ES2617967T3 - Reactivos de copulación multifuncionales con función azlactona - Google Patents

Reactivos de copulación multifuncionales con función azlactona Download PDF

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Abstract

Compuesto que responde a la fórmula general (I)**Fórmula** en la que - R1 y R2 representan, independientemente uno del otro, un grupo alquilo(C1-C10), un grupo cicloalquilo(C2-C6), un grupo arilo, un grupo aril-alquilo(C1-C10), o un grupo heterocíclico, - R3 y R4 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C10), un grupo arilo o un grupo aril-alquilo(C1-C10), y Y representa: (i) un grupo N3, o (ii) un grupo alquil(C1-C10)-N3, o (iii) un grupo aril-N3, o (iv) un grupo aril-alquil(C1-C10)-N3, o (v) un grupo alquil(C1-C10)-C≡C-R5, o (vi) un grupo aril-C≡C-R5, o (vii) un grupo aril-alquil(C1-C10)-C≡C-R5, o (viii) un grupo -O-C(O)-(CH2)n-C≡CR5, con el número entero n comprendido entre 1 y 10, en particular un grupo -OC( O)-(CH2)n-C≡CH, con n comprendido entre 1 y 5, con R5 que representa (a) ya sea un átomo de hidrógeno, (b) o un grupo alquilo(C1-C10), (c) o un grupo arilo, (d) o un grupo aril-alquilo(C1-C10), pudiendo todos estos grupos contener dos dobles enlaces conjugados, eventualmente en un ciclo, (e) o un grupo protector del triple enlace.

Description

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(c)
o un grupo arilo,
(d)
o un grupo aril-alquilo(C1-C10), pudiendo todos estos grupos contener dos dobles enlaces conjugados, eventualmente en un ciclo,
(e)
o un grupo protector del triple enlace.
5 La invención tiene también por objetivo la utilización de los compuestos de la fórmula (I) en la que
-R1 y R2 representan, independientemente uno del otro, un grupo alquilo(C1-C10), un grupo cicloalquilo(C2-C6), un grupo arilo, un grupo aril-alquilo(C1-C10), o un grupo heterocíclico,
-R3 y R4 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C10), un grupo arilo o un grupo aril-alquilo(C1-C10), y
10 -Y representa una función reactiva activable por química click, seleccionada del grupo que comprende azidas, alquinos, cicloalquinos y dienos conjugados,
como reactivo de diagnóstico y un método de diagnóstico utilizando el conjunto de los compuestos de la fórmula (I).
En efecto, los agentes de copulación presentan una utilidad en el campo del diagnóstico, en particular en la detección de reacciones de tipo ligando-antiligando tal como antígeno-anticuerpo o proteína-proteína, porque
15 permiten copular directamente una molécula de interés biológico, tal como un antígeno, con una molécula llamada de revelación tal como una enzima. El enlace de la molécula biológica de interés con otra molécula, tal como un anticuerpo, se pone de manifiesto gracias a la molécula de revelación. También puede ser útil copular una sonda fluorescente con una molécula de interés biológico para su detección por formación de imagen funcional.
Otro objetivo de la invención es un kit para la utilización de un procedimiento de copulación y de bioconjugación que 20 comprende al menos un compuesto de la fórmula (I), en particular aquellos para los que
-R1 y R2 representan, independientemente uno del otro, un grupo alquilo(C1-C10), un grupo cicloalquilo(C2-C6), un grupo arilo, un grupo aril-alquilo(C1-C10), o un grupo heterocíclico,
-R3 y R4 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C10), un grupo arilo o un grupo aril-alquilo(C1-C10), y
25 Y representa:
(i)
un grupo N3, o
(ii)
un grupo alquil(C1-C10)-N3, o
(iii) un grupo aril-N3, o
(iv) un grupo aril-alquil(C1-C10)-N3, o 30 (v) un grupo alquil(C1-C10)-C≡C-R5, o
(vi) un grupo aril-C≡C-R5, o
(vii) un grupo aril-alquil(C1-C10)-C≡C-R5, o
(viii) un grupo -O-C(O)-(CH2)n-C≡CR5, con el número entero n comprendido entre 1 y 10, en particular un grupo -O-C(O)-(CH2)n-C≡CH, con n comprendido entre 1 y 5,
35 con R5 que representa
(a)
ya sea un átomo de hidrógeno,
(b)
o un grupo alquilo(C1-C10),
(c)
o un grupo arilo,
(d) o un grupo aril-alquilo(C1-C10), 40 pudiendo todos estos grupos contener dos dobles enlaces conjugados, eventualmente en un ciclo,
(e) o un grupo protector del triple enlace.
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2.2 hex-5-inoato de 1-(4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidrooxazol-2-il)etilo 2.2.1. Sal de cesio del ácido 5-hexinoico.
La sal de cesio del ácido 5-hexinoico se prepara por reacción de carbonato de cesio (4,10 g, 0,0126 moles) con ácido 5-hexinoico (4,6 g, 0,0411 moles) en disolución en DMF (6,0 mL) durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra, el disolvente se elimina a presión reducida y el residuo se recoge en éter dietílico. Después de la filtración, la sal de cesio del ácido 5-hexinoico (4,82 g, rendimiento 78%) se seca a vacío a 40C.
2.2.2. hex-5-inoato de 1-(4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidrooxazol-2-il)etilo.
A una disolución de sal de cesio del ácido 5-hexinoico (0,490 g, 2 mmoles) en DMF anhidra (3 mL) colocada en un matraz enfriado por un baño de hielo se añade gota a gota una disolución de 2-(1-bromoetil)-4,4-dimetiloxazol-5(4H)ona (0,448 g, 2,03 mmoles) en DMF (2 mL). Después de la adición, la mezcla de reacción se deja en agitación a 0C durante 2 h, después se deja volver a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se elimina a presión reducida, después el residuo se recoge en acetato de etilo, se filtra y concentra a vacío. El aceite amarillo obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice para dar 0,310 g (61%) de hex-5-inoato de 1-(4,4-dimetil-5-oxo4,5-dihidrooxazol-2-il)etilo.
El hex-5-inoato de 1-(4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidrooxazol-2-il)etilo está caracterizado por resonancia magnética nuclear de protón (RMN 1H) y por resonancia magnética nuclear de carbono 13 (RMN 13C).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3, δ ppm): 1,46 ppm (s, 6H, -C(CH3)2), 1,56 ppm (d, 3H, -CH(CH3)OCO), 1,85 ppm (quintete, 2H, HC≡C-CH2CH2CH2-O-CO-), 2,00 ppm (HC≡C-), 2,29 ppm (triplete-doblete, HC≡C-CH2CH2CH2-O-CO), 2,54 ppm (HC≡C-CH2CH2CH2-O-CO-), 5,57 ppm (cuartete, 1H, -CH2-COOCH(CH3)-).
RMN 13C (400 MHz, CDCI3, δ ppm): 17,01 ppm (-CH2-COOCH(CH3)), 17,75 ppm (HC≡C-CH2-), 23,50 ppm (HC≡C-CH2CH2CH2-), 24,42 ppm (C(CH3)2), 32,62 ppm(-CH2CH2CO)-), 65,04 ppm (C(CH3)2), 65,45 ppm (HC≡C-CH2-), 69,50 ppm (-COO-CH(CH3)-), 83,24 ppm (HC≡C-CH2-), 162,06 ppm (C=N), 172,26 ppm (-CH2-COO-CH(CH3)-), 180,52 ppm (C=O)ciclo.
Ejemplo 3: Procedimiento de copulación de 2-(1-azidoetil)-4,4-dimetiloxazol-5(4H)-ona con lisozima
La copulación de una proteína modelo, lisozima, con 2-(1-azidoetil)-4,4-dimetiloxazol-5(4H)-ona se describe a continuación:
Lisozima
Lisozima
3.1. Modo operatorio
En un matraz dotado de un agitador magnético se prepara una disolución de lisozima (114,2 mg, 8,0x10-6 moles) en dimetilsulfóxido (DMSO, 10,00 mL) a la que se añade trimetilamina (TEA, 0,20 mL, 1,49x10-3 moles). Después de 15 mn de agitación a temperatura ambiente, se añade una disolución de 2-(1-azidoetil)-4,4-dimetiloxazol-5(4H)-ona preparada según el ejemplo 1 (0,252 g, 1,38x10-3 moles) en DMSO (1,00 mL) y la mezcla de reacción se deja a temperatura ambiente durante 24 h con agitación. Después de 24 h, se añade una disolución acuosa de HCl (HCl, 37%, 1,0 mL para 30,0 mL de disolución), después la disolución se dializa con una membrana de diálisis (umbral de corte = MWCO = 3500) frente a una disolución acuosa de metanol (agua:metanol = 8:2 en volúmenes) durante 24 h. El producto se recupera después por liofilización. El producto final (0,012 g) se disuelve en DMSO (0,10 mL) para análisis por espectroscopía infrarroja de transformada de Fourier (IRTF). Se realiza también un análisis por espectroscopía de masas de tiempo de vuelo (MALDI-TOF MS).
3.2 Resultados
El espectro IRTF de la muestra indica la presencia de una nueva banda de absorción a 2110 cm-1, característica del grupo azida introducido en la proteína.
La reacción se pone también de manifiesto mediante el análisis por espectrometría de masas de tiempo de vuelo (MALDI-TOF MS), que muestra que después de la reacción el pico de lisozima de partida a m/z = 14357 ha desaparecido a favor de una nueva señal centrada en m/z =15812 (figura 1).
Ejemplo 4: Síntesis de hexa-2,4-dienoato de 1-(4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidrooxazol-2-il)etilo
11
Se prepara hexa-2,4-dienoato de 1-(4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidrooxazol-2-il)etilo según el siguiente esquema:
imagen9
4.1. 2-(1-bromoetil)-4,4-dimetiloxazol-5(4H)-ona
Se prepara según el procedimiento descrito por K.M. Lewandowski et al. en la patente de EE.UU. 6 762 257 B1 5 (2004).
4.2. Hexa-2,4-dienoato de 1-(4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidrooxazol-2-il)etilo
En un matraz dotado de un agitador magnético se introduce sorbato de potasio (1,12 g, 7,5x10-3 moles), 2-(1bromoetil)-4,4-dimetiloxazol-5(4H)-ona (1,68 g, 7,6x10-3 moles) y DMF anhidra (20,0 mL). Después la mezcla de reacción se agita y calienta a 60C bajo argón durante 17 h. El disolvente (DMF) se elimina a presión reducida. El
10 residuo se recoge en acetona, después se filtra sobre vidrio fritado. El filtrado obtenido se concentra a vacío. El producto se obtiene en forma de un aceite amarillo oscuro con un rendimiento de 95% (1,90 g) que cristaliza en frío.
RMN 1H (400 MHz, acetona D6, δ ppm): 1,40 ppm (6H, -C(CH3)2), 1,59 ppm (d, 3H, -COOCH(CH3)), 1,90 ppm (d, 3H, H3C-CH2=CH2-), 5,63 ppm (q, 1H, -CH(CH3)OCO), 5,91 (d, 1H, CH3-CH=CH-CH=CH-), 6,34 ppm (CH3-CH=CH-CH=CH-), 7,34 ppm (1H, CH3-CH=CH-CH=CH-).
15 RMN 13C (400 MHz, acetona D6, δ ppm): 17,01 ppm (-COOCH(CH3)-), 18,51 ppm (H3C-CH2=CH2-), 24,21 ppm y 24,31 ppm (C(CH3)2), 65,04 ppm (C(CH3)2), 65,85 ppm (-COO-CH(CH3)-), 118,47 (CH3-CH=CH-CH=CH-), 130,31 (CH3-CH=CH-CH=CH-), 141,03 ppm (CH3-CH=CH-CH=CH-), 146,88 ppm (CH3-CH=CH-CH=CH-), 162,21 ppm (C=N), 165,92 ppm (-COO-CH(CH3)-), 181,16 ppm (C=O)ciclo.
HR-MS: C13H17NO4 m/z= [M + H]exp= 252,1239 ([M + H]cal = 252,1236).
20 FT-IR: (CH) = 2985-2939, (C=O)azlactona = 1826 cm-1 , (C=O)éster = 1720 cm-1 , (C=N) = 1683 cm-1 .
Ejemplo 5: Síntesis de 2-(2-azidopropan-2-il)-4,4-dimetiloxazol-5(4H)-ona
Se sintetiza 2-(2-azidopropan-2-il)-4,4-dimetiloxazol-5(4H)-ona según el esquema siguiente:
OO
imagen101. NaOHac, H2O Br
imagen11OH
Br
OH
imagen12N
(1)
+
imagen13
Br
imagen14HH2N 2. HCl, 0ºC
O O
O
O
imagen15O
imagen16O Br Cl
imagen17O Br
imagen18
imagen19
imagen20
OH
(2)
imagen21
N
H
acetona, TEA, 0ºC
N
O
(1)
O
O imagen22 imagen23 imagen24O
imagen25 imagen26N3O Br NaN3
(3)
N
N DMF
5.1. 2-(2-bromopropan-2-il)-4,4-dimetiloxazol-5(4H)-ona
Esta sustancia intermedia se prepara según el procedimiento descrito por K.M. Lewandowski et al. en la patente de 25 EE.UU. 6 894 133 (etapas 1 y 2).
12
5.2. 2-(2-azidopropan-2-il)-4,4-dimetiloxazol-5(4H)-ona
Se obtiene (etapa 3) según el procedimiento siguiente:
En un matraz de 25 mL dotado de un agitador magnético se prepara bajo atmósfera de argón una disolución de 0,65 g (0,01 moles) de azida de sodio en 5 mL de DMF anhidra que se enfría mediante un baño de hielo. Se vierte gota a 5 gota en esta mezcla una disolución que comprende 2,34 g (0,01 moles) de 2-(2-bromopropan-2-il)-4,4-dimetiloxazol5(4H)-ona en 2 mL de DMF anhidra. La mezcla de reacción se agita durante 2 h a 0C, después a temperatura ambiente durante 16 h. Se evapora el disolvente a presión reducida. El residuo se recoge en acetato de etilo, después la disolución se filtra para eliminar el bromuro sódico. El filtrado obtenido se concentra a vacío. El aceite amarillo obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice secuencialmente con n-hexano, después una
10 mezcla de n-hexano:acetato de etilo 6:4 v/v para dar un aceite incoloro (0,84 g, 43%).
RMN 1H (200 MHz, CDCI3, δ ppm): 1,44 ppm (s, 6H, -C(CH3)2), 1,56 ppm (s, 6H, N3C(CH3)2).
RMN 13C (400 MHz, CDCI3, δ ppm): 24,01 ppm (N3C(CH3)2), 24,58 ppm (-C(CH3)2), 59,26 ppm (N3C(CH3)2), 65,83 ppm (-C(CH3)2), 163,88 ppm (C= N), 180,41 ppm (C=O).
Ejemplo 6: Procedimiento de copulación de hex-5-inoato de 1-(4,4-dimetil-5-oxo-4,5-dihidrooxazol-2-il)etilo con 15 lisozima
En un matraz dotado de un agitador magnético se prepara una disolución de lisozima (228,4 mg, 16,0x10-6 moles) en dimetilsulfóxido (DMSO, 20,00 mL) a la que se añade trietilamina (TEA, 0,30 g, 3,0x10-3 moles). Después de 30 min de agitación a temperatura ambiente, se añade una disolución de hex-5-inoato de 1-(4,4-dimetil-5-oxo-4,5dihidrooxazol-2-il)etilo (0,695 g, 3,0x10-3 moles) en DMSO (4,00 mL) y la mezcla de reacción se agita a temperatura
20 ambiente durante 24 h. Después de 24 h, se añade una mezcla de HCl concentrado (37%, 2 mL) y 90 mL de agua pura, después la disolución se dializa con una membrana de diálisis (umbral de corte = MWCO = 3500) frente a una disolución acuosa de metanol (agua:metanol = 8:2 en volúmenes) durante 24 h. El producto se recupera después por liofilización.
El producto final se analiza por espectrometría de masas de tiempo de vuelo (MALDI-TOF MS). El resultado del
25 análisis de MALDI-TOF muestra que después de la reacción el pico de lisozima de partida a m/z = 14357 ha desaparecido a favor de una nueva señal centrada en m/z = 17819.
13

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