ES2618426T3 - Nuevas formas cristalinas de la sal sódica de ácido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético - Google Patents

Nuevas formas cristalinas de la sal sódica de ácido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético Download PDF

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Abstract

Una forma cristalina de la sal sódica de ácido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}- ciclohexil)-acético de la fórmula (II)**Fórmula** en la forma de la Modificación C caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende al menos los siguientes valores de 2θ (± 0,1 grado) (CuKα λ>=1,5418 Å) con picos a 5,9 y 17,0.

Description

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DESCRIPCIÓN
Nuevas formas cristalinas de la sal sódica de ácido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}ciclohexil)-acético.
La presente invención se refiere a la novedosa forma cristalina C de la sal sódica de ácido (4-{4-[5-(6-trifluorometilpiridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético y a composiciones farmacéuticas que comprenden esta forma sólida, y a procesos para la elaboración de esta forma novedosa. La invención se refiere además al uso de la forma cristalina novedosa y de las composiciones de la misma, sola o en combinación con uno o más agentes terapéuticos, en el tratamiento de diferentes afecciones, en particular, en el tratamiento de una afección o de un trastorno asociado con la actividad del DGAT1, tal como trastornos metabólicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neoplásicas y afecciones dermatológicas.
El documento WO 2007/126957 describe un género de compuestos que se divulgan como inhibidores de DGAT1 y, por consiguiente, son útiles en el tratamiento de una afección o de un trastorno, tales como afecciones inflamatorias, tales como obesidad, diabetes y trastornos metabólicos relacionados. El Ejemplo 5-1 de dicho documento divulga el compuesto de ácido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, que tiene la fórmula estructural (I):
imagen1
imagen2
H
(I)
y su sal sódica (II):
H
(II)
El procedimiento descrito en el mismo para la síntesis del compuesto de la fórmula (II) produce una forma cristalina que posteriormente se ha denominado como ‘Modificación A’ o ‘Forma A’.
La Modificación A es higroscópica, dependiendo el grado de absorción de humedad de la humedad relativa ambiental. Debido a que la humedad ambiental tiene un impacto sobre el contenido de humedad final de las muestras, hay una variabilidad de lote a lote en el contenido de humedad. La sensibilidad del contenido de humedad a la humedad ambiental también puede conducir a variabilidad en el contenido de humedad entre los lotes producidos en diferentes sitios y/o en diferentes tiempos del año. Esto a su vez da como resultado variabilidad en el contenido de ingrediente farmacéutico activo (API) de lote a lote. Además de presentar problemas de control de calidad, estas variabilidades presentan dificultades en la formulación, puesto que se necesita ensayar los lotes individuales para cuantificar el contenido de ingrediente farmacéutico activo (API). Idealmente, se requiere un producto más consistente que sea más fácil de formular.
En un intento por producir un producto más consistente, se ha llevado a cabo una rehidratación controlada de los cristales secos de la Modificación A después de secar la forma cristalina que se obtiene después de seguir el procedimiento descrito en el Ejemplo 5-1. Por consiguiente, el sólido seco normalmente se expone al aire ambiental durante cuando menos 48 horas. En una planta de producción comercial, dicha etapa de rehidratación disminuye la producción significativamente y, por consiguiente, tiene un impacto sobre los costes del proceso y los tiempos de producción adversamente. Se necesita un equipo adicional (por ejemplo, un recipiente que sirva como una fuente de
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vapor de agua para la rehidratación controlada), por consiguiente, aumentando así adicionalmente los costes del procesamiento.
Además de los requisitos especiales para la elaboración, la naturaleza higroscópica del material también requiere que se tome un cuidado extra cuando se analicen las formulaciones farmacéuticas para la liberación de la sustancia de fármaco.
Por consiguiente, es importante proporcionar el compuesto de la fórmula (II) en una forma física que se pueda preparar y purificar de una manera confiable a una gran escala. Esta forma física idealmente debe ser estable y no debe degradarse en el almacenamiento. La forma física seleccionada también debe ser estable mientras se esté elaborando la sustancia de fármaco como una formulación que sea adecuada para la vía de administración pretendida seleccionada. En este aspecto, puede ser necesario considerar las propiedades físicas de la forma física que conduzcan a mejorar las propiedades de manejo del polvo o una densidad a granel más alta. En particular, la no higroscopicidad es particularmente importante con el objeto de obtener buenas características de flujo.
Las propiedades del producto final también deben ser predecibles y confiablemente reproducibles. Por ejemplo, el material que se obtiene de una manera inconsistente, por ejemplo, en donde el contenido de agua difiere de lote a lote, se debe monitorear cuidadosamente. Esto conduce a complicaciones adicionales en el manejo, la elaboración, el análisis, y la formulación de la sustancia de fármaco.
Mientras que una forma cristalina puede exhibir propiedades que se consideran adecuadas, otra forma también puede tener propiedades que, con las medidas correctas aplicadas, puede conducir a su desarrollo de éxito hasta obtener un fármaco. La decisión sobre si un compuesto es adecuado para su comercialización, por consiguiente, depende de encontrar una forma cristalina del compuesto que tenga el equilibrio correcto de las características deseables.
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona una forma cristalina de la sal sódica de ácido (4-{4-[5-(6trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético
H
(II)
en la forma de Modificación C caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende al menos los siguientes valores de 2θ (± 0,1 grado) (CuKαλ=1,5418 Å) con picos a 5,9 y 17,0.
La forma cristalina puede caracterizarse por patrón de difracción de rayos X como se expone en su correspondiente figura.
En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina descrita en la presente, y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición puede comprender cuando menos el 90 % en peso de la forma cristalina del compuesto de la fórmula (II), basándose en el peso del compuesto de la fórmula (II) en la composición. En otro aspecto de la invención, la composición farmacéutica comprende un agente terapéutico adicional.
En un aspecto adicional, se proporciona una forma cristalina o una composición farmacéutica como se describe anteriormente, para su uso en el tratamiento o en la prevención de una afección o de un trastorno asociado con la actividad del DGAT1. También se proporciona, como un aspecto de la invención, el uso de dicha forma cristalina o de dicha composición farmacéutica, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una afección o de un trastorno asociado con la actividad del DGAT1, como se define en la presente.
En un aspecto adicional, se describe un método para el tratamiento o la prevención de una afección o de un trastorno asociado con la actividad del DGAT1, método que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina, o una cantidad terapéuticamente efectiva de la
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en la forma de la Modificación C, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente de acuerdo con el mostrado en la Figura 2.2. Como alternativa, cada modificación se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X con picos característicos
5 como se exponen en su Tabla correspondiente. En las realizaciones adicionales, la presente invención proporciona cualquiera de las formas cristalinas del compuesto de la fórmula (II), como se describe en la presente, en donde la variación del ángulo es de +/-0,3 ° 2-theta, o +/-0,2 ° 2-theta, o +/-0,15 ° 2-theta.
En realizaciones adicionales, la presente invención proporciona cualquiera de las formas cristalinas del compuesto de la fórmula (II), como se describe en los Ejemplos, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de
10 difracción de polvo que comprende cuatro o más valores de 2θ (± 0,1 grado) (CuKαλ = 1,5418 Å) seleccionados a partir de un grupo que consiste en siete valores de 2θ como se exponen en cada Ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 22 °C.
Por ejemplo, se proporciona una forma cristalina de la sal sódica de ácido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético
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H
15 en la forma de la Modificación C, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende cuatro o más valores de 2θ (± 0,1 grado) (CuKαλ = 1,5418 Å) seleccionados a partir del grupo que consiste en 5,9, 17,0, 19,6, 22,5, 23,6, 28,4 y 30,0 a una temperatura de aproximadamente 22 °C.
Por ejemplo, se proporciona una forma cristalina de la sal sódica de ácido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)20 piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético
H
en la forma de la Modificación C, caracterizada además por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende cinco o más valores de 2θ (± 0,1 grado) (CuKαλ = 1,5418 Å) seleccionados a partir del grupo que consiste en 5,9, 17,0, 19,6, 22,5, 23,6, 28,4 y 30,0 a una temperatura de aproximadamente 22 °C.
25 En realizaciones adicionales, la presente invención proporciona una forma cristalina de la sal sódica de ácido (4-{4[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético
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F
N N
H
en la forma de la Modificación C, caracterizada porque dicha forma tiene al menos una de las siguientes características:
(a)
un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende cuatro o más valores de 2θ (± 0,1 grado) (CuKαλ = 1,5418 Å) seleccionados a partir de un grupo que consiste en 5,9, 17,0, 19,6, 22,5, 23,6, 28,4 y 30,0 a una temperatura de aproximadamente 22 °C;
(b)
un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende cinco o más valores de 2θ (± 0,1 grado) (CuKαλ = 1,5418 Å) seleccionados a partir de un grupo que consiste en 5,9, 17,0, 19,6, 22,5, 23,6, 28,4 y 30,0 a una temperatura de aproximadamente 22 °C;
(c)
un espectro de RMN 19F en estado sólido que comprende picos a -67,6 y -66,0 (± 0,2) ppm;
(d)
un punto de fusión con una aparición a 246,0 °C (± 2,4) y un máximo a 250,1 °C (± 2,5);
(e)
un termograma de calorimetría de exploración diferencial con una endoterma a 126 °C (± 2,5).
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la forma cristalina de la Modificación C como se describe en la presente, que permanece seca a 25 °C y a una humedad relativa que varía del 0 % al 70 %, preferentemente que permanece seca a 25 °C y a una humedad relativa que varía del 0 % al 80 %.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la forma cristalina que consiste esencialmente en cada Modificación, o en una forma sustancialmente pura de cada Modificación, especialmente de la Modificación C. Como se usa en la presente, “que consiste esencialmente en cada Modificación" o "sustancialmente pura”, cuando se usan con referencia a una forma cristalina, significa un compuesto que tiene una pureza mayor del 90 % en peso, incluyendo mayor del 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 y 99 % en peso, y también incluyendo igual a aproximadamente el 100 % en peso del compuesto de la fórmula (II), basándose en el peso del compuesto. El material restante comprende otra/s forma/s del compuesto, y/o impurezas de la reacción y/o impurezas del procesamiento que se presenten a partir de su preparación. Por ejemplo, una forma cristalina del compuesto de la fórmula (II) se puede considerar sustancialmente pura por que tiene una pureza mayor del 90 % en peso, como se mide por medios que en este tiempo son conocidos y generalmente aceptados en la técnica, en donde el menos del 10 % en peso restante de material comprende otra/s forma/s del compuesto de la fórmula (II) y/o impurezas de la reacción y/o impurezas del procesamiento.
En otras realizaciones, se proporciona una forma cristalina que comprende al menos el 80, 85, 90, 95 % o el 99 % en peso de la Modificación de interés.
También se proporciona una forma cristalina que comprende al menos el 95 % o el 99 % en peso de la Modificación de interés. Por consiguiente, por ejemplo, se proporciona una forma cristalina que comprende al menos el 95 % o el 99 % en peso de la Modificación C.
PREPARACIÓN DE LAS FORMAS CRISTALINAS DEL COMPUESTO DE LA FÓRMULA (II)
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de la Modificación A para producir la Modificación
C.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de cualquiera de las formas cristalinas descritas en la presente, para producir otra forma cristalina. La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de la Modificación C, en donde un compuesto de la fórmula (II), por ejemplo, en la forma de la Modificación A, se dispersa o se suspende en un sistema de disolventes; la suspensión resultante se filtra, y se seca el residuo obtenido después de la filtración.
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Las afecciones o los trastornos asociados con la actividad del DGAT1 se seleccionan entre el grupo que consiste en trastornos metabólicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neoplásicas y afecciones dermatológicas; en particular, estas incluyen trastornos metabólicos, tales como obesidad, diabetes, anorexia nerviosa, bulimia, caquexia, síndrome X, resistencia a la insulina, hipoglucemia, hiperglucemia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar, y enfermedad de hígado graso no alcohólico; enfermedades cardiovasculares, tales como ateroesclerosis, arterioesclerosis, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca congestiva, arteriopatía coronaria, cardiomiopatía, infarto de miocardio, angina de pecho, hipertensión, hipotensión, embolia, isquemia, lesión isquémica por reperfusión, aneurisma, reestenosis, y estenosis vascular; enfermedades neoplásicas, tales como tumores sólidos, cáncer de piel, melanoma, linfoma, y cánceres endoteliales, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de estómago, otros cánceres del tracto gastrointestinal (por ejemplo, cáncer esofágico y cáncer pancreático), cáncer de próstata, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer cervical, cáncer uterino, cáncer testicular, y cáncer de ovario; afecciones dermatológicas, tales como acné vulgaris. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para uso de un compuesto o una composición de la invención como un anoréctico.
Más preferentemente, la afección o el trastorno asociado con la actividad del DGAT1 es tolerancia impedida a la glucosa, diabetes tipo 2 y obesidad, quilomicronemia, o síndrome de quilomicronemia familiar.
TERAPIAS DE COMBINACIÓN
El tratamiento o la prevención del trastorno o de la afección relacionada con el DGAT1 desglosados anteriormente consisten en administrar a un sujeto que necesite del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en esta invención. El tratamiento también puede incluir la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional. De conformidad con lo anterior, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, y al menos un agente terapéutico adicional. La combinación también se puede administrar de una manera simultánea o en secuencia en cualquier orden, por separado o en una combinación fija (por ejemplo, en la misma composición farmacéutica).
En particular, una composición o un producto de la invención puede comprender además un agente terapéutico seleccionado entre:
a) agentes antidiabéticos, tales como insulina, derivados y miméticos de insulina; secretagogos de insulina, tales como las sulfonilureas, por ejemplo, Glipizida, gliburida y Amaryl; ligandos del receptor de sulfonilurea insulinotrópicos, tales como meglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B), tales como PTP-112; inhibidores de GSK3 (glucógeno sintasa cinasa-3), tales como SB517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 y NN-57-05445; ligandos RXR, tales como GW-0791 y AGN194204; inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio, tales como T-1095; inhibidores de glucógeno fosforilasa A, tales como BAY R3401; biguanidas, tales como metformina; inhibidores de alfaglucosidasa, tales como acarbosa; GLP-1 (péptido tipo glucagon-1), análogos de GLP-1, tales como Exendina-4 y miméticos de GLP-1; e inhibidores de DPPIV (dipeptidil peptidasa-IV), tales como vildagliptina;
b) agentes hipolipidémicos, tales como inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, por ejemplo, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina; inhibidores de escualeno sintasa; ligandos de FXR (receptor de farnesoide X) y LXR (receptor de hígado X); colestiramina; fibratos; resinas de enlace del ácido biliar de ácido nicotínico, tales como colestiramina; fibratos; ácido nicotínico y otros agonistas de GPR109; inhibidores de la absorción de colesterol, tales como ezetimiba; inhibidores de CETP (inhibidores de colesterol-éster-transfer-proteína), y aspirina;
c) agentes contra la obesidad, tales como orlistato, sibutramina, y antagonistas del Receptor de Canabinoides 1 (CB1) por ejemplo, rimonabant; y
d) agentes contra la hipertensión, por ejemplo, diuréticos de asa, tales como ácido etacrínico, furosemida y torsemida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa, tales como digoxina; inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP); inhibidores de ACE/NEP, tales como omapatrilat, sampatrilat y fasidotril; antagonistas de angiotensina II, tales como candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, telmisartán y valsartán, en particular, valsartán; inhibidores de renina, tales como ditequireno, zanquireno, terlaquireno, alisquireno, RO 66-1132 y RO-66-1168; bloqueadores del receptor ß-adrenérgico, tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos, tales como digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueadores del canal de calcio, tales como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamil; antagonistas del receptor de aldosterona; e inhibidores de aldosterona sintasa.
11
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la frecuencia de 19F es de 470,55 MHz;
RMN 19F desacoplada de 1H de alta potencia (secuencia “espinal64” para sólidos rígidos);
velocidad de rotación de ángulo mágico: 10 KHz; rotor MAS de 4 mm;
número de exploraciones 4.
5 La referencia usada es triclorofluorometano (CCl3F). La señal de flúor es de 0,0 ppm. Los picos desglosados para los espectros de RMN 19F en estado sólido se dan en ppm (+ 0,2 ppm).
Ejemplo de Referencia 1 de la Modificación A (también denominada como Forma A)
La Modificación A se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5-1 del documento WO 2007/126957.
10 Procedimiento alternativo para la preparación de la Modificación A (también denominada como Forma A)
De manera alternativa, la Modificación A se puede preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Un matraz de 2 l se carga con 42,83 g de ácido (4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)acético, sal sódica (como se obtiene en el Ejemplo 5-1 del documento WO 2007/126957), 1.246 ml de acetato de etilo, y 38,5 ml de agua. La suspensión se calienta a 40 °C, y se agita a 40 ± 2 °C durante 8 horas. La suspensión se
15 filtra y la torta se lava con 300 ml de acetato de etilo. La torta se recoge y se seca a 50 °C al vacío durante 16 horas hasta una LOD < 0,5 %. Después de retirar la secadora al vacío, el polvo se expone a condiciones ambientales durante varias horas para permitir la hidratación. Se obtienen 40,53 g de la Modificación A como un sólido higroscópico grisáceo a blanco.
Cuando se caracteriza mediante difracción de rayos X de polvo, la Modificación A da el patrón mostrado en la Figura
20 2.1. Los picos característicos (± 0,1 grado) se dan en la siguiente Tabla.
Tabla: patrón de difracción de rayos X para la sal sódica de la forma cristalina A (Modificación A)
No.
Ángulo 2θ (grados) (+ 0,1 grado) Intensidad relativa (%)I
1
5,1 57,7
2
7,7 32,7
3
10,2 7,1
4
12,8 4,8
5
15,4 12,3
6
16,2 5,8
7
16,7 6,1
8
17,2 13,9
9
17,8 15,5
10
18,6 7,5
11
20,5 7,5
12
22,4 7,4
13
22,8 3,6
14
23,7 3,1
15
24,5 11,0
16
25,7 8,1
14
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cámara se calienta posteriormente. La masa de la muestra se monitorea y se registra continuamente, indicando cuándo se completa el secado de la muestra, y si se presenta una absorción de humedad cuando se abre la celda a la atmósfera ambiental. La Figura 3 muestra el secado de la Modificación A en un experimento de VTGA. Después de aplicar vacío (que da 5 KPa de presión absoluta), y de calentar la muestra en la cámara hasta 50 °C, la masa de 5 la muestra disminuye hasta un valor continuo después de aproximadamente 18 horas, indicando que el secado está completo; después de abrir la celda (presión = 100 KPa, la temperatura desciende hasta el valor ambiental), la masa de la muestra aumenta continuamente debido a la absorción de humedad, alcanzando finalmente un máximo en aproximadamente 90 horas (siendo la ganancia de masa total en ese punto del 10,4 %). Esto muestra que la Modificación A es altamente higroscópica. Esto también muestra que el proceso para la elaboración de la
10 Modificación A es más dependiente de la humedad ambiental que, digamos, para la Modificación C (véase más adelante).
Los datos del VTGA también muestran que la Modificación A tarda varias horas en secarse y se debe rehidratar para generar la modificación diana. La etapa de rehidratación puede tardar varios días a una escala de producción. Por el contrario, el secado de la Modificación C (véase más adelante) tarda el 10 % del tiempo que se necesita para la
15 Modificación A, y no es necesaria la rehidratación.
Ejemplo 2: Modificación C (hidrato) (también denominada como Forma C)
La Modificación A se disuelve en una mezcla de etanol/acetato de etilo (1:1) para dar una solución transparente. El equilibrado después de varias horas da un precipitado. La filtración da la Modificación C.
Cuando se caracteriza mediante difracción de rayos X de polvo, la Modificación B da el patrón mostrado en la Figura
20 2.2. Los picos característicos se dan en la siguiente Tabla. Los principales picos característicos están a 5,9 y 17,0 grados dos theta (± 0,1 grado) (CuKαλ = 1,5418 Å) a una temperatura de aproximadamente 22 °C.
Tabla: lista de los picos de difracción de rayos X de polvo (PXRD) característicos de la Modificación C
No.
2θ (+ 0,1 grado) Intensidad No. 2θ (+ 0,1 grado) Intensidad
1
5,2 24 18 21,4 20
2
5,9 66 19 22,2 26
3
7,4 20 20 22,5 46
4
8,0 17 21 22,9 26
5
9,5 26 22 23,6 47
6
10,7 28 23 24,6 27
7
11.8 23 24 24,9 26
8
13,2 21 25 26,4 34
9
14,3 22 26 26,8 40
10
15,0 20 27 27,6 27
11
16,0 23 28 28,4 56
12
17,0 100 29 28,6 28
13
18,3 31 30 29,4 23
14
19,1 47 31 30,0 37
15
19,6 66 32 30,9 21
16
20,7 23 33 32,6 21
17
21,1 27 34 33,4 20
La Modificación C se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende cuatro o más 25 valores 2θ (± 0,1 grado) (CuKαλ = 1,5418 Å) seleccionados entre el grupo que consiste en 5,9, 17,0, 19,6, 22,5, 23,6, 28,4 y 30,0 a una temperatura de aproximadamente 5.2, 7.7, 13.0, 20.9, 24.2, 26.2 y 28.8, a una temperatura
16
imagen17
imagen18
imagen19
imagen20
contenido mixto, junto con la celulosa microcristalina restante, se pasa a través de un molino oscilatorio equipado con una pantalla adecuada. El contenido explorado se mezcla en una mezcladora de baja cizalla durante una cantidad de tiempo adecuada. El dióxido de silicio coloidal, explorado a través de una pantalla apropiada se une a la mezcla de la etapa anterior, y el contenido se mezcla durante una cantidad de tiempo adecuada. A la mezcla previa 5 se le añade estearato de magnesio, explorado a través de una pantalla de tamaño adecuado, y se mezcla durante una cantidad de tiempo adecuada. La mezcla previa intragranular lubricada se pasa a través de un sistema de compactación con rodillo para la densificación en los parámetros optimizados para la velocidad de alimentación, la velocidad del rodillo y la fuerza del rodillo. Las cintas a partir del proceso se recogen y se pasan a través de un molino oscilatorio equipado con una pantalla adecuada para obtener el material molido deseado. El material molido
10 se mezcla después con la crospovidona extragranular previamente explorada, en una mezcladora de baja cizalla, durante una cantidad de tiempo adecuada. A la mezcla se le añade estearato de magnesio previamente explorado, y se mezcla durante una cantidad de tiempo adecuada. La mezcla final se comprime después hasta el peso de comprimido deseado, para alcanzar el grosor, la dureza y el tiempo de desintegración optimizados.
21

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  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
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