ES2617522T3 - Procedimiento de granulación en seco para fabricar composiciones de comprimidos de metformina y composiciones de los mismos - Google Patents

Procedimiento de granulación en seco para fabricar composiciones de comprimidos de metformina y composiciones de los mismos Download PDF

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Abstract

Procedimiento para fabricar composiciones de comprimidos de metformina que comprende la granulación en seco de la sustancia activa con un diluyente que es una mezcla de celulosa microcristalina y fosfato de calcio dibásico anhidro.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento de granulacion en seco para fabricar composiciones de comprimidos de metformina y composiciones de los mismos
Sector de la invencion
La presente invencion se refiere a un nuevo procedimiento de granulacion en seco para la preparacion de composiciones de metformina, asi como sus combinaciones con inhibidores de la DPP-IV. La presente invencion se refiere, ademas, a una nueva composicion de metformina per se y combinaciones de la misma con inhibidores de la DPP-IV.
Antecedentes de la invencion
La diabetes mellitus (diabetes) es una enfermedad caracterizada por altos niveles de glucosa en sangre que resultan de defectos en la capacidad del cuerpo para producir y/o utilizar la insulina. La diabetes mellitus se produce cuando el nivel de glucosa en sangre es superior al normal. Los principales tipos de diabetes son la diabetes de tipo I y la diabetes de tipo II y tambien la diabetes gestacional. La diabetes de tipo II es la forma mas comun de la diabetes, que afecta del 85 al 90% de todas las personas que padecen este trastorno. En la diabetes mellitus de tipo II, la enfermedad se desarrolla normalmente en la edad adulta. La secrecion de insulina puede parecer normal o incluso excesiva (y los pacientes del tipo II son, de este modo, menos propensos a la cetosis), pero es insuficiente para compensar la resistencia a la insulina. La obesidad esta presente en la mayoria de los pacientes de tipo II; los pacientes no obesos tienden a tener una baja capacidad secretora de insulina (aunque no tan baja como en la diabetes de tipo I), en lugar de una resistencia a la insulina apreciable. Esta estrechamente asociada con la enfermedad cardiovascular.
La metformina es un farmaco antidiabetico oral bien conocido en la clase de las biguanidas que se da a conocer en la patente de Estados Unidos No. 3.174.901. La metformina se comercializa actualmente en dosis de 500, 850 y 1.000 mg con la marca Glucophage® para el tratamiento de la diabetes de tipo II.
La metformina es una 1,1 -dimetilbiguanida que tiene la siguiente formula estructural:
NH NH
H3C\ J-L
3 Tsr TIT tMH,
I H 2
CH3
La vildagliptina es un inhibidor de la enzima dipeptidilpeptidasa-4, una enzima responsable, entre otras funciones, de la degradacion de la hormona de increcion peptido-1 similar al glucagon (GLP-1; insulinotropina), que desempena un papel en la regulacion de la secrecion de insulina. La vildagliptina se utiliza en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo II; se puede anadir a la metformina, una sulfonilurea o una tiazolidindiona, cuando la monoterapia con estas es insuficiente.
La vildagliptina, que tiene el nombre sistematico (S)-{[(3-hidroxiadamantan-1-il)amino]acetil)pirrolidin-2-carbonitrilo y la siguiente formula estructural, se comercializa en una dosis de 50 mg con la marca comercial Galvus®
imagen1
La combinacion de dos o mas agentes antidiabeticos en un unico comprimido proporciona un medio potencial de administracion de terapia combinada sin aumentar la complejidad de los regimenes diarios de los pacientes, tal como se ha descrito en el documento EP 02402342. Una combinacion de vildagliptina y metformina se comercializa con el nombre comercial de Eucreas®. Eucreas combina dos agentes antihiperglucemicos con mecanismos de accion
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complementarios para mejorar el control glucemico en pacientes con diabetes de tipo II: vildagliptina, un miembro de la clase de los potenciadores de los islotes, y clorhidrato de metformina, un miembro de la clase de las biguanidas.
Es conocido que las propiedades de fluidez y capacidad de compresion de la metformina son muy inconvenientes para el procedimiento de formacion de comprimidos. Dado que es muy cristalina y tiene malas propiedades de compactacion, es dificil formar comprimidos mediante compresion directa o granulacion en seco. En general, el procedimiento de granulacion en humedo se utiliza para ingredientes farmaceuticos que tienen dichas propiedades. La metformina es, ademas, un farmaco de altas dosis que es dificil de comprimir directamente en comprimidos. En este caso, aparecen los problemas de comprimidos con un exceso de masa despues de los procedimientos de granulacion en seco, ya que el polvo resultante requiere una cantidad excesiva de excipientes, y en especial aglutinantes, para obtener comprimidos adecuadamente comprimidos.
El documento US 2003/104049-A1 da a conocer un procedimiento de mezcla en seco para preparar formulaciones de metformina con methocel de 15 cps, celulosa microcristalina y estearato de magnesio en proporciones diferentes (ejemplos 1-6). Sin embargo, se observa que la cantidad de excipientes necesaria en la formulacion es bastante alta y, ademas, la utilizacion de lubricantes, tales como estearato de magnesio, es muy limitada debido a sus efectos adversos con respecto a una menor dureza y friabilidad (parrafo 24). Los solicitantes de esta solicitud describen que, a medida que se disminuye la cantidad de estearato de magnesio en los ejemplos, se mejoran de manera destacada la dureza y la friabilidad. Sin embargo, los expertos en la materia entenderan que la disminucion de la cantidad de lubricante causara problemas inevitables, tales como problemas de baja fluidez y pegajosidad, en los punzones. Por lo tanto, todavia existe la necesidad de formulaciones de metformina que tengan buena friabilidad y dureza sin sufrir de pegajosidad y mala fluidez.
De este modo, uno de los objetivos de la presente invencion es dar a conocer formulaciones de metformina que no presenten los problemas expuestos anteriormente.
Otro objetivo de la presente invencion es desarrollar formulaciones que hacen que el procedimiento de granulacion en seco sea mas consistente y, por tanto, factible para la produccion industrial, a la vez que se mantiene la equivalencia farmaceutica con la forma farmaceutica de referencia.
Ademas, la clase de farmacos de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), en especial la vildagliptina, son higroscopicos, practicamente no compactables y tienen problemas de estabilidad. Dado que la vildagliptina es una molecula sensible a la humedad, puede causar problemas de estabilidad del producto. Para poder superar este problema, los inventores de la presente invencion han desarrollado un procedimiento de granulacion en seco y una composition especifica a efectos de obtener una composicion compactable fluida que causa una compresion de comprimidos que tienen buenas propiedades, por ejemplo, buena dureza, friabilidad y con una estabilidad mejorada de la vildagliptina.
El documento WO 2007/078726-A2 da a conocer procedimientos de procesamiento en seco o en humedo para preparar combinaciones de metformina y el inhibidor de la DPP-4, aunque se indica que todas las formulaciones descritas en los ejemplos especificos se han preparado mediante el procedimiento de granulacion en humedo. Este documento no dice nada con respecto a los problemas de capacidad de compresion y estabilidad, ni tampoco da a conocer una formulacion especifica que se prepare mediante granulacion directa o en seco. Ademas, el peso y la friabilidad del comprimido no se consideran una preocupacion en el procedimiento de granulacion en seco.
El documento WO 2007/041053-A2 da a conocer la preparation de combinaciones de inhibidores de la DPP-4/metformina, en el que se afirma que la granulacion en humedo puede ser preferente en lugar de la granulacion en seco debido a las ventajas que confiere, tales como la capacidad de compresion con mejores propiedades de humectacion, la reduction de los problemas de disolucion y disgregacion, y la provision de una mejor uniformidad del contenido. Se indica, ademas, que la metformina se fabrica habitualmente mediante un procedimiento de granulacion en humedo con una carga elevada de farmaco y se sabe que es muy dificil el procesamiento con tecnicas convencionales, tales como la compactacion con rodillos y la compresion directa debido a las malas propiedades de compactacion. Para resolver los problemas expuestos anteriormente, los excipientes adecuados, tales como aglutinantes, adoptan un papel principal, mientras que los diluyentes son vistos como completamente opcionales. Las granulaciones en humedo y por fusion junto con aglutinantes se proponen como los procedimientos preferentes, y tambien se menciona que la metformina granulada con agua muestra una degradation de la vildagliptina del 6,6% segun el ejemplo 2. No se proporcionan ejemplos especificos para las formulaciones de metformina preparadas a traves de tecnicas de granulacion en seco.
El documento WO 2011/032912-A1 da a conocer una formulacion de liberation inmediata de combinaciones de metformina y vildagliptina o sitagliptina, asi como procedimientos para fabricar dichas formulaciones. Se aplican procedimientos de compresion directa y granulacion por fusion, en los que se utiliza clorhidrato de metformina como una mezcla con Aerosil® al 0,5%. Se propone que las sustancias activas se procesen en la composicion farmaceutica junto con mas del 10% en peso de lubricante, en el que el lubricante es polietilenglicol o una mezcla de polietilenglicol con uno o una pluralidad de otros lubricantes.
Segun la tecnica anterior, tambien se pueden anadir particulas de inhibidores de la DPP-IV a la fase externa de los
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granulos de metformina que se mezclan y forman comprimidos. Sin embargo, para un inhibidor de la DPP-IV que tiene una carga del 3 al 4% en la composicion final, debe tenerse en cuenta, por tanto, el riesgo de uniformidad en la mezcla. Es conocido que, la granulacion en humedo/por fusion de metformina y el inhibidor de la DPP-IV juntos causa problemas de degradacion del inhibidor de la DPP-IV, tal como se ha mencionado en el documento WO 2007/041053-A2.
De este modo, un objetivo adicional de la presente invencion es eliminar el riesgo de que el inhibidor de la DPP-IV se mezcle con uniformidad en la composicion final.
Con este fin, la eliminacion de los inconvenientes asociados con los procedimientos clasicos de granulacion en humedo/por fusion/en seco en la preparacion de polvos para comprimidos compresibles de metformina e inhibidores de la DPP-4 inhibidores, y la disposicion de comprimidos mejorados per se seran un desarrollo considerable en la ciencia de la formulacion.
Por lo tanto, un objetivo adicional de la presente invencion es eliminar las etapas complicadas y costosas de la granulacion en humedo/por fusion en la fabricacion de combinaciones compresibles de metformina e inhibidores de la DPP-4.
Mas especificamente, un objetivo de la presente invencion es dar a conocer un procedimiento sencillo para fabricar dichas combinaciones mediante la modificacion de los excipientes y obtener, de este modo, comprimidos mejor comprimidos sin tener problemas de pegajosidad y de fluidez.
Un objetivo adicional de la presente invencion es eliminar los efectos adversos de los procedimientos convencionales en las combinaciones de metformina e inhibidores de la DPP-4 para garantizar una estabilidad mejorada.
Los objetivos de la presente invencion se consiguen mediante la utilizacion de diluyentes especificos, es decir, una combination de celulosa microcristalina y fosfato de calcio dibasico anhidro en cantidades adecuadamente dispuestas.
Descripcion detallada de la invencion
El termino “metformina”, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a metformina o a una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. En el presente contexto, “un inhibidor de la DPP-IV” se refiere tambien a los metabolitos activos y profarmacos de los inhibidores de la DPP-IV. Un “metabolito” es un derivado activo de un inhibidor de la DPP-IV que se produce cuando se metaboliza el inhibidor de la DPP-IV. Un "profarmaco" es un compuesto que se metaboliza a un inhibidor de la DPP-IV o se metaboliza al mismo metabolito o metabolitos que un inhibidor de la DPP-IV. En realizaciones preferentes, entre dichos inhibidores de la DPP-IV se incluyen la sitagliptina, la vildagliptina o la saxagliptina. De la manera mas preferente, el inhibidor de la DPP-IV es la vildagliptina.
Tal como se ha indicado en la tecnica anterior, la metformina y los inhibidores de la DPP-IV presentan ciertas desventajas que hacen que sean dificiles de procesar mediante tecnicas convencionales. La fluidez, la friabilidad, la capacidad de compresion y la estabilidad son las desventajas mas importantes que debe tratarse en el desarrollo de nuevos procedimientos y formulaciones. Para ser mas especificos, la metformina presenta una mala compactacion y una mala fluidez, mientras que la metformina y los inhibidores de la DPP-IV presentan una estabilidad de mala a moderadamente mala, si se utiliza la tecnica de granulacion en humedo, a causa de la sensibilidad a la humedad de la vildagliptina. La segregation es un problema adicional de los inhibidores de la DPP-4 que esta causada, en general, por la estructura cristalina de estos compuestos.
Se ha descubierto que los procedimientos de granulacion en humedo, tal como se proponen en la tecnica anterior, para la eliminacion de los problemas de la capacidad de compresion relacionados con la metformina, aun no son suficientes para superar el problema de estabilidad y el potencial problema de uniformidad de la mezcla de las combinaciones de los farmacos. Por otro lado, es conocido que los procedimientos convencionales de granulacion en seco no consiguen proporcionar una solution satisfactoria a las malas propiedades de compactacion de la metformina y esto provoca que se preparen comprimidos con exceso de masa, debido al requisito de utilizar una cantidad excesiva de excipientes.
Con respecto a los objetivos de la presente invencion, los inventores realizaron una amplia investigation sobre nuevas formulaciones de combinaciones de metformina/inhibidores de la DPP-4 que sean facilmente compresibles y suficientemente estables, y descubrieron, de manera sorprendente, que ciertos diluyentes, es decir, combinaciones de celulosa microcristalina (MCC) y fosfato de calcio dibasico anhidro (DCPA), son ventajosos para la eliminacion de las desventajas mencionadas, por ejemplo, en procedimientos de granulacion en seco. Se ha descubierto que la MCC y el DCPA son utiles para obtener una mejor compactacion y fluidez de la metformina cuando se utilizan como una combinacion. Los inventores descubrieron, ademas, que los efectos beneficiosos mencionados anteriormente son mucho mas observables cuando la proportion de metformina:diluyente (MCC + DCPA) es de 2,5 a 25 en peso, a pesar de se observo que dicho diluyente, que tiene proporciones en peso mucho mas bajas, todavia era eficaz con respecto a comprimidos comprimidos de manera satisfactoria con una buena friabilidad y pocos problemas de pegajosidad. En este caso, cantidades mas bajas de MCC + DCPA, tal como una proporcion en peso de metformina:diluyente de 15 a 25, son tambien eficaces, y dichas cantidades mas bajas de diluyentes disminuyen considerablemente la carga del comprimido. Por lo tanto, actualmente se eliminan los impactos negativos de los
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lubricantes (es decir, estearato de magnesio), tal como se indica, por ejemplo, en el documento US 2003/0104049, que causan una friabilidad y dureza elevadas. Ademas de esto, tambien se pueden eliminar los problemas de estabilidad asociados con procedimientos en humedo o cantidades excesivas de excipientes reactivos a los inhibidores de la DPP-4.
De este modo, segun un primer aspecto de la presente invencion, se da a conocer un procedimiento para producir composiciones de comprimidos de metformina que comprenden la granulacion en seco de la sustancia activa con MCC + DCPA. La composicion comprende, ademas, de manera preferente, un inhibidor de la DPP-4. En realizaciones adicionales, la proporcion de metformina:MCC + DCPA es de 2,5 a 25 en peso.
Segun un aspecto adicional, se da a conocer una composicion de metformina que comprende una combination de MCC y DCPA como diluyentes. Por consiguiente, la proporcion de metformina:(MCC + DCPA) puede ser de 2,5 a 25 en peso.
Tal como se ha indicado anteriormente, el inhibidor de la DPP-IV es, de manera preferente, vildagliptina. El procedimiento de la presente invencion que esta dirigido a la preparacion de composiciones de comprimidos ventajosas tambien puede incluir diluyentes adicionales, aglutinantes, disgregantes, lubricantes y deslizantes.
Entre los ejemplos de estos diluyentes adicionales se incluyen manitol, lactosa, sorbitol, fosfato de calcio dibasico hidratado y celulosa en polvo. La cantidad total de los diluyentes anadidos al procedimiento de granulacion es del 2 al 25%, de manera mas preferente, del 10 al 20% basandose en el peso total de la formulation.
Para poder fabricar un comprimido que tenga un tamano adecuado para el uso de los pacientes, es decir, que sea facil de tragar; la selection del diluyente era un punto critico. Para comprimidos con 1.000 mg de metformina y 50 mg de vildagliptina, el objetivo era de un peso por comprimido de 1.200 mg a 1-600 que se corresponde con una carga de metformina del 83,3% al 62,5%. En el primer ensayo, los inventores evaluaron numerosos excipientes, tales como lactosa, como diluyente, pero para lograr una formation suficiente de granulos mediante granulacion en seco, se consume gran cantidad de lactosa, por tanto, se obtienen tamanos mas grandes de comprimido. Se descubrio que la celulosa microcristalina en combinacion con el fosfato de calcio dibasico anhidro proporcionaba resultados prometedores con respecto a buenas propiedades de compactacion con un menor porcentaje en la composicion, y se obtuvieron comprimidos entre los margenes del peso diana con la suficiente dureza y friabilidad y sin pegarse a los punzones. Se utilizaron Avicel PH101 y Avicel DG para varios ensayos y la recompactibilidad del grado DG era considerablemente mejor que el grado PH101, de manera que se obtienen valores de dureza mas elevados y perfiles de disolucion deseados para comprimidos finales con Avicel DG. Es conocido que el Avicel DG es una combinacion del 75% de celulosa microcristalina y el 25% de fosfato de calcio dibasico anhidro y se ha indicado que es util para llevar a cabo los objetivos de la presente invencion, tanto para la metformina como para su combinacion con inhibidores de la DPP-4.
El nuevo procedimiento de la presente invencion tambien puede implicar uno o mas agentes aglutinantes que se utilizaran en el procedimiento de granulacion en seco. Entre los ejemplos de agentes aglutinantes se incluyen hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HMPC), hidroxietilcelulosa, almidon 1500, polivinilpirrolidona (povidona) y copovidona. Un agente aglutinante preferente es la hidroxipropilcelulosa (HPC). Los aglutinantes pueden estar presentes en una cantidad del 1 al 10%, de manera mas preferente, del 3 al 5% en peso de la composicion total.
Segun una realizacion adicional, el procedimiento de la presente invencion puede implicar tambien un disgregante. El disgregante puede ser uno o mas entre almidones modificados, polimeros de celulosa modificados o acidos policarboxilicos, tales como hidroximetilcelulosa sodica reticulante, glicolato sodico de almidon, polacrilina potasica, croscarmelosa sodica e hidroximetilcelulosa calcica (HMC-Ca). El disgregante es, de manera preferente, croscarmelosa sodica, y puede estar presente en una cantidad del 0,1 al 5%, de manera mas preferente, del 0,5 al 2% en peso de la composicion total.
El procedimiento de la presente invencion tambien puede implicar uno o mas lubricantes y/o deslizantes que se seleccionan entre el grupo de estearato de magnesio, estearato de calcio, acido estearico, estearil fumarato de sodio, aceite de ricino hidrogenado, talco, acido fumarico, almidones y mezcla de los mismos. Un lubricante preferente es estearato de magnesio o estearil fumarato de sodio, o una mezcla de los mismos. Entre los ejemplos de deslizantes se incluyen dioxido de silicio coloidal, fosfato de calcio, silicato de magnesio y talco. Los lubricantes y deslizantes pueden estar presentes en una cantidad del 0,1 al 5%, de manera mas preferente, del 0,5 al 2% en peso de la composicion total. Tal como se ha mencionado anteriormente, las composiciones de la presente invencion no presentan los inconvenientes de los lubricantes observados en las composiciones convencionales.
El procedimiento de la presente invencion puede implicar ademas surfactantes o agentes humectantes. El surfactante puede ser anionico, cationico o neutro. Entre los surfactantes anionicos se incluyen lauril sulfato de sodio, dodecanosulfonato de sodio, oleil sulfato de sodio y laurato de sodio mezclado con estearatos y talco. Entre los surfactantes cationicos se incluyen cloruros de benzalconio y bromuros de alquiltrimetilamonio. Entre los surfactantes neutros se incluyen monooleato de glicerilo, ester de acido graso de sorbitano deshidratado con polioxietileno, alcohol polivinilico y ester de sorbitano deshidratado.
5
10
15
20
25
30
35
40
En realizaciones preferentes de la presente invencion, la metformina puede estar implicada en el procedimiento de granulacion en seco en forma de su sal de HCl y esta presente en una cantidad del 60 al 98%, de manera mas preferente, del 70 al 80% en peso de la composicion total. El inhibidor de la DPP-4 tambien esta presente en una cantidad del 1 al 6%, de manera mas preferente, del 4 al 5% en peso de la composicion total.
El nuevo procedimiento de la presente invencion garantiza una buena capacidad de compresion de los ingredientes en las combinaciones, incluso en farmacos muy cargados que contienen una cantidad excesiva de material activo, tal como se ha especificado anteriormente. En realizaciones preferentes, los diluyentes incluyen el 75% de MCC + el 25% de DCPA, tal como Avicel DG, para resolver de manera mas eficaz los problemas de estabilidad de la composicion y hacer mas facil el procesamiento de la misma.
La presente invencion se definira adicionalmente con referencia a los ejemplos especificos siguientes en el presente documento.
Ejemplo I
Preparacion de comprimidos orales que comprenden metformina HCl y vildagliptina Preparacion de una mezcla en polvo
Se tamizo metformina HCl a traves de un tamiz de 850 pm, tambien se tamizaron vildagliptina, Avicel DG y HPC a traves de un tamiz de 500 pm. A continuacion, se peso silice coloidal anhidra sobre otros ingredientes y se mezclo. A continuacion, se tamizo la mezcla en polvo a traves de un tamiz de 850 pm y se mezclo.
Solidification
Se comprimio la mezcla en polvo en comprimidos solidos de 900 mg con una dureza de 50 N. Los comprimidos solidos se tamizaron a traves de un tamiz Frewitt de 1,0 mm. Se anadio croscarmelosa sodica y se mezclo, y se anadio estearato de magnesio a los granulos mientras se continuaba mezclando la mezcla final.
Formacion de comprimidos
A continuacion, se comprimio la mezcla final en comprimidos en una maquina rotatoria de formacion de comprimidos. Mientras que la dureza de los comprimidos fue de alrededor de 200 N, el tiempo de disgregacion fue de alrededor de 16 minutos. Los comprimidos obtenidos con el procedimiento anterior tenian la siguiente composicion.
Recubrimiento con peli'cula
Se preparo una dispersion al 15% de material de recubrimiento y se recubrieron los nucleos hasta obtener un aumento de peso de aproximadamente el 2-3%.
Tabla I. Formulation 1 segun el ejemplo I
INGREDIENTES FORMULA UNITARIA (mg/comprimido)
Principio activo -1
Metformina HCl 1000,00
Principio activo - 2
Vildagliptina 50,00
Diluyente
Celulosa microcristalina + DCPA (Avicel DG) 187,50
Aglutinante
Hidroxipropilcelulosa (Klucel EXF) 68,00
Disgregante
Croscarmelosa sodica 13,50
Deslizante
Dioxido de silicio coloidal (Aerosil) 21,00
Lubricante
Estearato de magnesio 10,00
TOTAL
1350,00
Material de recubrimiento
Hipromelosa, dioxido detitanio, oxido de hierro amarillo, polietilenglicol, talco 32,40
5
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25
INGREDIENTES FORMULA UNITARIA (mg/comprimido)
Principio activo - 1
Metformina HCl 1000,00
Principio activo - 2
Vildagliptina 50,00
Diluyente
Celulosa microcristalina + DCPA {Avicel DG) 60,00
Aglutinante
Hidroxipropilcelulosa (Klucel EXF) 60,00
Disgregante
Croscarmelosa sodica 7,00
Deslizante
Dioxido de silicio coloidal (Aerosil) 21,00
Lubricante
Estearato de magnesio 10,00
TOTAL
1208,00
Material de recubrimiento
Hipromelosa, dioxido detitanio, oxido de hierro amarillo, polietilenglicol, talco 28,70
Ejemplo II
Preparation de comprimidos orales que comprenden metformina HCl y vildagliptina Preparation de una mezcla en polvo
Se tamizo metformina HCl a traves de un tamiz de 850 pm, tambien se tamizaron vildagliptina, Avicel DG y HPC a traves de un tamiz de 500 pm. A continuation, se pesaron sflice coloidal anhidra y croscarmelosa sodica sobre otros ingredientes y se mezclaron. A continuation, se tamizo la mezcla en polvo a traves de un tamiz de 850 pm y se mezclo.
Compactacion
Se compacto una mezcla en polvo en un rodillo segun una hidraulica de 100 bar, un tornillo alimentador a 40 rpm, una unidad de rodillo a 7 rpm, un granulador de partfculas finas a 25 rpm, distancia entre rodillos de 1,0 mm utilizando un tamiz de 1,0 mm.
Formation de comprimidos
A continuation, la mezcla final se comprimio en comprimidos en una maquina de formation de comprimidos rotatoria. Mientras que la dureza de los comprimidos fue de alrededor de 200 N, el tiempo de disgregacion fue de alrededor de 16 minutos. Los comprimidos obtenidos con el procedimiento anterior tenfan la siguiente composition.
Recubrimiento de pelicula
Se prepara una dispersion al 15% de material de recubrimiento y se recubren los nucleos hasta obtener un aumento
de peso de aproximadamente el 2-3%.
Tabla III. Formulacion 1 segun el ejemplo II
INGREDIENTES FORMULA UNITARIA (mg/comprimido)
Principio activo -1
Metformina HCl 1000,00
Principio activo - 2
Vildagliptina 50,00
Diluyente
Celulosa microcristalina + DCPA (Avicel DG) 187,50
Aglutinante
Hidroxipropilcelulosa (Klucel EXF) 68,00
Disgregante
Croscarmelosa sodica 13,50
Deslizante
Dioxido de silicio coloidal (Aerosil) 21,00
Lubricante
Estearato de magnesio 10,00
TOTAL
1350,00
Material de recubrimiento
Hipromelosa, dioxido detitanio, oxido de hierro amarillo, polietilenglicol, talco 32,40
INGREDIENTES FORMULA UNITARIA (mg/comprimido)
Principio activo - 1
Metformina HCI 1000,00
Principio activo - 2
Vildagliptina 50,00
Diluyente
Celulosa microcristalina + DCPA (Avicel DG) 60,00
Aglutinante
Hidroxipropilcelulosa (Klucel EXF) 60,00
Disgregante
Croscarmelosa sodica 7,00
Deslizante
Dioxido de silicio coloidal (Aerosil) 21,00
Lubricante
Estearato de magnesio 10,00
TOTAL
1208,00
Material de recubrimiento
Hipromelosa, dioxido detitanio, oxido de hierro amarillo, polietilenglicol, talco 28,70
Tabla V. Formulacion 3 segun el ejemplo II
INGREDIENTES UNIT FORMULA (mg/ tabl.)
Principio activo -1
Metformina HCI 1000,00
Principio activo - 2
Vildagliptina 50,00
Diluyente -1
Celulosa microcristalina + DCPA (Avicel DG) 60,00
Diluyente -2
Lactosa 60,00
Aglutinante
Hidroxipropilcelulosa (Klucel EXF) 68,00
Disgregante
Croscarmelosa sodica 13,50
Deslizante
Dioxido de silicio coloidal (Aerosil) 21,00
Lubricante
Estearato de magnesio 10,00
TOTAL
1282,50
Material de recubrimiento
Hipromelosa, dioxido detitanio, oxido de hierro amarillo, polietilenglicol, talco 30,80
5
Ejemplo III (Pruebas comparativas)
Se prepararon formulaciones con diferentes cantidades de excipientes para la evaluacion del efecto de cada diluyente sobre la fluidez, la friabilidad, la dureza y la capacidad de compresion de los comprimidos resultantes. Las 10 composiciones de las formulaciones se exponen en la tabla VI a continuacion.
Tal como se ha indicado, las formulas 1, 4 y 5 se prepararon con diferentes cantidades de Avicel DG, mientras que las formulas 2 y 3 se prepararon con lactosa y DCPA, respectivamente.
15 La fluidez y la friabilidad de los comprimidos obtenidos con las formulaciones se determinan segun la proporcion de Hausner que corresponde a la proporcion de la densidad en estado compactado con respecto a la densidad en volumen. La tabla VII proporcionada a continuacion muestra la escala de fluidez dependiendo del valor de la proporcion de Hausner.
Funcion |
Mombre de la sustancia Formula -1 Formula - 2 Formula - 3 Formula - 4 Formula-5
Princpio activo
Metformina HCI 1000,0 1000,0 1000,0 1000,0 1000,0
Princpio activo
Vildagliptina 50,0 50,0 50,0 50,0 50,0
Diluyente
DCPA - - 187,5 - -
Avicel DG 60,0 - - 60,0 187,5
Lactosa - 187,5 - 60,0 -
Aglutinante
Klucel EXF 60,0 68,0 68,0 68,0 68,0
Disgregante
Croscarmelosa sodica 7,0 13,5 13,5 13,5 13,5
Deslizante
Aerosil 21,0 21,0 21,0 21,0 21,0
Lubricante
Estearato de magnesio 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0
TOTAL 1208,0 1350,0 1350,0 1282,5 1350,0
Densidad en volumen 0,64 0,67 0,68 0,65 0,78
Densidad en estado compactado
0,84 0,84 0,87 0,82 0,92
Proporcion de Hausner 1,31 1,25 1,28 1,26 1,18
Angulo de respuesta 40,2 40,7 43,4 40,7 40,5
TablaVII. Escala de fluidez
Indice de la capacidad de compresion
Caracterde fluidez Proporcion de Hausner
<10
Excelente 1,00-1,11
11-15
Buena 1,12.1,18
16-20
Razonable 1,19-1,25
21-25
Aceptable 1,26-1,34
26-31
Mala 1,35.1,45
32-37
Muy mala 1,46-1,59
>38
Malisima >1,60
5 Segun la tabla VI, los mejores resultados se obtuvieron con la formula 5, que contiene una cantidad relativamente mayor de Avicel DG. De manera destacada, la formula 2 y la formula 3 que tienen la misma cantidad de lactosa y fosfato de calcio dibasico anhidro, respectivamente, en lugar de Avicel Dg presentaban caracteristicas de fluidez bastante mas bajas en comparacion con la formula 5.
10 Tambien se observo de manera sorprendente que Avicel DG mejora la friabilidad y la capacidad de compresion de las formulaciones. Aunque cantidades mas bajas de Avicel DG provocan una fluidez inferior, los inventores describen que las caracteristicas de friabilidad y de formacion de comprimidos de las formulas 1 y 4 eran aun aceptables, a pesar del hecho de que el estearato de magnesio, que se sabe que es perjudicial para la friabilidad, esta implicado en todas las formulaciones.
15

Claims (22)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para fabricar composiciones de comprimidos de metformina que comprende la granulacion en seco de la sustancia activa con un diluyente que es una mezcla de celulosa microcristalina y fosfato de calcio dibasico anhidro.
  2. 2. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, en el que la proporcion de metformina:diluyente es de 2,5 a 25 en peso.
  3. 3. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, en el que el procedimiento comprende, ademas, la adicion de un inhibidor de la DPP-4 a la composicion para producir una combinacion de metformina y dicho inhibidor de la DPP-4.
  4. 4. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, en el que dicho inhibidor de la DPP-4 se selecciona entre el grupo que comprende sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina.
  5. 5. Procedimiento, segun la reivindicacion 4, en el que el inhibidor de la DPP-4 es la vildagliptina.
  6. 6. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, en el que la mezcla de celulosa microcristalina y fosfato de calcio dibasico anhidro es Avicel DG.
  7. 7. Composicion de comprimido que comprende granulos de metformina granulada en seco y un diluyente que es una mezcla de celulosa microcristalina y fosfato de calcio dibasico anhidro.
  8. 8. Composicion, segun la reivindicacion 7, en la que la proporcion de metformina:diluyente es de 2,5 a 25 en peso.
  9. 9. Composicion, segun la reivindicacion 7, que comprende, ademas, un inhibidor de la DPP-4.
  10. 10. Composicion, segun la reivindicacion 9, en el que dicho inhibidor de la DPP-4 se selecciona entre el grupo que comprende sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina.
  11. 11. Composicion, segun la reivindicacion 10, en la que el inhibidor de la DPP-4 es la vildagliptina.
  12. 12. Composicion, segun la reivindicacion 7, en la que la mezcla de celulosa microcristalina y fosfato de calcio dibasico anhidro es Avicel DG.
  13. 13. Composicion, segun la reivindicacion 7, en la que la composicion comprende, ademas, uno o mas excipientes seleccionados entre el grupo de diluyentes adicionales, aglutinantes, disgregantes, lubricantes y deslizantes.
  14. 14. Composicion, segun la reivindicacion 13, en la que el diluyente adicional se selecciona entre el grupo que comprende manitol, lactosa, sorbitol, fosfato de calcio dibasico hidratado y celulosa en polvo.
  15. 15. Composicion, segun la reivindicacion 7 o 13, en la que la cantidad total de los diluyentes anadidos a la composicion de del 2 al 25% en peso de la composicion total.
  16. 16. Composicion, segun la reivindicacion 13, en la que el aglutinante se selecciona entre el grupo de hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, almidon, polivinilpirrolidona y copovidona.
  17. 17. Composicion, segun la reivindicacion 13, en la que el disgregante se seleccina entre el grupo de almidones modificados, polimeros de celulosa modificados, hidroximetilcelulosa sodica reticulante, glicolato sodico de almidon, polacrilina potasica, croscarmelosa sodica e hidroximetilcelulosa calcica.
  18. 18. Composicion, segun la reivindicacion 13, en la que el lubricante y el deslizante se seleccionan entre el grupo de estearato de magnesio, estearato de calcio, acido estearico, estearil fumarato de sodio, aceite de ricino hidrogenado, talco, dioxido de silicio coloidal, acido fumarico, almidones y mezclas de los mismos.
  19. 19. Composicion, segun la reivindicacion 7, en la que la cantidad de metformina es del 60 al 98% en peso de la composicion total.
  20. 20. Composicion, segun la reivindicacion 9, en la que la cantidad del inhibidor de la DPP-4 es del 1 al 6% en peso de la composicion total.
  21. 21. Composicion, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la mezcla de la composicion comprende los siguientes ingredientes:
    Ingrediente
    Cantidad (%) en peso de la composicion total
    Metformina HCI
    70-80%
    Vildagliptina
    4-5%
    Diluyente
    10-20%
    Aglutinante
    3-5%
    Disgregante
    0,5-2%
    Lubricante
    0,5-2%
    Deslizante
    0,5-2%
  22. 22. Composicion, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha composicion comprende principios activos que corresponden a una de las cantidades de dosificacion de 500 mg, 850 mg, 1.000 mg de 5 metformina y de 25 mg, 50 mg y 100 mg de vildagliptina como base libre.
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