ES2617657T3 - Derivado de metastina y uso del mismo - Google Patents

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Abstract

Un derivado de metastina que es PEG5K(CS)-CO-Acp-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2, PEG2K(CS)-CO-Acp-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2, PEG20K(CS)-CO-Acp-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2, PEG40K(AL)-CH2-Acp-Tyr-Asn-10 Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2, PEG20K(HS)-CO-Acp-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2, PEG40K(HS)-CO-Acp-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2, PEG30K(AL)-CH2-Acp-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2, PEG20K(CS)-CO-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2, PEG20K(CS)-CO-Acp-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2, PEG20K(CS)-CO-Acp-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2, o PEG20K(CS)-CO-Acp-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2; o una sal del mismo (en las que los números y K significan kDa, que es el peso molecular de PEG, (CS) representa -CO(CH2)2-, (AL) representa -(CH2)2- y (HS) representa -(CH2)5-.).

Description

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etc., y sales con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etc.
Un profármaco de un derivado de metastina modificado con un polietilenglicol (PEG) o una sal del mismo se refiere a una metastina modificada tal que se convierte en la metastina modificada de la presente invención mediante una reacción con una enzima, ácido gástrico, etc., en el cuerpo vivo en condiciones fisiológicas. En otras palabras, el profármaco se refiere a una metastina modificada que experimenta oxidación enzimática, reducción, hidrólisis, etc. para convertirse en la metastina modificada de la presente invención, o una metastina modificada que experimenta hidrólisis, etc., por ácido gástrico, etc., para convertirse en la metastina modificada de la presente invención.
Ejemplos del profármaco de la metastina modificada incluyen metastinas modificadas en las que el grupo amino de la metastina modificada de la presente invención está acilado, alquilado, fosforilado, etc. (por ejemplo, metastinas modificadas en las que el grupo amino de la metastina modificada de la presente invención está eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilado, tetrahidrofuranilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado, terc-butilado, etc); metastinas modificadas en las que el grupo hidroxilo de la metastina modificada de la presente invención está acilado, alquilado, fosforilado, borado, etc. (por ejemplo, metastinas modificadas en las que el grupo hidroxilo de la metastina modificada de la presente invención está acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado, dimetilaminometilcarbonilado, etc.); y metastinas modificadas en las que el grupo carboxi del derivado de metastina de la presente invención está esterificado, amidado, etc. (por ejemplo, metastinas modificadas en las que el grupo carboxi de la metastina modificada de la presente invención está esterificado con etilo, esterificado con fenilo, esterificado con carboximetilo, esterificado con dimetillaminometilo, esterificado con pivaloiloximetilo, esterificado con etoxicarboniloxietilo, esterificado con ftalidilo, esterificado con (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, esterificado con ciclohexiloxicarboniletilo, metilamidado, etc.); y similares. Estos profármacos de las metastinas modificadas pueden producirse a partir de la metastina modificada de la presente invención por métodos en sí conocidos.
Los profármacos de la metastina modificada puede ser aquellos que se convierten en la metastina modificada de la presente invención en las condiciones fisiológicas que se describen en "Iyakuhin no Kaihatsu (Pharmaceutical Research and Development)", Vol. 7 (Bunshisekkei (Drug Design)), páginas 163-198, publicado en 1990 por Hirokawa Publishing Co.
La metastina modificada de la presente invención o sus sales (en lo sucesivo denominadas algunas veces simplemente el compuesto de la presente invención) poseen una actividad supresora de la metástasis del cáncer o una actividad supresora del crecimiento del cáncer. Así, la metastina modificada es útil para medicamentos tales como agentes para prevenir o tratar todos los tipos de cáncer (por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de hígado, cáncer pancreático, cáncer colorrectal, cáncer rectal, cáncer colónico, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de mama, etc.), y similares.
El compuesto de la presente invención también posee el efecto de controlar la función pancreática y es así útil como producto farmacéutico tal como un agente para prevenir o tratar diversas enfermedades pancreáticas (por ejemplo, pancreatitis aguda o crónica, cáncer pancreático, etc.).
Además, el compuesto de la presente invención posee el efecto de controlar la función placentaria y es así útil como producto farmacéutico tal como un agente para prevenir o tratar coriocarcinoma, mola hidatídica, mola invasiva, aborto natural, hipoplasia fetal, metabolismo anormal de la glucosa, metabolismo anormal de los lípidos o inducción de parto, etc.
Además, el compuesto de la presente invención posee los efectos de aumentar el nivel de glucosa en sangre, promover la secreción de glucagón pancreático y promover la formación de orina, y así es útil como agentes hiperglucémicos, agentes secretagogos del glucagón pancreático o agentes para promover la formación de orina, y como producto farmacéutico tal como agentes para prevenir o tratar obesidad, hiperlipemia, diabetes mellitus de tipo II, hipoglucemia, hipertensión, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, edema, alteraciones urinarias, resistencia a la insulina, diabetes mellitus inestable, atrofia grasa, alergia a la insulina, insulinoma, arteriosclerosis, trastornos trombóticos o lipotoxicidad; y similares.
Además, el compuesto de la presente invención también posee los efectos de promover la secreción de hormona gonadotrópica (por ejemplo, FSH, LH, etc.), promover la secreción de hormona sexual [por ejemplo, andrógenos (por ejemplo, testosterona, androstenodiona, etc.), estrógenos (por ejemplo, estradiol, estrona, etc.), progesteronas, etc.], mejorar la función gonadal e inducir o estimular la ovulación, además de un efecto de maduración sexual, etc., por lo tanto, puede usarse como producto farmacéutico para mejorar la función gonadal, un producto farmacéutico para inducir o estimular la ovulación, un producto farmacéutico para promover la secreción de hormona gonadotrópica o la secreción de hormona sexual, o un producto farmacéutico para prevenir o tratar cánceres dependientes de hormonas [por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de mama, etc.], infertilidad [por ejemplo, menstruación irregular, dismenorrea, amenorrea, amenorrea inducida por pérdida de peso, amenorrea secundaria, anovulación, hipoovarismo, hipogonadismo, fallo espermatogenético, hipogonadismo (por ejemplo, impotencia, etc.), atrofia genital, atrofia testicular, trastorno de la función testicular, azoospermia, hipoandrogenemia, etc.], endometriosis, pubertad precoz, histeromioma, etc.
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Además, el profármaco del derivado de metastina de la presente invención o su sal es útil como producto farmacéutico para prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo moderado, autismo, etc.
Además, el compuesto de la presente invención es útil como producto farmacéutico para prevenir o tratar enfermedades reumáticas (por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, gota, etc.).
El compuesto de la presente invención también es útil como producto farmacéutico para prevenir o tratar autismo, un inmunoestimulante (regeneración de timo, recrecimiento tímico, crecimiento de linfocitos T potenciado), un producto farmacéutico para prevenir o tratar hipertensión, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, trastornos trombóticos o lipotoxicidad;
un producto farmacéutico para prevenir o tratar hiperlipemia, diabetes mellitus de tipo II, hipertensión, neuropatía diabética, nefropatía diabética o retinopatía diabética; un agente ansiolítico; un agente antiestrés; un agente antiinsomnio; un agente antimaníaco-depresivo; un producto farmacéutico para prevenir o tratar hipertensión (por ejemplo, hipertensión esencial, hipertensión renal, hipertensión sensible a la sal, etc.), angina de pecho (por ejemplo, angina estable, angina inestable, etc.), infarto de miocardio, trastornos cerebrovasculares (por ejemplo, trastorno cerebrovascular asintomático, ataque isquémico transitorio, apoplejía, demencia cerebrovascular, encefalopatía hipertensora, infarto cerebral, etc.), insuficiencia venosa, trastornos circulatorios periféricos obliterantes, enfermedad de Raynaud, arteriosclerosis que incluye aterosclerosis (por ejemplo, aneurisma, arteriosclerosis coronaria, arteriosclerosis cerebral, arteriosclerosis periférica, etc.), engrosamiento vascular u oclusión y alteraciones de órganos después de intervención (por ejemplo, intervención coronaria percutánea, colocación de prótesis endovascular, terapia trombolítica coronaria, etc.), hipertensión portal, trastornos respiratorios (por ejemplo, asma, hipertensión pulmonar, etc.); un producto farmacéutico para prevenir o tratar la intolerancia a la glucosa (IGT, por sus siglas en inglés); un secretagogo de insulina, un inhibidor para la transición de IGT a diabetes; y,
un producto farmacéutico para prevenir o tratar complicaciones diabéticas [por ejemplo, neuropatía, nefropatía, retinopatía, cataratas, macroangiopatía, osteopenia, coma diabético hiperosmolar, enfermedades infecciosas (por ejemplo, infección respiratoria, infección de las vías urinarias, infección del tubo digestivo, infección de piel y tejido blando, infección de la parte inferior de la pierna), gangrena diabética, xerostomía, hipoacusia, trastorno cerebrovascular, alteración circulatoria periférica], osteoporosis, caquexia (por ejemplo, caquexia cancerosa, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia por enfermedad de la sangre, caquexia por enfermedad endocrina, caquexia por enfermedad infecciosa o caquexia debida al síndrome de inmunodeficiencia adquirida), esteatosis hepática, síndrome del ovario poliquístico, enfermedades renales (por ejemplo, nefropatía diabética, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensora, enfermedad renal terminal), distrofia muscular, infarto de miocardio, angina de pecho, trastornos cerebrovasculares (por ejemplo, infarto cerebral, apoplejía), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome X, síndrome metabólico, hiperinsulinemia, trastornos sensoriales inducidos por hiperinsulinemia, tumores (por ejemplo, leucemia, cáncer de piel), síndrome del intestino irritable, diarrea aguda o crónica, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, espondilitis deformante, artritis deformante, lumbago, gota, inflamación posoperatoria o postraumática, hinchamiento, neuralgia, faringolaringitis, cistitis, hepatitis (incluyendo esteatohepatitis no alcohólica), neumonía, enteritis, trastorno inflamatorio del intestino (incluyendo enfermedades inflamatorias del intestino), colitis ulcerosa, lesión de la mucosa gástrica (incluyendo lesión de la mucosa gástrica inducida por aspirina)), lesión de la mucosa del intestino delgado, malabsorción, trastorno de la función testicular, síndrome de obesidad visceral, etc.; y,
El compuesto de la presente invención también es útil para la reducción de adiposidad visceral, inhibición de la acumulación de grasa visceral, mejora del metabolismo de la glucosa, mejora del metabolismo de los lípidos, supresión de la producción de LDL oxidada, mejora del metabolismo de las lipoproteínas, mejora del metabolismo de las arterias coronarias, prevención o tratamiento de complicaciones cardiovasculares, prevención o tratamiento de complicaciones por insuficiencia cardíaca, disminución en los restos de sangre, prevención o tratamiento de anovulación, prevención o tratamiento de hirsutismo, o prevención o tratamiento de hiperandrogenemia; como un producto farmacéutico para mejorar la función pancreática (células β), un producto farmacéutico para la regeneración del páncreas (células β), un producto farmacéutico para estimular la regeneración pancreática (células β), un regulador del apetito, etc.
Estos compuestos también pueden usarse en combinación con fármacos distintos de los compuestos descritos anteriormente.
Como fármacos (en lo sucesivo denominados algunas veces simplemente fármacos concomitantes) que pueden usarse en combinación con estos compuestos, los medicamentos descritos anteriormente como fármacos que pueden usarse en combinación con el compuesto de la presente invención pueden usarse de una forma similar.
El compuesto de la presente invención puede usarse en combinación con medicamentos, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos para tratar cáncer, agentes terapéuticos hormonales, agentes inmunoterapéuticos, fármacos para inhibir las acciones de factores de crecimiento celular y sus receptores, etc. (en lo sucesivo denominados simplemente fármacos concomitantes). Ejemplos de los "agentes quimioterapéuticos" son agentes alquilantes, antagonistas metabólicos, antibióticos contra el cáncer, agentes contra el cáncer derivados de plantas, etc. Específicamente, pueden usarse los fármacos descritos anteriormente.
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edulcorante, un adsorbente, un agente humectante, etc., pueden ser apropiadamente usados en cantidades adecuadas, si fuera necesario.
Ejemplos de excipientes incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero, etc. Ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal, etc.
Ejemplos de aglutinantes incluyen celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón, sacarosa, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etc.
Ejemplos de agentes disgregantes incluyen almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilalmidón sódico, L-hidroxipropilcelulosa, etc.
Ejemplos de disolventes incluyen agua para inyección, alcohol, propilenglicol, Macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva, etc.
Ejemplos de adyuvantes de disolución incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato sódico, citrato de sodio, etc.
Ejemplos de agentes de suspensión incluyen tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sodio, laurilaminopropionato, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerina, etc.; polímeros hidrófilos tales como poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etc.
Ejemplos de agentes isotonizantes incluyen glucosa, D-sorbitol, cloruro sódico, glicerina, D-manitol, etc.
Ejemplos de tampones incluyen disoluciones de tamponamiento de un fosfato, acetato, carbonato, citrato, etc.
Ejemplos de agentes calmantes incluyen alcohol bencílico, etc.
Ejemplos de conservantes incluyen p-hidroxibenzoatos, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido dehidroacético, ácido sórbico, etc.
Ejemplos de antioxidantes incluyen un sulfito, ácido ascórbico, α-tocoferol, etc.
Además, el compuesto de la presente invención puede usarse en combinación con fármacos distintos del compuesto de la presente invención.
Los fármacos que pueden usarse en combinación con el compuesto de la presente invención (en lo sucesivo denominados algunas veces simplemente fármacos concomitantes) incluyen medicamentos tales como agentes quimioterapéuticos para tratar cáncer, agentes terapéuticos hormonales, agentes inmunoterapéuticos, fármacos para inhibir las acciones de factores del crecimiento celular y sus receptores, etc. (en lo sucesivo denominados simplemente fármacos concomitantes).
El "agente quimioterapéutico" incluye, por ejemplo, un agente alquilante, un antagonista metabólico, un antibiótico contra el cáncer, un agente contra el cáncer derivado de plantas, etc.
Ejemplos del "agente alquilante" incluyen mostaza de nitrógeno, mostaza de nitrógeno-clorhidrato de N-óxido, clorambutilo, ciclofosfamida, ifosfamida, tiotepa, carbocuona, tosilato de improsulfan, busulfan, clorhidrato de nimustina, mitobronitol, melfalan, dacarbazina, ranimustina, fosfato sódico de estramustina, trietilenmelamina, carmustina, lomustina, estreptozocina, pipobroman, etoglucida, carboplatino, cisplatino, miboplatino, nedaplatino, oxaliplatino, altretamina, ambamustina, clorhidrato de dibrospidio, fotemustina, prednimustina, pumitepa, ribomustina, temozolomida, treosulfan, trofosfamida, estimalámero de zinostatina, carbocuona, adozelesina, cistemustina, bizelesina, etc.
Ejemplos del “antagonista metabólico" incluyen mercaptopurina, ribósido de 6-mercaptopurina, tioinosina, metrotrexato, enocitabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, clorhidrato de ancitabina, fármacos de 5-FU (por ejemplo, fluorouracilo, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, galocitabina, emitefur, etc.), aminopterina, leucovorina de calcio, tabloid, butocina, folinato de calcio, levofolinato de calcio, cladribina, emitefur, fludarabina, gemcitabina, hidroxicarbamida, pentostatina, piritrexim, idoxuridina, mitoguazona, tiazoprina, ambamustina, etc.
Ejemplos del "antibiótico contra el cáncer" incluyen actinomicina D, actinomicina C, mitomicina C, cromomicina A3, clorhidrato de bleomicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, clorhidrato de daunorubicina, clorhidrato de doxorubicina, clorhidrato de aclarubicina, clorhidrato de pirarubicina, clorhidrato de epirubicina, neocarzinostatina, mitramicina, sarcomicina, carzinofilina, mitotano, clorhidrato de zorubicina, clorhidrato de mitoxantrona, clorhidrato de idarubicina, etc.
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El fármaco concomitante, cuyo mecanismo funcional es diferente de aquél del compuesto de la presente invención, puede elegirse de manera que puedan lograrse efectos terapéuticos sostenidos.
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Pueden obtenerse efectos sinérgicos por el uso del compuesto de la presente invención en combinación con el fármaco concomitante.
En lo sucesivo, el uso del compuesto de la presente invención en combinación con el fármaco concomitante se denomina "la preparación concomitante de la presente invención".
Cuando la preparación concomitante de la presente invención se usa, un periodo de dosificación del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante no está limitado; el compuesto de la presente invención o su composición farmacéutica y el fármaco concomitante o su composición farmacéutica pueden administrarse al sujeto para ser administrados tanto simultáneamente como a ciertos intervalos de tiempo. La dosis del fármaco concomitante puede modificarse según la dosis clínicamente usada y puede elegirse apropiadamente dependiendo del sujeto que va a administrarse, la vía para administración, enfermedad, combinación, etc.
Un modo para la administración de la preparación concomitante de la presente invención no está particularmente limitado, pero es suficiente que el compuesto de la presente invención se use en combinación con el fármaco concomitante en el momento de la administración. Para tal modo de administración, hay, por ejemplo, (1) administración de una forma de dosificación única obtenida mezclando el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante juntos al mismo tiempo, (2) administración simultánea de dos formas de dosificación preparadas por separado del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante mediante la misma vía para administración, (3) administración de dos formas de dosificación preparadas por separado a partir del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante a ciertos intervalos de tiempo mediante la misma vía para administración, (4) administración simultánea de dos formas de dosificación preparadas por separado a partir del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante mediante diferentes vías para administración, (5) administración de dos formas de dosificación preparadas por separado a partir del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante a ciertos intervalos de tiempo (por ejemplo, administración del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante en este orden, o administración en un orden inverso) mediante diferentes vías para administración, etc.
La preparación concomitante de la presente invención es de baja toxicidad y así puede ser administrada de forma segura por vía oral o por vía parenteral (por ejemplo, por vía tópica, rectal, intravenosa, etc.) en forma de preparaciones farmacéuticas tales como comprimidos (incluyendo comprimidos recubiertos de azúcar y comprimidos recubiertos de película), polvos, gránulos, cápsulas (incluyendo cápsulas blandas), formas de dosificación líquidas, inyecciones, supositorios, formas de dosificación de liberación sostenida, etc., que se obtienen mezclando el compuesto de la presente invención o (y) el fármaco concomitante descritos anteriormente con vehículos farmacológicamente aceptables. Formas de dosificación inyectables pueden administrarse por vía intravenosa, por vía intramuscular o por vía subcutánea, en el órgano, o directamente en el foco.
Vehículos farmacológicamente aceptables, que pueden usarse para fabricar la preparación concomitante de la presente invención, incluyen diversas sustancias de vehículo orgánico o inorgánico convencionalmente usadas como materiales para preparaciones farmacéuticas. Estas sustancias incluyen, por ejemplo, un excipiente, un lubricante, un aglutinante y un agente disgregante en una forma de dosificación sólida, y un disolvente, un adyuvante de disolución, un agente de suspensión, un agente isotonizante, un tampón, un agente calmante, etc., en una forma de dosificación líquida. Además, pueden usarse apropiadamente aditivos convencionales tales como un conservante, un antioxidante, un colorante, un edulcorante, un adsorbente, un agente humectante, etc., en cantidades adecuadas, si fuera necesario.
Ejemplos de excipientes incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero, etc.
Ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal, etc.
Ejemplos de aglutinantes incluyen celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón, sacarosa, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etc.
Ejemplos de agentes disgregantes incluyen almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilalmidón sódico, L-hidroxipropilcelulosa, etc.
Ejemplos de disolventes incluyen agua para inyección, alcohol, propilenglicol, Macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva, etc.
Ejemplos de adyuvantes de disolución incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato sódico, citrato de sodio, etc.
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Ejemplos de agentes de suspensión incluyen tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sodio, laurilaminopropionato, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerina, etc.; polímeros hidrófilos tales como poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etc.
Ejemplos de agentes isotonizantes incluyen glucosa, D-sorbitol, cloruro sódico, glicerina, D-manitol, etc.
Ejemplos de tampones incluyen disoluciones de tamponamiento de un fosfato, acetato, carbonato, citrato, etc.
Ejemplos de agentes calmantes incluyen alcohol bencílico, etc.
Ejemplos de conservantes incluyen p-hidroxibenzoatos, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido dehidroacético, ácido sórbico, etc.
Ejemplos de antioxidantes incluyen un sulfito, ácido ascórbico, α-tocoferol, etc.
En la preparación concomitante de la presente invención, una relación del compuesto de la presente invención con respecto al fármaco concomitante puede ser apropiadamente elegida dependiendo del sujeto que va a administrarse, vía de administración, enfermedad, etc.
Por ejemplo, la cantidad del compuesto de la presente invención contenida en la preparación concomitante de la presente invención varía dependiendo de la forma de dosificación de la preparación, pero es normalmente aproximadamente del 0,01 al 100 % en peso, preferentemente aproximadamente del 0,1 al 50 % en peso, y más preferentemente aproximadamente del 0,5 al 20 % en peso, basado en el peso total de la preparación.
La cantidad del fármaco concomitante contenida en la preparación concomitante de la presente invención varía dependiendo de la forma de dosificación de la preparación, pero es normalmente aproximadamente del 0,01 al 100 % en peso, preferentemente aproximadamente del 0,1 al 50 % en peso, y más preferentemente aproximadamente del 0,5 al 20 % en peso, basado en el peso total de la preparación.
La cantidad de aditivos tales como un vehículo, etc., contenida en la preparación concomitante de la presente invención varía dependiendo de la forma de dosificación de la preparación, y es normalmente aproximadamente del 1 al 99,99 % en peso, preferentemente aproximadamente del 10 al 90 % en peso, basado en el peso total de la preparación.
Estas cantidades pueden ser las mismas, también cuando el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se preparen por separado.
Estas preparaciones pueden fabricarse por métodos en sí públicamente conocidos convencionalmente usados en la etapa de fabricación de preparaciones farmacéuticas.
Por ejemplo, puede prepararse una forma de dosificación inyectable en una inyección acuosa del compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante junto con un agente dispersante (por ejemplo, Tween 80 (fabricado por Atlas Powder Company, EE. UU.), HCO 60 (fabricado por Nikko Chemicals Co., Ltd.), polietilenglicol, carboximetilcelulosa, alginato de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, dextrina, etc.), un estabilizante (por ejemplo, ácido ascórbico, pirosulfito de sodio), un tensioactivo (por ejemplo, polisorbato 80, macrogol, etc.), un agente solubilizante (por ejemplo, glicerina, etanol, etc.), un agente de tamponamiento (por ejemplo, ácido fosfórico o su sal de metal alcalino, ácido cítrico o su sal de metal alcalino, etc.), un agente isotonizante (por ejemplo, cloruro sódico, cloruro de potasio, manitol, sorbitol, glucosa, etc.), un agente de ajuste del pH (por ejemplo, ácido clorhídrico, hidróxido sódico, etc.), un conservante (por ejemplo, p-oxibenzoato de etilo, ácido benzoico, metilparabeno, propilparabeno, alcohol bencílico, etc.), un solubilizante (por ejemplo, glicerina concentrada, meglumina, etc.), un adyuvante de disolución (por ejemplo, propilenglicol, sacarosa, etc.), un agente calmante (por ejemplo, glucosa, alcohol bencílico, etc.), y similares; o, disolviendo, suspendiendo o emulsionando el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante en un aceite vegetal tal como aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, etc., y un adyuvante de disolución tal como propilenglicol o similares para disolver, suspender o emulsionar y preparar en una inyección oleosa; que puede usarse como la forma de dosificación inyectable.
Puede producirse una forma de dosificación oral de un modo convencional añadiendo al compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante, por ejemplo, un excipiente (por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, etc.), un agente disgregante (por ejemplo, almidón, carbonato cálcico, etc.), un aglutinante (por ejemplo, almidón, goma arábiga, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, etc.), un lubricante (por ejemplo, talco, estearato de magnesio, polietilenglicol 6000, etc.) y otros aditivos, comprimiendo la mezcla resultante y, si fuera necesario, recubriendo el producto comprimido con el fin de enmascarar el sabor, degradación entérica o liberación sostenida por técnicas en sí públicamente conocidas. Agentes de recubrimiento para este fin incluyen, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polioxietilenglicol, Tween 80, Pluronic F68, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroximetilcelulosa, Eudragit (fabricado por Rohm Company, Alemania, copolímero de ácido metacrílico-ácido
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acrílico) y pigmentos (por ejemplo, colcothar, dióxido de titanio). La forma de dosificación oral puede ser tanto una forma de dosificación de liberación inmediata como una forma de dosificación de liberación sostenida.
Por ejemplo, para preparar un supositorio, el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante se prepara en un sólido oleoso o acuoso, composición de supositorio semisólida o líquida por técnicas en sí públicamente conocidas. Las bases oleosas usadas para la composición descrita anteriormente incluyen glicéridos de ácidos grasos superiores [por ejemplo, manteca de cacao, Witepsol (fabricado por Dynamite Nobel Company, Alemania), etc.], ácidos grasos moderados [por ejemplo, Miglyol (fabricado por Dynamite Nobel Company, Alemania), etc.], aceites vegetales (por ejemplo, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de semilla de algodón, etc.), y similares. Las bases acuosas incluyen, por ejemplo, polietilenglicoles y propilenglicol. Las bases de gel acuosas incluyen, por ejemplo, cauchos naturales, derivados de celulosa, polímeros de vinilo, polímeros acrílicos, etc.
La forma de dosificación de liberación sostenida anterior incluye microcápsulas de liberación sostenida, y similares.
Pueden obtenerse microcápsulas de liberación sostenida por métodos en sí públicamente conocidos, y se preparan preferentemente en forma de, por ejemplo, una forma de dosificación de liberación sostenida por el método [2] mostrado a continuación para administración.
Preferentemente, el compuesto de la presente invención se prepara en una forma de dosificación para administración por vía oral tal como una forma de dosificación sólida (por ejemplo, polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas) o en una forma de dosificación para administración rectal tal como un supositorio, etc. Una forma de dosificación para administración por vía oral es particularmente preferida.
El fármaco concomitante puede prepararse en la forma de dosificación descrita anteriormente, dependiendo del tipo del fármaco.
En lo sucesivo, a continuación se describen específicamente [1] una preparación inyectable del compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante y su producción, [2] una preparación de liberación sostenida o liberación inmediata del compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante y su producción y [3] preparaciones disgregantes sublinguales, bucales u orales rápidas del compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante y su producción.
[1] Preparación inyectable y su producción
Se prefiere una preparación inyectable obtenida disolviendo el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante en agua. La preparación inyectable puede contener un benzoato y/o un salicilato.
La preparación inyectable se obtiene disolviendo el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante y opcionalmente un benzoato y/o un salicilato en agua.
Ejemplos del benzoato y/o salicilato descritos anteriormente incluyen una sal de metal alcalino tal como sales de sodio y de potasio, etc., una sal de metal alcalinotérreo tal como sales de calcio y de magnesio, etc., una sal de amonio, una sal de meglumina, una sal de un ácido orgánico tal como trometamol, y similares.
La concentración del compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante en la preparación inyectable es del 0,05 al 50 % en peso/volumen, preferentemente aproximadamente del 0,3 al 20 % en peso/volumen. La concentración del benzoato y/o salicilato es del 0,5 al 50 % en peso/volumen, preferentemente del 3 al 20 % en peso/volumen.
Además, pueden añadirse apropiadamente a la preparación los aditivos generalmente usados en una preparación inyectable tales como un estabilizante (ácido ascórbico, pirosulfito de sodio, etc.), un tensioactivo (polisorbato 80, macrogol, etc.), un agente solubilizante (glicerina, etanol, etc.), un agente de tamponamiento (ácido fosfórico y sus sales de metales alcalinos, ácido cítrico y sus sales de metales alcalinos, etc.), un agente isotonizante (cloruro sódico, cloruro de potasio, etc.), un agente dispersante (hidroxipropilmetilcelulosa, dextrina), un agente de ajuste del pH (ácido clorhídrico, hidróxido sódico, etc.), un conservante (p-oxibenzoato de etilo, ácido benzoico, etc.), un solubilizante (glicerina concentrada, meglumina, etc.), un adyuvante de disolución (propilenglicol, sacarosa, etc.), un agente calmante (glucosa, alcohol bencílico, etc.). Cualquiera de estos aditivos se añade en una cantidad generalmente usada en una preparación inyectable.
La preparación inyectable se ajusta a pH de 2 a 12, preferentemente 2,5 a 8,0, añadiendo un agente de ajuste del pH.
La preparación inyectable puede obtenerse disolviendo tanto el compuesto de la presente invención como el fármaco concomitante y opcionalmente un benzoato y/o salicilato, y, si fuera necesario, los aditivos anteriores en agua. Estos componentes pueden disolverse en cualquier orden y la disolución puede realizarse apropiadamente según los mismos procedimientos para preparar una preparación inyectable convencional.
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La forma de un núcleo que contiene un fármaco que va a recubrirse con un agente de recubrimiento (en lo sucesivo denominado algunas veces simplemente un núcleo) no está específicamente limitada, pero preferentemente se prepara en una forma en partículas tal como gránulos, gránulos finos, o similares.
Cuando el núcleo es gránulos o gránulos finos, tienen un tamaño de partícula medio de preferentemente aproximadamente 150 a aproximadamente 2.000 µm, más preferentemente aproximadamente 500 a aproximadamente 1.400 µm.
El núcleo puede prepararse de un modo convencional. Por ejemplo, un fármaco se combina con un excipiente, aglutinante, agente disgregante, lubricante, estabilizante, etc., adecuado, que entonces se somete a granulación por extrusión en húmedo, granulación en lecho fluidizado, o similares.
El contenido de fármaco en el núcleo es aproximadamente del 0,5 a aproximadamente el 95 % (peso/peso), preferentemente aproximadamente del 5,0 a aproximadamente el 80 % (peso/peso), más preferentemente aproximadamente del 30 a aproximadamente el 70 % (peso/peso).
Ejemplos del excipiente contenido en el núcleo incluyen un sacárido tal como sacarosa, lactosa, manitol, glucosa, etc., almidón, celulosa cristalina, fosfato de calcio, almidón de maíz, etc. Entre otros, se prefieren celulosa cristalina y almidón de maíz.
Ejemplos del aglutinante usado incluyen poli(alcohol vinílico), hidroxipropilcelulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, Pluronic F68, goma arábiga, gelatina, almidón, etc. Ejemplos del agente disgregante incluyen carboximetilcelulosa de calcio (ECG505), croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol), polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona), una hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC), etc. Entre ellos, se prefieren hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y una hidroxipropilcelulosa de baja sustitución. Ejemplos del lubricante y el anticoagulante incluyen talco, estearato de magnesio y sus sales inorgánicas, y ejemplos del lubricante incluyen polietilenglicol, etc. Ejemplos del estabilizante incluyen un ácido tal como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, etc.
Además de los procedimientos descritos anteriormente, el núcleo puede prepararse usando otras técnicas tales como un técnica de granulación por volteo, una técnica de recubrimiento en bandeja, una técnica de recubrimiento en lecho fluidizado y una técnica de granulación por fusión, en los que un fármaco o una mezcla del fármaco con un excipiente, un lubricante, etc., se añade en porciones a partículas de vehículo inerte como semillas para el núcleo, mientras que se pulveriza un aglutinante disuelto en un disolvente adecuado tal como agua, un alcohol inferior (por ejemplo, metanol, etanol, etc.) o similares. Ejemplos de las partículas de vehículo inerte incluyen aquellas preparadas a partir de sacarosa, lactosa, almidón, celulosa cristalina y ceras, y, preferentemente, estos vehículos tienen un tamaño de partícula medio de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 1.500 µm.
Con el fin de separar el fármaco contenido en el núcleo de un agente de recubrimiento, la superficie del núcleo puede cubrirse con un material protector. Ejemplos del material protector incluyen el material hidrófilo descrito anteriormente y material insoluble en agua. El material protector preferido es polietilenglicol o un polisacárido que tiene un grupo hidroxialquilo o un grupo carboxialquilo, más preferentemente, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. El material protector puede contener, como estabilizante, un ácido tal como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, etc., y un lubricante tal como talco. Cuando se usa el material protector, la cantidad del mismo que va a recubrirse es aproximadamente del 1 a aproximadamente el 15 % (peso/peso), preferentemente aproximadamente del 1 a aproximadamente el 10 % (peso/peso), más preferentemente aproximadamente del 2 a aproximadamente el 8 % (peso/peso) basado en el núcleo.
El material protector puede recubrirse por un método de recubrimiento convencional. Específicamente, el núcleo se recubre por pulverización con el material protector por una técnica de recubrimiento en lecho fluidizado, una técnica de recubrimiento en bandeja, etc.
II. Recubrimiento de núcleo con agente de recubrimiento
El núcleo obtenido en I anteriormente se recubre con una disolución del agente de recubrimiento preparada por calentamiento por fusión del material insoluble en agua y el polímero de hinchamiento dependiente del pH descrito anteriormente y un material hidrófilo o disolviéndolos o dispersándolos en un disolvente para obtener una preparación de liberación sostenida.
Un método de recubrimiento del núcleo con la disolución de agente de recubrimiento incluye, por ejemplo, recubrimiento por pulverización, etc.
La relación de composición del material insoluble en agua, polímero de hinchamiento y material hidrófilo en la disolución de agente de recubrimiento puede elegirse apropiadamente para estar dentro de las cantidades de los componentes respectivos contenidos en el recubrimiento.
La cantidad de agente de recubrimiento es aproximadamente del 1 a aproximadamente el 90 % (peso/peso), preferentemente aproximadamente del 5 a aproximadamente el 50 % (peso/peso), más preferentemente
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polioxietileno-sorbitano, derivados de polioxietileno-aceite de ricino, etc.), colorantes (por ejemplo, colorantes de alquitrán, caramelo, colcothar, óxido de titanio, riboflavinas), si fuera necesario, correctores (por ejemplo, edulcorantes, aromas, etc.), adsorbentes, conservantes, agentes humectantes, agentes antiestáticos, etc. Además, también puede añadirse como estabilizante un ácido orgánico tal como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, o similares.
Como el aglutinante anterior, se usan preferentemente hidroxipropilcelulosa, polietilenglicol y polivinilpirrolidona, etc.
La preparación de liberación inmediata puede prepararse mezclando los componentes descritos anteriormente y amasando la mezcla, si fuera necesario, y entonces moldeando según una técnica convencional para hacer preparaciones farmacéuticas. La mezcla anterior puede llevarse a cabo de un modo convencional, por ejemplo, mezclando, amasando, etc. Específicamente, donde la preparación de liberación inmediata esté en forma de partículas, la preparación puede prepararse mezclando componentes con un granulador vertical, una amasadora multiusos (HATA IRON WORKS CO., LTD), un granulador de lecho fluidizado FD-5S (POWREX CORPORATION) o similares, y entonces granulando lo resultante por granulación por extrusión en húmedo o granulación en lecho fluidizado por una técnica similar a la de preparar el núcleo de la preparación de liberación sostenida descrita anteriormente.
La preparación de liberación inmediata y la preparación de liberación sostenida así obtenidas pueden formularse, como tales, o, junto con excipientes farmacéuticos apropiados, en preparaciones farmacéuticas por separado de un modo convencional para preparar preparaciones respectivas para administrar en combinación entre sí simultáneamente o en ciertos intervalos de tiempo. De manera alternativa, ambas preparaciones pueden formularse en una forma de dosificación única para administración por vía oral (por ejemplo, gránulos, gránulos finos, comprimidos, cápsulas) como tales, o, junto con excipientes farmacéuticos apropiados. Ambas preparaciones en forma de gránulos o gránulos finos también pueden cargarse en una cápsula individual para administración por vía oral.
[3] Preparación disgregante sublingual, bucal u oral rápida y su producción
Una preparación disgregante sublingual, bucal u oral rápida puede estar en forma de una preparación sólida tal como un comprimido, o puede estar en forma de un parche mucoso oral (película), o una película disgregante oral.
La preparación disgregante sublingual, bucal u oral rápida es preferentemente una preparación que contiene el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante y un excipiente. La preparación también puede contener agentes auxiliares tales como un lubricante, un agente isotonizante, un vehículo hidrófilo, un polímero dispersable en agua, un estabilizante, etc. Además, con el fin de promover la absorción y potenciar la biodisponibilidad, la preparación también puede contener β-ciclodextrina o derivados de β-ciclodextrina (por ejemplo, hidroxipropil-β-ciclodextrina, etc.), y similares.
Ejemplos del excipiente anterior incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, celulosa cristalina, anhídrido silícico ligero, etc. Ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal, etc., preferentemente, estearato de magnesio y sílice coloidal. Ejemplos del agente isotonizante incluyen cloruro sódico, glucosa, fructosa, manitol, sorbitol, lactosa, sacarosa, glicerina y urea, en particular preferentemente, manitol. Como vehículo hidrófilo hay, por ejemplo, vehículos hidrófilos de hinchamiento tales como celulosa cristalina, etilcelulosa, polivinilpirrolidona reticulada, anhídrido silícico ligero, ácido silícico, fosfato de dicalcio, carbonato cálcico, etc., preferentemente, celulosa cristalina (por ejemplo, celulosa microcristalina, etc.). Como polímero dispersable en agua hay, por ejemplo, una goma (por ejemplo, goma tragacanto, goma arábiga, goma guar), alginato (por ejemplo, alginato de sodio), derivados de celulosa (por ejemplo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa), gelatina, almidón soluble en agua, ácido poliacrílico (por ejemplo, carbomer), ácido polimetacrílico, poli(alcohol vinílico), polietilenglicol, polivinilpirrolidona, policarbófilo, sal de ascorbato-palmitato, etc., preferentemente, hidroxipropilmetilcelulosa, ácido poliacrílico, alginato, gelatina, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona y polietilenglicol. La hidroxipropilmetilcelulosa es particularmente preferida. Como estabilizante hay, por ejemplo, cisteína, tiosorbitol, ácido tartárico, ácido cítrico, carbonato sódico, ácido ascórbico, glicina, sulfito de sodio, etc., en particular preferentemente ácido cítrico y ácido ascórbico.
La preparación disgregante sublingual, bucal u oral rápida puede prepararse mezclando el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante y un excipiente por un método en sí conocido. Además, si se desea, los agentes auxiliares descritos anteriormente, tales como el lubricante, agente isotonizante, vehículo hidrófilo, polímero dispersable en agua, estabilizante, colorante, edulcorante, conservante, etc., también pueden mezclarse con la misma. Después de mezclar los componentes descritos anteriormente simultáneamente o a ciertos intervalos de tiempo, la mezcla se comprime en comprimidos para obtener el comprimido de disgregación rápida sublingual, bucal u oral. Con el fin de obtener una dureza adecuada, puede usarse un disolvente tal como agua, un alcohol, etc., para humectar o humedecer los componentes antes o después de la formación de comprimidos, seguido de secado.
En la preparación del parche mucoso oral (película), el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante y el polímero dispersable en agua (preferentemente, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa), excipiente, etc., descritos anteriormente se disuelven en un disolvente tal como agua, etc., y entonces la disolución
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resultante se cuela en una película. Además, pueden añadirse aditivos tales como un plastificante, un estabilizante, un antioxidante, un conservante, un colorante, un agente de tamponamiento, un edulcorante, etc., a la preparación. Puede añadirse un glicol, tal como polietilenglicol, propilenglicol, etc., para conferir una elasticidad apropiada a una película, y también puede añadirse un polímero bioadhesivo (por ejemplo, policarbófilo, carbopol) para potenciar la adhesión de la película al revestimiento de la mucosa oral. La colada puede llevarse a cabo vertiendo una disolución sobre una superficie no adhesiva, extendiendo la disolución usando una recubridora, tal como una racleta, en un espesor uniforme (preferentemente, aproximadamente 10 a 1000 micrómetros), y luego secando la disolución para formar una película. La película así formada se seca a temperatura ambiente o mientras que se calienta, y entonces se corta en trozos que tiene cada uno un área superficial deseada.
Una preparación disgregante oral rápida preferida es, por ejemplo, una preparación de difusión rápida en una forma de red sólida, que comprende el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante y un vehículo soluble en agua o difusible en agua inerte al compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante. La red se forma sublimando un disolvente de la composición solida que comprende una disolución del compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante en un disolvente adecuado.
Además del compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante, la composición de la preparación disgregante oral rápida puede contener preferentemente un agente de formación de matriz y componentes secundarios.
Ejemplos del agente de formación de matriz incluyen gelatinas, dextrinas y proteínas animales o vegetales de soja, trigo, semilla de ispágula, etc.; materiales gomosos tales como goma arábiga, goma guar, agar, goma xantana, etc.; polisacáridos; alginatos; carboximetilcelulosas; carrageninas; dextranos; pectinas; polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona; materiales derivados de complejos de gelatina-goma arábiga, etc. El agente de formación de matriz incluye además sacáridos tales como manitol, dextrosa, lactosa, galactosa, trehalosa, etc.; sacáridos cíclicos tales como ciclodextrinas, etc.; sales inorgánicas tales como fosfato de sodio, cloruro sódico, silicato de aluminio, etc.; aminoácidos que tienen 2 a 12 átomos de carbono tales como glicina, L-alanina, ácido L-aspártico, ácido Lglutámico, L-hidroxiprolina, L-isoleucina, L-leucina, L-fenilalanina, etc.
Pueden incorporarse uno o más agentes de formación de matriz en una disolución o suspensión antes de la solidificación. Pueden estar presentes agentes de formación de matriz, además de un tensioactivo, o pueden estar presentes en ausencia de un tensioactivo. Los agentes de formación de matriz sirven no solo para formar una misma matriz, sino también para ayudar a mantener la difusión del compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante en la disolución o suspensión.
La composición puede contener un componente secundario tal como un conservante, un antioxidante, un tensioactivo, un espesante, un colorante, agente de ajuste del pH, un aroma, un edulcorante, un agente de enmascaramiento del sabor, etc. Como colorante adecuado hay, por ejemplo, óxido de hierro rojo, negro y amarillo, colorantes FD & C disponibles de ERIS & EVERALD tales como FD & C Blue No. 2 y FD & C Red No. 40, etc. Ejemplos de aromas adecuados incluyen aroma de menta, frambuesa, regaliz, naranja, limón, pomelo, caramelo, vainilla, cereza, uva y una combinación de los mismos. Ejemplos del agente de ajuste del pH adecuado incluyen ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico y ácido maleico. Ejemplos del edulcorante adecuado incluyen aspartamo, acesulfamo K y taumatina. Ejemplos del agente de enmascaramiento del sabor adecuado incluyen bicarbonato sódico, resinas de intercambio iónico, compuestos de inclusión de ciclodextrina, adsorbentes y apomorfina microencapsulada.
La preparación generalmente contiene el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante en una cantidad de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 50 % en peso, preferentemente aproximadamente del 0,1 a aproximadamente el 30 % en peso y, preferentemente, la preparación (el comprimido sublingual, bucal, etc., descritos anteriormente) permite que el 90 % o más del compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante se disuelva (en agua) en el plazo de un periodo de tiempo de aproximadamente 1 a aproximadamente 60 minutos, preferentemente aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 15 minutos, más preferentemente aproximadamente 2 minutos a aproximadamente 5 minutos, o es una preparación disgregante oral rápida que se disgrega en el plazo de aproximadamente 1 a aproximadamente 60 segundos, preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 30 segundos, más preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 10 segundos, después de colocarse en la cavidad bucal.
La cantidad de excipiente anterior es aproximadamente del 10 a aproximadamente el 99 % en peso, preferentemente aproximadamente del 30 a aproximadamente el 90 % en peso basado en el peso total de la preparación. La cantidad de β-ciclodextrina o derivado de β-ciclodextrina es del 0 a aproximadamente el 30 % en peso basado en el peso total de la preparación. La cantidad de lubricante es aproximadamente del 0,01 a aproximadamente el 10 % en peso, preferentemente aproximadamente del 1 a aproximadamente el 5 % en peso basado en el peso total de la preparación. La cantidad de agente isotonizante es aproximadamente del 0,1 a aproximadamente el 90 % en peso, preferentemente aproximadamente del 10 a aproximadamente el 70 % en peso basado en el peso total de la preparación. La cantidad de vehículo hidrófilo es aproximadamente del 0,1 a aproximadamente el 50 % en peso, preferentemente aproximadamente del 10 a aproximadamente el 30 % en peso basado en el peso total de la preparación. La cantidad de polímero dispersable en agua es aproximadamente del 0,1
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