2T
Authority: ES
Inventors: Barry Quart
Original assignee: Napo Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Napo Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-05-01
Filing date: 2007-04-30
Publication date: 2017-06-09
Anticipated expiration: 2027-04-30
Also published as: AU2007248183A1; WO2007130893A2; EP2061327A2; EP2061327A4; CA3025084C; AU2007248183B2; US9987250B2; CA2657803C; DK2529626T3; HK1131002A1; PL2529626T3; EP2529626A1; EP2061327B1; WO2007130893A3; PT2529626T; ES2660551T3; CA2657803A1; EP2529626B1; US20080031984A1; US20150065566A1

Abstract

Una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición polimérica de proantocianidina asilada de una especie de Croton o una especie de Calophyllum, en la que la composición polimérica de proantocianidina inhibe selectivamente COX-2, para uso en el tratamiento o prevención de la inflamación localmente en los intestinos en un sujeto que sufre una enfermedad inflamatoria del intestino.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones para tratar o prevenir enfermedad inflamatoria del intestino ANTECEDENTES DE LA INVENCION

Aproximadamente 17 millones de norteamericanos toman diariamente farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AlNES) para el tratamiento de dolor o inflamacion. Estos farmacos son inhibidores no selectivos de las enzimas ciclooxigenasa (COX) 1 y 2, que convierten acido araquidonico en prostaglandinas. En 1999 se introdujeron dos inhibidores de COX-2, celecoxib y rofecoxib, en la mayor presentacion farmaceutica de todos los tiempos. Hasta la fecha, se han rellenado mas de 6,6 millones de prescripciones. Un tercer farmaco, meloxicam, que se introdujo recientemente en los Estados Unidos de America, tiene una elevada afinidad por COX-2, pero tambien inhibe COX-1 a dosis terapeuticas. Sin embargo, varios de estos inhibidores de COX-2 se han retirado del mercado debido a sus efectos secundarios al incrementar sucesos cardiovasculares adversos. De este modo, existe la necesidad de inhibidores de COX-2 que se puedan administrar, de manera que se eviten los efectos cardiovasculares adversos.

Hay muctusimas pruebas de que los inhibidores de COX-2 son utiles para tratar cancer de colon y enfermedades inflamatorias del colon. Por ejemplo, se ha observado que los inhibidores de COX-2 sensibilizan a las celulas de cancer de colon a una forma de apoptosis denominada apoptosis inducida por TRAIL (Martin et al., 2005, Cancer Research 65:11447-11458). Ademas, los resultados presentados en la Reunion Anual de la American Society of Clinical Oncology 2005 mostraron que los pacientes con cancer de colon de etapa Ill se pueden beneficiar de la aspirina tanto como de la cirugfa y de la quimioterapia estandar sola. El estudio tambien encontro un resultado similar para inhibidores de COX-2 celecoxib (CELEBREX®) y rofecoxib (VIOXX®). Ademas, se ha demostrado que el inhibidor de COX-2 celecoxib (CELEBREX(®) reduce el numero de polipos del colon en pacientes con Poliposis Adenomatosa Familiar (FAP). Los pacientes con FAP desarrollan centenares a miles de polipos precancerosos (adenomas) a lo largo del colon y del recto. Casi todos los pacientes FAP que se dejan sin tratar desarrollan cancer colorrectal en sus decadas de los 40 y los 50 anos de edad. El tratamiento primario para FAP es la extirpacion quirurgica de la mayona o de todo el colon y del recto, con una vigilancia subsiguiente de cualquier segmento colorrectal que quede. En base a los resultados clmicos patrocinados por NIH, la FDA aprobo celecoxib (CELEBREX®) como un farmaco auxiliar (un agente accesorio o auxiliar) que se podna anadir al estandar de cuidado en personas con FAP. Existe la necesidad en la tecnica de desarrollar inhibidores de COX-2 que sigan siendo activos en el tubo digestivo y no sean absorbidos sistemicamente.

Las patentes U.S. nos 5.211.944 y 5.494.661 de Tempesta describen el uso de una composicion polimerica de proantocianidina aislada de Croton spp. o Calophyllum spp. para el tratamiento de infecciones vmcas. Rozhon et al., Publicacion de Patente U.S. n° 2005/0019389, describen el uso de una composicion polimerica de proantocianidina aislada de Croton spp. o Calophyllum spp. para el tratamiento de diarrea secretora o del viajero.

El documento WO 98/016111 describe composiciones farmaceuticas que contienen una composicion polimerica de proantocianidina que son utiles para el tratamiento y prevencion de diarrea secretora. El documento WO 98/016111 se refiere a formulaciones farmaceuticas de una composicion polimerica de proantocianidina que se ha aislado de Croton spp. o Calophyllum spp. En particular, el documento Wo 98/016111 se refiere a una formulacion de una composicion polimerica de proantocianidina que protege a la composicion de los efectos del acido del estomago tras la administracion oral, particularmente a aquellas formulaciones que tienen cubierta enterica. Se describen metodos para uso de las formulaciones, asf como metodos para uso de la composicion polimerica de proantocianidina en combinacion con una cantidad eficaz de un compuesto eficaz para inhibir la secrecion del acido del estomago o para neutralizar el acido del estomago.

La cita o identificacion de cualquier referencia en esta seccion o cualquier otra seccion de esta solicitud no se debe interpretar como una admision de que dicha referencia esta disponible como tecnica anterior para la presente solicitud.

SUMARIO DE LA INVENCION

La presente invencion se basa, en parte, en el descubrimiento de que una composicion que es un extracto o latex de una especie Croton o una especie Calophyllum, es decir, una composicion polimerica de proantocianidina, por ejemplo crofelemer, no solo inhibe COX-2, sino tambien inhibe selectivamente COX-2 con respecto a COX-1. Ademas, puesto que una composicion polimerica de proantocianidina de una especie Croton o una especie Calophyllum, tal como crofelemer, no es absorbida sustancialmente en el torrente sangumeo cuando se administra oralmente, se evitan los efectos secundarios cardiovasculares adversos conocidos de otros inhibidores de COX-2 selectivos, y el agente tiene actividad particularmente en los intestinos. Los extractos o latex que se absorben sistemicamente se pueden modificar mediante metodos conocidos en la tecnica para hacerlos no absorbibles.

La presente invencion se refiere a una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion polimerica de proantocianidina aislada de una especie Croton o una especie Calophyllum, en la que la composicion polimerica de proantocianidina inhibe selectivamente COX-2, para uso en el tratamiento o prevencion de inflamacion localmente en los intestinos en un sujeto que sufre enfermedad inflamatoria del intestino.

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En una realizacion, el tratamiento comprende ademas reducir uno o mas smtomas adicionales de una enfermedad inflamatoria del intestino.

Segun otra realizacion, la enfermedad inflamatoria del intestino es enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.

En todavfa otra realizacion, la composicion polimerica de proantocianidina comprende al menos un monomero seleccionado del grupo que consiste en catequina, epicatequina, galocatequina y epigalocatequina.

Segun todavfa una realizacion adicional, la composicion polimerica de proantocianidina es crofelemer.

La presente invencion proporciona ademas una realizacion en la que crofelemer se administra en un intervalo de 50 mg por dfa a 2000 mg por dfa.

Segun otras realizaciones, crofelemer se administra a 125 mg dos veces al dfa; 250 mg dos veces al dfa; o se administra a 250 mg por dfa; o a 500 mg por dfa.

En realizaciones preferidas, crofelemer se administra oralmente, preferiblemente en una forma con cubierta enterica, como un comprimido prensado, supositorio rectal, perlas o granulos, o como una composicion farmaceutica de liberacion controlada.

Preferiblemente, la composicion reduce localmente el dolor causado por la inflamacion local; muy preferiblemente, en al menos 10%.

Las composiciones polimericas de proantocianidina utiles en la presente invencion se afslan de una especie Croton o una especie Calophyllum. Por ejemplo, la composicion puede ser una composicion polimerica de proantocianidina aislada de Croton spp. o Calophyllum spp. mediante cualquier metodo conocido en la tecnica. Por ejemplo, la composicion polimerica de proantocianidina se puede aislar de Croton spp. o Calophyllum spp. mediante el metodo descrito en el Ejemplo 2, mas abajo, o descrito en la patente U.S. n° 5.211.944, o en Ubillas et al., 1994, Phytomedicine 1: 77-106 o en la Publicacion de Patente U.S. n° US 2005/0019389. La solicitud PCT PCT/US00/02687, publicada como WO 00/47062, describe un metodo para fabricar una composicion polimerica de proantocianidina aislada de Croton spp. o Calophyllum spp. En una realizacion preferida, la composicion esta protegida entericamente, por ejemplo con cubierta enterica.

En una realizacion preferida, una composicion polimerica de proantocianidina de la invencion es crofelemer. Crofelemer (CAS 148465-45-6) es una proantocianidina oligomerica de longitudes de cadena variables procedente de la Sangre del Dragon de Croton lecheri de la familia Euphorbiaceae. El crofelemer tiene un peso molecular medio de alrededor de 1900 daltons a alrededor de 2700 daltons. Los monomeros que comprenden crofelemer comprenden catequina, epicatequina, galocatequina y epigalocatequina. La longitud de cadena de crofelemer oscila de alrededor de 3 a alrededor de 30 unidades, con una longitud de cadena media de alrededor de 8 unidades.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

La presente invencion se refiere a una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion polimerica de proantocianidina aislada de una especie Croton o una especie Calophyllum, en la que la composicion polimerica de proantocianidina inhibe selectivamente COX-2, para uso en el tratamiento o prevencion localmente de la inflamacion en los intestinos en un sujeto que sufre una enfermedad inflamatoria del intestino. Los ejemplos de enfermedades inflamatorias del intestino son enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

La presente invencion se basa, en parte, en el descubrimiento de que una composicion que es un extracto o latex, es decir, una composicion polimerica de proantocianidina, de una especie Croton o especie Calophyllum, por ejemplo crofelemer, no solamente inhibe cOX-2, sino tambien inhibe selectivamente COX-2 con respecto a COX-1. Ademas, puesto que una composicion polimerica de proantocianidina de una especie Croton o especie Calophyllum, tal como crofelemer, no es absorbida sustancialmente en el torrente sangumeo cuando se administra oralmente, se evitan los efectos secundarios cardiovasculares adversos conocidos de otros inhibidores selectivos de COX-2, y el agente retiene actividad en los intestinos. Los extractos o latex que se absorben sistemicamente se pueden modificar mediante metodos conocidos en la tecnica para hacerlos no absorbibles.

La composicion de la invencion es una composicion polimerica de proantocianidina, preferiblemente una composicion polimerica de proantocianidina soluble acuosa.

Las composiciones de la presente invencion no son absorbidas sustancialmente de manera sistemica cuando se administran por via oral.

Las proantocianidinas son un grupo de taninos condensados. Los taninos se encuentran en una amplia variedad de plantas, y se clasifican como hidrolizables o condensados. Se ha encontrado que muchas plantas usadas en medicina tradicional como tratamiento o profilaxis para la diarrea contienen taninos y proantocianidinas en particular (vease, por ejemplo, Yoshida et al., 1993, Phytochemistry 32:1033; Yoshida et al., 1992, Chem. Pharm. Bull., 40:1997; Tamaka et al., 1992, Chem. Pharm. Bull. 40:2092).

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Las proantocianidinas comprenden al menos dos o mas unidades monomericas que pueden ser de la misma estructura monomerica o diferente. Las unidades monomericas (en general denominadas “leucoantocianidina”) son en general flavonoides monomeros que incluyen catequinas, epicatequinas, galocatequinas, galoepicatequinas, flavanoles, flavonoles y flavan-3,4-dioles, leucocianidinas y antocianidinas. Por lo tanto, las cadenas polimericas estan basadas en diferentes unidades estructurales, que crean una amplia variacion de proantocianidinas polimericas y un gran numero de posibles isomeros (Hemingway et al., 1982, J.C.S. Perkin, 1:1217). En la mayona de las plantas predominan polfmeros mas grandes de las unidades del flavonoide 3-ol, y se encuentran con pesos moleculares medios por encima de 2.000 daltons, que contienen 6 o mas unidades (Newman et al., 1987, Mag. Res. Chem., 25:118).

Los polfmeros de proantocianidina se encuentran en una amplia variedad de plantas, en particular aquellas con un habito de crecimiento lenoso (por ejemplo, Croton spp. y Calophyllum spp.). Una serie de especies de arboles de Croton diferentes, que incluyen Croton sakutaris, Croton gossypifolius, Croton palanostima, Croton lechleri, Croton erythrochilus y Croton draconoides, encontradas en America del Sur, producen una savia de latex viscoso rojo denominada Sangre de Drago o “Sangre de Dragon”. Este latex viscoso rojo es muy conocido por sus propiedades medicinales. Por ejemplo, la Patente U.S. n° 5.211.944 describio primero el aislamiento de una composicion polimerica de proantocianidina soluble acuosa de Croton spp., y el uso de la composicion como agente antivmco (vease tambien Ubillas et al., 1994, Phytomedicine, 1:77). Se demostro que la composicion polimerica de proantocianidina presentaba actividad antivmca frente a una variedad de virus, que incluyen virus sincitial respiratorio, de la gripe, parainfluenza y virus del herpes. La patente U.S. n° 5.211.944 tambien describe el aislamiento de una composicion polimerica de proantocianidina soluble acuosa de Calophyllum inophylum, y el uso de esta composicion como agente antivmco.

Las composiciones polimericas de proantocianidina ejemplares utiles en la presente invencion se afslan preferiblemente de una Croton spp. o Calophyllum spp por cualquier metodo conocido en la tecnica. Por ejemplo, la composicion polimerica de proantocianidina se puede aislar de una Croton spp. o Calophylum spp. por el metodo descrito en el Ejemplo 2, mas adelante, o descrito en la patente U.S. n° 5.211.944 o en Ubillas et al., 1994, Phytomedicine 1: 77-106. La solicitud PCT PCT/US00/02687, publicada como WO 00/47062, describe un metodo para fabricar una composicion polimerica de proantocianidina aislada de Croton spp. o Calophyllum spp.

En una realizacion preferida, una composicion polimerica de proantocianidina de la invencion es crofelemer. El crofelemer (CAS 148465-45-6) es una proantocianidina oligomera de longitudes de cadena variables procedente de la Sangre de Dragon de Croton lecheri de la familia Euphorbiaceae. El crofelemer tiene un peso molecular medio de alrededor de 1900 daltons a aproximadamente 2700 daltons. Los monomeros que comprenden crofelemer comprenden catequina, epicatequina, galocatequina y epigalocatequina. La longitud de cadena de crofelemer oscila de alrededor de 3 a alrededor de 30 unidades, con una longitud de cadena media de alrededor de 8 unidades. La estructura de crofelemer se muestra a continuacion.

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en la que el n promedio = 6.

Otro metodo ilustrativo para aislar crofelemer se puede encontrar en la Publicacion de Patente U.S. n° 2005/0019389. La pureza de crofelemer aislado puede variar. Por ejemplo, la pureza de crofelemer puede estar por encima de 70%, por encima de 80%, por encima de 90%, hasta esencialmente 100% de pureza, incluyendo todos los valores entre medias, tales como 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% y mayor de 99% de pureza.

Tambien se describe un latex bruto obtenido de una especie Croton o una especie Calophyllum, o un extracto obtenido de una especie Croton o una especie Calophyllum, que no son espedficamente composiciones polimericas

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de proantocianidina. Los extractos ejemplares se describen en Persinos et al., 1979, J. Pharma. Sci. 68:124, y Sethi, 1977, Canadian J. Pharm. Sci. 12:7.

En una realizacion preferida, las composiciones usadas en los metodos de la invencion no son absorbidas sustancialmente de forma sistemica cuando se administran oralmente, es decir, solo se absorbe 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% o menos de 0,5% de la dosis dada.

La presente invencion engloba composiciones para uso en el tratamiento y/o prevencion de inflamacion localmente en los intestinos en sujetos que sufren una enfermedad inflamatoria del intestino en animales de sangre caliente, incluyendo hombres y mujeres. Los usos medicos de la invencion comprenden generalmente administrar a un sujeto que necesite tratamiento una composicion polimerica de proantocianidina segun la invencion. En una realizacion preferida, la composicion se administra oralmente, y no se absorbe sistemicamente. En otra realizacion, la composicion esta protegida entericamente. En otra realizacion, la composicion se administra rectalmente como un supositorio.

La presente invencion se refiere a una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion polimerica de proantocianidina aislada de una especie Croton o una especie Calophyllum, en la que la composicion polimerica de proantocianidina inhibe selectivamente COX-2, para uso en el tratamiento o prevencion de la inflamacion localmente en los intestinos en un sujeto que sufre una enfermedad inflamatoria del intestino. El tratamiento, es decir, la reduccion, de la inflamacion de los intestinos se puede medir usando cualquier ensayo conocido en la tecnica o disponible para el medico experto para medir la inflamacion, incluyendo, pero sin limitarse a, ensayos a base de tejido de biopsia, asf como ensayos visuales, por ejemplo colonoscopia. En algunas realizaciones, el nivel de inflamacion se ha disminuido en al menos 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, o en al menos 100% en comparacion con antes del tratamiento.

Las enfermedades inflamatorias del intestino ejemplares incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

En algunas realizaciones, las composicion polimerica de proantocianidina de la invencion se pueden administrar como terapia adyuvante con otras terapias conocidas para tratar o prevenir cancer de colon. Por ejemplo, las composiciones de la invencion se pueden administrar antes, concurrentemente con, o tras cirugfa, terapia de radiacion, quimioterapia o terapia biologica (la terapia biologica incluye terapia inmunologica con anticuerpos manipulados tales como ERBITUX®, AVASTIN®, o una terapia para reforzar la respuesta inmune frente al cancer).

En otra realizacion, la composicion reduce localmente el dolor causado por la inflamacion local.

El dolor y el malestar se pueden medir por cualquier metodo conocido en la tecnica, por ejemplo en una escala de dolor o malestar en la que un paciente asigna el nivel de dolor o malestar en una escala de 0 a 5, siendo 0 sin dolor o malestar y asignandose a 5 el nivel de dolor o malestar mas alto. En algunas realizaciones, la mitigacion del dolor o malestar se mide por una disminucion del nivel medio de dolor o malestar, un aumento en el numero de dfas sin dolor o malestar. En algunas realizaciones, el numero de dfas sin dolor o malestar aumenta en al menos 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, o en al menos 50% comparado con antes del tratamiento. En otras realizaciones, el nivel de dolor o malestar disminuye en al menos 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 o en al menos 0,5 unidades comparado con antes del tratamiento, o incluso en al menos 1 unidad, 1,5 unidades, o 2 unidades.

Las composiciones de la invencion se pueden administrar en una dosis unica o una dividida de una, dos, tres o cuatro veces al dfa. En una realizacion particular, la composicion se administra dos veces al dfa. Las composiciones polimericas de proantocianidina de la presente invencion se administran preferiblemente por via oral. En algunas realizaciones, sin embargo, las composiciones se pueden administrar rectalmente, ya sea como un supositorio o como un enema.

En algunas realizaciones preferidas de la presente invencion, la composicion polimerica de proantocianidina es crofelemer (CAS 148465-45-6). En otros aspectos preferidos, crofelemer se administra por via oral. En aun otras realizaciones preferidas, la composicion se formula para proteger la composicion del entorno del estomago, es decir, del entorno acido y protemas digestivas encontradas en el estomago. En una realizacion preferida, la administracion es por via oral, y la composicion es crofelemer protegido de manera enterica. En otra realizacion, la composicion de la invencion se formula como una formulacion de liberacion controlada.

Cuando se usan segun las formulaciones de la presente invencion, los intervalos de dosificacion eficaces de las formulaciones farmaceuticas de la composicion polimerica de proantocianidina para administracion oral estan en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg por dfa, preferiblemente alrededor de 0,1 a alrededor de 40 mg/kg por dfa, opcionalmente 0,1 a 25 mg/kg por dfa, y tambien opcionalmente 0,1 a 10 mg/kg por dfa. Se debena apreciar que la dosis apropiada dependera del tipo y gravedad de la enfermedad inflamatoria del intestino o del dolor. Se ha encontrado que los sujetos humanos pueden tolerar al menos hasta 2 gramos de la composicion polimerica de proantocianidina por dfa (25-30 mg/kg/dfa) surante hasta 2 dfas. Se cree que se pueden exceder dosis de 40 mg/kg por dfa, opcionalmente hasta 100 mg/kg por dfa, si tales dosificaciones son necesarias.

En algunas realizaciones preferidas, crofelemer se administra por via oral en una forma protegida de manera

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enterica (recubrimiento enterico) en una cantidad total de no menor que alrededor de 50 mg/dfa. Como se usa en la presente memoria, alrededor de significa dentro del margen de error. En realizaciones espedficas, el crofelemer con cubierta enterica se administra por via oral en una cantidad de alrededor de 50 mg/dfa a 4000 mg/dfa. En otras realizaciones espedficas, el crofelemer con cubierta enterica se administra por via oral en una cantidad desde alrededor de 100 mg/dfa a 2000 mg/dfa. En otra realizacion, el crofelemer con cubierta enterica se administra por via oral a un sujeto en una cantidad total de no menor que alrededor de 500 mg/dfa. En realizaciones espedficas, el crofelemer con cubierta enterica se administra por via oral a un sujeto en una cantidad desde alrededor de 250 mg/dfa a alrededor de 2000 mg/dfa. En otras realizaciones, el crofelemer con cubierta enterica se administra por via oral a un sujeto a no menos de alrededor de 1750 mgMa, alrededor de 1700 mg/dfa, alrededor de 1650 mgMa, alrededor de 1600 mgMa, alrededor de 1550 mgMa, alrededor de 1500 mgMa, alrededor de 1450 mgMa, alrededor de 1400 mgMa, alrededor de 1350 mgMa, alrededor de 1300 mgMa, alrededor de 1250 mgMa, 1200 mgMa, alrededor de 1150 mgMa, alrededor de 1100 mgMa, alrededor de 1050 mgMa, alrededor de 1000 mgMa, alrededor de 950 mgMa, alrededor de 900 mgMa, alrededor de 850 mgMa, alrededor de 800 mgMa, alrededor de 750 mgMa, alrededor de 700 mgMa, 650 mgMa, alrededor de 600 mgMa, alrededor de 550 mgMa, alrededor de 500 mgMa, alrededor de 450 mgMa, alrededor de 400 mgMa, alrededor de 350 mgMa, alrededor de 300 mgMa, o alrededor de 250 mgMa de crofelemer con cubierta enterica administrado por via oral. En todavfa otra realizacion, el crofelemer con cubierta enterica se administra por via oral a un sujeto en una cantidad de alrededor de 500 mgMa a 1000 mgMa. En otras realizaciones, el crofelemer con cubierta enterica se administra por via oral a un sujeto en una cantidad desde alrededor de 250 mgMa a alrededor de 2000 mgMa, desde alrededor de 250 mgMa a alrededor de 1000 mgMa, desde alrededor de 250 mgMa a alrededor de 750 mgMa, desde alrededor de 250 mgMa a alrededor de 500 mgMa, desde alrededor de 350 mgMa a alrededor de 650 mgMa, o desde alrededor de 500 mgMa a alrededor de 750 mgMa. En otras realizaciones particulares, la dosis total del crofelemer con cubierta enterica administrado por via oral a un sujeto no es menor que alrededor de 50 mg, alrededor de 55 mg, alrededor de 60 mg, alrededor de 65 mg, alrededor de 70 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 80 mg, alrededor de 85 mg, alrededor de 90 mg, alrededor de 95 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 105 mg, alrededor de 110 mg, alrededor de 115 mg,

alrededor de 120 mg; alrededor de 145 mg; alrededor de 170 mg; alrededor de 195 mg; alrededor de 220 mg alrededor de 245 mg alrededor de 270 mg alrededor de 295 mg alrededor de 320 mg alrededor de 345 mg alrededor de 370 mg alrededor de 395 mg alrededor de 420 mg alrededor de 445 mg alrededor de 470 mg alrededor de 495 mg alrededor de 520 mg alrededor de 545 mg alrededor de 570 mg alrededor de 595 mg alrededor de 620 mg alrededor de 645 mg alrededor de 670 mg alrededor de 695 mg alrededor de 720 mg alrededor de 745 mg alrededor de 770 mg alrededor de 795 mg alrededor de 820 mg alrededor de 845 mg; alrededor de 870 mg alrededor de 895 mg alrededor de 920 mg alrededor de 945 mg alrededor de 970 mg

alrededor de 125 mg; alrededor de 150 mg; alrededor de 175 mg; alrededor de 200 mg; alrededor de 225 mg; alrededor de 250 mg; alrededor de 275 mg; alrededor de 300 mg; alrededor de 325 mg; alrededor de 350 mg; alrededor de 375 mg; alrededor de 400 mg; alrededor de 425 mg; alrededor de 450 mg; alrededor de 475 mg; alrededor de 500 mg; alrededor de 525 mg; alrededor de 550 mg; alrededor de 575 mg; alrededor de 600 mg; alrededor de 625 mg; alrededor de 650 mg; alrededor de 675 mg; alrededor de 700 mg; alrededor de 725 mg; alrededor de 750 mg; alrededor de 775 mg; alrededor de 800 mg; alrededor de 825 mg; alrededor de 850 mg; alrededor de 875 mg; alrededor de 900 mg; alrededor de 925 mg; alrededor de 950 mg; alrededor de 975 mg;

alrededor de 130 mg; alrededor de 155 mg; alrededor de 180 mg; alrededor de 205 mg; alrededor de 230 mg; alrededor de 255 mg; alrededor de 280 mg; alrededor de 305 mg; alrededor de 330 mg; alrededor de 355 mg alrededor de 380 mg; alrededor de 405 mg; alrededor de 430 mg; alrededor de 455 mg; alrededor de 480 mg; alrededor de 505 mg; alrededor de 530 mg; alrededor de 555 mg; alrededor de 580 mg; alrededor de 605 mg; alrededor de 630 mg; alrededor de 655 mg; alrededor de 680 mg; alrededor de 705 mg; alrededor de 730 mg; alrededor de 755 mg; alrededor de 780 mg; alrededor de 805 mg; alrededor de 830 mg; alrededor de 855 mg; alrededor de 880 mg; alrededor de 905 mg; alrededor de 930 mg; alrededor de 955 mg; alrededor de 980 mg;

alrededor de 135 mg; alrededor de 160 mg; alrededor de 185 mg; alrededor de 210 mg; alrededor de 235 mg; alrededor de 260 mg; alrededor de 285 mg; alrededor de 310 mg; alrededor de 335 mg; alrededor de 360 mg; alrededor de 385 mg; alrededor de 410 mg; alrededor de 435 mg; alrededor de 460 mg; alrededor de 485 mg; alrededor de 510 mg; alrededor de 535 mg; alrededor de 560 mg; alrededor de 585 mg; alrededor de 610 mg; alrededor de 635 mg; alrededor de 660 mg; alrededor de 685 mg; alrededor de 710 mg; alrededor de 735 mg; alrededor de 760 mg; alrededor de 785 mg alrededor de 810 mg; alrededor de 835 mg; alrededor de 860 mg; alrededor de 885 mg; alrededor de 910 mg; alrededor de 935 mg; alrededor de 960 mg; alrededor de 985 mg;

alrededor de 140 mg; alrededor de 165 mg; alrededor de 190 mg; alrededor de 215 mg; alrededor de 240 mg; alrededor de 265 mg; alrededor de 290 mg; alrededor de 315 mg; alrededor de 340 mg; alrededor de 365 mg; alrededor de 390 mg; alrededor de 415 mg; alrededor de 440 mg; alrededor de 465 mg; alrededor de 490 mg; alrededor de 515 mg; alrededor de 540 mg alrededor de 565 mg; alrededor de 590 mg; alrededor de 615 mg; alrededor de 640 mg; alrededor de 665 mg; alrededor de 690 mg; alrededor de 715 mg; alrededor de 740 mg; alrededor de 765 mg; alrededor de 790 mg; alrededor de 815 mg; alrededor de 840 mg; alrededor de 865 mg; alrededor de 890 mg; alrededor de 915 mg; alrededor de 940 mg; alrededor de 965 mg; alrededor de 990 mg;

alrededor de 995 mg, or no menor que alrededor de 1000 mg, una vez, dos veces o tres veces por dfa.

En otras realizaciones de la invencion, la composicion polimerica de proantocianidina se da preferiblemente a una dosificacion que es bioequivalente a crofelemer con cubierta enterica administrado por via oral a una dosis de alrededor de 50 mg por dfa a alrededor de 4000 mgMa, o cualquiera de las dosis enunciadas anteriormente. En una realizacion, la bioequivalencia es una dosis suficiente de una composicion de la invencion para producir un efecto

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terapeutico similar como se observa con otra composicion a una dosificacion particular, por ejemplo crofelemer con cubierta enterica a una dosificacion de alrededor de 50 mg por d^a a alrededor de 4000 mg por dfa. En otra realizacion, la bioequivalencia es como se define por, o es como se determina segun metodos aprobados por, la Food and Drug Administration de los Estados Unidos de America.

En una realizacion preferida, crofelemer se recubre de manera enterica para protegerlo de la degradacion por las condiciones acidas del estomago y/o de interacciones con protemas, tales como pepsina, presentes en el estomago, es decir, una formulacion protegida de manera enterica. En una realizacion espedfica, crofelemer esta en forma de comprimido. En aun otra realizacion espedfica, el comprimido se recubre de manera enterica, por ejemplo EUDRAGIT®. En una realizacion preferida, crofelemer se formula como una perla o granulo con cubierta enterica en una carcasa de capsula con cubierta enterica. En otra realizacion, crofelemer se formula en una composicion de liberacion retardada, por ejemplo Merck GEM, Alza OROS, (la liberacion se retrasa principalmente hasta despues de que la formulacion sale del estomago y entra en el intestino).

En algunas realizaciones, la composicion se formula con un compuesto o compuestos que neutralizan el acido del estomago. Alternativamente, la composicion farmaceutica que contiene la composicion se administra concurrente con, o posterior a, o despues de la administracion de una composicion farmaceutica que neutraliza el acido del estomago. Los compuestos, tales como antiacidos, que son utiles para neutralizar el acido del estomago incluyen, pero no se limitan a, carbonato de aluminio, hidroxido de aluminio, subnitrato de bismuto, subsalicilato de bismuto, carbonato de calcio, carbonato de dihidroxialuminio y sodio, magaldrato, carbonato de magnesio, hidroxido de magnesio, oxido de magnesio, y mezclas de los mismos. Los compuestos que pueden reducir la secrecion del acido del estomago y/o pueden reducir la acidez del fluido del estomago son bien conocidos en la tecnica, e incluyen, pero no se limitan a, antiacidos (hidroxido de aluminio, carbonato de aluminio, glicinato de aluminio, oxido de magnesio, hidroxido de magnesio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio), bloqueantes del acido del estomago (cimetidina (TAGAMET™), famotidina (MYLANTA™, PEPCID™), nizatidina (AXID™), ranitidina (ZANTAC™), omeprazol (ZEGERID™)), y una combinacion de cualquiera de los anteriores. En general, cualquier farmaco que haya sido homologado para la venta por la agencia gubernamental pertinente y pueda reducir la produccion de acido del estomago y/o reducir la acidez del fluido del estomago se puede administrar junto con una molecula inhibidora, tal como crofelemer, segun los metodos de la invencion.

En una realizacion particular en la que crofelemer no tiene cubierta enterica, crofelemer se formula con uno o mas compuestos que son capaces de reducir la secrecion del acido del estomago y/o son capaces de reducir la acidez del fluido estomacal. Preferiblemente, la dosificacion de crofelemer que se administra en esta formulacion es una dosificacion que es bioequivalente a crofelemer con cubierta enterica administrado por via oral a una dosificacion de alrededor de 50 mg por dfa a alrededor de 4000 mg por dfa. En una realizacion ejemplar, crofelemer se formula en una composicion de liberacion controlada (liberacion retrasada), tal como Merck GeM, Alza OROS, matriz de cera (la liberacion se retrasa principalmente hasta despues de que la formulacion sale del estomago y entra en el intestino).

En otras realizaciones, las composiciones de la invencion se pueden administrar junto con agentes analgesicos o antiinflamatorios, si es necesario. En una realizacion preferida, el agente analgesico o antiinflamatorio se formula o modifica de manera que no se absorba sustancialmente de manera sistemica, es decir, solo 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% o 0,5% absorbido de la dosis proporcionada.

La presente invencion tambien proporciona formulaciones farmaceuticas de la composicion polimerica de proantocianidina de la invencion que comprenden la composicion junto con un veldculo farmaceuticamente aceptable, en una dosis que es terapeuticamente eficaz en el tratamiento de inflamacion, dolor, o una enfermedad inflamatoria del intestino. En una realizacion, una composicion polimerica de proantocianidina directamente compresible (es decir, que se puede comprimir directamente, sin excipientes, en un comprimido de dureza y friabilidad farmaceuticamente aceptables) prensada en un comprimido, opcionalmente con un lubricante, tal como pero no limitado a estearato de magnesio, se recubre entericamente. En otra realizacion, las composiciones farmaceuticas de la invencion incluyen alternativamente una o mas sustancias que neutralizan el acido y/o las enzimas del estomago o son activas para prevenir la secrecion del acido del estomago. Estas formulaciones se pueden preparar por metodos conocidos en la tecnica, veanse, por ejemplo, los metodos descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990.

En otra realizacion preferida, la composicion farmaceutica comprende una composicion polimerica de proantocianidina preparada a partir de una Croton spp, cuya dosis es una dosis bioequivalente de crofelemer protegido de manera enterica administrado por via oral de 50 mg por dfa, preferiblemente 500 mg/dfa. En una realizacion preferida, la composicion polimerica de proantocianidina de la presente invencion es crofelemer (CAS 148465-45-6).

Las composiciones de la invencion se pueden proporcionar en cualquier forma farmaceutica terapeuticamente aceptable. La composicion farmaceutica se puede formular para administracion oral como, por ejemplo, pero no limitado a, polvos de farmaco, cristales, granulos, partfculas pequenas (que incluyen partfculas de tamano especificado del orden de micrometros, tales como microesferas y microcapsulas), partfculas (que incluyen partfculas de tamano especificado del orden de milfmetros), perlas, microperlas, peletes, pfldoras,

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microcomprimidos, comprimidos prensados o triturados de comprimidos, comprimidos moldeados o triturados de comprimidos y en capsulas, que son o duras o blandas y contienen la composicion como un polvo, partfcula, perla, disolucion o suspension. La composicion farmaceutica tambien se puede formular para administracion oral como una disolucion o suspension en un lfquido acuoso, como un lfquido incorporado en una capsula de gel o como cualquier otra formulacion conveniente para administracion, o para administracion rectal, como un supositorio, enema u otra forma conveniente. Las composiciones de la invencion tambien se pueden proporcionar como un sistema de liberacion controlada, tal como Merck GEM, Alza OROS, matriz de cera.

La formulacion farmaceutica tambien puede incluir cualquier tipo de excipientes, aditivos o vehnculos farmaceuticamente aceptables. Por ejemplo, pero no como limitacion, se pueden anadir a la molecula inhibidora diluyentes o cargas, tales como dextratos, fosfato dicalcico, sulfato de calcio, lactosa, celulosa, caolm, manitol, cloruro de sodio, almidon seco, sorbitol, sacarosa, inositol, azucar en polvo, bentonita, celulosa microcristalina, o hidroxipropilmetilcelulosa, para aumentar el volumen de la composicion. Tambien, se pueden anadir a la formulacion aglutinantes, tales como, pero no limitados a, almidon, gelatina, sacarosa, glucosa, dextrosa, melaza, lactosa, goma arabiga, alginato de sodio, extracto de musgo irlandes, goma panwar, goma ghatti, mudlago de cascaras de isapgol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, Veegum y arabogalactano de almidon, polietilenglicol, etilcelulosa y ceras, para aumentar sus cualidades cohesivas. Adicionalmente, se pueden anadir a la formulacion lubricantes, tales como, pero no limitados a, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, acido estearico, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, carbowax, laurilsulfato de sodio, y laurilsulfato de magnesio. Tambien, se pueden anadir antiapelmazantes, tales como, pero no limitados a, dioxido de silicio coloidal o talco para mejorar las caractensticas de flujo de una formulacion en polvo. Finalmente, tambien se pueden anadir disgregantes, tales como, pero no limitados a, almidones, arcillas, celulosas, alginas, gomas, polfmeros reticulados (por ejemplo, croscarmelosa, crospovidona y glicolato sodico de almidon), Veegum, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa y productos de madera, esponja natural, resinas de intercambio cationico, acido algmico, goma guar, pulpa dtrica, carboximetilcelulosa o laurilsulfato de sodio con almidon, para facilitar la disgregacion de la formulacion en el intestino.

En un aspecto de esta realizacion, crofelemer se formula para administracion oral. En otros aspectos, la forma farmaceutica se formula para proteger la composicion, por ejemplo crofelemer, de la degradacion por las condiciones acidas del estomago y de interacciones con protemas, tales como pepsina, presentes en el estomago. Asf, en un aspecto preferido, la formulacion se recubre de manera enterica. Por ejemplo, la formulacion con cubierta enterica son comprimidos, perlas o granulos, con cubierta enterica, que opcionalmente contienen un lubricante tal como, pero no limitado a, estearato de magnesio. Las formulaciones con cubierta enterica incluyen perlas con cubierta enterica en una capsula, microesferas de cubierta enterica en una capsula, microesferas de cubierta enterica proporcionadas en una suspension o mezcladas con alimento, suspensiones que son convenientes en particular para administracion pediatrica, y comprimidos prensados con cubierta enterica. La capsula puede ser una capsula de gelatina de carcasa dura o una capsula de celulosa. En particular, la composicion farmaceutica se formula como una capsula con cubierta enterica. En un aspecto espedfico, se administra una composicion polimerica de proantocianidina en forma de comprimido, comprimido que se rellena con celulosa microcristalina.

En una realizacion, la composicion se comprime directamente, es decir, la composicion de la invencion, con o sin ningun excipiente, se puede comprimir en un comprimido, u otra formulacion farmaceutica, que presenta una dureza y friabilidad farmaceuticamente aceptable. Preferiblemente, la composicion farmaceutica directamente compresible se puede comprimir en comprimidos con una dureza mayor que 39 N (4 kp) (kilopondios), preferiblemente una dureza de 78 a 137 N (8 a 14 kp), mas preferiblemente una dureza de 98 a 127 N (10 a 13 kp). Una composicion directamente compresible se puede comprimir en un comprimido que presente una friabilidad no mayor que 1% de perdida en peso, preferiblemente menor que 0,8% de perdida en peso, mas preferiblemente menor que 0,5% de perdida en peso.

En una realizacion preferida, la formulacion directamente compresible consiste en 99,93% de crofelemer y 0,07% de estearato de magnesio, y se recubre con un copolfmero de acido metacnlico. En otra realizacion preferida, la formulacion farmaceutica contiene una composicion directamente compresible pero no excipientes, aditivos o vehnculos distintos de un recubrimiento enterico; sin embargo, la formulacion puede contener un lubricante, tal como, pero no limitado a, estearato de magnesio. Preferiblemente, una formulacion de composicion polimerica de proantocianidina directamente comprimida se formula como un comprimido de dureza farmaceuticamente aceptable (mayor que 39 N (4 kp), preferiblemente 78 a 137 N (8 a 14 kp), y mas preferiblemente 98 a 127 N (10 a 13 kp)) y friabilidad (no mayor que 1% de perdida en peso, preferiblemente menor que 0,8% de perdida en peso, y mas preferiblemente menor que 0,5% de perdida en peso).

En una realizacion mas preferida, una composicion de la invencion se recubre de manera enterica. Los recubrimientos entericos son esos recubrimientos que permanecen intactos en el estomago, pero que se disolveran y liberaran los contenidos de la forma farmaceutica una vez que alcance el intestino delgado. Se prepara un gran numero de recubrimientos entericos con ingredientes que tienen grupos acidos de manera que, al pH muy bajo presente en el estomago, es decir, pH 1,5 a 2,5, los grupos acidos no estan ionizados, y el recubrimiento permanece en una forma insoluble, no disociada. A niveles de pH superiores, tal como en el entorno del intestino, el recubrimiento enterico se convierte en una forma ionizada, que se puede disolver para liberar la molecula inhibidora.

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Otros recubrimientos entericos permanecen intactos hasta que son degradados por enzimas en el intestino delgado, y otros se descomponen despues de una exposicion definida a la humedad, de manera que los recubrimientos permanecen intactos hasta despues del paso al intestino delgado.

Los polfmeros que son utiles para la preparacion de recubrimientos entericos incluyen, pero no se limitan a, goma laca, almidon y acetato-ftalatos de amilosa, copolfmeros de estireno-acido maleico, acetato-succinato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa (CAP), poli(acetato-ftalato de vinilo) (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (grados HP-50 y HP-55), etilcelulosa, grasas, estearato de butilo, y copolfmeros de acido metacnlico-ester del acido metacnlico con grupos ionizables acidos (incluyendo “ACRyLeZE®” y “EUDRAGIT®”), tal como “EUDRAGITR L 30D”, “ EUDRAGIT® RL 30D”, “EUDRAGIT® RS 30D”, “EUDRAGIT® L 100-55”, y “EUDRAGIT® L 30D-55”. En una realizacion preferida, la composicion farmaceutica contiene una composicion polimerica de proantocianidina y el polfmero de recubrimiento enterico “EUDRAGIT® L 30D”, un copoUmero anionico de acido metacnlico y acrilato de metilo con un peso molecular medio de 250.000 Daltons. En otra realizacion preferida, el polfmero de recubrimiento enterico es “eUdRAGIT® L 30D-55”.

La disgregacion del recubrimiento enterico tiene lugar por hidrolisis por las enzimas intestinales o por emulsionamiento y dispersion por sales biliares, dependiendo del tipo de recubrimiento usado. Por ejemplo, las esterasas hidrolizan el ester estearato de butilo a butanol y acido estearico y, a medida que se disuelve el butanol, el acido estearico se exfolia del medicamento. Adicionalmente, las sales biliares emulsionan y dispersan la etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, grasas y derivados grasos. Otros tipos de recubrimientos se retiran dependiendo del tiempo de contacto con la humedad, por ejemplo los recubrimientos preparados a partir de cera de carnauba en polvo, acido estearico y fibras vegetales de agar y ruptura de corteza de olmo despues de que las fibras vegetales absorban humedad y se hinchen. El tiempo requerido para la disgregacion depende del grosor del recubrimiento y de la relacion de fibras vegetales a cera.

La aplicacion del recubrimiento enterico a la composicion polimerica de proantocianidina de la invencion se puede llevar a cabo por cualquier metodo conocido en la tecnica para aplicar recubrimientos entericos. Por ejemplo, pero no como limitacion, los polfmeros entericos se pueden aplicar usando disoluciones a base de disolvente organico que contienen de 5 a 10% p/p de polfmero para aplicaciones de aerosol, y hasta 30% p/p de polfmero para recubrimientos de recipientes. Los disolventes que estan en uso comunmente incluyen, pero no se limitan a, acetona, mezclas de acetona/acetato de etilo, mezclas de cloruro de metileno/metanol, y mezclas terciarias que contienen estos disolventes. Algunos polfmeros entericos, tales como copolfmeros de acido metacnlico-ester de acido metacnlico, se pueden aplicar usando agua como dispersante. La volatilidad del sistema disolvente se debe adaptar para evitar la fijacion debida a adhesividad y evitar alta porosidad del recubrimiento debido a secado por pulverizacion prematuro o precipitacion del polfmero a medida que se evapora el disolvente.

Ademas, se pueden anadir plastificantes al recubrimiento enterico para evitar el agrietamiento de la pelfcula de recubrimiento. Los plastificantes adecuados incluyen los esteres de ftalato de peso molecular bajo, tales como ftalato de dietilo, monogliceridos acetilados, citrato de trietilo, citrato de polietil-glicoltributilo, y triacetina. En general, se anaden plastificantes en una concentracion de 10% en peso de peso de polfmero de recubrimiento enterico. Otros aditivos tales como emulsionantes, por ejemplo detergentes y simeticona, y polvos, por ejemplo talco, se pueden anadir al recubrimiento para mejorar la resistencia y suavidad del recubrimiento. Adicionalmente, se pueden anadir pigmentos al recubrimiento para anadir color a la formulacion farmaceutica.

En realizaciones preferidas, una composicion farmaceutica de la composicion polimerica de proantocianidina se proporciona como perlas con cubierta enterica en capsulas de gelatina de carcasa dura. En una realizacion preferida, las perlas de polfmero de proantocianidina se preparan mezclando una composicion polimerica de proantocianidina con hidroxipropilmetilcelulosa, y estratificando la mezcla sobre pepitas diminutas (esferas de azucar). En una realizacion mas preferida, el crofelemer, que es directamente compresible, sin ningun excipiente, aditivo o vehfculo distinto de un recubrimiento enterico, se muele y se fracciona en perlas (es decir, como perlas que no contienen las pepitas de azucar diminutas). Las perlas pueden estar cubiertas con una capa de sellado de Opadry Clear (mezclado con agua). Un recubrimiento enterico preferido de las perlas es “EUDRAGIT™ L 30D” o “EUDRAGIT™ L 30D-55” aplicado como una dispersion acuosa que contiene 20%-30% p/p de sustancia polimerica seca, que se suministra con 0,7% de laurilsulfato de sodio NF (SLS) y 2,3% de polisorbato 80 NF (Tween™ 20) como emulsionantes, al que se anaden plastificantes, tales como polietilenglicol y/o esteres de acido cftrico, para mejorar la elasticidad del recubrimiento, y se puede anadir talco para reducir la tendencia del polfmero de recubrimiento enterico a aglutinarse durante el procedimiento de aplicacion y aumentar la suavidad del recubrimiento de la pelfcula.

En una formulacion preferida, la composicion final de perlas de composicion polimerica de proantocianidina con cubierta enterica que contiene las pepitas diminutas es 17,3% p/p de pepitas diminutas, 64,5% p/p de composicion polimerica de proantocianidina, 1,5% p/p de hidroxipropilmetilcelulosa, 0,5% p/p de Opadry clear, 14,5% p/p de “EUDRAGIT™ L 30D”, 1,45% p/p de citrato de trietilo, y 0,25% p/p de monoestearato de glicerilo. Esta formulacion farmaceutica se puede preparar por cualquier metodo conocido en la tecnica, o por el metodo descrito en el Ejemplo 1, mas adelante.

Una formulacion preferida de las perlas de composicion polimerica de proantocianidina que no contienen las pepitas

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diminutas es 78% p/p de composicion polimerica de proantocianidina directamente compresible (por ejemplo, aislada por el metodo descrito en los Ejemplos), 0,76% p/p de Opadry Clear, 19% p/p de “EUDRAGIT™ L 30D-55”, 1,9% de citrato de trietilo, y 0,34% p/p de monoestearato de glicerilo. Esta formulacion farmaceutica se puede preparar por cualquier metodo conocido en la tecnica, o por el metodo descrito en el Ejemplo 2, mas adelante.

Otra formulacion preferida contiene 54,58% p/p de perlas de composicion polimerica de proantocianidina (sin pepitas diminutas y hechas de una composicion de crofelemer directamente compresible), 1,78% p/p de Opadry Clear, 39% p/p de “EUDRAGIT™ L 30D-55”, 3,9% de citrato de trietilo, y 0,74% p/p de monoestearato de glicerilo.

En otra realizacion, la composicion farmaceutica que comprende la composicion polimerica de proantocianidina de la invencion se formula como granulos con cubierta enterica o polvo (microesferas con un diametro de 300-500 |i) proporcionado en capsulas de gelatina de carcasa dura o suspendido en una disolucion oral para administracion pediatrica. El polvo con cubierta enterica o los granulos tambien se pueden mezclar con alimento, en particular para administracion pediatrica. Esta preparacion se puede preparar usando tecnicas bien conocidas en la tecnica, tales como el metodo descrito en el Ejemplo 1 C, mas adelante.

En general, los granulos y el polvo se pueden preparar usando cualquier metodo conocido en la tecnica, tal como, pero no limitado a, cristalizacion, secado por pulverizacion o cualquier metodo de trituracion, preferiblemente usando un mezclador/granulador de alta velocidad. Ejemplos de mezclador/granuladores de alta velocidad incluyen el mezclador “LITTLEFORD LODIGE™”, el mezclador/granulador “LITTLEFORD LODIGE™” MGT, y el mezclador/granulador “GRALTM”. Durante la mezcla de polvo de alto cizallamiento, las disoluciones de agentes de granulacion, denominados aglutinantes, se pulverizan sobre el polvo para hacer que las partfculas de polvo se aglomeren, formando asf partfculas o granulos mas grandes. Agentes de granulacion que son utiles para preparar los granulos incluyen, pero no se limitan a, derivados de celulosa (incluyendo carboximetilcelulosa, metilcelulosa y etilcelulosa), gelatina, glucosa, polivinilpirrolidona (PVP), pasta de almidon, sorbitol, sacarosa, dextrosa, melaza, lactosa, goma arabiga, alginato de sodio, extracto de musgo irlandes, goma panwar, goma ghatti, mudlago de cascaras de isapol, Veegum y arabogalactano de alerce, polietilenglicol y ceras. Los agentes de granulacion se pueden anadir en concentraciones que oscilan de 1 a 30% de la masa de las partfculas o granulos.

El polvo o los granulos se recubren preferiblemente usando el equipo de lecho fluidizado. Los granulos o el polvo se pueden recubrir despues con una capa de sellado de Opadry Clear (mezclado con agua). Un recubrimiento enterico preferido es “EUDRAGIT™ L 30D” aplicado como una dispersion acuosa que contiene 30% p/p de sustancia polimerica seca, que se suministra con 0,7% de laurilsulfato de sodio NF (SLS) y 2,3% de polisorbato 80 NF (Tween™ 20) como emulsionantes, al que se anaden los plastificantes, polietilenglicol y esteres de acido dtrico para mejorar la elasticidad del recubrimiento, y se anade talco para reducir la tendencia del polfmero de recubrimiento enterico a aglutinarse durante el procedimiento de aplicacion y para aumentar la suavidad del recubrimiento pelicular. En una realizacion preferida, la composicion final de un polvo con cubierta enterica es 81,8% p/p de composicion polimerica de proantocianidina, 1,5% p/p de hidroxipropilmetilcelulosa, 0,5% p/p de Opadry clear, 14,5% p/p de “EUDRAGIT™ L 30D”, 1,45% p/p de citrato de trietilo, y 0,25% p/p de monoestearato de glicerilo. La composicion final de los granulos con cubierta enterica es 81,8% p/p de composicion polimerica de proantocianidina, 10% de polivinilpirrolidona, 1,5% p/p de hidroxipropilmetilcelulosa, 0,5% p/p de Opadry clear, 14,5% p/p de “EUDRAGIT™ L 30D”, 1,45% p/p de citrato de trietilo, y 0,25% p/p de monoestearato de glicerilo.

Los granulos o las partfculas de polvo con cubierta enterica se pueden suspender ademas en una disolucion para administracion oral, en particular para administracion pediatrica. La suspension se puede preparar a partir de disoluciones acuosas a las que se anaden espesantes y coloides protectores para aumentar la viscosidad de la disolucion para prevenir la sedimentacion rapida de las partfculas de polvo o los granulos recubiertos. Cualquier material que aumente la resistencia de la capa de hidratacion formada alrededor de las partfculas suspendidas por interacciones moleculares y que sea farmaceuticamente compatible con la molecula inhibidora se puede usar como espesante, tal como, pero no limitado a, gelatina, gomas naturales (por ejemplo, tragacanto, goma xantana, guar, arabiga, panwar, ghatti, etc.) y derivados de celulosa (por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, e hidroxipropilmetilcelulosa, etc.). Opcionalmente, se puede anadir un tensioactivo tal como Tween™ para mejorar la accion del agente espesante. Una disolucion de suspension preferida es una disolucion al 2% p/p de hidroxipropilmetilcelulosa en agua, que contiene 0,2% de Tween™.

La composicion polimerica de proantocianidina tambien se puede formular como comprimidos con cubierta enterica. En una realizacion preferida, una composicion polimerica de proantocianidina se granula con cualquier diluyente farmaceuticamente aceptable (tales como los enumerados anteriormente) por los metodos descritos anteriormente para preparar los granulos. Despues, los granulos se comprimen en comprimidos usando cualquier metodo conocido en la tecnica, por ejemplo, pero no limitado a, el metodo de granulacion en humedo, el metodo de granulacion en seco, o el metodo de compresion directa. Los diluyentes preferidos incluyen, pero no se limitan a, celulosa microcristalina (“AVICEL™ PH 200/300”) y dextratos (“EMDEX™”). Adicionalmente, tambien se pueden anadir a la formulacion de comprimidos disgregantes tales como los descritos anteriormente, y lubricantes tales como los descritos anteriormente. Una formulacion de comprimidos preferida contiene 250 mg de composicion polimerica de proantocianidina, 7 mg del disgregante “AC-DI-SOL™” (carboximetilcelulosa sodica reticulada), 1,75 mg del lubricante estearato de magnesio, y el peso de “AVICEL™ PH 200/300” necesario para llevar la mezcla hasta 350 mg. Los comprimidos se recubren con una mezcla de recubrimiento enterico preparada a partir de 250 gramos de

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“EUDRAGIT™ L 30 D-55, 7,5 gramos de citrato de trietilo, 37,5 gramos de talco, y 205 gramos de agua. Esta formulacion se puede preparar por cualquier metodo bien conocido en la tecnica.

En una realizacion preferida, una composicion polimerica de proantocianidina directamente compresible se fabrica en granulos por reduccion de tamano (por ejemplo, como se describio anteriormente) y se mezcla con un lubricante, preferiblemente estearato de magnesio. Despues, los granulos lubricados se comprimen en comprimidos usando cualquier metodo bien conocido en la tecnica, por ejemplo, pero no limitado a, el metodo de compresion directa. Preferiblemente, cada comprimido es 125 mg que contienen 99,6% p/p de composicion polimerica de proantocianidina directamente compresible y 0,40% p/p de estearato de magnesio. Los comprimidos se recubren despues preferiblemente con una mezcla de recubrimiento enterico de una suspension al 30% (6,66 g en 22,22 g) de “EUDRAGiT™ L 30D-55”, 0,67 g de citrato de trietilo, 1,67 g de talco y 20,44 g de agua purificada, por 100 gramos de comprimido. Los comprimidos se pueden preparar por cualquier metodo conocido en la tecnica, o por el metodo descrito en el Ejemplo 1E, mas adelante.

En otra realizacion, una composicion polimerica de proantocianidina directamente compresible se formula en comprimidos nucleares de 125 mg, 250 mg o 500 mg que contienen 99,6% p/p de composicion polimerica de proantocianidina directamente compresible y 0,40% p/p de estearato de magnesio. Los comprimidos se recubren despues preferiblemente con una mezcla de recubrimiento enterico. La composicion final de los comprimidos es 86,6% p/p de composicion polimerica de proantocianidina directamente compresible, 0,4% de estearato de magnesio, 6,5% de “EUDRAGiT™ L30D-55”, 0,9% de citrato de trietilo, 2,87% de talco, y 2,74% de dispersion blanca. Los comprimidos se pueden preparar por cualquier metodo conocido en la tecnica, por ejemplo, pero no limitado a, el metodo descrito mas adelante.

Las composiciones conformadas en partfculas pequenas (que incluyen partfculas de tamano especificado del orden de micrometres, tales como microesferas y microcapsulas), partreulas (que incluyen partreulas de tamano especificado del orden de milfmetros), cristales de farmacos, peletes, pfldoras y microperlas se pueden recubrir usando un procedimiento de lecho fluidizado. Este procedimiento usa equipo de lecho fluidizado, tal como el suministrado por “GLATT™”, “AEROMATIC™”, “WUrStER™”, u otros, por el que los nucleos de la composicion se hacen girar en una vasija cilrndrica cerrada mediante una corriente de aire, introducidos desde abajo, y el recubrimiento enterico se forma por secado por pulverizacion sobre los nucleos durante el tiempo de fluidizacion. Para recubrir comprimidos o capsulas, se puede usar equipo de recubrimiento Accela-Cota (“MANESTY™”). Por este procedimiento, los comprimidos o las capsulas se ponen en una bandeja de recubrimiento cilrndrico giratoria con una camisa perforada, y se instalan unidades de pulverizacion en la bandeja, y el aire seco se hace pasar a traves de los comprimidos o las capsulas que rotan. Tambien se puede usar cualquier otro tipo de bandeja de recubrimiento, tal como la bandeja “COMPU-LAB™”, procedimiento de inmersion “GLATT™ immersion sword” Hi- coates, el Dricoater “DRIAM™”, equipo “STEINBERG™”, equipo “PELLEGRINI™”, o equipo “WALTHER™”.

Las formulaciones farmaceuticas de la invencion tambien se pueden usar para tratar animales no humanos, en particular animales de granja, tales como, pero no limitados a, animales bovinos, animales de la especie porcina, animales ovinos, aves de corral (tales como pollos) y animales equinos, y otros animales domesticados tales como animales caninos y animales felinos. En particular, las formulaciones farmaceuticas de la invencion se pueden usar para tratar animales no humanos, en particular animales para alimentacion tales como ganado, ovejas y animales de la especie porcina, por incorporacion de las composiciones farmaceuticas de la invencion en el pienso de los animales.

DEFINICIONES

A menos que se defina de otro modo, se desea que todos los terminos de la tecnica, anotaciones y otros terminos cienrtficos o terminologfa usada en la presente memoria tengan los significados comunmente entendidos por los expertos en la materia a que se refiere esta invencion. En algunos casos, los terminos con significados comunmente entendidos se definen en la presente memoria por claridad y/o por la referencia dispuesta, y la inclusion de tales definiciones en la presente memoria no se debena interpretar necesariamente que represente una diferencia sustancial sobre lo que se entiende en general en la tecnica. La practica de la presente invencion empleara, a menos que se indique de otro modo, tecnicas convencionales de biologfa molecular (incluyendo tecnicas recombinantes), microbiologfa, biologfa celular, bioqmmica, qmmica de acidos nucleicos, e inmunologfa, que estan dentro de la destreza de la tecnica. Dichas tecnicas se explican completamente en la bibliograrta, tal como, Current Protocols in Immunology (J. E. Coligan et al., eds., 1999, incluyendo los suplementos desde el principio hasta el fin de 2001); Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel et al., eds., 1987, incluyendo los suplementos desde el principio hasta el fin de 2001); Molecular Cloning: A Laboratory Manual, tercera edicion (Sambrook and Russel, 2001); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994); The Immunoassay Handbook (D. Wild, ed., Stockton Press NY, 1994); Bioconjugate Techniques (Greg T. Hermanson, ed., Academic Press, 1996); Methods of Immunological Analysis (R. Masseyeff, W. H. Albert, and N. A. Staines, eds., Weinheim: VCH Verlags gesellschaft mbH, 1993), Harlow and Lane Using Antibodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1999; y Beaucage et al. eds., Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2000).

Como se usa en la presente memoria, el termino “derivado”, en el contexto de un derivado no proternico, se refiere a

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una segunda molecula organica o inorganica que se forma basandose en la estructura de una primera molecula organica o inorganica. Un derivado de una molecula organica incluye, pero no se limita a, una molecula modificada, por ejemplo, por la adicion o supresion de un grupo hidroxilo, metilo, etilo, carboxilo, amino, esterificacion, alquilacion o fosforilacion, inmovilizacion o adicion de un polfmero.

Como se usa en la presente memoria, el termino “polfmero” se refiere a compuestos que comprenden tres o mas unidades monomericas que pueden ser iguales o diferentes. Asf, “polfmero” se refiere a polfmeros de alto peso molecular y/o insolubles, asf como oligomeros de bajo peso molecular y/o solubles.

Como se usa en la presente memoria, los terminos “sujeto” y “paciente” se usan de manera indistinta. Como se usa en la presente memoria, los terminos “sujeto” y “sujetos” se refieren a un animal, preferiblemente un mairnfero, incluyendo un no primate (por ejemplo, una vaca, cerdo, caballo, gato, perro, rata y raton) y un primate (por ejemplo, un mono, tal como un macaco y un ser humano) y mas preferiblemente un ser humano. En una realizacion preferida, el sujeto es un ser humano. En una realizacion, el termino “sujeto” excluye aquellos sujetos que padecen de o se les ha diagnosticado diarrea secretora (aguda).

Como se usa en la presente memoria, los terminos “tratar”, “tratamiento” y “que trata” se refieren a la prevencion, reduccion, mejora o eliminacion de inflamacion o dolor localmente en el intestino, o a la prevencion, reduccion, mejora o eliminacion adicional de un smtoma adicional de una enfermedad inflamatoria del intestino.

La expresion “prevencion, reduccion, mejora o eliminacion de inflamacion o dolor o un smtoma de la enfermedad inflamatoria del intestino”, en el contexto de la presente descripcion, se refiere a al menos uno de los siguientes: prevencion de inflamacion o dolor de la enfermedad inflamatoria del intestino antes de que tenga lugar, por ejemplo en pacientes que padecieron en el pasado inflamacion o dolor de la enfermedad inflamatoria del intestino pero que estan ahora en un penodo de remision; eliminacion de inflamacion o dolor de la enfermedad inflamatoria del intestino establecida; reduccion de un smtoma indeseado adicional de la enfermedad segun se manifiesta por una disminucion de la gravedad de una afeccion existente; eliminacion o reduccion de una o mas medicaciones usadas en el tratamiento del sujeto. Cualquier cantidad de reduccion en la gravedad de un smtoma, incluso si alguno de los smtomas permanece en un nivel mas aceptable, mas bajo (“manejo”), esta englobada por el termino definido en la presente memoria.

Puesto que la inflamacion de los intestinos y enfermedades inflamatorias del intestino va acompanada a menudo de otros smtomas, tales como malestar abdominal, dolor, hinchazon, fatiga, trastornos del sueno, disfuncion sexual, dolor de cabeza, fibromialgia (dolor muscular), dispepsia (malestar abdominal superior o dolor), dolor de pecho, smtomas urinarios o ginecologicos, ansiedad y depresion, la reduccion adicional de al menos uno de estos otros smtomas tambien esta englobada por la expresion “prevencion, reduccion, mejora, manejo o eliminacion de inflamacion, dolor o de un smtoma de la enfermedad inflamatoria del intestino”.

Como se usa en la presente memoria, la expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” se refiere a esa cantidad del agente terapeutico suficiente para dar como resultado el tratamiento de inflamacion, dolor de una enfermedad inflamatoria del intestino, para evitar el avance de inflamacion, dolor de una enfermedad inflamatoria del intestino, causar regresion de inflamacion, dolor de una enfermedad inflamatoria del intestino, o aumentar o mejorar el efecto o los efectos terapeuticos de otro agente terapeutico administrado para tratar o prevenir la inflamacion, dolor de una enfermedad inflamatoria del intestino.

La siguiente serie de Ejemplos se presenta para fines de ilustracion y en ningun modo de limitacion del alcance de la invencion.

EJEMPLOS

EJEMPLO 1: PREPARACION DE FORMULACIONES FARMACEUTICAS.

A continuacion se describen metodos ilustrativos para la fabricacion y envasado de diferentes formulaciones farmaceuticas preferidas de la composicion polimerica de proantocianidina a partir de C. lechleri segun la presente invencion.

IA. PERLAS CON CUBIERTA ENTERICA ENCAPSULADAS

A continuacion se proporcionan descripciones detalladas de la formula del lote y metodos usados para preparar la formulacion de perlas de la composicion polimerica de proantocianidina con cubierta enterica encapsulada basada en esferas de azucar. Cada capsula de gelatina de carcasa dura contema 250 mg de perlas con cubierta enterica de composicion polimerica de proantocianidina. Las capsulas se envasaron en frascos de HDPE que contienen dieciseis (16) capsulas de 250 mg cada una. La formulacion para perlas de composicion polimerica de proantocianidina con cubierta enterica contema 17,3% (p/p) de pepitas diminutas (esferas de azucar de malla 40/60, Paulaur, lote #60084060), 64,5% de composicion polimerica de proantocianidina de C. lechleri, 1,5% de hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel E5 Premium, Dow Chemical Co., lote #MM9410162E), 0,5% de Opadry Clear (Colorcon, lote #S83563), 14,5% de “EUDRAGIT™ L 30D” (Rohm Tech., lote #1250514132), 1,45% de citrato de trietilo (Morflex, lote #N5X291), monoestearato de glicerilo (Imwitor-900, Rohm Tech, lote #502-229) y agua

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purificada (USP).

La disolucion de recubrimiento que se estratifica y que contiene la composicion polimerica de proantocianidina se preparo anadiendo hidroxipropilmetilcelulosa y la composicion polimerica de proantocianidina a agua purificada (USP) y mezclando hasta que se disolvio. Las pepitas diminutas se cargaron en la cubeta del producto del procesador de lecho fluido (Maquina de Recubrimiento de Precision Nior). La disolucion polimerica se estratifico despues sobre las pepitas diminutas pulverizando la disolucion sobre las pepitas diminutas fluidizadas a una temperature del lecho diana de 30-35°C. Una vez que se ha completado la estratificacion del polfmero de proantocianidina, se aplico una capa de sellado usando Opadry Clear (preparando por mezclamiento el Opadry Clear con agua purificada, USP) con una temperatura de lecho diana de 30-35°C. Despues de que se aplicara la capa de sellado, se descargaron los peletes y se tamizaron a traves de tamices de 1000 |i y 425 |i, y las esferas estratificadas mayores que 425 |i y menores que 1000 |i se cargaron de nuevo en el procesador de lecho fluidizado. Mientras tanto, la disolucion de recubrimiento enterico se preparo mezclando citrato de trietilo y monoestearato de glicerilo a agua que se habfa calentado a 65°C y mezclando despues esta disolucion con el “EUDRAGIT™ L 30D- 55”. La disolucion de recubrimiento enterico resultante se pulverizo despues sobre las esferas estratificadas en el procesador de lecho fluidizado a una temperatura del lecho de 30-35°C, hasta que toda la disolucion de recubrimiento enterico se estratifico sobre las perlas. Basandose en los resultados del ensayo de HPLC que indica que la composicion polimerica de proantocianidina estaba presente en una concentracion de 52,9%, las perlas con cubierta enterica se cargaron a mano en una capsula de gelatina de carcasa dura de tamano #0 para proporcionar una dosis de 250 mg, y despues se envasaron en frascos de HDPE adecuados con una tapa forrada de induccion de calor.

TABLA 1: FORMULA DEL LOTE

Producto: Perlas con cubierta enterica de polfmero de proantocianidina

Tamano del lote: 578,0 g

Materia prima: Cantidad usada por lote

Esferas diminutas de azucar, NF (40/60): 100,0 g

Composicion de polfmero de proantocianidina: 372,8 g

Hidroxipropilmetilcelulosa E5, USP (K29/32): 8,7 g

Opadry Clear (YS-1-19025A): 2,9 g

“EUDRAGIT1™ L 30D-55” (30% de solidos): 279,4 g

Citrato de trietilo, NF: 8,4 g

Monoestearato de glicerol: 1,4 g

Agua, USP (eliminada durante el procesamiento): 1284,8 g

1B. PERLAS CON CUBIERTA ENTERICA ENCAPSULADAS

A continuacion se describen la formula y los metodos usados para preparar formulaciones de perlas con cubierta enterica encapsuladas que no contienen esferas de azucar diminutas. Una formulacion contiene 83,3% p/p de composicion polimerica de proantocianidina, 0,5% p/p de Opadry clear, 14,5% p/p de “EUDRAGIT™ L 30D-55”, 1,9% p/p de citrato de trietilo y 0,34% de monoestearato de glicerilo.

En primer lugar se aplico a las perlas una cubierta de sellado con una disolucion al 5% de Opadry clear en un procesador de lecho fluidizado aeromatic MP-1 de 16 litros con una columna Wurster de 50 mm. Los parametros del recubrimiento para la aplicacion del recubrimiento de sellado fueron: una temperatura de entrada de 50°C a 60°C, una temperatura de salida de 25°C a 40°C, un volumen de aire de 30 a 40 CMH, una velocidad de pulverizacion de 6 a 12 gramos por minuto, y una presion de aire de 2,5 x 102 kPa (2,5 bares). Despues de que se aplicara la capa de sellado, se descargaron las perlas y se tamizaron para perlas mayores que 425 |i y menores que 1000 |i. Las perlas de tamano apropiado se volvieron a cargar despues en los procedimientos de lecho fluidizado para recubrimiento enterico. Por cada 1000 gramos de perlas de composicion polimerica de proantocianidina, se preparo una suspension de recubrimiento enterico a partir de 811,97 gramos de “EUDRAGIT™ L 30D-55”, 24,36 gramos de citrato de trietilo, 4,36 gramos de monoestearato de glicerilo y 248,55 gramos de agua purificada. Esta suspension se preparo agitando suavemente de la suspension de “EUDRAGIT™ L 30D-55” de manera continua y, en un envase

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distinto, suspendiendo y homogeneizando el citrato de trietilo y talco en agua purificada. La mezcla de citrato de trietilo/talco se anadio despues a la suspension de “EUDRAGIT™ L 30D-55”, y la dispersion de recubrimiento resultante se agito durante el procedimiento de pulverizacion para evitar la sedimentacion. Despues, las perlas se recubrieron en el procesador de lecho fluidizado con los siguientes parametros: la temperature de entrada fue 42°C a 47°C; la temperatura de salida fue 28°C a 34°C; el volumen de aire fue 30-40 CMH; la velocidad de pulverizacion fue 6-12 gramos/minuto; y la presion de aire fue 2,5 x 102 kPa (2,5 bares). Despues, las perlas con cubierta enterica resultantes se cargaron en una capsula de gelatina de carcasa dura de tamano #0.

IC. GRANULOS CON CUBIERTA ENTERICA Y PARTfcULAS DE POLVO

A continuacion se describe un metodo para formular la composicion polimerica de proantocianidina como granulos o polvo con cubierta enterica (microesferas con un diametro de 300-500 |i) en capsulas de gelatina de carcasa dura o suspendida en una disolucion oral. Las partfculas de polvo de la composicion polimerica de proantocianidina se preparan mezclando el polvo a alto cizallamiento de la composicion polimerica de proantocianidina e hidroxipropilmetilcelulosa en un mezclador/granulador de alta velocidad. Los granulos de composicion polimerica de proantocianidina se preparan pulverizando polivinilpirrolidona sobre el polvo en el mezclador/granulador de alta velocidad, a fin de que las partfculas de polvo se aglomeren para formar granulos mas grandes. Usando equipo de lecho fluidizado, los granulos o el polvo se cubren despues con una capa de sellado de Opadry Clear (mezclado con agua) y se recubren despues con el recubrimiento enterico “EUDRAGIT™ L 30D” aplicado como una dispersion acuosa que contiene 30% p/p de sustancia polimerica de metacrilato seco, que se suministra con 0,7% de laurilsulfato de sodio NF (SLS) y 2,3% de polisorbato 80 NF (Tween™ 20) como emulsionantes, a lo que se anaden los plastificantes, citrato de trietilo y monoestearato de glicerilo, para mejorar la elasticidad del recubrimiento. La composicion final del polvo con cubierta enterica es 81,8% p/p de composicion polimerica de proantocianidina, 1,5% p/p de hidroxipropilmetilcelulosa, 0,5% p/p de Opadry clear, 14,5% p/p de “EUDRAGIT™ L 3013”, 1,45% p/p de citrato de trietilo, y 0,25% p/p de monoestearato de glicerilo. La composicion final de los granulos con cubierta enterica es 81,8% p/p de composicion polimerica de proantocianidina, 10% de polivinilpirrolidona, 1,5% p/p de hidroxipropilmetilcelulosa, 0,5% p/p de Opadry clear, 14,5% p/p de “EUDRAGIT™ L 30D”, 1,45% p/p de citrato de trietilo, y 0,25% p/p de monoestearato de glicerilo.

Los granulos o partfculas de composicion polimerica de proantocianidina con cubierta enterica se pueden cargar en una capsula de gelatina de carcasa dura en una cantidad que proporciona una dosis adecuada.

Los granulos o partfculas de polvo de composicion polimerica de proantocianidina con cubierta enterica tambien se pueden suspender en una disolucion para administracion oral, en particular para administracion pediatrica. La disolucion de suspension se prepara humedeciendo 2 gramos de hidroxipropilmetilcelulosa en 97,8 ml de agua destilada y 0,2 gramos de Tween™ 80; mezclando esta preparacion hasta homogeneidad mediante ultrasonidos, calentando la disolucion hasta 40°C y agitando durante tres horas; y despues anadiendo las partfculas de polvo o granulos de composicion polimerica de proantocianidina con cubierta enterica a la disolucion homogenea.

ID. COMPRIMIDOS PRENSADOS CON CUBIERTA ENTERICA

A continuacion se describe un metodo para formular la composicion polimerica de proantocianidina con un diluyente como comprimidos con cubierta enterica. Para cada comprimido de 350 mg, se granulan 250 mg de composicion polimerica de proantocianidina con 7 mg de carboximetilcelulosa sodica reticulada (“AC-DI-SOL™”) y una masa suficiente de celulosa microcristalina (“AVICEL™ PH 200/300”) para llevar la masa total a 350 mg. Estos ingredientes se mezclan durante 20 a 30 minutos en un mezclador en V. Despues de 20 a 30 minutos de mezclamiento, se anaden 1,75 mg de estearato de magnesio, y la mezcla se amasa durante unos 4 a 5 minutos adicionales. Los granulos resultantes se comprimen en una prensa para comprimidos rotatoria usando punzones concavos estandar de 8 mm (5/16 de pulgada). Los comprimidos se recubren con una mezcla de recubrimiento enterico preparada a partir de 250 gramos de “EUDRAGIT™ L 30 D-55”, 7,5 gramos de citrato de trietilo, 37,5 gramos de talco y 205 gramos de agua. Los comprimidos se ponen despues en un revestidor de bandeja perforada (por ejemplo, el sistema “ACCELA-COTA™”) y se hacen girar a 15 rpm a 40°C. La formulacion de recubrimiento enterico se pulveriza usando las siguientes condiciones: temperatura de entrada de aire de 44°C-48°C, temperatura de aire de escape de 29°C-32°C, temperatura de producto de 26°C-30°C, una boquilla de pulverizacion de 1 mm, una velocidad de la bandeja de 30 a 32 rpm, un caudal de aire de 30-32 CFM, y una presion de pulverizacion de 20 PSI. Los comprimidos se curan finalmente durante 30 minutos a medida que la bandeja se hace girar a 15 rpm con una temperatura de aire de entrada de 60°C, y luego, despues de apagar el calor, los comprimidos se hacen girar a 15 rpm hasta que los comprimidos se han enfriado a temperatura ambiente.

IE. COMPRIMIDOS PRENSADOS DIRECTAMENTE CON CUBIERTA ENTERICA

Se llevo a cabo como se describe a continuacion un metodo para formular la composicion polimerica de proantocianidina sin diluyente como comprimidos con cubierta enterica. La composicion polimerica de proantocianidina directamente compresible se produjo segun el metodo descrito en el Ejemplo 1F, mas adelante. Se prepararon comprimidos de 125 mg mezclando 99,6% p/p de composicion polimerica de proantocianidina directamente compresible con 0,40% p/p de estearato de magnesio durante dos minutos, y comprimiendo despues directamente el material en comprimidos de 125 mg en una prensa rotatoria usando punzones concavos estandar

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redondos de 0,63 cm (1/4 de pulgada) de diametro hasta una dureza del comprimido de 39-98 N (4-10 Kp).

Los comprimidos nucleares se ensayaron y se encontro que teman una dureza media (n = 10) de 39-98 N (4-10 Kp), friabilidad (n = 20) menor que 0,7%, un peso medio de comprimido (n = 10) de 125 mg ± 7 mg, un grosor medio (n = 10) de 3,9 a 4,1 mm, y un tiempo de disgregacion (n = 6) no mayor que 20 minutos.

La dispersion de recubrimiento se preparo mezclando, por 100 gramos de comprimidos, 22,22 gramos de una suspension al 30% p/p de “EUDRAGIT™ L 30D-55”, manteniendo con agitacion suave con una mezcla de 0,67 gramos de citrato de trietilo, 1,67 gramos de talco y 20,44 gramos de agua purificada que se habfan mezclado hasta que fue homogeneo. La dispersion de recubrimiento se agito de manera continua para evitar la sedimentacion.

Los comprimidos (en lotes de 100.000) se recubrieron con la dispersion de recubrimiento en una bandeja Compu- Lab de 61 cm (24 pulgadas)/30 l. Los comprimidos se agitaron en la bandeja a una velocidad de 3-5 rpm y se calentaron previamente a una temperatura de 35°C a 40°C. Despues, los comprimidos se recubrieron con la dispersion de recubrimiento enterico hasta una ganancia de peso de 6% a 8% con los siguientes parametros: una temperatura de entrada de 45°C a 65°C; una temperatura de aire de escape de 27°C a 34°C; una temperatura del producto de 28°C a 32°C; una velocidad de la bandeja de 8-14 rpm; un caudal de aire de 180 a 240 CHM; una presion de pulverizacion de aire de 69-138 kPa (10-20 psi) (libras por pulgada cuadrada); una velocidad de pulverizacion inicial de 3 a 4 gramos/min/kg; y una velocidad de pulverizacion final de 4 a 8 gramos/min/kg. Los comprimidos se curaron despues durante 30 minutos en la bandeja con una temperatura de entrada de 45°C a 50°C y una velocidad de la bandeja de 3 a 5 rpm. Finalmente, los comprimidos se dejaron enfriar hasta la temperatura ambiente en la bandeja a una velocidad de la bandeja de 3 a 5 rpm. Se cargaron despues cuatro de los comprimidos de 125 mg en una capsula de gelatina de color naranja Suecia opaca, de tamano cero.

en Los comprimidos de composicion polimerica de proantocianidina con cubierta enterica se ensayaron en busca de la uniformidad del contenido, liberacion del farmaco, ensayos microbiologicos y estabilidad, y tambien se realizo alguna analftica en ensayos del procedimiento. En estudios de estabilidad, la composicion polimerica de proantocianidina permanecio estable despues de seis meses de almacenamiento a temperatura ambiente, asf como en condiciones de temperatura y humedad aceleradas. Finalmente, los comprimidos nucleares se ensayaron y se encontro que teman una dureza media (n = 10) de 39-98 N (4-10 Kp), friabilidad (n = 20) menor que 0,7%, un peso medio de comprimido (n = 10) de 125 mg ± 7 mg, un grosor medio (n = 10) de 3,9 a 4,1 mm, y un tiempo de disgregacion (n = 6) no mayor que 20 minutos.

1F. COMPRIMIDOS DIRECTAMENTE PRENSADOS CON CUBIERTA ENTERICA

La formulacion de la composicion polimerica de proantocianidina se llevo a cabo como se describe mas adelante, sin un diluyente, como comprimidos con cubierta enterica. La composicion polimerica de proantocianidina directamente compresible se aislo como se describe en el Ejemplo 2, mas adelante. Se prepararon los comprimidos nucleares moliendo 250 mg de composicion polimerica de proantocianidina por comprimido (aproximadamente 16 kg totales) en un Quadro Comil con un tamiz 024R (malla 30), y mezclando despues la composicion molida en un mezclador de doble carcasa de 0,06 metros cubicos (2 pies cubicos) de Patterson Kelley. Despues se anadio 1 mg de estearato de magnesio (Spectrum Quality Products, Inc., New Brunswick, N. J) por comprimido a la composicion en el mezclador, y se mezclo durante 2 minutos. La mezcla despues se comprimio en comprimidos de 251 mg (que conteman 250 mg de composicion polimerica de proantocianidina) en una prensa para comprimidos rotatoria hasta una dureza de los comprimidos de 78-147 N (8-15 Kp) y friabilidad menor que 0,5%.

La dispersion de recubrimiento se preparo mezclando primero en un primer envase los 25 g (7,5 g de solidos) de dispersion “EUDRAGIT™ L 30 D-55” (Huls America, Inc., Somerset, N. J.) (peso dado por 115 gramos de comprimidos recubiertos). La dispersion de pigmento se preparo anadiendo de manera secuencial con agitacion constante en un segundo envase 39,59 g de agua purificada, 3,30 gramos de talco (Alphafil™ 500) (Whittaker, Clark & Daniels, Inc., South Plainfield, N. J.), 6,06 g (3,15 g de solidos) de White Dispersion (pigmento) (Warner- Jenkinson, Inc., St. Louis, Mo.) y despues 1,05 g de citrato de trietilo (Morflex, Inc., Greensboro, N. C.). La mezcla se homogenizo despues durante 15 minutos o hasta que fue homogenea. Mientras se agitaba lentamente, se anadio la dispersion de pigmento a la dispersion de “EUDRAGIT™ L 30 D-55” y despues se agito durante 30 minutos antes de pulverizar. La agitacion tambien se mantuvo durante el procedimiento de pulverizacion para evitar la sedimentacion.

Los comprimidos se recubrieron en lotes de 50.000 en una bandeja Compu-Lab de 61 cm (24 pulgadas)/30 l con los siguientes ajustes: presion de aire de atomizacion de 69-138 kPa (10-20 psi); temperatura de aire de entrada de la bandeja 35°C-60°C; distancia de la punta de la boquilla al lecho de comprimidos de 13 a 15 cm (5 a 6 pulgadas); y pantallas/boquillas 4/2. Despues de anadir los comprimidos a la bandeja, la bandeja se agito a una velocidad de 3 a 5 rpm y se calento a 40°C. Los comprimidos se pulverizaron despues hasta una ganancia de peso de 11 a 13% con los siguientes parametros: temperatura de escape diana 27°-33°C (que se tiene que conseguir en diez minutos de pulverizacion); velocidad de la bandeja de 8 a 12 rpm; caudal de aire de 180-240 CFM; y una velocidad de pulverizacion de 2-5 g/min/kg. Despues de conseguir la ganancia de peso deseada, el calor se apago y la bandeja se agito a 3-5 rpm hasta que los comprimidos se enfriaron por debajo de 30°C.

Los comprimidos se encapsularon en capsulas de gelatina DB de color naranja Suecia opaca de tamano AA

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(Capsugel, Greenwood, S. C.).

Tambien se produjeron comprimidos de 500 mg como se describio anteriormente, excepto que el recubrimiento se hizo en lotes de 25.000 comprimidos hasta una ganancia de peso de 8 a 10%.

EJEMPLO 2: AISLAMIENTO DE COMPOSICION POLIMERICA DE PROANTOCIANIDINA DIRECTAMENTE COMPRESIBLE

Se aislo una composicion polimerica de proantocianidina directamente compresible (usada para preparar las formulaciones en los Ejemplos 1E y 1F anteriores) del latex de la planta Croton lechleri como sigue:

Se mezclaron 460 litros de latex de Croton lechleri con 940 litros de agua purificada durante diez minutos, y despues se dejo reposar durante la noche (12 horas) a 4°C. El sobrenadante rojo se bombeo en un tanque de retencion, y el residuo se desecho. El sobrenadante se extrajo entonces con 200 litros de n-butanol mezclando durante diez minutos y permitiendo despues que se separan las fases. La fase de n-butanol se desecho, y la fase acuosa se extrajo dos veces mas con 200 litros de n-butanol cada vez. Despues de la extraccion, la fase acuosa se concentro por ultrafiltracion usando una membrana de corte de 1 kD (una membrana de celulosa de baja union a protemas) y despues el retenido se seco en un secador de bandejas a alrededor de 37°C (± 2°C).

Para purificacion por cromatograffa en columna, se disolvieron 6 kg del extracto seco en 75 litros de agua purificada y se agito durante 90 minutos. El material disuelto se cromatografio en un sistema de cromatograffa de dos columnas que consistfa en una columna de CM-Sepharose de 35 litros (una resina de intercambio cationico debil) y una columna LH-20 de 70 litros (una resina de exclusion por tamanos) conectadas en serie. El material se cargo en la columna CM-Sepharose, se lavo con 140 litros de agua purificada y despues se eluyo sobre la columna LH-20 con 375 litros de acetona al 30%. En este punto, se desconectaron las dos columnas, y la composicion polimerica de proantocianidina se eluyo de la columna LH-20 con 250 litros de acetona al 45% en litros. Las fracciones se recogieron en frascos de 10 litros y se monitorizaron con un detector UV a 460 nm. Las fracciones que conteman material con absorbancia detectable a 460 nm se reunieron y se concentraron por ultrafiltracion usando una membrana de corte de 1 kD (una membrana de celulosa de baja union a protemas). El retenido se seco usando un evaporador rotatorio en un bano de agua a alrededor de 37°C (± 2°C).

La composicion polimerica de proantocianidina se ensayo en busca de la compresibilidad directa. Porciones de 250 mg de la composicion polimerica de proantocianidina, en ausencia de cualesquiera aglutinantes o excipientes, se pusieron en una maquina para comprimidos, y despues se prensaron en comprimidos de grosores variables (es decir, cuanto mayor es la presion en la composicion para conformarla en un comprimido, mas delgado es el comprimido resultante). Despues se determino la dureza de los comprimidos en una maquina para ensayos de dureza convencional. La friabilidad de los comprimidos con una dureza de 78-147 N (8-15 kp) se determino como se describe en USP 23 <1216>. La friabilidad fue menor que 0,5% de perdida en peso.

EJEMPLO 3: COMPONENTES, COMPOSICION Y FABRICACION DE UN PRODUCTO FARMACEUTICO

3A. PRODUCTO FARMACEUTICO

El producto farmaceutico, crofelemer, consiste en un comprimido o comprimidos de 125 mg con cubierta enterica con encapsulado adicional en una capsula de gelatina naranja Suecia opaca, de tamano 00, y se relleno con celulosa microcristalina. Cada capsula contiene 1, 2 o 4 comprimidos con cubierta enterica. El nucleo del comprimido consiste en 99,93% de crofelemer y 0,07% de estearato de magnesio, y se recubre con un copolfmero de acido metacnlico.

3B. COMPONENTES DE PRODUCTO FARMACEUTICO

El crofelemer es suministrado por Napo Pharmaceuticals, Inc., y es fabricado bajo las Buenas Practicas de Fabricacion actuales (cGMP). El estearato de magnesio es fabricado por Mallinckrodt (o equivalente), y satisface las especificaciones para el estearato de magnesio como se describe en 27 USP/NF. El estearato de magnesio esta certificado por el fabricante que procede de fuentes vegetales. La celulosa microcristalina es fabricada por FMC (o equivalente), y satisface las especificaciones para la celulosa microcristalina como se describe en 27 USP/NF. Se emplea la celulosa microcristalina tanto de alta densidad como de baja densidad. El copolfmero de acido metacnlico es fabricado por DeGussa con el nombre comercial Eudragit® (L30-D55), y satisface las especificaciones para el copolfmero de acido metacnlico, Tipo C, como se describe en 27 USP/nF. El citrato de trietilo es fabricado por Morflex (o equivalente), y satisface las especificaciones para el citrato de trietilo como se describe en 27 USP/NF. El talco es fabricado por Whittaker, Clark y Daniels (o equivalente), y satisface las especificaciones para el talco como se describe en 27 USP/NF. El agua purificada es suministrada por el fabricante del producto farmaceutico, y satisface las especificaciones para el agua purificada como se describe en 27 USP/NF. Los cuerpos y las tapas de las capsulas de gelatina duras, tamano 00, opacas, naranja Suecia, son suministrados por Capsugel, Inc. (Greenwood, SC). El fabricante certifica que las capsulas estan fabricadas de gelatinas que satisfacen los requisitos del Formulario Nacional (NF) actual para gelatina bajo cGMP.

3C. COMPOSICION DEL PRODUCTO FARMACEUTICO

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La composicion de los nucleos de comprimido y los comprimidos con cubierta enterica se describen en la Tabla 2 y Tabla 3, respectivamente. La cantidad de crofelemer y estearato de magnesio se ajusta basandose en la potencia anhidra de la sustancia farmaceutica, que corrige el contenido en humedad del crofelemer. La cantidad de ganancia en peso despues de recubrimiento es aproximadamente 10%. El tamano del lote clmico oscila de 100.000 a 150.000 comprimidos con cubierta enterica. Con posterioridad, se colocan 1, 2 o 4 comprimidos con cubierta enterica en una capsula de tamano 00 y se rellena con celulosa microcristalina para igualar los pesos de cada concentracion de las capsulas y placebo.

Tabla 2: Composicion de nucleos de comprimido de 125 mg de producto farmaceutico

Ingrediente: Grado Fin Composicion cuantitativa mg/dosis unitaria teoricos

Crofelemer: cGMP Principio activo 99,93% 125 mg

Estearato de magnesio: 27 USP/NF Lubricante 0,07% 0,13 mg

Total: 100% 125,13 mg

Tabla 3: Composicion de comprimidos de 125 mg con cubierta enterica de producto farmaceutico

Ingrediente: Grado Fin Composicion cuantitativa mg/dosis unitaria teoricos

Comprimido de crofelemer: cGMP Principio activo 90,0% 125,13 mg

Eudragit L-30 D55: 27 USP/NF Recubrimiento 7,4% 34,5 mg (10,4 mg de solidos)

Citrato de trietilo: 27 USP/NF Plastificante 0,8% 1,05 mg

Talco: 27 USP/NF Dispersante 1,8% 2,6 mg

Agua purificada*: 27 USP/NF Disolvente N/A* 21,9 mg

Total: 100% 136,4 mg

* El agua purificada se elimina durante el procedimiento.

3D. METODO DE FABRICACION DEL PRODUCTO FARMACEUTICO

I. FABRICACION DE NUCLEO DE COMPRIMIDO

Se clasifica una cantidad suficiente de crofelemer y estearato de magnesio, basandose en la potencia de crofelemer, sobre una base anhidra que regula la cantidad de humedad, previamente a la fabricacion. Se anade crofelemer al mezclador y se tamiza estearato de magnesio y se anade al crofelemer. Se mezclan el crofelemer y el estearato de magnesio, se toma una muestra de mezcla representativa y se determina el rendimiento. El rendimiento debe estar entre 100 ± 3%. No se determina la uniformidad de la mezcla, excepto cuando se requiere, debido a que la mezcla es 99,9% principio activo. La mezcla se comprime directamente en una prensa para comprimidos rotatoria, usando punzones concavos redondos de 0,63 cm (% pulgada). Los nucleos de los comprimidos acabados se desempolvan y se ponen en un envase para esperar el recubrimiento. Previamente al comienzo del experimento de fabricacion, se realizan experimentos de produccion previa para ajustar la velocidad y compresion de la prensa para satisfacer el peso, espesor y dureza del nucleo del comprimido fijado como diana. Ademas, se miden la friabilidad y la disgregacion. Durante el experimento de fabricacion, se toman muestras del nucleo del comprimido a intervalos periodicos para asegurar que los comprimidos continuan satisfaciendo el peso, grosor y dureza del comprimido diana. Se toman nucleos de comprimidos representativos durante el comienzo, la mitad y el final del experimento de produccion para ensayo adicional de dureza, grosor, peso, friabilidad y disgregacion. El peso del nucleo de comprimido medio debe estar dentro de ± 5% del peso del nucleo del comprimido diana. El numero de nucleos de comprimido, nucleos de comprimido de muestra, desecho de nucleos de comprimido y desecho de mezcla se concilian y se calcula la aptitud para ser recontado en porcentaje. La aptitud para ser recontado en porcentaje no debe ser menor que 95% y no mayor que 103%. A continuacion se presenta un esquema del procedimiento de fabricacion del nucleo del comprimido.

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Esquema de procedimiento de fabricacion de nucleo de comprimido

Pesese el crofelemer

I

Pesese el estearato de magnesio

I

Mezclese

I

Compnmanse los comprimidos

I

Desempolvense

I

Recojanse los nucleos de comprimidos para recubrimiento

II. RECUBRIMIENTO DE NUCLEO DE COMPRIMIDO

La cantidad de Eudragit®, citrato de trietilo, talco y agua purificada se calcula y se manipula basandose en una ganancia de peso del nucleo del comprimido nominal de 10%. Se carga agua purificada en un envase adecuado provisto de mezclador de alto cizallamiento. El citrato de trietilo y el talco se anaden al envase y se mezclan hasta que se homogeneiza. En un envase distinto provisto de agitador de paletas, se carga y se mezcla la dispersion de Eudragit®. La dispersion de citrato de trietilo y talco se anade a la dispersion de Eudragit® y se agita de manera continua durante todo el procedimiento de pulverizacion. Los parametros de la maquina del revestidor de bandeja se ajustan segun sea apropiado y los conductos se cargan con la dispersion de recubrimiento. Los nucleos de comprimido se cargan en una bandeja de recubrimiento y se calientan a 35 a 40°C mientras se agita la bandeja de recubrimiento. Una vez a la temperatura, se registra el peso medio de los nucleos de comprimido, y se calcula el peso del comprimido recubierto diana. Con posterioridad, los nucleos de comprimido se pulverizan y se comprueba periodicamente el peso hasta que se satisface la ganancia de peso diana. La velocidad de pulverizacion diana (4 a 8 g/min/kg de nucleos de comprimido), la temperatura de escape diana (35 a 40°C) y la temperatura de entrada se monitorizan a intervalos frecuentes. Los comprimidos se curan durante 30 minutos a 45 a 50°C, y despues se enfnan. Se toman para ensayo muestras con cubierta enterica representativas. El peso de comprimido con cubierta enterica medio debe estar dentro de ± 5% del peso de comprimido con cubierta enterica diana.

Se determina El peso de comprimidos con cubierta enterica, las muestras de comprimido con cubierta enterica y la cantidad teorica de comprimidos con cubierta enterica, y se calcula el rendimiento medible en porcentaje. El rendimiento medible en porcentaje no debe ser menor que 95% y no mayor que 103%. A continuacion se ilustra el procedimiento de recubrimiento por pulverizacion del nucleo de comprimido.

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Esquema de procedimiento de recubrimiento por pulverizacion de nucleo de comprimido Anadase citrato de trietilo y talco a agua purificada

I

Homogenefcese

I

Mezclese la dispersion de Eudragit®

I

Anadase la dispersion de citrato de trietilo y talco a la dispersion de

Eudragit®

I

Mezclese

I

Anadanse los nucleos de comprimido al revestidor de bandeja

I

Calientese hasta 35-40°C (temp. escape)

I

Pulvencense los nucleos de comprimido (4-8 g/min/kg de nucleos de comprimido) hasta que se alcanza la ganancia de peso diana

I

Curese a 45-50°C

I

Enfnese

I

Recojanse los comprimidos con cubierta enterica para encapsulacion

adicional

III. FABRICACION DE COMPRIMIDOS CON CUBIERTA ENTERICA CON ENCAPSULACION ADICIONAL

Los comprimidos con cubierta enterica y celulosa microcristalina se manipulan por separado para la encapsulacion adicional de cada concentracion de la capsula. La cantidad de celulosa microcristalina que se tiene que encapsular se calcula para conseguir un peso de la capsula de 600 a 800 mg nominal, dependiendo de la forma farmaceutica exacta (125 mg, 250 mg o 500 mg). El peso medio de las capsulas se calcula basandose en un promedio de 100 capsulas. Las capsulas se llenan usando una maquina de encapsulado adicional semiautomatica provista de partes de cambio de tamano 00 y ajustada para suministrar la cantidad apropiada de comprimidos y celulosa microcristalina. Se llevan a cabo experimentos de produccion previa a fin de ajustar el peso de relleno de la bandeja, el numero de vueltas en la compactadora, y el numero de veces compactada a fin satisfacer el peso de la capsula total diana (carcasa de la capsula mas comprimidos y celulosa microcristalina). Cada bandeja se prepara colocando los cuerpos de las capsulas en la bandeja de las capsulas. Cada cuerpo de las capsulas se rellena con la cantidad fijada como diana de comprimidos y celulosa microcristalina para conseguir el relleno final buscado. Las tapas se ponen en los cuerpos y se cierran. Las capsulas se retiran de la bandeja y se desempolvan. Un material compuesto de capsulas de cada bandeja se recoge y se pesa para ensayo del procedimiento en curso y de liberacion. El peso de la capsula medio esta dentro de ± 5% del peso de la capsula fijado como diana. El procedimiento se repite despues hasta que se rellena el numero deseado de capsulas. Se recogen las capsulas danadas, el desecho de comprimidos con cubierta enterica y el desecho de celulosa microcristalina para conciliacion del producto final. Se envfa un material compuesto de las capsulas acabadas para ensayo de liberacion. El numero de capsulas acabadas,

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capsulas de muestra, capsulas danadas y desecho de sustancia farmaceutica se concilia y se calcula la aptitud para ser recontado en porcentaje. La aptitud para ser recontado en porcentaje no debe ser menor que 95% y no mayor que 103%. A continuacion se presenta un esquema de la encapsulacion adicional de los comprimidos con cubierta enterica.

Esquema de encapsulacion adicional de comprimidos con cubierta enterica Pesense celulosa microcristalina y los comprimidos con cubierta enterica

I

Determmese el peso medio de las capsulas

I

Coloquense los cuerpos de capsula en la maquina de encapsulacion

adicional

I

Rellenense los cuerpos de capsulas con comprimido(s) y celulosa microcristalina

I

Tapense los cuerpos de capsula y retfrense las capsulas

I

Desempolvese

EJEMPLO 4: INVESTIGACION DE MECANISMO DE ACCION DE CROFELEMER

Para investigar adicionalmente el mecanismo de accion de crofelemer, se evaluo crofelemer a 10 y 100 |ig/ml en un panel seleccionado de ensayos de liberacion de citocinas celulares (IL-1a; liberacion de PGE2 inducida por TNF-a e inducida por IL-1; IFN-y; IL-2, IL-4; IL-5; IL-6; IL-8; IL10 y TNF -a) y ensayos moleculares (ensayos de enzimas COX- 1 y COX-2, y ensayos de union a glucocorticoide, a serotonina 5HT3, 8-opioide, K-opioide, |i-opioide, y al receptor de opioide no selectivo. Crofelemer tambien se evaluo en ensayos de citotoxicidad que corresponden a los ensayos de liberacion de citocinas inducida por ConA y por LPS, asf como aquellos que corresponden a los ensayos de liberacion de PGE inducida por TNF-a e IL-1.

Tanto a 10 como a 100 |ig/ml, crofelemer causo una inhibicion del 73% y del 100% en los ensayos de enzimas COX1 y COX2, respectivamente.

Adicionalmente, crofelemer mostro una inhibicion significativa (> 50%) en los ensayos de liberacion de citocinas IFN- y; IL2, IL-4; IL-6; IL-8; IL-10 y TNF-a, asf como en los ensayos de liberacion de PGE2 inducida por TNF-a e inducida por IL-1 a 10 y 100 |ig/ml (es decir, todos los ensayos de liberacion de citocinas con la excepcion de IL-5). Crofelemer tambien presento actividad citotoxica significativa en los ensayos de citotoxicidad de PGE2 inducida por ConA e IL-1, sugiriendo que los ensayos de liberacion de citocinas mediada por ConA (IFN-y, IL-2, IL-4 e IL-10) y el ensayo de liberacion de PGE2 inducida por IL-1 pueden ser debidos a citotoxicidad general.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion polimerica de proantocianidina asilada de una especie de Croton o una especie de Calophyllum, en la que la composicion polimerica de proantocianidina inhibe selectivamente COX-2, para uso en el tratamiento o prevencion de la inflamacion localmente en los intestinos en un sujeto que sufre una enfermedad inflamatoria del intestino.
2. La composicion para uso segun la reivindicacion 1, en la que tratar comprende ademas reducir uno o mas smtomas adicionales de una enfermedad inflamatoria del intestino.
3. La composicion para uso segun la reivindicacion 1 o 2, en la que la enfermedad inflamatoria del intestino es enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
4. La composicion para uso segun cualquier reivindicacion anterior, en la que la composicion polimerica de proantocianidina comprende al menos un monomero seleccionado del grupo que consiste en catequina, epicatequina, galocatequina y epigalocatequina.
5. La composicion para uso segun cualquier reivindicacion anterior, en la que la composicion polimerica de proantocianidina es crofelemer.
6. La composicion para uso segun la reivindicacion 5, en la que crofelemer se administra en un intervalo de 50 mg por dfa a 2000 mg por dfa.
7. La composicion para uso segun la reivindicacion 6, en la que crofelemer se administra a 125 mg dos veces al dfa.
8. La composicion para uso segun la reivindicacion 6, en la que crofelemer se administra a 250 mg dos veces al dfa.
9. La composicion para uso segun la reivindicacion 5, en la que crofelemer se administra a 250 mg por dfa.
10. La composicion para uso segun la reivindicacion 5, en la que crofelemer se administra a 500 mg por dfa.
11. La composicion para uso segun la reivindicacion 5 o 6, en la que crofelemer se administra por via oral, preferiblemente en forma con cubierta enterica.
12. La composicion para uso segun cualquiera de las reivindicaciones 5, 6 u 11, en la que el crofelemer se administra como un comprimido prensado.
13. La composicion para uso segun la reivindicacion 5, en la que crofelemer se administra como un supositorio rectal.
14. La composicion para uso segun cualquiera de las reivindicaciones 5, 6 u 11, en la que crofelemer se administra como perlas o granulos.
15. La composicion para uso segun la reivindicacion 5, en la que crofelemer se administra como una composicion farmaceutica de liberacion controlada.
16. La composicion para uso de una cualquiera de las reivindicaciones previas, en la que la composicion reduce el dolor localmente causado por la inflamacion local.
17. La composicion para uso de la reivindicacion 16, en la que el dolor se reduce en al menos 10%.