ES2617680T3 - Proceso para la preparación de sales de pirrolidinio - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I:**Fórmula** en una forma de sal o zwiteriónica, en donde: R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono; y R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; comprendiendo el proceso los pasos de: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II:**Fórmula** o una sal del mismo, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, con un compuesto de la fórmula III:**Fórmula** o con un derivado formador de éster del mismo, en donde R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, para formar un compuesto de la fórmula IV:**Fórmula** en donde R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, y R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y en donde la reacción se lleva a cabo en ausencia de sodio e hidruro de sodio; y (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, y R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, con un compuesto de la fórmula V:**Fórmula** en donde R4 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y X es un grupo saliente, para formar un compuesto de la fórmula I, en una forma de sal o zwiteriónica, en donde: R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono; y R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
Description
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DESCRIPCION
Proceso para la preparacion de sales de pirrolidinio Campo de la Invencion
Esta invencion se refiere a compuestos de pirrolidinio y a su uso como productos farmaceuticos, en particular a un proceso a escala industrial para la preparacion de bromuro de glicopirronio y analogos.
Antecedentes
El bromuro de glicopirronio, tambien conocido como bromuro de 3-[(ciclopentil-hidroxi-fenil-acetil)-oxi]-1,1- dimetil-pirrolidinio o glicopirrolato, es un agente antimuscarfnico que se administra actualmente mediante inyeccion para reducir las secreciones durante la anestesia y/o que se toma oralmente para tratar las ulceras gastricas.
Tiene la siguiente estructura qufmica:
Br
La Patente de los Estados Unidos Numero US 2,956,062 da a conocer que el alfa-ciclopentil-mandelato de 1- metil-3-pirrolidilo se puede preparar a partir del alfa ciclopentil-mandelato de metilo y que la sal cuaternaria de bromuro de metilo se puede preparar saturando una solucion de alfa-ciclopentil-mandelato de 1-metil-3- pirrolidilo en acetato de etilo seco con bromuro de metilo, y filtrando el solido cristalino que aparece al reposar.
El proceso de la Patente de los Estados Unidos Numero US 2,956,062 para la preparacion del alfa-ciclopentil- mandelato de 1-metil-3-pirrolidilo involucra transesterificar el glicolato de metilo con un amino-alcohol bajo la influencia de sodio metalico, para dar un intermediario de glicolato. El sodio metalico es altamente reactivo, que presenta riesgos para la salud y la seguridad, lo cual hace su uso indeseable a una escala industrial para la elaboracion comercial.
El proceso de la Patente de los Estados Unidos Numero US 2,956,062 requiere de la preparacion del metil- ester en un paso previo, y de la alquilacion de los amino-esteres en un paso posterior, para formar las sales de amonio cuaternario deseadas.
El proceso de la Patente de los Estados Unidos Numero US 2,956,062 proporciona una mezcla de diaestereoisomeros. Las proporciones relativas de los diaestereoisomeros pueden variar ampliamente entre los lotes. Esta variacion puede dar lugar a diferencias sorprendentes cuando se preparan las formulaciones en polvo seco a partir de bromuro de glicopirronio, las pueden provocar problemas cuando se formulan estos polvos secos para uso farmaceutico.
La Solicitud de Patente de los Estados Unidos Numero US 2007/0123557 da a conocer los esteres anti- colinergicos de 1-(alcoxi-carbonil-metil)-1-metil-pirrolidilo. Describe el acoplamiento del acido (R)-ciclopentil- mandelico con (R,S)-1-metil-pirrolidin-3-ol bajo condiciones de Mitsunobu, para los compuestos estereoisomericos (R) puros, los cuales se hacen reaccionar con un bromo-acetato para dar los esteres deseados. Se debe observar, sin embargo, que los productos qufmicos utilizados en las reacciones de Mitsunobu, tfpicamente los azodicarboxilatos de dialquilo y la trifenil-fosfina, presentan riesgos para la salud, de seguridad, y ecologicos que hacen que su uso sea indeseable a una escala industrial para la elaboracion comercial. En terminos generales tambien son demasiado costosos como fuente, y demasiado laboriosos para utilizarse en la elaboracion comercial.
La solicitud de patente de los Estados Unidos US 2006/0167275 divulga un proceso para el enriquecimiento de los isomeros de glicopirronio configurados R, R o S, S y sus analogos tienilo que tienen configuracion R, S o S, R.
El documento WO 03/087094 A2 divulga nuevos derivados de pirrolidinio terapeuticamente utiles, procesos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
Por consiguiente, existe una necesidad de proporcionar un proceso para la preparacion de bromuro de
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glicopirronio que resuelva los problemas anteriormente mencionados identificados en el proceso conocido, o que cuando menos proporcione una alternativa util para el mismo.
Declaracion de la invencion
En un primer aspecto, un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula I:
R
O
II
1
-c O
R
2 OH
R3
R4
(I)
en una forma de sal o zwiterionica, en donde:
R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono; y
R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo de 1 a 8 atomos de carbono; comprendiendo el proceso los pasos de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la formula II:
O
r1-c-c-oh (II)
/ \
R2 OH
o una sal del mismo, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono, con un compuesto de la formula III:
HO
N-R3 (III)
o con un derivado formador de ester del mismo, en donde R3 es alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, para formar un compuesto de la formula IV:
(IV)
en donde R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono, y R3 es alquilo de 1 a 8 atomos de carbono; y
(b) hacer reaccionar un compuesto de la formula IV, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono, y R3 es alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, con un compuesto de la formula V:
X—R4 (V)
en donde R4 es alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, y X es un grupo saliente, para formar un compuesto de la formula I, en una forma de sal o zwiterionica, en donde:
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R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono; y
R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo de 1 a 8 atomos de carbono.
El paso (a) adecuadamente se lleva a cabo en la presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo carbonil-di-imidazol.
En un segundo aspecto, la presente invencion proporciona un proceso para la preparacion de una formulacion en polvo seco inhalable de un compuesto de la formula I:
R3
R4
(I)
en una forma de sal o zwiterionica, en donde:
R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono; y
R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo de 1 a 8 atomos de carbono; comprendiendo el proceso los pasos de:
(i) hacer reaccionar un compuesto de la formula II:
O
r1-c^oh (II)
/ \
R2 OH
o una sal del mismo, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono, con un compuesto de la formula III:
1 /-R3 (III)
HO
o con un derivado formador de ester del mismo, en donde R3 es alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, para formar un compuesto de la formula IV:
R
O
II
1 ^c.
R
^c o
/ \
2 OH
N-R3
(IV)
en donde R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono, y R3 es alquilo de 1 a 8 atomos de carbono;
(ii) hacer reaccionar un compuesto de la formula IV, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono, y R3 es alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, con un compuesto de la formula V:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
X—R4 (V)
en donde R4 es alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, y X es un grupo saliente, para formar una sustancia de farmaco que comprende un compuesto de la formula I, en una forma de sal o zwiterionica, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono; y
R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo de 1 a 8 atomos de carbono;
(iii) opcionalmente purificar la sustancia de farmaco mediante cristalizacion, para proporcionar una sustancia de farmaco purificada;
(iv) micronizar la sustancia de farmaco; y
(v) mezclar las partfculas portadoras para dar el polvo seco inhalable.
En una realizacion preferida, las partfculas portadoras son azucares cristalinos, en especial monohidrato de lactosa o lactosa anhidra.
En una realizacion preferida, el glicopirrolato cristalino se microniza junto con un agente de control de fuerza. El agente de control de fuerza es de preferencia estearato de magnesio.
Terminos
Los terminos empleados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados:
"Alquilo de 1 a 8 atomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo-C1-C8 de cadena recta o ramificada, que tiene 1 a 8 atomos de carbono, el cual puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo de cadena recta o ramificada, hexilo de cadena recta o ramificada, heptilo de cadena recta o ramificada, u octilo de cadena recta o ramificada. "Alquilo de 1 a 8 atomos de carbono" es adecuadamente alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, en especial metilo.
"Cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota cicloalquilo que tiene de 3 a 8 atomos de carbono, el cual puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metil-ciclopentilo, ciclohexilo, metil-ciclohexilo, dimetil-ciclohexilo, cicloheptilo, bicicloheptilo, ciclo-octilo y biciclo-octilo. "Cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono" es adecuadamente “cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono”, en especial ciclopropilo.
"Arilo de 6 a 10 atomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo aromatico que tiene de 6 a 10 atomos de carbono del anillo. Los ejemplos de los grupos arilo de 6 a 10 atomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, fenilo, indanilo, indenilo y naftilo. "Arilo de 6 a 10 atomos de carbono" es adecuadamente fenilo.
“Grupo saliente", como se utiliza en la presente, denota un grupo qufmico que se aparta con un par de electrones en la disociacion del enlace heterolftico. Es bien conocido en la materia que los grupos salientes pueden tomar muchas formas y, por consiguiente, se pretende que el termino abarque cualquier grupo qufmico que satisfaga la funcion anteriormente mencionada. Los grupos salientes pueden ser aniones o moleculas neutras. Los grupos salientes anionicos comunes son los haluros, tales como Cl-, Br-, e I-, y los esteres de sulfonato, tales como para-toluen-sulfonato o “tosilato” (TsO-). Los grupos salientes de molecula neutra comunes son agua, amonfaco, y alcoholes. En el proceso de la presente invencion, el grupo saliente es un grupo saliente anionico, por ejemplo, Cl-, Br- o I-, en especial Br-.
“Sal", como se utiliza en la presente, se refiere a una sal de adicion de acido o de base de un compuesto de la invencion. “Sales” incluyen en particular las “sales farmaceuticas aceptables”. El termino “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a las sales que conservan la efectividad biologica y las propiedades de los compuestos de esta invencion, y que tfpicamente no son biologicamente o de otra manera indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invencion son capaces de formar sales de acido y/o de base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo, o grupos similares a los mismos. Las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables se pueden formar con acidos inorganicos y con acidos organicos, por ejemplo, las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/ clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, lauril-sulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metil-sulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato acido/fosfato diacido, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoro-acetato. Los
5
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40
acidos inorganicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, acido clorhfdrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido nitrico, acido fosforico, y similares. Los acidos organicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido succfnico, acido fumarico, acido tartarico, acido citrico, acido benzoico, acido mandelico, acido metan-sulfonico, acido etan-sulfonico, acido toluen-sulfonico, acido sulfosalicilico, y similares. Las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables se pueden formar con bases inorganicas y organicas. Las bases inorganicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, las sales de amonio y de metales de las columnas I a XII de la Tabla Periodica. En ciertas realizaciones, las sales se derivan a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc, y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases organicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas cfclicas, resinas basicas de intercambio de iones, y similares. Ciertas aminas organicas incluyen isopropil-amina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietil-amina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina. Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion se pueden sintetizar a partir de un compuesto progenitor, una fraccion basica o acida, mediante los metodos qufmicos convencionales. En terminos generales, estas sales se pueden preparar mediante la reaccion de las formas de acido libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base apropiada (tal como hidroxido, carbonato, o bicarbonato de Na, Ca, Mg, o K, o similar), o mediante la reaccion de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica del acido apropiado. Estas reacciones tfpicamente se llevan a cabo en agua o en un solvente organico, o en una mezcla de los dos. En terminos generales, es deseable el uso de un medio no acuoso como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, en donde sea practicable. Los compuestos de la formula I son mas adecuadamente las sales de bromuro.
“Zwiterionicas", como se utiliza en la presente, se refiere a las sales internas que se forman cuando estan presentes tanto un grupo basico como un grupo acido en la misma molecula. Por ejemplo, los compuestos de la formula I contienen un grupo carboxilo acido, y pueden existir como zwiteriones con el atomo de amonio cuaternario.
A traves de toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprenden", o las variaciones, tales como "comprende" o "comprendiendo", se entenderan para implicar la inclusion de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionado, pero no la exclusion de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos.
Descripcion detallada
La presente invencion proporciona un proceso para la preparacion de los compuestos de la formula I:
2
OH
(I)
R
en una forma de sal o zwiterionica, en donde:
R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono; y
R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo de 1 a 8 atomos de carbono.
Un compuesto mas preferible de la formula I es el bromuro de glicopirronio o glicopirrolato que tiene la siguiente estructura qufmica:
Br
El bromuro de glicopirronio tiene dos centros estereogenicos y, por consiguiente, existe en cuatro formas isomericas o estereoisomeros, es decir, bromuro de (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2'S)- y (3S,2'S)-3-[(ciclopentil- hidroxi-fenil-acetil)-oxi]-1,1-di-metil-pirrolidinio.
5 El proceso es un proceso de dos pasos para la preparacion de los compuestos de la formula I, en especial bromuro de glicopirronio, que se puede llevar a cabo en un solo recipiente de reaccion, es decir, un proceso de un recipiente.
En el primer paso (a) del proceso de la invencion, un compuesto de la formula II:
O
^C^OH <">
/ \
R2 OH
10 o una sal del mismo, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono, se hace reaccionar con un compuesto de la formula III:
HO
N R3 (III)
o con un derivado formador de ester del mismo, en donde R3 es alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, para formar un compuesto de la formula IV:
O
R
L_/C\
^C O
/ \
R2 OH
N-R3
(IV)
15
en donde R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono, y R3 es alquilo de 1 a 8 atomos de carbono.
La reaccion se puede efectuar empleando los procedimientos conocidos para hacer reaccionar los compuestos de hidroxilo o las sales de los mismos (por ejemplo, las sales de sodio) con acidos carboxflicos o 20 con derivados formadores de esteres de los mismos, tales como haluros de acidos, o de una manera analoga a como se describe posteriormente en la presente, en los Ejemplos. La reaccion se lleva a cabo de una manera conveniente en un solvente organico, por ejemplo dimetil-formamida (DMF) o tolueno, en la presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo 1,1'-carbonil-di-imidazol (CDI), de preferencia en una atmosfera inerte, por ejemplo, bajo argon. Las temperaturas de reaccion adecuadas son de 0°C a 100°C, de prefere ncia 25 de 30°C a 80°C, en especial de aproximadamente 60°C .
Cuando el agente de acoplamiento es 1,1'-carbonil-di-imidazol, el intermediario activo es un compuesto de la formula IIa:
5
10
15
20
25
30
O
R1
R
2 OH
\=J
N
N
(Ila)
o una sal del mismo, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono. En una realizacion preferida, R1 y R2 son ciclopentilo y fenilo, respectivamente, de tal manera que el compuesto de la formula Ila es la 2-ciclopentil-2-hidroxi-1-imidazol-1-il- 2-fenil-etanona.
El compuesto de la formula I se puede purificar por cualquier tecnica adecuada conocida en este campo, por ejemplo recristalizacion, y/o cualesquiera particulas gruesas se pueden remover mediante tamizacion.
Los siguientes aspectos adecuados, preferidos, mas preferidos, o muy preferidos de la invencion se pueden incorporar de una manera independiente, colectiva, o en cualquier combinacion.
R1 y R2 son de una manera adecuada cada uno independientemente ciclopropilo, ciclohexilo o fenilo. De una manera alternativa, R1 es adecuadamente ciclopropilo, y R2 es adecuadamente fenilo.
R3 es adecuadamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o terbutilo. De una manera alternativa, R3 es adecuadamente metilo.
R4 es adecuadamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o terbutilo. De una manera alternativa, R4 es adecuadamente metilo.
X es adecuadamente cloro, bromo o yodo. De una manera alternativa, X es adecuadamente bromo.
En una realizacion preferida, R1 y R2 de los compuestos de las formulas II y IV, son cada uno independientemente cicloalquilo de 5 a 6 atomos de carbono o fenilo; y R3 de los compuestos de las formulas III y IV, es alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, en especial metilo.
En otra realizacion preferida, R1 de los compuestos de las formulas II y IV, es cicloalquilo de 5 a 6 atomos de carbono; R2 de los compuestos de las formulas II y IV, es fenilo; y R3 de los compuestos de las formulas III y IV, es alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, en especial metilo.
En todavfa otra realizacion preferida, R1 de los compuestos de las formulas II y IV, es ciclopentilo; R2 de los compuestos de las formulas II y IV, es fenilo; R3 de los compuestos de las formulas III y IV, es metilo.
En el segundo paso (b) del proceso de la presente invencion, un compuesto de la formula IV:
R
O
II
1
R
"C O / \
2 OH
N-R3
(IV)
en donde R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono, y R3 es alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, se hace reaccionar con un compuesto de la formula V:
X—R4 (V)
en donde R4 es alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, y X es un grupo saliente, para formar un compuesto de la formula I, en una forma de sal o zwiterionica, en donde:
R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, o arilo de 6 a 10 atomos
5
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30
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de carbono; y
R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo de 1 a 8 atomos de carbono.
La reaccion se puede efectuar empleando los procedimientos conocidos para hacer reaccionar los esteres de quinuclidinol con haluros de alquilo, o de una manera analoga a como se describe posteriormente en la presente, en los Ejemplos. La reaccion se lleva a cabo de una manera conveniente en agua o en un solvente organico, por ejemplo acetonitrilo, dimetil-formamida (DMF), sulfoxido de dimetilo (DMSO), acetato de etilo, o cloroformo. La reaccion se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 120°C, de una manera conveniente de aproximadamente -5°C a aproximadamente 80°C, en especial de aproximadamente 0°C a aproximadamente 60°C.
En una realizacion preferida, el compuesto de la formula V es bromuro de metilo. El compuesto es volatil (punto de ebullicion de 4°C), de tal manera que la reaccion se lleva a cabo inicialmente a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 20°C, entonce s la mezcla de reaccion se calienta hasta aproximadamente 60°C antes de la cristalizacion. La cristalizacion se induce mediante enfriamiento, es decir, bajando la temperatura de la mezcla, de una manera activa o pasiva. En una realizacion preferida, la temperatura de la mezcla se baja lentamente, es decir, durante varias horas, utilizando el equipo automatizado comercialmente disponible. Si es deseable, la mezcla de reaccion se siembra con el objeto de facilitar la cristalizacion. En una realizacion preferida, la mezcla de reaccion se enfrfa hasta aproximadamente 50°C, entonces se siembra, y luego se enfrfa lentam ente hasta aproximadamente 15°C.
La eleccion del solvente utilizado en la reaccion de alquilacion puede tener una influencia significativa sobre el rendimiento de los estereoisomeros particulares del compuesto deseado. En realidad, puede ser conveniente que el paso (b) se lleve a cabo en un solvente organico en el que los estereoisomeros del compuesto de la formula I tengan diferente solubilidad. Por ejemplo, cuando se hace reaccionar el 1-metil-pirrolidin-3-il-ester del acido ciclopentil-hidroxi-fenil-acetico con bromuro de metilo en propanol normal para preparar el bromuro de glicopirronio, el producto que se cristaliza a partir de la solucion despues de enfriarse, esta enriquecido con bromuro de (3S,2'R)- y (3R,2'S)-3-[(ciclopentil-hidroxi-fenil-acetil)-oxi]-1,1-di-metil-pirrolidinio, mientras que el bromuro de (3R,2'R)- y (3S,2'S)-3-[(ciclo-pentil-hidroxi-fenil-acetil)-oxi]-1,1 -dimetil-pirrolidinio, el cual es mucho mas soluble en propanol normal, tiende a permanecer en el filtrado.
Los siguientes aspectos adecuados, preferidos, mas preferidos, o muy preferidos de la invencion se pueden incorporar de una manera independiente, colectiva, o en cualquier combinacion.
R1 y R2 son de una manera adecuada cada uno independientemente ciclopentilo, ciclohexilo o fenilo. De una manera alternativa, R1 es adecuadamente ciclopropilo, y R2 es adecuadamente fenilo.
R3 es adecuadamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o terbutilo. De una manera alternativa, R3 es adecuadamente metilo.
R4 es adecuadamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o terbutilo. De una manera alternativa, R4 es adecuadamente metilo.
X es adecuadamente un halogeno, tal como cloro, bromo o yodo. De una manera alternativa, X es adecuadamente bromo.
X es adecuadamente una fraccion de acido sulfonico o de acido fosfonico, tal como mesilato, tosilato, bencen- sulfonato o metil-metan-fosfonato.
En una realizacion preferida, R1 y R2 del compuesto de las formulas IV y I, son cada uno independientemente cicloalquilo de 5 a 6 atomos de carbono o fenilo; R3 de los compuestos de las formulas IV y I, es alquilo de 1 a 5 atomos de carbono; y R4 de los compuestos de las formulas V y I, es alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, en especial metilo.
En otra realizacion preferida, R1 de los compuestos de las formulas IV y I, es cicloalquilo de 5 a 6 atomos de carbono; R2 de los compuestos de las formulas IV y I, es fenilo; R3 de los compuestos de las formulas IV y I, es alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, en especial metilo; y R4 de los compuestos de las formulas V y I, es alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, en especial metilo.
En todavfa otra realizacion preferida, R1 de los compuestos de las formulas IV y I, es ciclopentilo; R2 de los compuestos de las formulas IV y I, es fenilo; R3 de los compuestos de las formulas IV y I, es metilo; y R4 de los compuestos de las formulas V y I, es metilo, de tal manera que el compuesto de la formula I es glicopirronio en una forma de sal o zwiterionica.
El proceso de la presente invencion supera los diferentes problemas identificados con el proceso para la preparacion de glicopirrolato que se describe en la Patente de los Estados Unidos Numero US 2,956,062. Al eliminar la necesidad de formar el metil-ester a partir del acido como un paso extra, se acorta el proceso, se
mejora el rendimiento, y se evita tener que emplear un metodo de transesterificacion laborioso, el cual con frecuencia es diffcil de controlar, diffcil de optimizar, e involucra la utilizacion de reactivos peligrosos, tales como sodio e hidruro de sodio, y de condiciones peligrosas, tales como la formacion de gas de hidrogeno. Es conveniente y efectivo por el tiempo y por el costo que los materiales de partida sean acidos comercialmente 5 disponibles, y que el proceso se pueda llevar a cabo en un receptaculo, es decir, un simple proceso de un recipiente. Estas ventajas hacen que el proceso de la presente invencion sea significativamente mas adecuado para la elaboracion industrial a gran escala que el proceso descrito en la Patente de los Estados Unidos Numero US 2,956,062. Una realizacion preferida del proceso de la presente invencion, siempre que el producto final sea el glicopirrolato, se resume y se compara con el proceso descrito en la Patente de los 10 Estados Unidos Numero US 2,956,062 en el siguiente esquema. En este esquema, el glicopirrolato se prepara mediante el proceso conocido, por medio de las etapas 1, 2 y 3, mientras que se prepara mediante el proceso de la presente invencion por medio de las etapas 1a y 3:
OH
15 En una realizacion preferida, R1 y R2 del compuesto de la formula II, son ciclopentilo y fenilo, respectivamente, R3 del compuesto de la formula III, es metilo, y R4 del compuesto de la formula V, es metilo, y el compuesto de la formula I es una mezcla racemica del bromuro de (3S,2'R)- y (3R,2'S)-3-[(ciclopentil-hidroxi-fenil-acetil)-oxi]- 1,1 -dimetil-pirrolidinio.
xh3
+ ^ 3
CH,
(3R,2'S)
rv
(3S,2'R)
^CH3
Br
El proceso de la presente invencion minimiza la variacion en las proporciones relativas de estos enantiomeros
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
de glicopirrolato.
La presente invencion tambien proporciona un proceso para la preparacion de formulaciones en polvo seco inhalables de un compuesto de la formula I:
O r"\ ~ R3
RR (I)
R2' 'oh
en una forma de sal o zwiterionica, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono; y R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo de 1 a 8 atomos de carbono. Este proceso comprende cinco pasos (i) a (v).
Los pasos (i) y (ii) son identicos a los pasos (a) y (b) del proceso anteriormente mencionado para la preparacion de una sustancia de farmaco que comprende un compuesto de la formula I, en una forma de sal o zwiterionica.
En el tercer paso (iii) del proceso para la preparacion de una formulacion en polvo seco inhalable, cuyo paso es opcional, la sustancia de farmaco que comprende un compuesto de la formula I, en una forma de sal o zwiterionica, se purifica mediante cristalizacion. Este paso se puede repetir como sea necesario hasta que se alcance una pureza deseada. La sustancia de farmaco se puede tamizar para remover cualesquiera partfculas gruesas.
En el cuarto paso (iv) del proceso para la preparacion de una formulacion en polvo seco inhalable, la sustancia de farmaco que comprende un compuesto de la formula I, en una forma de sal o zwiterionica, opcionalmente purificada de acuerdo con paso (iii), se microniza. Esto reduce el tamano de las partfculas de la sustancia de farmaco de tal manera que sea adecuada para su administracion mediante inhalacion. El diametro aerodinamico medio de la masa (MMAD) de estas partfculas es de preferencia menor de 10 micras (pm). Las partfculas que tienen diametros aerodinamicos mayores de aproximadamente 10 micras, tienen probabilidades de impactar las paredes de la garganta y, en terminos generales, no llegan al pulmon. Las partfculas que tienen diametros aerodinamicos en el intervalo de aproximadamente 2 micras a aproximadamente 5 micras, en terminos generales se depositaran en los bronquiolos respiratorios, mientras que las partfculas mas pequenas que tienen diametros aerodinamicos en el intervalo de aproximadamente 0.05 micras a aproximadamente 3 micras, tienen probabilidades de depositarse en los alveolos y de ser absorbidas en la corriente sangufnea.
El equipo de micronizacion es bien conocido en la materia, e incluye una variedad de maquinaria de picado y molienda, por ejemplo, molinos de tipo de compresion, tales como molinos de mecanofusion, molinos de impacto, tales como molinos de bolas, homogeneizadores y micro-fluidizadores, y molinos de chorro. El equipo micronizador adecuado incluye mezcladoras de bajo esfuerzo cortante, tales como una mezcladora de polvo Turbula®, y mezcladoras de alto esfuerzo cortante, tales como una mezcladora de polvo MiPro®.
En una realizacion preferida, el glicopirrolato cristalino se muele en el molino de chorro, en un lecho fluido Hosokawa Alpine® 100 AFG opuesto al molino de chorro, o se utiliza un molino de chorro espiral, por ejemplo un molino espiral Hosokawa Alpine® AS100). Otros equipos de molienda a chorro adecuados incluyen los molinos de chorro Hosokawa Alpine® AFG140, AFG200, AFG280 y AFG400.
En el quinto paso (v) del proceso para la preparacion de una formulacion en polvo seco inhalable, las partfculas portadoras se mezclan con la sustancia de farmaco cristalina micronizada, para dar la formulacion en polvo seco inhalable deseada. Las partfculas portadoras hacen que la sustancia de farmaco micronizada sea menos cohesiva y que mejore su fluidez. Esto hace que el polvo sea mas facil de manejar corriente abajo, por ejemplo, cuando se rellenan las capsulas con la formulacion en polvo seco. Las partfculas de la sustancia de farmaco micronizadas tienden a adherirse a la superficie de las partfculas portadoras mientras estan almacenadas en un dispositivo inhalador de polvo seco, pero se dispersan desde las superficies de las partfculas portadoras durante la inhalacion hacia el tracto respiratorio, para dar una suspension fina. Mientras mas grandes sean las partfculas portadoras, mas de ellas se depositaran en la cavidad orofarfngea.
Las partfculas portadoras pueden estar compuestas de ya sea un material farmacologicamente inerte o bien de una combinacion de materiales que sean aceptables para la inhalacion. De una manera adecuada, estan compuestas de uno o mas azucares cristalinos, incluyendo monosacaridos, disacaridos, polisacaridos, y alcoholes de azucar, tales como arabinosa, glucosa, fructosa, ribosa, manosa, sacarosa, trehalosa, lactosa, maltosa, almidones, dextrano, manitol o sorbitol. Un portador especialmente preferido es la lactosa, por
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
ejemplo, monohidrato de lactosa o lactosa anhidra.
De preferencia, sustancialmente todas (en peso) las partfculas portadoras tienen un diametro de 20 a 1,000 micras, mas preferiblemente de 50 a 500 micras, pero en especial de 20 a 250 micras. El diametro de sustancialmente todas (en peso) las partfculas portadoras es adecuadamente de menos de 355 micras. Esto proporciona buenas caractensticas de flujo y de entrada, y una mejor liberacion de las partfculas activas en las vfas respiratorias, para aumentar el deposito de las partfculas activas en la parte inferior del pulmon. Se entendera que, a traves de toda esta memoria descriptiva, el diametro de las partfculas referidas es el diametro aerodinamico de las partfculas.
Cuando sea deseable, se incluyen uno o mas agentes de control de fuerza, tales como estearato de magnesio, en las formulaciones en polvo seco para inhalacion. El agente de control de fuerza conduce a una mejora general en la fraccion de las partfculas finas inhalables en las formulaciones de glicopirrolato en polvo seco. Este estabiliza los materiales portadores y la sustancia de farmaco suprimiendo o haciendo mas lentas las transiciones de fases morfologicas indeseables. Tambien mejora la eficiencia de la dosificacion de las formulaciones de glicopirrolato en polvo seco inhalables, al mejorar la fluidez del polvo.
Otros agentes de control de fuerza adecuados incluyen los aminoacidos, tales como leucina, los fosfolfpidos, tales como lecitina, o los derivados de acidos grasos, tales como estearato de calcio. Sin embargo, se prefiere en especial el estearato de magnesio. Este de preferencia se agrega en cantidades particularmente pequenas, por ejemplo, del 0.1 al 5 por ciento en peso, mas preferiblemente del 0.1 al 2 por ciento en peso, pero en especial de aproximadamente el 0.25 al 1 por ciento en peso, basandose en la formulacion total, de estearato de magnesio.
El agente de control de fuerza esta de preferencia en una forma de partfculas, pero se puede agregar en una forma lfquida o solida, y para algunos materiales, en especial en donde pueda no ser facil formar partfculas del material y/o en donde esas partfculas deban ser especialmente pequenas, se puede preferir agregar el material en una forma lfquida, por ejemplo como una suspension o como una solucion.
El polvo seco puede ser contenido como dosis unitarias en capsulas, por ejemplo, de gelatina o plastico, o en burbujas (por ejemplo, de aluminio o de plastico), para utilizarse en un dispositivo para inhalacion de polvo seco, el cual puede ser un dispositivo de una sola dosis o de multiples dosis. De preferencia, el peso total del polvo por capsula es de 5 miligramos a 50 miligramos. De una manera alternativa, el polvo seco puede ser contenido en un deposito de un dispositivo para inhalacion de polvo seco en multiples dosis (MDDPI) adaptado para suministrar, por ejemplo, de 3 a 25 miligramos de polvo seco por accionamiento. Un dispositivo adecuado para el suministro del polvo seco en forma encapsulada se describe en la Patente de los Estados Unidos Numero US 3,991,761 o en la Publicacion Internacional Numero WO 05/113042, mientras que los dispositivos MDDPI incluyen aquellos descritos en los documentos WO 97/20589 y WO 97/30743.
La invencion se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
EJEMPLO
Ejemplo 1
Preparacion de bromuro de (3S,2'R)- y (3R,2'S)-3-[(ciclopentil-hidroxi-fenil-acetil)-oxi]-1,1-dimetil-pirrolidinio
30 gramos de acido ciclopentil-mandelico disueltos en 135 gramos de dimetil-formamida (DMF), se trataron con 27 gramos de carbonil-di-imidazol a 18°C (en po rciones) para formar la “amida activa”. Despues de la adicion de 16.9 gramos de 1-metil-pirrolidin-3-ol, la mezcla se calento a 60°C dentro de 1 hora, y se agito durante 18 horas a esta temperatura. Despues de verificar que la conversion estuviera completa, la mezcla se enfrio, y se agregaron 200 gramos de agua. La mezcla se extrajo con 200 gramos de tolueno, y el extracto se lavo con agua tres veces. La fase organica se concentro para obtener el 1 -metil-pirrolidin-3-il-ester del acido ciclopentil-hidroxi-fenil-acetico como una solucion a aproximadamente el 50 por ciento en tolueno, lista para usarse para el siguiente paso.
Esta solucion se diluyo con 120 gramos de propanol normal, y se enfrio a 0°C. Se introdujeron 16.8 gra mos de bromuro de metilo, y la mezcla se agito durante 2 horas, y entonces se calento gradualmente hasta 60°C para evaporar el exceso de bromuro de metilo en un depurador. La mezcla entonces se enfrio a 50°C, y se agregaron cristales de siembra con el objeto de facilitar la cristalizacion. La temperatura se redujo entonces lentamente durante 18 horas hasta 15°C. El solido se aislo entonces mediante filtracion para obtener 22.7 gramos despues de secarse. Estaba compuesta principalmente de un par de enantiomeros, una mezcla racemica de bromuro de (3S,2'R)- y (3R,2'S)-3-[(ciclopentil-hidroxi-fenil-acetil)-oxi]-1,1 -dimetil-pirrolidinio, con una pureza mayor del 90 por ciento (de acuerdo con la HPLC). El otro par de diaestereoisomeros (bromuro de (3R,2'R)- y (3S,2'S)-3-[(ciclopentil-hidroxi-fenil-acetil)-oxi]-1,1 -dimetil-pirrolidinio) permanece principalmente en el filtrado, debido a que estos compuestos son significativamente mas solubles en el propanol normal que los otros estereoisomeros.
5
10
15
20
25
El solido obtenido se recristaliza ademas en propanol normal (1:10 en peso), para dar el bromuro de (3S,2'R)- y (3R,2'S)-3-[(ciclopentil-hidroxi-fenil-acetil)-oxi]-1,1-dimetil-pirrolidinio puro, es decir, pureza > 99.9 por ciento, como se determino mediante cromatograffa de liquidos de alto rendimiento (HPLC).
Este proceso se resume en el siguiente esquema de reaccion:
Carbonil-di-imidazol
C7H6N4O
162.1521
/
H3C
h3c
1-metil-pirrolidin-3-il ester del acido ciclopentil-hidroxi-fenil-acetico
MeBr
Ejemplo de referencia 2
Preparacion de 1-metil-pirrolidin-3-il-ester del acido ciclopentil-hidroxi-fenil-acetico en tolueno
1 gramo de acido ciclopentil-mandelico se suspendio en 4.7 gramos de tolueno, y se agregaron 1.5 gramos de carbonil-di-imidazol como un solido. Despues de 30 minutos, se agregaron 0.69 gramos de 1 -metil-pirrolidin-3- ol y 20 miligramos de terbutilato de sodio. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas, y entonces se le agrego agua. Despues de agitar, las fases se separaron, y la fase organica se lavo con agua dos veces, y se evaporo para obtener una solucion a aproximadamente el 50 por ciento del 1-metil-pirrolidin- 3-il-ester del acido ciclopentil-hidroxi-fenil-acetico en tolueno.
Ejemplo 3
Preparacion de 2-ciclopentil-2-hidroxi-1-imidazol-1-il-2-fenil-etanona, el intermediario activo
El derivado de imidazolidilo del acido ciclopentil-mandelico se preparo y se aislo como un solido mediante el siguiente metodo:
10 gramos del acido ciclopentil-mandelico se suspendieron en 30 mililitros de acetonitrilo, y la mezcla se enfrio a 0°C. Se agregaron 10.3 gramos de carbonil-di-imidazol como un solido, y la mezcla se calento a temperatura ambiente durante 2 horas. Se desprendio dioxido de carbono como un gas a medida que se formaba un precipitado. La mezcla entonces se enfrio a 5°C y el solido se filtro, se lavo con acetonitrilo, y se seco al vacfo a 40°C para obtener 7.3 gramos de la 2-ciclopentil-2-hidroxi-1-imidazol-1-il-2-fenil-etanona pura.
Este proceso se resume en el siguiente esquema de reaccion:
La espectroscopia de MS de alta resolucion revelo la formula molecular del compuesto (como M+H) que era C16H19O2N2 con una masa exacta de 271.14414 (desviacion de 0.14575 ppm desde el valor calculado).
Espectroscopia de 1H-RMN (600MHz, DMSO-da): 1.03-1.07 (m, 1H), 1.25-1.30 (m, 1H), 1.35-1.40 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.53-1.56 (m, 2H), 1-60-1.67 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.03 - 1.85 (8H, 8 protones de 5 CH2 secundarios en el anillo de ciclopentilo, H-C11, H-C12, H-C13, H-C14); 2.7-2.9 (m, 1H, H-C10); 6.76 (1H, H-C5); 6.91 (1H, H-C4); 7.29 (1H, H-C18); 7.39 (2H, H-C17, H-C19); 7.49 (2H, H-C16, H-C20); 7.65 (1H, H- C2).
El compuesto se caracterizo mediante espectroscopia IR (medido como una pelicula solida en un espectrometro de FT-IR BRUKER TENSOR 27 sobre un intervalo de numero de onda de 4000-600 cm-1 con 10 una resolucion de 4 cm-1). Una asignacion de las bandas mas importantes es como se da en seguida:
- Numero de Onda (cm-1)
- Asignaciones
- 3300 ~ 2500
- Estiramiento de O-H
- 3167, 3151, 3120
- Estiramiento de Imidazol CH
- 2956, 2868
- Estiramiento de Ciclopentilo CH
- 1727
- Estiramiento de C=O
- 1600, 1538, 1469
- Estiramiento de anillos aromaticos
- 735
- Benceno CH mono-sust. doblez o.o.p.
- 704
- Anillo de benceno mono-sust. doblez o.o.p.
Claims (11)
- 510152025REIVINDICACIONES1. Un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula I:
imagen1 (I)en una forma de sal o zwiterionica, en donde:R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono; yR3 y R4 son cada uno independientemente alquilo de 1 a 8 atomos de carbono; comprendiendo el proceso los pasos de:(a) hacer reaccionar un compuesto de la formula II:O
r!-c-Soh (II)/ \
R2 OHo una sal del mismo, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono, con un compuesto de la formula III:HO
N R3 (III)o con un derivado formador de ester del mismo, en donde R3 es alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, para formar un compuesto de la formula IV:ROII1RCO / \2 OHN- R3(IV)en donde R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono, y R3 es alquilo de 1 a 8 atomos de carbono; yen donde la reaccion se lleva a cabo en ausencia de sodio e hidruro de sodio; y(b) hacer reaccionar un compuesto de la formula IV, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono, y R3 es alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, con un compuesto de la formula V:5101520253035X-R4 (V)en donde R4 es alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, y X es un grupo saliente, para formar un compuesto de la formula I, en una forma de sal o zwiterionica, en donde:R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono; yR3 y R4 son cada uno independientemente alquilo de 1 a 8 atomos de carbono. - 2. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde:R1 y R2 del compuesto de las formulas II y IV, son cada uno independientemente cicloalquilo de 5 a 6 atomos de carbono o fenilo; yR3 de los compuestos de las formulas III y IV, es alquilo de 1 a 4 atomos de carbono.
- 3. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en donde:R1 y R2 del compuesto de las formulas IV y I, son cada uno independientemente cicloalquilo de 5 a 6 atomos de carbono o fenilo;R3 de los compuestos de las formulas IV y I, es alquilo de 1 a 4 atomos de carbono; y R4 de los compuestos de las formulas V y I, es alquilo de 1 a 4 atomos de carbono.
- 4. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:R1 del compuesto de las formulas II y IV, es ciclopropilo;R2 del compuesto de las formulas II y IV, es fenilo;R3 del compuesto de las formulas III y IV, es metilo; yR4 del compuesto de la formula V, es metilo, de tal manera que el compuesto de la formula I, es glicopirronio, en una forma de sal o zwiterionica.
- 5. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 4 en donde el compuesto de formula I es una mezcla racemica de bromuro de (3S,2'R)- y (3R,2'S)-3-[(ciclopentil-hidroxi-fenil-acetil)-oxi]-1,1-di-metil-pirrolidinio
- 6. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el paso (a) se lleva a cabo en la presencia de un agente de acoplamiento.
- 7. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 6, en donde el agente de acoplamiento es carbonil-di-imidazol.
- 8. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el paso (b) se lleva a cabo en un solvente organico en el que los estereoisomeros del compuesto de la formula I tienen diferente solubilidad.
- 9. Un proceso para la preparacion de una formulacion en polvo seco inhalable de un compuesto de la formula I:R
imagen2 ^ RR4N.(I)en una forma de sal o zwiterionica, en donde:R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono; yR3 y R4 son cada uno independientemente alquilo de 1 a 8 atomos de carbono; comprendiendo el proceso los pasos de:510152025(i) hacer reaccionar un compuesto de la formula II:OR’ p/C^ R2' NOHOH(II)o una sal del mismo, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono, con un compuesto de la formula III:HOimagen3 (III)o con un derivado formador de ester del mismo, en donde R3 es alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, para formar un compuesto de la formula IV:imagen4 (IV)en donde R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono, y R3 es alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, en donde la reaccion se lleva a cabo en ausencia de sodio e hidruro de sodio;(ii) hacer reaccionar un compuesto de la formula IV, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono, y R3 es alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, con un compuesto de la formula V:imagen5 en donde R4 es alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, y X es un grupo saliente, para formar una sustancia de farmaco que comprende un compuesto de la formula I, en una forma de sal o zwiterionica, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono; yR3 y R4 son cada uno independientemente alquilo de 1 a 8 atomos de carbono;(iii) opcionalmente purificar la sustancia de farmaco mediante cristalizacion, para proporcionar una sustancia de farmaco purificada;(iv) micronizar la sustancia de farmaco; y(v) mezclar las partfculas portadoras para dar el polvo seco inhalable. - 10. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde en el paso (iv), la sustancia de farmaco se microniza junto con un agente de control de fuerza.
- 11. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde el agente de control de fuerza es estearato de magnesio.
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