ES2618582T3 - Métodos de blanqueamiento dental - Google Patents

Abstract

Un método para blanquear una superficie de diente, comprendiendo el método poner en contacto una superficie de un diente con una cantidad eficaz de una primera composición blanqueadora, en el que la primera composición blanqueadora comprende dióxido de cloro que comprende anión oxi-cloro desde cero miligramos (mg) por gramo de composición hasta no más de 0.25 mg de anión oxi-cloro por gramo de composición como primer agente blanqueador, un componente espesante seleccionado del grupo que consiste en un hidrocoloide natural, un hidrocoloide semisintético, un polietilenglicol de alto peso molecular, un polipropilenglicol de alto peso molecular, un óxido de polietileno, un carbómero y mezclas de los mismos, y un medio acuoso, poniendo en contacto la superficie de dicho diente con una cantidad eficaz de una segunda composición blanqueadora que es químicamente diferente de la primera composición blanqueadora, que comprende al menos un segundo agente blanqueador y un medio acuoso.

Description

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DESCRIPCION

Metodos de blanqueamiento dental Antecedentes

Los esfuerzos para blanquear los dientes tienen una larga historia, pensada para remontarse a los antiguos egipcios. La ciencia moderna ha proporcionado una comprension detallada de los factores que contribuyen al color del diente, lo que ha permitido mejorar los productos y metodos para blanquear. La tonalidad normal de los dientes esta determinada por los tonos blancos del esmalte y la dentina subyacente. Las manchas intrlnsecas y extrlnsecas tambien contribuyen al diente.

Las manchas extrlnsecas se refieren a manchas superficiales, tales como las causadas por te, cafe, vino tinto y otros alimentos ricos en polifenoles. Las manchas extrlnsecas se producen principalmente como resultado de las interacciones superficiales entre las moleculas de alimento cargadas positivamente y la pellcula de los dientes cargada negativamente, pellcula de protelna en la superficie del diente que se deriva de las protelnas salivales. Las manchas extrlnsecas se eliminan mediante el uso de tensioactivos y/o abrasivos, que causan su eliminacion flsica de la superficie del diente.

Las manchas intrlnsecas se refieren a manchas que existen por debajo de la superficie del esmalte, o que penetran por debajo de la superficie del esmalte. Las manchas intrlnsecas pueden ocurrir cuando las moleculas de los alimentos se infiltran en defectos y grietas del esmalte, o, en algunos casos, entre llneas de esmalte. Tambien puede producirse decoloracion intrlnseca despues de un cambio en la composicion estructural o en el grosor de los tejidos dentales duros. Ciertas enfermedades metabolicas y traumatismos dentales tambien pueden causar manchas intrlnsecas. La tetraciclina tambien causa manchas intrlnsecas.

La eliminacion de las manchas intrlnsecas es mas diflcil y requiere mas tiempo que la eliminacion de las manchas extrlnsecas. La eliminacion de manchas intrlnsecas puede conseguirse mediante una variedad de metodos incluyendo el uso de peroxidos o analogos de peroxido, con o sin activacion qulmica, lumlnica o termica, para blanquear las manchas. Este metodo oxida los compuestos organicos dentro del esmalte y la dentina, cambiando as! los materiales coloreados a materiales no coloreados; no quita la mancha misma. Tambien se utilizan acidos y metodos de deshidratacion, que conducen a la opacificacion del esmalte para oscurecer las manchas subsuperficiales, para eliminar o enmascarar las manchas intrlnsecas.

Los productos para blanquear los dientes estan disponibles sin prescription y como servicios profesionales en la consulta de un dentista. Los productos de venta libre tlpicamente contienen peroxido de carbamida o peroxido de hidrogeno como agente blanqueador. Estos productos tienen concentraciones de hasta 21% de peroxido de carbamida (equivalente a 7% de peroxido de hidrogeno) o hasta 10% de peroxido de hidrogeno. Tambien contienen carbomeros (para espesamiento y control) y acidificantes (para la estabilizacion del peroxido en solution acuosa), o alternativamente tienen una base de glicerina anhidra. Los tratamientos en el consultorio casi siempre usan peroxido de hidrogeno como oxidante, a concentraciones de 15% o mas, y tlpicamente en el rango de 25 a 35%. En estas altas concentraciones, se deben utilizar barreras de goma, o barreras llquidas con suction apropiada, para prevenir la irritation gingival y la ingestion. Ademas, debido a sus altas resistencias, los productos para el tratamiento profesional requieren mas espesante y mas acidification para hacerlos estables, en comparacion con los productos de uso domestico. Ademas, las formulas profesionales para el consultorio tienen activadores secundarios y a menudo incluso terciarios y cuaternarios para estimular un resultado mas rapido. Estos activadores toman la forma de modificadores de pH, fuentes de luz y fuentes de calor.

Los productos para blanquear los dientes, tanto de venta libre como particularmente en los tratamientos profesionales, tienen varios efectos secundarios desagradables, incluyendo sensibilidad de los dientes, irritacion de los tejidos blandos y cambios en la superficie del diente.

La sensibilidad transitoria de los dientes es el efecto secundario mas frecuente reportado. No se ha encontrado en pruebas que el peroxido de hidrogeno y el peroxido de carbamida induzcan cambios patologicos en la pulpa, aunque se ha informado que el peroxido de carbamida al 10% causa cambios histologicos leves y reversibles. Se cree que la hipersensibilidad asociada con el blanqueamiento es causada por la deshidratacion, debido a los geles hidrofilos acidificados y espesados sustancialmente anhidros usados en las formulaciones de peroxido y que se sostienen contra los dientes. La deshidratacion resulta en una presion osmotica negativa y en procesos odontoblasticos que son introducidos en los tubulos dentinarios. Otros factores que pueden contribuir a la deshidratacion incluyen las luces de blanqueamiento utilizadas en los tratamientos en el consultorio. Aunque la sensibilidad puede ser transitoria, es un efecto secundario muy indeseable.

La irritacion de la mucosa oral es el segundo efecto secundario mas frecuente notificado. Los sistemas que usan concentraciones mas altas de peroxido de hidrogeno o peroxido de carbamida producen mas irritacion gingival que

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las formulaciones de menor concentracion. Si bien el peroxido se considera seguro a bajas concentraciones, el peroxido tiene el potencial de inducir cambios celulares a altas concentraciones durante un perlodo prolongado de tiempo.

Se han observado cambios en la superficie del diente por peroxido de hidrogeno y peroxido de carbamida en ensayos in vitro. Aunque los informes recientes sobre este tema tienen resultados contradictorios, este aspecto de los productos para blanquear los dientes actualmente disponibles sigue siendo un motivo de preocupacion. Ademas, las formulaciones para blanquear los dientes son generalmente acidas; los acidos pueden descalcificar y dejar marcas en los dientes, causando una opacificacion temporal de las decoloraciones subyacentes. Estos efectos secundarios a menudo dan lugar a la necesidad de terapias de remineralizacion en relacion con el tratamiento de blanqueamiento dental, en particular los que utilizan productos profesionales.

Otro problema con las formulaciones actuales de blanqueamiento de dientes es la reaparicion. La reaparicion es el fenomeno en el que las manchas vuelven a aparecer despues de un perlodo relativamente corto de tiempo despues del blanqueamiento de los dientes. El tiempo que transcurre despues del tratamiento antes de que esto ocurra varla de algunos dlas a semanas, mientras que otros estudios senalan hasta 47 meses antes de que se produzca cualquier efecto de reaparicion (Leonard et al., 2001, J. Esthet, Rector, Dent.): 357-369). Un estudio encontro una reaparicion en el 40% de los pacientes a los seis meses con el uso de concentraciones de peroxido de carbamida que varlan entre 16%-18% (Brunton et al., 2004, Oper. Dent. 29 (6): 623-626)

Se ha sugerido el dioxido de cloro (ClO2) como una alternativa a los agentes blanqueadores basados en peroxido para aplicaciones de blanqueamiento de dientes. El dioxido de cloro (ClO2) es bien conocido como desinfectante, as! como un agente oxidante fuerte. Tambien son bien conocidas las propiedades bactericidas, algicidas, fungicidas, blanqueadoras y desodorantes del dioxido de cloro.

El dioxido de cloro (ClO2) es un compuesto neutro de cloro en estado de oxidacion +IV. Desinfecta por oxidacion; sin embargo, no clora. Es una molecula relativamente pequena, volatil y altamente energetica, y un radical libre incluso en soluciones acuosas diluidas. El dioxido de cloro funciona como un oxidante altamente selectivo debido a su mecanismo unico de transferencia de un electron en el que se reduce a clorito (ClO2-). El pKa para el equilibrio ion clorito/acido cloroso, es extremadamente bajo a pH 1.8. Esto es notablemente diferente del equilibrio del par de iones base hipocloroso/hipoclorito que se encuentra cerca de la neutralidad, e indica que el ion clorito existira como especie dominante en el agua potable.

Una de las propiedades flsicas mas importantes del dioxido de cloro es su alta solubilidad en agua, particularmente en agua enfriada. En contraste con la hidrolisis de cloro gaseoso en agua, el dioxido de cloro en agua no se hidroliza hasta un grado apreciable, sino que permanece en solucion como un gas disuelto.

El metodo tradicional para preparar dioxido de cloro implica hacer reaccionar clorito sodico con cloro gaseoso (Cl2 (g)), acido hipocloroso (HOC1) o acido clorhldrico (HCl). Las reacciones son:

2NaC102 + Cl2(g) = 2C102(g) + 2NaCl [ 1 a]

2NaC102 + HOC1 = 2C102(g) + NaCl + NaOH [ 1 b]

5NaC102 + 4HC1 = 4C102(g) + 5NaCl + 2II20 [1 c]

Las reacciones [1a] y [1b] se llevan a cabo a velocidades muchos mayores en medio acido, de manera que sustancialmente toda la qulmica de generation de dioxido de cloro tradicional da como resultado una solucion de un producto acido que tiene un pH por debajo de 3.5. Ademas, debido a que la cinetica de formation de dioxido de cloro es de alto orden en la concentracion de aniones de clorito, la generacion de dioxido de cloro generalmente se hace a alta concentracion (>1000 ppm), el cual debe diluirse hasta la concentracion de uso para la aplicacion.

El dioxido de cloro tambien se puede preparar a partir de anion clorato mediante acidification o una combination de acidification y reduction. Ejemplos de tales reacciones incluyen:

2NaC103 + 4HCl -» 2C102 + Cl2 + 2II20 + 2NaCl [2a]

2IICIO3 + H2C2O4 2C102 + 2C02 +2H20 [2b]

2NaC103 + II2S04 + S02 2C102 + 2NaIIS04 [2c]

En condiciones ambientales, todas las reacciones requieren condiciones fuertemente acidas; mas comunmente en el

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intervalo de 7-9 N. El calentamiento de los reactivos a una temperatura mas alta y la eliminacion continua de dioxido de cloro de la solucion del producto puede reducir la acidez necesaria a menos de 1 N.

Un metodo de preparacion de dioxido de cloro in situ utiliza una solucion denominada "dioxido de cloro estabilizado". Las soluciones de dioxido de cloro estabilizadas contienen poco o ningun dioxido de cloro, pero mas bien consisten sustancialmente en clorito sodico a pH neutro o ligeramente alcalino. La adicion de un acido a la solucion de clorito de sodio activa el clorito sodico y se genera dioxido de cloro in situ en la solucion. La solucion resultante es acida. Tlpicamente, el grado de conversion de clorito de sodio en dioxido de cloro es bajo y una cantidad sustancial de clorito de sodio permanece en la solucion.

El documento US 2006/045855 A1 se refiere a un producto de enjuague bucal dental, y metodo de uso, que comprende un compuesto de clorito soluble en agua en una primera solucion, un peroxido de hidrogeno y un agente oxidante facilmente soluble en agua fisiologicamente aceptable en una segunda solucion, en el que dicho agente oxidante oxida el clorito a ClO2 en cuestion de segundos, en donde los tres ingredientes se mezclan para proporcionar el producto para enjuague bucal.

El documento DE 19854349 A1 describe un agente para el cuidado de la boca que contiene fuentes de dioxido de cloro y sales de zinc en concentraciones definidas, as! como un agente para el cuidado de la boca que contiene dioxido de cloro y/o dioxido de cloro y peroxido de hidrogeno y/o una fuente de peroxido en concentraciones definidas.

El documento WO 2005/011582 A2 se refiere a kits que incluyen una primera composition blanqueadora de dientes y una segunda composicion blanqueadora de dientes, incluyendo cada una un agente oxidante. El agente oxidante de la primera composicion blanqueadora dental esta presente en una cantidad mayor que la segunda composicion blanqueadora de dientes, que mantiene o potencia el efecto blanqueador dental de la primera composicion blanqueadora de dientes.

Cada uno de estos documentos US 2006/045855 A1, DE 19854349 A1 y WO 2005/011582 A2 se refiere a sistemas de blanqueamiento multicomponentes que comprenden un primero y un segundo componente cuya combination da como resultado la formation de dioxido de cloro.

El documento US 6,582,682 describe una composicion para el cuidado oral que comprende "dioxido de cloro estabilizado" que, tras la exposition al pH ligeramente acido en la cavidad oral, produce dioxido de cloro.

El documento US 6,479,037 describe la preparacion de una composicion de dioxido de cloro para blanquear los dientes, en la que la composicion se prepara combinando una portion de precursor de dioxido de cloro (CDP) con una portion acidulante (ACD). La porcion cDp es una solucion de clorito metalico a un pH mayor que 7. El ACD es acido, preferiblemente con un pH de 3.0 a 4.5. El CDP se aplica a la superficie del diente. A continuation, se aplica la ACD sobre el CDP para activar el clorito metalico y producir dioxido de cloro. El pH en la interfase de contacto es preferiblemente inferior a 6 y, lo mas preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 3.0 a 4.5. Asl, la composicion de dioxido de cloro resultante sobre la superficie del diente es acida. Adicionalmente, este metodo expone la mucosa oral a un posible contacto con un reactivo fuertemente acido (ACD).

Existe una necesidad en la tecnica para composiciones y metodos blanqueadores de dientes con efectos secundarios reducidos.

RESUMEN

Las siguientes realizaciones satisfacen y abordan estas necesidades. El siguiente resumen no es una vision general extensa de la realization. El segundo agente blanqueador se puede seleccionar del grupo que consiste en percarbonatos de metal alcalino, peroxido de carbamida, perborato de sodio, persulfato de potasio, peroxido de calcio, peroxido de zinc, peroxido de magnesio, complejos de peroxido de hidrogeno, peroxido de hidrogeno y combinaciones de los mismos.

En una realizacion, la primera composicion blanqueadora tiene irritation reducida con relation a una composicion de referencia que tiene una eficacia de blanqueo comparable y no tiene dioxido de cloro. En una realizacion, la primera composicion blanqueadora genera un dano reducido en el tejido duro de los dientes con respecto a una composicion de referencia que tiene una eficacia de blanqueo comparable y no tiene dioxido de cloro. En una realizacion, la primera composicion blanqueadora tiene una eficacia de blanqueo mejorada con relacion a una composicion de referencia que tiene citotoxicidad comparable y sin dioxido de cloro.

De acuerdo con la presente invention, se proporciona un metodo para blanquear una superficie de un diente. El metodo comprende poner en contacto una superficie de un diente con una cantidad eficaz de una primera composicion blanqueadora, en la que la primera composicion blanqueadora comprende dioxido de cloro que comprende cero miligramos (mg) de anion oxi-cloro por gramo de composicion a no mas de 0.25 mg de anion oxi-cloro por gramo de

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composicion como primer agente blanqueador, un componente espesante seleccionado del grupo que consiste en un hidrocoloide natural, un hidrocoloide semisintetico, un polietilenglicol de alto peso molecular, un polipropilenglicol de alto peso molecular, un oxido de polietileno, un carbomero y mezclas de los mismos, y un medio acuoso, poniendo en contacto la superficie de dicho diente con una cantidad eficaz de una segunda composicion blanqueadora que es qulmicamente diferente de la primera composicion blanqueadora, que comprende al menos un segundo agente blanqueador y un medio acuoso.

En algunas realizaciones, la primera composicion blanqueadora puede comprender de 5 a 1000 ppm de dioxido de cloro en algunas realizaciones. En una realization, la primera composicion blanqueadora comprende de 30 a 40 ppm de dioxido de cloro. En algunas realizaciones, la primera composicion blanqueadora comprende menos de 0.2 miligramos de anion oxi-cloro por gramo de composicion. En algunas realizaciones, la primera composicion blanqueadora tiene un pH de 4.5 a 11. En otras realizaciones, la primera composicion blanqueadora tiene un pH de 5 a 9, o un pH mayor que 6 e inferior a 8.

En algunas realizaciones, la etapa de poner en contacto una superficie de un diente con una cantidad eficaz de la primera composicion blanqueadora da como resultado que la primera composicion blanqueadora contacte con tejido oral blando. En algunas realizaciones, la etapa de poner en contacto la superficie del diente con la primera composicion blanqueadora da como resultado un contacto sustancial de la composicion con tejidos orales blandos. En algunas realizaciones, no se requiere protection de las enclas durante la etapa de contacto para la primera composicion blanqueadora.

De acuerdo con la invention, la primera composicion blanqueadora es una composicion fluida espesada que comprende un componente espesante que se selecciona del grupo que consiste en hidrocoloides naturales, hidrocoloides semisinteticos, hidrocoloides sinteticos y arcilla. En una realizacion, el componente espesante es un hidrocoloide semisintetico. Un hidrocoloide semisintetico de ejemplo es carboximetilcelulosa, tal como carboximetilcelulosa sodica.

En otro aspecto, que no esta cubierto por la presente invencion, se describe un sistema de blanqueamiento de tres componentes. El sistema de blanqueamiento de tres componentes comprende un primer componente que comprende un primer agente blanqueador en el que el primer agente blanqueador es una solution de dioxido de cloro sustancialmente pura que tiene un pH neutro; un segundo componente que comprende un componente espesante en un medio acuoso y un tercer componente que comprende un segundo agente blanqueador en una cantidad eficaz para blanquear los dientes, en donde la combination del primer y segundo componentes produce una composicion no citotoxica que comprende una cantidad de dioxido de cloro eficaz para el diente blanqueo. En una realizacion, los tres componentes estan adaptados para ser mezclados y aplicados secuencialmente a la superficie de un diente desde un molde dental para un contacto sostenido.

En otro aspecto, que no esta cubierto por la presente invencion, se describe un sistema de blanqueamiento de tres componentes, que comprende: un primer componente que comprende un precursor de partlculas de dioxido de cloro; un segundo componente que comprende un componente espesante en un medio acuoso y un tercer componente que comprende un segundo agente blanqueador en una cantidad eficaz para blanquear los dientes, en donde la combinacion del primer y segundo componentes produce una composicion no citotoxica que comprende una cantidad de dioxido de cloro eficaz para blanquear los dientes. El precursor de partlculas puede comprender un clorito metalico, una fuente de acido y opcionalmente una fuente de halogeno libre. Un clorito metalico de ejemplo es el clorito sodico. Una fuente de acido de ejemplo es bisulfato de sodio, y una fuente de halogeno libre de ejemplo es la sal sodica de acido dicloroisocianurico o un hidrato de la misma. En una realizacion, los tres componentes estan adaptados para ser mezclados y aplicados secuencialmente a la superficie de un diente desde un molde dental para un contacto sostenido.

Breve description de los dibujos

Con el fin de ilustrar los metodos, se representan en los dibujos ciertas realizaciones. Sin embargo, los metodos de su uso no se limitan a las disposiciones e instrumentos precisos de las realizaciones representadas en los dibujos.

La figura 1 es un grafico de barras que representa los datos de blanqueamiento de dientes para una composicion no citotoxica que contiene ClO2 y un producto comercial de venta libre (OTC) que tiene peroxido de hidrogeno al 10% en funcion del tiempo total de tratamiento. ClO2 = datos para la composicion no citotoxica que contiene ClO2. OTC = datos para productos comerciales que tienen peroxido de hidrogeno al 10%.

La figura 2 es un grafico que representa los datos de blanqueamiento dental para una composicion no citotoxica que contiene ClO2 en comparacion con un gel blanqueador profesional que comprende peroxido de hidrogeno al 36% como agente blanqueador.

Las figuras 3A-3C son una serie de imagenes de fotomicrografla de microscopla electronica de barrido (SEM)

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representatives de la superficie del esmalte con un aumento de 2500x. La figura 3A es el esmalte de un diente no tratado. La figura 3B es la superficie del esmalte despues del tratamiento con una composicion no citotoxica que contiene ClO2. La figura 3C es la superficie del esmalte despues del tratamiento con un gel blanqueador profesional que contiene peroxido de hidrogeno al 36%.

Las figuras 4A-4C son una serie de imagenes fotomicrograficas por SEM representativas de una superficie de dentina con una ampliation de 5000x. La figura 4A es la dentina de un diente no tratado. La figura 4B es la superficie de la dentina despues del tratamiento con un gel de blanqueo OTC que contiene peroxido de hidrogeno al l0%. La figura 4C es la superficie de la dentina despues del tratamiento con una composicion no citotoxica que contiene ClO2.

Description detallada

Se proporciona un procedimiento para blanquear un diente usando una composicion que comprende un agente blanqueador, en el que la composicion no es sustancialmente citotoxica. El agente blanqueador es dioxido de cloro.

Definiciones

A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientlficos usados en el presente documento tienen en general el mismo significado que comunmente entiende un experto en la tecnica. Generalmente, la nomenclatura utilizada en este documento y los procedimientos de laboratorio en el analisis de la citopatla, el analisis microbiano, la qulmica organica e inorganica y la investigation cllnica dental son bien conocidos y empleados comunmente en la tecnica.

Tal como se utiliza aqul, cada uno de los siguientes terminos tiene el significado asociado con el en esta section.

Los artlculos "un" y "una" se usan aqul para referirse a uno o a mas de uno (es decir, a al menos uno) del objeto gramatical del artlculo. Por ejemplo, "un elemento" significa un elemento o mas de un elemento.

El termino "aproximadamente" sera entendido por personas con conocimientos ordinarios en la tecnica y variara en cierta medida en el contexto en el que se usa. Generalmente, "aproximadamente" abarca un rango de valores que son mas/menos 10% de un valor de referencia. Por ejemplo, "alrededor del 25%" abarca valores del 22,5% al 27,5%.

Se entiende que cualquiera y todos los enteros completos o parciales entre cualquiera de los rangos aqul expuestos se incluyen aqul.

Como se usa en el presente documento, "biocida" se refiere a la propiedad de inactivar o matar patogenos, tales como bacterias, algas y hongos.

Tal como se usa en el presente documento, "NaDCCA" se refiere a dicloroisocianurato sodico y/o al dihidrato del mismo.

Tal como se utiliza en el presente documento, "blanqueamiento de dientes" se refiere a un aclaramiento de la tonalidad de los dientes en relation con el tono del diente antes del tratamiento. El aclaramiento se evalua en un diente aislado o in situ mediante metodos estandar, reconocidos por el arte, de evaluation de la tonalidad dental, que incluyen metodos cualitativos, cuantitativos y semicuantitativos. Por ejemplo, el aclaramiento puede evaluarse por simple inspection visual, por ejemplo, comparando fotograflas "antes" y "despues" de los dientes tratados. Alternativamente, se puede considerar que un diente esta blanqueado cuando la tonalidad del diente con respecto a la cortina del diente antes del tratamiento es de dos o mas tonos mas claros, segun se evalua por la gula de color Vita clasica (preferiblemente bajo condiciones de luz visible controlada) o dos o mas niveles evaluados utilizando el sistema Vita Bleachedguide 3D-MASTER Shade, que utiliza un espectrofotometro de multiples colores e incluye niveles de media luminosidad. Una diferencia de una tonalidad se denomina aqul "unidad de valor de tonalidad" (SVU). Asl, por ejemplo, una diferencia de dos tonalidades es una diferencia de 2 SVU.

"Agente de blanqueo" tal como se utiliza en el presente documento se refiere al ingrediente activo, o combination de ingredientes, en una composicion que provoca el aclaramiento y/o elimination de los cromogenos que contribuyen a la tonalidad oscura de un diente. Una composicion que comprende un agente blanqueador en una cantidad eficaz es una composicion blanqueadora.

Tal como se utiliza en el presente documento, una "cantidad eficaz" de un agente blanqueador pretende significar cualquier cantidad de un agente blanqueador que dara lugar al blanqueamiento de los dientes, como se define aqul, usando metodos de evaluacion conocidos por el experto en la tecnica, como se ha expuesto anteriormente de un diente, con uno o mas tratamientos.

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Una "composicion blanqueadora de agentes mezclados" tal como se utiliza en el presente documento se refiere a una composicion que comprende dos o mas agentes blanqueadores, en la que los agentes blanqueadores estan presentes juntos en una cantidad eficaz.

Tal como se usa en el presente documento, "citotoxico" se refiere a la propiedad de causar dano letal a la estructura o funcion de celulas de mamlferos. Una composicion se considera "sustancialmente no citotoxica" o "no sustancialmente citotoxica" si la composicion cumple los llmites de reactividad biologica de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) de la Prueba de Difusion en Agar de USP <87> "Reactividad Biologica, in vitro" (Protocolo aprobado actual en 2007) cuando el ingrediente activo esta presente en una cantidad eficaz.

Tal como se usa en el presente documento, "citotoxicidad reducida" es un termino relativo en el que la citotoxicidad de una primera composicion se compara con una composicion de referencia y en la que si la citotoxicidad de la primera composicion es menor que la de la composicion de referencia, se considera que la primera composicion tiene una citotoxicidad reducida.

Tal como se usa en el presente documento, "citotoxicidad comparable" es un termino relativo en el que la citotoxicidad de una primera composicion se compara con una composicion de referencia y en el que si la citotoxicidad de la primera composicion es aproximadamente la misma que la de la composicion de referencia, se considera que la composicion y la composicion de referencia tienen citotoxicidad comparable.

Tal como se utiliza en el presente documento, "eficacia de blanqueo comparable" se refiere a un grado similar de blanqueo logrado usando una primera y una segunda composicion blanqueadora bajo las mismas condiciones de tratamiento. Por ejemplo, se considera que la composicion A y la composicion B tienen una eficacia de blanqueo comparable si, en las mismas condiciones de tratamiento (por ejemplo, tratamientos de dos a 30 minutos), se consigue un cambio comparable en unidades de valor de tonalidad (por ejemplo, 3 SVU) por ambas composiciones. La eficacia del blanqueo se puede evaluar por un metodo conocido en la tecnica.

Tal como se utiliza en el presente documento, "eficacia de blanqueo mejorada" es un termino relativo en el que la eficacia de blanqueamiento de una primera composicion que comprende al menos dioxido de cloro como agente blanqueador se compara con una segunda composicion bajo las mismas condiciones de tratamiento, en el que la primera y segunda composiciones tienen una citotoxicidad comparable y la segunda composicion no comprende dioxido de cloro como agente blanqueador. Por ejemplo, se considera que la composicion A proporciona una eficacia de blanqueo mejorada con respecto a la composicion B si, en las mismas condiciones de tratamiento (por ejemplo, tratamientos de dos a 30 minutos), la composicion A produce una mejora mayor en unidades de valor de tonalidad que la composicion B.

Tal como se usa en el presente documento, "irritante" se refiere a la propiedad de causar una respuesta inflamatoria local, tal como enrojecimiento, hinchazon, picazon, ardor o formacion de ampollas, por contacto inmediato, prolongado o repetido. Una composicion se considera "sustancialmente no irritante" o "no sustancialmente irritante" si se juzga que la composicion es ligera o no irritante usando cualquier metodo estandar para evaluar la irritacion de la mucosa oral. Ejemplos no limitativos de tales metodos incluyen: HET-CAM (prueba de huevo de gallina-membrana corioalantoica); prueba de irritacion mucosa de la babosa; y pruebas in vitro utilizando mucosa oral con manipulation de tejidos.

Tal como se usa en el presente documento, "irritacion reducida" es un termino relativo en el que la irritacion asociada con una primera composicion se compara con la irritacion asociada con una composicion de referencia y en la que si la irritacion de la primera composicion es menor que la de la composicion de referencia, se considera que la primera composicion tiene una irritacion reducida.

Tal como se utiliza en el presente documento, "tejido duro de diente" se refiere a al menos uno de esmalte y dentina.

Tal como se utiliza en el presente documento, "dano de tejido duro" se refiere a al menos una de una reduction de la microdureza del esmalte, una reduccion de la microdureza de la dentina, un aumento de la rugosidad superficial del esmalte y un aumento de la rugosidad superficial de la dentina.

Tal como se usa en el presente documento, "dano reducido del tejido duro de diente" es un termino relativo en el que el dano del tejido duro de diente asociado con una primera composicion se compara con el dano del tejido duro de diente asociado con una composicion de referencia y en el que si el dano del tejido duro de diente de la primera composicion es menor que el de la composicion de referencia, se considera que la primera composicion ha reducido el dano del tejido duro de diente.

Tal como se utiliza en el presente documento, "tejido blando" se refiere generalmente al tejido mucoso. El tejido oral blando incluye mucosa bucal y otra mucosa de la cavidad oral, por ejemplo, mucosa del paladar blando, suelo de la mucosa bucal y mucosa debajo de la lengua, as! como los labios.

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Tal como se usa en el presente documento, una composicion "no dana sustancialmente el tejido dental duro" si se cumple uno o mas de los siguientes para un diente despues del tratamiento con respecto al diente antes del tratamiento: 1) la microdureza del esmalte disminuye en una cantidad menor de aproximadamente el 15% y/o la reduccion no es estadlsticamente significativa al nivel de confianza del 5%; 2) la microdureza de la dentina disminuye en una cantidad inferior a aproximadamente el 15% y/o la reduccion no es estadlsticamente significativa al nivel de confianza del 5%; 3) la rugosidad superficial del esmalte se incrementa en una cantidad no superior a aproximadamente 20% y/o el aumento no es estadlsticamente significativo al nivel de confianza del 5%; y 4) la rugosidad superficial de la dentina se incrementa en una cantidad no mayor de aproximadamente 8% y/o el aumento no es estadlsticamente significativo al nivel de confianza del 5%.

Tal como se usa en el presente documento, "anion oxi-cloro" se refiere a aniones clorito (ClO2-) y/o clorato (CIO3').

Tal como se usa en el presente documento, "solucion de dioxido de cloro sustancialmente pura" se refiere a una solucion de dioxido de cloro que tiene una concentracion no citotoxica de anion oxi-cloro. Tal como se usa en el presente documento, "solucion de dioxido de cloro sustancialmente pura" tambien se refiere a una solucion concentrada de dioxido de cloro que contiene una concentracion de anion oxi-cloro que, al diluirse a una cantidad eficaz de dioxido de cloro, no es citotoxica con respecto a la concentracion de oxi-cloro.

La frase "composicion de fluido espesada" abarca composiciones que pueden fluir bajo tension de cizallamiento aplicado y que tienen una viscosidad aparente cuando fluyen que es mayor que la viscosidad de la solucion acuosa de dioxido de cloro correspondiente de la misma concentracion. Esto abarca todo el espectro de composiciones de fluidos espesados, incluyendo: fluidos que exhiben flujo Newtoniano (donde la relacion de velocidad de cizallamiento a tension de cizallamiento es constante y la viscosidad es independiente de la tension de cizallamiento), fluidos tixotropicos (que requieren una tension de fluencia minima que debe superarse antes del flujo y que tambien exhiben un adelgazamiento por cizallamiento con cizallamiento sostenido), fluidos pseudoplasticos y plasticos (que requieren una tension de fluencia minima que debe superarse antes del flujo), composiciones fluidas dilatantes (que aumentan en viscosidad aparente con una velocidad de cizallamiento creciente) y otros materiales que pueden fluir bajo tension de fluencia aplicada.

Un "componente espesante", tal como se utiliza la expresion en el presente documento, se refiere a un componente que tiene la propiedad de espesar una solucion o mezcla a la que se anade. Un "componente espesante" se usa para hacer una "composicion de fluido espesada" como se ha descrito anteriormente.

La expresion "viscosidad aparente" se define como la relacion entre la tension de cizallamiento y la velocidad de cizallamiento en cualquier conjunto de condiciones de cizallamiento que dan lugar al flujo. La viscosidad aparente es independiente de la tension de corte para fluidos Newtonianos y varia con la velocidad de corte para composiciones de fluidos no Newtonianos.

El termino "en particulas" se utiliza aqui para referirse a todos los materiales solidos. A modo de ejemplo no limitativo, las particulas pueden intercalarse unas con otras para contactar entre si de alguna manera. Estos materiales solidos incluyen particulas de cualquier tamano, y combinaciones de particulas de diferentes tamanos.

Tal como se usa en el presente documento, "remineralizacion" se refiere al proceso de reparacion de la estructura de diente danada por acido mediante la recristalizacion de sales minerales sobre o dentro de la arquitectura dental.

Tal como se usa en el presente documento, la "desmineralizacion" se refiere al proceso de perdida mineral a partir de dientes causados por acidos, agentes quelantes u otros acelerantes de disolucion. La desmineralizacion puede ocurrir en las superficies de los dientes y/o debajo de las superficies de los dientes, dependiendo de la composicion del agente desmineralizante, del medio de contacto, de la concentracion y del pH. Como se usa en el presente documento, se considera que un procedimiento tiene un blanqueo mejorado cuando el grado de blanqueamiento logrado por el metodo es mayor por al menos una (1) unidad de valor de tonalidad que la alcanzada por un metodo de referencia bajo las mismas condiciones de tratamiento con respecto a la frecuencia de tratamiento y la duracion del tratamiento y las composiciones de blanqueo utilizadas en los dos metodos tienen al menos una irritacion comparable, una citotoxicidad comparable y un dano comparable al tejido duro de diente, y en el que el metodo de referencia no utiliza dioxido de cloro como agente blanqueador. El blanqueo mejorado tambien abarca un blanqueo mas rapido, en el que el mismo grado de blanqueo se consigue mediante un metodo en un tiempo de tratamiento total mas corto comparado con un metodo de referencia. El tiempo total de tratamiento es la suma de todos los tratamientos de blanqueo administrados para lograr el grado dado de blanqueamiento.

Tal como se utiliza en el presente documento, se considera que un metodo tiene una irritacion reducida cuando el grado de irritacion asociado con el metodo es menor que el observado para un metodo de referencia en las mismas condiciones de tratamiento con respecto a la frecuencia de tratamiento y duracion del tratamiento y las composiciones blanqueadoras usadas en los dos metodos tienen al menos una eficacia comparable de blanqueo, una citotoxicidad comparable y un dano comparable al tejido duro de diente, y en el que el metodo de referencia no utiliza dioxido de

cloro como agente blanqueador.

Tal como se usa en el presente documento, se considera que un metodo tiene un dano reducido del tejido duro de diente cuando la extension del dano del tejido duro de diente asociado con el metodo es menor que la observada para un metodo de referencia bajo las mismas condiciones de tratamiento con respecto a la frecuencia del tratamiento y la 5 duracion del tratamiento y las composiciones de blanqueo utilizadas en los dos metodos tienen al menos una eficacia de blanqueo comparable, una citotoxicidad comparable y una irritacion comparable, y en el que el metodo de referencia no utiliza dioxido de cloro como agente blanqueador.

Description

El metodo de acuerdo con la presente invention, as! como las composiciones y kits, en los que las composiciones y 10 kits no estan cubiertos por la presente invencion, se basan en parte en el descubrimiento de que puede lograrse blanqueamiento dental potente y rapido usando composiciones de dioxido de cloro que son no citotoxicas, causan un dano mlnimo a los tejidos de los dientes duros y son sustancialmente no irritantes para los tejidos blandos de la boca. Como se muestra en el presente documento, la citotoxicidad de las composiciones que contienen dioxido de cloro resulta predominantemente de la presencia de aniones oxi-cloro, y no de la presencia de cloro, que puede ser un 15 producto de la descomposicion de dioxido de cloro. Ademas, como se muestra en el presente documento, composiciones nocivas, no irritantes y no daninas de tejidos no duros que comprenden dioxido de cloro como agente blanqueador proporcionan blanqueamiento rapido y extenso de los dientes. De hecho, la tasa y el grado de blanqueamiento de los dientes alcanzados por tales composiciones resulto ser superior a las composiciones blanqueadoras de dientes a base de peroxidos de venta libre y comparable a ciertas composiciones profesionales 20 blanqueadoras de dientes a base de peroxido. En algunas realizaciones, la superficie del diente puede ser blanqueada por al menos aproximadamente 3 unidades de valor de color, por lo menos aproximadamente 5 unidades de valor de color, o por lo menos aproximadamente 6 unidades de valor de color. Ventajosamente, las composiciones que contienen dioxido de cloro sustancialmente no citotoxicas no afectan negativamente de forma significativa la microdureza del esmalte o de la dentina. Ademas, las composiciones no aumentan sustancialmente la rugosidad 25 superficial de los dientes, incluso despues de un contacto prolongado con la composition. Por lo tanto, el blanqueamiento dental se obtiene sin danar sustancialmente el tejido dental duro. Se cree por lo tanto que el blanqueamiento de los dientes de acuerdo con el metodo tendra una sensibilidad de los dientes reducida o sustancialmente reducida y una irritacion de los tejidos blandos, en comparacion con los productos de blanqueamiento dental a base de peroxido actualmente disponibles. Se contempla ademas que la extension y/o la velocidad de 30 reaparicion seran reducidas, en comparacion con los productos de blanqueamiento dental a base de peroxido actualmente disponibles.

De este modo, se proporciona un metodo para blanquear un diente, comprendiendo el metodo poner en contacto una superficie de diente con una cantidad eficaz de una primera composicion blanqueadora, en el que la composicion comprende dioxido de cloro como un agente blanqueador y un medio acuoso. La composicion es sustancialmente no 35 citotoxica, sustancialmente no irritante para los tejidos blandos en la boca y no dana sustancialmente el tejido dental duro.

El descubrimiento de que las composiciones de dioxido de cloro pueden hacerse sustancialmente no citotoxicas tambien lleva a poner en contacto la superficie de dicho diente con una cantidad eficaz de una segunda composicion blanqueadora que es qulmicamente diferente de la primera composicion blanqueadora, que comprende al menos un 40 segundo agente blanqueador y un medio acuoso.

I. Composicion

La composicion sustancialmente no citotoxica utilizada en la practica del metodo es un fluido acuoso que comprende dioxido de cloro, o los reactivos para generar dioxido de cloro, como un agente blanqueador. La composicion comprende un componente espesante que hace que la composicion sea un fluido acuoso espesado.

45 Las composiciones utiles en la practica del metodo comprenden al menos 5 ppm de dioxido de cloro, preferiblemente al menos 20 ppm, y mas preferiblemente al menos 30 ppm. Tlpicamente, la cantidad de dioxido de cloro puede ser de hasta 1000 ppm, preferiblemente hasta 700 ppm, mas preferiblemente hasta 500 ppm y mas un metodo para blanquear una superficie dental, comprendiendo el metodo preferiblemente todavla hasta 200 ppm. En ciertas realizaciones, la concentration de dioxido de cloro varla de 5 a 700 ppm, preferiblemente de 20 a 500 ppm, y mas preferiblemente de 50 30 a 200 ppm de dioxido de cloro. En una realization, la composicion comprende de 30 a 40 ppm de dioxido de cloro.

En una realizacion, la composicion comprende 30 ppm. En otra realizacion, la composicion comprende 40 ppm.

La irritacion de tejidos blandos puede ser el resultado de especies de oxlgeno altamente reactivas, como las encontradas en composiciones a base de peroxido. La irritacion de tejidos blandos tambien puede resultar de extremos de pH, tanto acidos como basicos. Para minimizar la irritacion de tejidos blandos de la composicion que contiene 55 dioxido de cloro, la composicion sustancialmente no citotoxica tiene un pH de al menos 3.5. Para minimizar la posible

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erosion de la superficie dura, la composicion tiene un pH de al menos 4.5. Preferiblemente, la composicion tiene un pH de al menos 5 y mas preferiblemente aun superior a 6. En ciertas realizaciones, el pH oscila entre 4.5 y 11, mas preferiblemente entre 5 y 9, y mas preferiblemente aun, mayor que 6 y menor de 8. En una realizacion, el pH es de 6.5 a 7.5. No se cree que la irritacion resulte de la concentracion de aniones oxi-cloro.

Para composiciones que comprenden dioxido de cloro, como se muestra en el presente documento, la citotoxicidad resulta predominantemente de la presencia de aniones oxi-cloro. Por consiguiente, una composicion que comprende dioxido de cloro que comprende cero miligramos (mg) de aniones oxi-cloro por gramo de composicion a no mas de 0.25 mg de aniones oxi-cloro por gramo de composicion, preferiblemente cero a 0.24, 0.23, 0.22, 0.21 o 0.20 mg de anion oxi-cloro por gramo de composicion, mas preferiblemente de cero a 0.19, 0.18, 0.17, 0.16, 0,15, 0.14, 0.13, 0.12, 0.11 o 0.10 mg de anion oxi-cloro por gramo de composicion y mas preferiblemente todavla de cero a 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05 o 0.04 mg de anion oxi-cloro por gramo de composicion, a falta de otros constituyentes que contribuyen a la citotoxicidad, es sustancialmente no citotoxico.

Una composicion sustancialmente no citotoxica que comprende dioxido de cloro puede prepararse usando una solucion de dioxido de cloro sustancialmente pura que tiene un pH neutro. Preferiblemente, la solucion tiene un pH de 5 a 9, y mas preferiblemente, de 6.5 a 7.5. Una fuente de una disolucion de dioxido de cloro sustancialmente pura es dioxido de cloro se prepara usando un material ASEPTROL (BASF Corp., Florham Park, NJ), que se describen en la Patente de los Estados Unidos Nos. US 6,432,322 y 6,699,404. Estas patentes describen cuerpos solidos para preparar soluciones altamente convertidas de dioxido de cloro cuando se anaden al agua. El cuerpo solido comprende un clorito metalico tal como clorito de sodio, una fuente de acido tal como bisulfato sodico y opcionalmente una fuente de halogeno libre tal como la sal sodica de acido dicloroisocianurico o un hidrato de la misma. Los materiales ASEPTROL proporcionan una manera de generar eficientemente dioxido de cloro a un pH sustancialmente neutro, evitando as! problemas de compatibilidad dental existentes con productos orales anteriores a base de dioxido de cloro acidos. El material ASEPTROL en un fluido acuoso tiene una tasa de conversion extremadamente alta, dando como resultado altas concentraciones de dioxido de cloro y bajas concentraciones de anion oxi-cloro.

Otro metodo para preparar dioxido de cloro sustancialmente puro es preparar una solucion de fuente de dioxido de cloro por cualquier metodo conocido, despues burbujear aire a traves de esa solucion (burbujeo) y en un segundo recipiente de agua desionizada, para preparar la solucion de producto de dioxido de cloro sustancialmente puro. Solo el ClO2 y posiblemente un poco de vapor de agua se transfieren de la solucion fuente a la solucion del producto. Todos los ingredientes de la sal permanecen en la solucion fuente. Por lo tanto, no hay aniones oxi-cloro en la solucion de producto sustancialmente pura. Aunque el dioxido de cloro puede sufrir un grado de descomposicion, la velocidad es relativamente lenta. Manteniendo la solucion tapada y protegida contra la exposicion a los rayos ultravioleta, la velocidad de descomposicion puede reducirse a una velocidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 25% de reduccion en dioxido de cloro en 7 dlas. El dioxido de cloro sustancialmente puro tambien puede prepararse usando una tecnica de perevaporacion, tal como la descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 4,683,039. Ademas, se puede hacer reaccionar un clorito metalico y una fuente de acido en solucion para producir una alta conversion en dioxido de cloro y producir una solucion de dioxido de cloro superior a 2000 ppm. La solucion concentrada se puede entonces tamponar a un pH neutro. De forma similar, se puede preparar una solucion de dioxido de cloro, la composicion descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 5,399,288, que produce una solucion de dioxido de cloro de alta concentracion a pH acido. La solucion concentrada puede entonces ser tamponada para conseguir un pH sustancialmente neutro para preparar una solucion de dioxido de cloro sustancialmente pura.

Los aniones de oxicloruro se pueden medir en estas soluciones usando cualquier metodo conocido por los expertos en la tecnica, incluyendo cromatografla ionica siguiendo los procedimientos generales del metodo de ensayo EPA 300 (Pfaff, 1993, "Metodo 300.0 Determinacion de aniones inorganicos por ion cromatografla", Rev. 2.1, Agencia de Proteccion Ambiental de los Estados Unidos) o un metodo de titulacion basado en un metodo amperometrico (Metodo Amperometrico II en Eaton et al., ed., "Metodos Estandar para el Examen de Agua y Aguas Residuales" 19a edicion, American Public Health Association, Washington DC, 1995). Alternativamente, los aniones de oxicloruro pueden medirse mediante una tecnica de titulacion equivalente al metodo amperometrico, pero que utiliza la oxidacion de yoduro en yodo y posterior titulacion con tiosulfato sodico hasta un punto final de almidon en lugar de la titulacion amperometrica; este metodo se denomina aqul "titulacion regulada a pH 7". Se puede preparar un estandar analltico de clorito a partir de clorito de sodio solido de calidad tecnica, que generalmente se supone que comprende 80% en peso de clorito sodico puro.

Para preparar una composicion acuosa espesada que comprende dioxido de cloro que es sustancialmente no citotoxica, no irritante y no dana tejido duro de diente, la solucion de dioxido de cloro sustancialmente pura se combina entonces con un componente espesante y un medio acuoso. El dioxido de cloro en solucion se descompondra con el tiempo. Para evitar los problemas que surgen de tal descomposicion, incluyendo la perdida de eficacia y la generacion de aniones de clorito, la solucion de dioxido de cloro sustancialmente pura se prepara inmediatamente antes de su combinacion con un componente espesante y un medio acuoso. Ademas, la composicion se prepara inmediatamente antes de su uso.

"Inmediatamente antes", como se usa en el presente documento, se refiere a un perlodo no mayor que el que darla

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como resultado una eficacia disminuida o evidencia de citotoxicidad. Generalmente, "inmediatamente antes" es menor de 14 dlas, y preferiblemente no mayor 24 horas y mas preferiblemente no mayor de 2 horas. Preferiblemente, la solucion de dioxido de cloro sustancialmente pura se prepara dentro de las 8 horas de la preparacion de la composicion. Tambien se toman precauciones para evitar exponer la solucion de dioxido de cloro o la composicion preparada a luz ultravioleta fuerte o a temperatura elevada (por ejemplo, temperatura mayor que la temperatura ambiente, aproximadamente 25°C).

Metodos de preparacion de composiciones espesadas sustancialmente no citotoxicas que comprenden dioxido de cloro tambien se describen en la Solicitud de Patente Provisional Estadounidense cedida en comun numero 61/150,685, presentada el 6 de febrero de 2009, titulada "Fluidos de dioxido de cloro no citotoxicos".

Metodos de preparacion de composiciones espesadas que comprenden dioxido de cloro tambien se describen en las Publicaciones de Patente de los Estados Unidos Nos. 2006/0169949 y 2007/0172412. En la practica de los metodos descritos en estas dos publicaciones, se deben considerar (como se describe en el presente documento) para controlar la concentracion de oxi-cloro para producir una composicion no citotoxica.

Una composicion sustancialmente no citotoxica que comprende dioxido de cloro tambien puede prepararse usando un precursor de partlculas de ClO2 y una composicion de fluido espesada acuosa. Otro aspecto abarca un sistema de blanqueamiento de dos componentes que comprende un primer componente que comprende un precursor de partlculas de dioxido de cloro y un segundo componente que comprende un componente espesante en un medio acuoso. La combinacion de los componentes primero y segundo produce una composicion no citotoxica que comprende una cantidad de dioxido de cloro eficaz para blanquear los dientes. Los componentes del sistema estan adaptados para ser mezclados y aplicados a los dientes desde un molde dental para un contacto sostenido. Los precursores de ClO2 incluyen cloritos metalicos, cloratos metalicos, una fuente de acido y una fuente de halogeno opcional. El precursor de partlculas puede comprender uno de estos o cualquier combinacion de los mismos. Preferiblemente, el precursor de partlculas es un producto ASEPTROL, mas preferiblemente es ASEPTROL S-Tab2. El ASEPTROL S-Tab2 tiene la siguiente composicion qulmica en peso (%): NaClO2 (7%); NaHSO4 (12%); NaDCC (1%); NaCl (40%); MgCl2 (40%). El Ejemplo 4 de la Patente de los Estados Unidos No. 6,432,322 describe un procedimiento de fabricacion de ejemplo de S-Tab2. Se producen granulos, ya sea por trituracion de comprimidos de S-Tab2 prensados, o por compactacion en rodillos secos del polvo no prensado de los componentes S-Tab2, seguido por desintegracion de la cinta o briquetas compacta resultante y, a continuacion, se tamizan para obtener el tamano deseado de granulo. Tras la exposicion a agua o un fluido espesante acuoso, se genera dioxido de cloro a partir de los granulos de ASEPTROL. En una realizacion, se prepara una composicion sustancialmente no citotoxica que comprende dioxido de cloro combinando en granulos de malla -40 con un fluido espesado acuoso. En un aspecto, el componente espesante del fluido espesado es carboximetilcelulosa. Preferiblemente, el fluido espesado acuoso se prepara suficientemente antes de combinarse con los granulos de ASEPTROL para permitir la hidratacion completa del componente espesante. En una realizacion, la composicion de fluido espesada se forma anadiendo polvo de NaCMC de alta viscosidad al agua destilada. El NaCMC se deja hidratar durante al menos 8 horas, y despues la mezcla se agita para homogeneizarla. Se prepara entonces una composicion sustancialmente no citotoxica para blanquear los dientes mezclando los granulos de ASEPTROL dimensionados con la composicion fluida espesa de NaCMC.

La composicion de fluido espesada tambien se puede formar in situ, donde la saliva sirve como medio acuoso. En una realizacion, una mezcla de granulos de ASEPTROL y un componente espesante se forma en una configuracion, por ejemplo por adicion de una cera maleable, y la configuracion se aplica entonces a los dientes. La saliva activa los granulos, formando dioxido de cloro y el componente espesante hidrata, formando de este modo la composicion de fluido espesada in situ. En otra realizacion, una mezcla de granulos de ASEPTROL y un componente espesante se coloca sobre un hilo dental o una pellcula dental o en un molde dental. Un hilo dental se refiere a un objeto sustancialmente plano hecho de un esqueleto de plastico que es suficientemente flexible para fijarse a los dientes. Una pellcula dental se refiere a un objeto sustancialmente plano hecho de un material plegable y flexible que puede ser ajustado sustancialmente a la superficie de los dientes. Opcionalmente, el hilo dental puede disolverse en un medio acuoso, tal como saliva. El hilo, pellcula o molde se coloca sobre los dientes, y la saliva sirve como medio acuoso como se ha descrito anteriormente para producir la composicion de fluido espesada in situ. Alternativamente, la mezcla sobre el hilo o molde se pone en contacto con agua o medio acuoso antes de colocarse sobre los dientes.

No existe un metodo extremadamente preciso para medir el anion oxi-cloro directamente en una composicion de fluido espesada. Sin embargo, este valor se puede estimar con precision midiendo el anion oxi-cloro en la solucion acuosa (antes del espesamiento) y ajustando la concentracion final sobre la base del peso del fluido espesado final. El metodo de titulacion descrito en otra parte de este documento se considera util para evaluar tanto la concentracion de dioxido de cloro como la concentracion de anion de oxicloruro en composiciones fluidas espesadas. Se considera que los aniones de oxi-cloro en una composicion de fluido espesada pueden medirse usando cromatografla ionica como se describe en otra parte en el presente documento, siempre que se tomen medidas para evitar la contaminacion de la columna por el componente espesante hidratado. Una de tales etapas es el uso de filtros de peso molecular para eliminar el componente espesante hidratado, tal como CMC hidratado, antes de su aplicacion a la columna de cromatografla. Si es necesario, la composicion de fluido espesada puede diluirse con agua, antes del analisis, para

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reducir su viscosidad o de otro modo permitir que se pruebe mas facilmente. Un experto en la tecnica puede determinar facilmente empiricamente si una formulacion dada tiene una concentracion de oxi-cloro suficientemente baja determinando si la formulacion es citotoxica usando los limites de reactividad biologica USP del ensayo de difusion de agar de USP <87>.

La composicion de fluido espesante acuosa usada en la practica del metodo comprende un componente espesante como se detalla anteriormente en un medio acuoso, en el que la composicion fluida espesada es no citotoxica y no irritante para los tejidos blandos, en particular la mucosa oral, y causa un minimo dano a los tejidos duros, como el esmalte de los dientes y la dentina. Ademas, el espesante preferiblemente no es afectado adversamente por el agente blanqueador en la escala de tiempo de preparacion de la composicion y uso en el tratamiento. Muchos agentes espesantes son conocidos en la tecnica, incluyendo, pero sin limitacion, carbomeros (por ejemplo, espesantes de cArBOPOL, Lubrizol Corp., Wickliffe, OH), carboximetilcelulosa (CMC), etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, arcillas esmectitas naturales (por ejemplo VEEGEM, R.T. Vanderbilt Co., Norwalk, CT), arcillas sinteticas (por ejemplo, LAPONITE (Southern Clay Products, Gonzales, TX), metilcelulosa, polimeros superabsorbentes tales como poliacrilatos (por ejemplo LUQUASORB 1010, BASF, Florham Park, NJ) PLURONIC, BASF, Florham Park, NJ), alcohol polivimlico, alginato de sodio, tragacanto y goma de xantano. Tales agentes espesantes pueden clasificarse en cuatro grupos: hidrocoloides naturales (tambien denominados "encias"), hidrocoloides semisinteticos, hidrocoloides sinteticos y arcillas. Algunos ejemplos de hidrocoloides naturales incluyen acacia, tragacanto, acido alginico, carragenano, goma de algarroba, goma de guar y gelatina. Ejemplos no limitativos de hidrocoloides semisinteticos incluyen metilcelulosa y carboximetilcelulosa sodica. Algunos ejemplos de hidrocoloides sinteticos (tambien denominados "polimeros" que incluyen polimeros, polimeros reticulados y copolimeros) incluyen poliacrilatos, polimeros superabsorbentes, polietilenglicoles de alto peso molecular y polipropilenglicoles, oxidos de polietileno y CARBOPOl. Ejemplos no limitativos de arcilla (incluyendo arcilla hinchable) incluyen LAPONITE, atapulgita, bentonita y VEEGUM. Preferiblemente, el componente espesante es un hidrocoloide semisintetico. Mas preferiblemente, el componente espesante es una carboximetilcelulosa de sodio de alta viscosidad (polvo de NaCMC).

La CMC es un derivado de celulosa con grupos carboximetilo (-CH2-COOH) unido a algunos de los grupos hidroxilo de los monomeros de glucopiranosa que forman el esqueleto de celulosa. Se sintetiza mediante la reaccion catalizada por alcali de celulosa con acido cloroacetico. Los grupos carboxilo polares (acido organico) hacen que la celulosa sea soluble y quimicamente reactiva. Las propiedades funcionales de la CMC dependen del grado de sustitucion de la estructura de celulosa (es decir, cuantos de los grupos hidroxilo han tomado parte en la reaccion de sustitucion) y la longitud de cadena de la estructura de la columna vertebral de celulosa.

La CMC esta disponible en una gama de grados de viscosidad y segun las normas USP. LA CMC de alta viscosidad, tal como el tipo CA194 de Spectrum Chemical Manufacturing Company, tiene una viscosidad entre 1500 y 3000 cps a 25°C a una concentracion del 1% en agua.

Posible, pero no cubierto por la presente invencion, es el uso de una composicion blanqueadora que comprende una mezcla de agentes blanqueadores, especificamente dioxido de cloro como primer agente blanqueador y al menos un segundo agente blanqueador. Entre los ejemplos de segundos agentes blanqueadores se incluyen percarbonatos de metal alcalino (como percarbonato de sodio), peroxido de carbamida, perborato de sodio, persulfato de potasio, peroxido de calcio, peroxido de cinc, peroxido de magnesio, complejos de peroxido de hidrogeno, y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el segundo agente blanqueador es un agente a base de peroxido. Los agentes blanqueadores basados en peroxidos pueden ser tanto irritantes como citotoxicos a concentraciones de oxidacion eficaces. Se contempla que una composicion de dioxido de cloro sustancialmente no citotoxica combinada con uno o mas agentes blanqueadores citotoxicos producira una potente composicion blanqueadora de agente mixto que esta asociada con una irritacion reducida y, posiblemente, tambien citotoxicidad reducida, con respecto a una composicion que comprende una cantidad suficiente del agente blanqueador para tener una eficacia de blanqueo comparable en ausencia de dioxido de cloro. De forma similar, se contempla que una composicion de dioxido de cloro sustancialmente no citotoxica combinada con uno o mas agentes blanqueadores citotoxicos dara una composicion blanqueadora de agente mixto que tiene una citotoxicidad comparable y una eficacia de blanqueo mejorada con respecto a una composicion de referencia que comprende uno o mas agentes blanqueadores citotoxicos en las mismas cantidades que en la composicion de agente mixto y que no comprenden dioxido de cloro.

Tambien se contempla que una composicion blanqueadora de agente mixto se asociara con un dano reducido del tejido duro de diente con respecto a una composicion de eficacia de blanqueo comparable en ausencia de dioxido de cloro. Especificamente, se espera que los cambios adversos en la microdureza del esmalte y la microdureza de la dentina observados para una composicion de aproximadamente 36% de peroxido de hidrogeno seran de una cantidad menor usando una composicion blanqueadora de agente mixto que tenga una eficacia de blanqueo comparable como la composicion de peroxido de hidrogeno al 36%.

Adicionalmente, se contempla que una composicion blanqueadora de agente mixto exhibira una eficacia de blanqueo sinergica relativa a las eficacias de blanqueo de los agentes de blanqueo individuales. En otras palabras, la eficacia de blanqueamiento de los dientes del agente blanqueador mixto es mayor que la suma de las eficacias de los agentes

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blanqueadores individuales, a las mismas concentraciones y se administran en las mismas condiciones. La sinergia puede ser ventajosa ya que puede permitir que se alcance un punto final de blanqueamiento deseado utilizando un programa de tratamiento mas rapido o empleando una concentracion reducida de uno o todos los agentes blanqueadores. En realizaciones preferidas, se reduce la concentracion del uno o mas agentes blanqueadores sin dioxido de cloro. Se espera que esta reduccion conduzca a nuevas reducciones de la irritacion, dano a la superficie de los dientes duros y posible citotoxicidad de la composition, con relation a una composition con una concentracion mas alta de uno o mas agentes blanqueadores sin dioxido de cloro.

La composicion blanqueadora de agente mixto puede prepararse mediante los metodos descritos en el presente documento para una composicion no citotoxica, incorporando al menos otro agente blanqueador. La composicion blanqueadora de agente mixto puede ser un fluido o un fluido espesado. La composicion precursora util para preparar la composicion de fluido espesada sustancialmente no citotoxica, como se describe en la solicitud asignada en comun titulada "Fluidos de dioxido de cloro no citotoxicos" tambien se puede usar para preparar una composicion oxidante de citotoxicidad reducida por adicion de al menos otro oxidante a la composicion de fluido espesada no citotoxica preparada. Se contempla una composicion precursora de agente mixto que comprende un precursor en partlculas de dioxido de cloro y un precursor en partlculas de al menos un segundo agente blanqueador. Por ejemplo, una composicion precursora de agente mixto que comprende un precursor de partlculas de dioxido de cloro y uno o mas de perborato sodico, persulfato de potasio, peroxido de carbamida o un percarbonato de metal alcalino, cuando se pone en contacto con un fluido acuoso generara tanto dioxido de cloro como peroxido de hidrogeno. La materia en partlculas es preferiblemente anhidra o estabilizada de otro modo para impedir la activation prematura. Metodos para estabilizar componentes se discuten, por ejemplo, en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos cedida en comun No. 61/150,685, presentada el 6 de febrero de 2009, titulada "Llquidos de dioxido de cloro No citotoxicos" y en la Publication de Patente de los Estados Unidos No. 2007/0172412.

En algunas realizaciones, la composicion blanqueadora de agentes mezclados comprende dioxido de cloro y un agente de peroxido. Los agentes peroxidos representativos incluyen, pero no se limitan a, peroxido de hidrogeno, peroxido de calcio, peroxido de magnesio, peroxido de cinc y peroxido de carbamida. En algunas realizaciones, el agente de peroxido es peroxido de hidrogeno. El agente de peroxido esta presente en la composicion en mas de aproximadamente 1% (en peso) e inferior a aproximadamente 36%, mas preferiblemente, menos de aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 10%, y mas preferiblemente todavla, aproximadamente 6% o menos. Una composicion blanqueadora de agente mixto puede comprender ademas otros componentes, tales como los descritos en otra parte de el presente documento. Los componentes opcionales son preferiblemente relativamente resistentes a la oxidation por los agentes blanqueadores.

Para minimizar la irritacion debida al pH extremo, las composiciones de agente mezcladas tienen preferiblemente un pH mayor que 3.5, mas preferiblemente mayor que 5 y mas preferiblemente todavla mayor que 6. Como se describe en otra parte de esta memoria, en ciertas realizaciones, el pH varla desde 4.5 a 11, mas preferiblemente de 5 a 9, y mas preferiblemente todavla, mayor que 6 e inferior a 8. Se sabe que un pH bajo puede tambien causar danos superficiales fuertes, especlficamente marcas y/o decalcificacion de los dientes por acido. Por lo tanto, en una realization, la composicion blanqueadora de agente mixto tiene un pH menor o igual a 5 y comprende ademas un agente remineralizante para prevenir o reparar la perdida mineral del esmalte que puede resultar del agente blanqueador de dioxido no cloro. Ejemplos de agentes remineralizantes incluyen una fuente de iones calcio, una fuente de iones fluoruro, una fuente de iones fosfato y similares. Se puede anadir un solo agente remineralizante, o una combination de agentes. Opcionalmente, la composicion blanqueadora de agente mixto que tiene un pH menor que o igual a 5 comprende ademas un agente desensibilizante, tal como, pero sin limitarse a, nitrato de potasio, otras sales de potasio, acido cltrico, citratos y fluoruro de sodio. Los agentes remineralizantes y agentes desensibilizantes son bien conocidos en la tecnica.

Posible pero no cubierto por la presente invention es el sistema de blanqueamiento de tres componentes que comprende un primer componente que comprende una solution de dioxido de cloro sustancialmente pura como primer agente blanqueador, un segundo componente que comprende un componente espesante en un medio acuoso y un tercer componente que comprende un segundo agente blanqueador. Los agentes de ejemplo para el segundo agente blanqueador se discuten en otra parte de el presente documento. En una realizacion, el sistema de blanqueamiento de tres componentes se utiliza para preparar una composicion blanqueadora que comprende una mezcla de agentes blanqueadores. En otra realizacion, el sistema de blanqueamiento de tres componentes se usa para preparar una primera composicion blanqueadora combinando los componentes primero y segundo para producir una composicion de dioxido de cloro no citotoxica. El tercer componente puede estar en forma de una segunda composicion blanqueadora. Alternativamente, el tercer componente se combina con un cuarto componente que comprende un componente espesante en un medio acuoso para preparar la segunda composicion blanqueadora. Las ensenanzas relativas al sistema de dos componentes son aplicables al primer y segundo componentes del sistema de tres componentes. Por ejemplo, el primer componente puede comprender un precursor en partlculas de dioxido de cloro y el segundo componente puede comprender un componente espesante en un medio acuoso. Las dos composiciones de blanqueo pueden usarse en un metodo de blanqueamiento de dientes que comprende tratamiento secuencial y alternativo con la primera composicion blanqueadora y la segunda composicion blanqueadora.

Las composiciones utiles en la practica del metodo son fluidos. En algunas realizaciones, el fluido es un fluido espesado que tiene propiedades de flujo adecuadas para aplicar el fluido a una superficie del diente y dejar el fluido en su lugar durante la duracion de un tratamiento de blanqueamiento dental (por ejemplo, de aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos). Por consiguiente, una composicion pseudoplastica con un punto de elasticidad 5 suficiente para conservar su forma cuando se aplica a los dientes, pero es lo suficientemente baja para ser eliminada facilmente por barrido es ventajosa en la practica del metodo. En realizaciones en las que la composicion se pone en contacto con un diente usando un molde dental, hilo o dispositivo similar, la composicion debe tener suficiente adhesion para mantener el dispositivo en su sitio. Los agentes de adhesion de ejemplo se describen en la Publicacion de Patente de los Estados Unidos No. 2008/0025925.

10 Las composiciones usadas en el metodo pueden comprender opcionalmente otros componentes. Tales componentes incluyen, pero no se limitan a, edulcorantes, aromatizantes, agentes colorantes y fragancias. Los edulcorantes incluyen alcoholes de azucar. Ejemplos de alcoholes de azucar incluyen sorbitol, xilitol, lactitol, manitol, maltilol, hidrolizado de almidon hidrogenado, eritritol, paratinasa reductora y mezclas de los mismos. Los agentes aromatizantes incluyen, por ejemplo, aceites esenciales naturales o sinteticos, as! como diversos aldehldos, esteres, alcoholes y otros materiales 15 aromatizantes. Ejemplos de aceites esenciales incluyen aceites de hierbabuena, hierbabuena, girasol, sasafras, clavo, salvia, eucalipto, mejorana, canela, limon, lima, pomelo y naranja. Los agentes colorantes incluyen un colorante aprobado para ser incorporado en un alimento, farmaco o cosmetico por un organismo regulador, tal como, por ejemplo, pigmentos y colorantes FD&C o D&C aprobados por la FDA para su uso en los Estados Unidos. Las fragancias incluyen mentol, acetato de mentilo, lactato de mentilo, alcanfor, aceite de eucalipto, eucaliptol, anetol, 20 eugenol, cassia, oxanona, a-irisona, propenil guayetol, timol, linalol, benzaldehldo, cinamaldehldo, N-etil-p-mentan-3- carboxamina, N-2,3-trimetil-2-isopropilbutanamida, 3-(1-mentoxi)-propano-1,2-diol, cinamaldehldo glicerol acetal (CGA), glicerol mentona acetal (MGA) y similares.

Otros componentes opcionales para la composicion incluyen: agentes antibacterianos (ademas del dioxido de cloro), enzimas, agentes controladores del mal olor (ademas del dioxido de cloro), agentes limpiadores, tales como fosfatos, 25 agentes antigingivitis, agentes antiplaca, agentes antisarro, agentes anticaries, tales como una fuente de ion fluoruro, agentes antiperiodontitis, nutrientes, antioxidantes, y similares. Ventajosamente, se espera que el metodo reduzca o elimine la necesidad de agentes para aliviar la sensibilidad dental y los agentes para remineralizar el esmalte. Sin embargo, dichos agentes pueden incluirse en la composicion en algunas realizaciones. Los agentes de ejemplo son bien conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, las Publicaciones de Patentes de los Estados Unidos Nos. 30 2005/0287084; 2006/0263306; 2007/0259011; y 2008/0044363.

Se prefiere que todos los componentes opcionales sean relativamente resistentes a la oxidacion por dioxido de cloro, ya que la oxidacion de los componentes de la composicion por dioxido de cloro reducira el dioxido de cloro disponible para la oxidacion de los cromogenos en un diente. En composiciones que comprenden unicamente dioxido de cloro como agente blanqueador, "relativamente resistente" significa que en la escala de tiempo de preparation y uso de la 35 composicion que contiene dioxido de cloro la funcion del componente opcional no disminuye y la composicion conserva la eficacia del blanqueamiento dental y permanece sustancialmente no citotoxica, sustancialmente no irritante, y no dana sustancialmente el tejido dental duro. En las composiciones de blanqueo de agentes mixtos que comprenden dioxido de cloro como primer agente de blanqueo, "relativamente resistente" significa que en la escala de tiempo de preparacion y uso de la composicion de agente mixto en un metodo, la funcion del componente opcional no se 40 disminuye y la composicion del agente blanqueador mezclado conserva la eficacia del blanqueamiento de los dientes y resulta en citotoxicidad, irritation y efectos en tejido duro aceptablemente bajos.

II. Metodo de uso

Segun la presente invention, el metodo comprende poner en contacto una superficie de un diente con una cantidad eficaz de una primera composicion blanqueadora, en la que la primera composicion blanqueadora comprende dioxido 45 de cloro que comprende anion de oxicloruro de cero miligramos (mg) por gramo de composicion a no mas de 0.25 mg de anion oxi-cloro por gran composicion como primer agente blanqueador, un componente espesante seleccionado del grupo que consiste en un hidrocoloide natural, un hidrocoloide semisintetico, un polietilenglicol de alto peso molecular, un polipropilenglicol de alto peso molecular, un oxido de polietileno, un carbomero y mezclas de los mismos, y un medio acuoso, poniendo en contacto la superficie de dicho diente con una cantidad eficaz de una segunda 50 composicion blanqueadora que es qulmicamente diferente de la primera composicion blanqueadora, que comprende al menos un segundo agente blanqueador y un medio acuoso.

Ventajosamente, en esta realization no es necesario ningun pretratamiento de las enclas, porque la composicion es sustancialmente no irritante y sustancialmente no citotoxica. Ventajosamente, incluso despues de un contacto prolongado, la composicion no citotoxica no dana sustancialmente el tejido dental duro.

55 Posible pero no cubierto por la presente invencion es el metodo practicado poniendo en contacto una superficie de diente con una composicion blanqueadora de agente mixto en una cantidad eficaz. En una realizacion preferida, la composicion blanqueadora de agentes mezclados tiene una eficacia de blanqueo mejorada con relation a una composicion de referencia que tiene una citotoxicidad comparable y que no comprende dioxido de cloro, como se

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describe en otra parte en el presente documento.

De acuerdo con la presente invencion, el metodo se practica poniendo en contacto una superficie de diente con una primera composicion blanqueadora en una cantidad eficaz y luego poniendo en contacto la superficie del diente con una segunda composicion blanqueadora en una cantidad eficaz. La primera composicion blanqueadora es una composicion de dioxido de cloro sustancialmente no citotoxica. La segunda composicion blanqueadora comprende un segundo agente blanqueador. La primera etapa del metodo comprende el tratamiento con la primera composicion blanqueadora. La segunda etapa comprende el tratamiento con la segunda composicion blanqueadora. Por ejemplo, la primera etapa es un tratamiento con 200 ppm de dioxido de cloro durante 15 minutos y la segunda etapa es un tratamiento con peroxido de hidrogeno al 6% durante 15 minutos. Puede haber uno o mas tratamientos con cada composicion blanqueadora. Por lo tanto, el metodo puede comprender iteraciones de estas dos etapas. El metodo puede comprender etapas que alternan entre las dos composiciones de blanqueo o pueden comprender dos o mas etapas secuenciales de tratamiento con una de las composiciones de blanqueo, seguido por al menos una etapa de tratamiento con la otra composicion blanqueadora. El numero y/o la duracion de los tratamientos con la primera composicion blanqueadora pueden ser iguales o diferentes como el numero y/o la duracion de los tratamientos con la segunda composicion blanqueadora. La primera composicion blanqueadora puede ser identica en varias etapas o puede ser diferente, tal como una concentracion diferente de dioxido de cloro. De manera similar, la segunda composicion blanqueadora puede ser identica en varias etapas o puede ser diferente, tal como una concentracion diferente del agente blanqueador y/o un agente de blanqueo diferente. Igualmente, la duracion de las etapas de tratamiento puede ser igual o diferente para la primera composicion blanqueadora y para la segunda composicion blanqueadora. Por ejemplo, la primera etapa es un tratamiento durante 10 minutos con una composicion blanqueadora con peroxido de hidrogeno al 10% y una segunda etapa es un tratamiento durante 20 minutos con una composicion blanqueadora con peroxido de hidrogeno al 35%. Otro ejemplo no limitativo es una primera etapa que es un tratamiento con 200 ppm de composicion blanqueadora de dioxido de cloro durante 15 minutos y una segunda etapa es un tratamiento con una segunda composicion blanqueadora que comprende tanto un agente de peroxido como dioxido de cloro. Otras variaciones seran facilmente evidentes para el experto en la tecnica.

Se espera que el metodo de blanqueamiento de dientes que comprende tratamiento alternativo con una primera composicion blanqueadora que comprende dioxido de cloro como una composicion no citotoxica y una segunda composicion blanqueadora, consiga los mismos beneficios de tratamiento con una composicion blanqueadora que comprende una mezcla de dioxido de cloro y un segundo agente blanqueador. Especlficamente, se preve que el metodo tendra uno o mas de blanqueo mejorado, irritacion reducida y dano reducido del tejido duro de diente. Tal como se prevela para los metodos practicados usando la composicion blanqueadora de agentes mezclados, tambien se preve que el metodo de pasos alternos lograra una eficacia de blanqueo sinergica que permitira alcanzar la misma extension de blanqueamiento de dientes con menos etapas de tratamiento, en comparacion con un metodo que utiliza un unico o una pluralidad de agentes blanqueadores sin dioxido de cloro.

La duracion del contacto con el diente para conseguir un grado medible de blanqueamiento dental puede ser determinada facilmente por el experto en la tecnica en vista de las ensenanzas de la presente invencion. Generalmente, la duracion del contacto varla de segundos a minutos, preferiblemente al menos 60 segundos, mas preferiblemente al menos 1, 2, 3, 4 o 5 minutos, aun mas preferiblemente 6, 7, 8, 9 o 10 minutos, y aun mas preferiblemente 11, 12, 13, 14 o 15 minutos, aunque el contacto puede extenderse hasta 16, 17, 18, 19 o 20 minutos, y mas alla de 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 minutos, y mas alla de 35, 40, 45, 50, 55, o 60 minutos o mas en algunas circunstancias. En ciertas realizaciones, la duracion del contacto oscila entre 1 y 60 minutos, mas preferiblemente, de 5 minutos a 30 minutos, y mas preferiblemente todavla, de 10 a 20 minutos. En una realizacion preferida, la duracion del contacto para un tratamiento es de 15 minutos. La frecuencia de tratamiento tambien se determina facilmente por un experto en la tecnica armado con la presente descripcion. El tratamiento puede incluir un episodio de contacto dental o mas de un episodio. Los episodios de tratamiento pueden ser contiguos, separados en el tiempo (por ejemplo, de unas pocas horas a unos pocos dlas, de unos pocos dlas a unas pocas semanas, y tambien de intervalos mas largos incluyendo varios meses a un ano o mas) o ambos.

El contacto entre la composicion y la superficie del diente se puede conseguir por cualquiera de una serie de metodos bien conocidos en la tecnica. La composicion puede ser cepillada o extendida sobre la superficie del diente. La composicion puede estar presente sobre un hilo o parche flexible que puede ser presionado contra y moldeado a la superficie del diente. La composicion se puede usar como enjuague bucal; por consiguiente, la composicion se puede mantener en la boca y se permite que entre en contacto con los dientes de forma estatica o con agitacion dentro de la boca utilizando, por ejemplo, la lengua y las mejillas. La composicion se puede colocar en un molde dental, que se pone entonces en contacto con los dientes. Tales moldes pueden ser hechas a medida o no hechas a medida. Numerosos dispositivos utiles en la practica del metodo se describen en la tecnica, incluyendo, pero sin limitacion, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,879,691; 6,551,579; 6,682,721; 6,848,905; 6,896,518; 6,964,571; 7,004,756; 7,040,897 y las Publicaciones de Patentes de los Estados Unidos Nos. 2006/0223033; 2007/0298380; y 2008/0025925.

El metodo se puede practicar usando un molde dental. Preferentemente, el molde esta hecho a medida. Los metodos para fabricar moldes hechas a medida son bien conocidos en la tecnica; Vease, por ejemplo, la Patente de los Estados

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Unidos Nos. 6,106,284 y 6,425,759, y las Publicaciones de Patente de los Estados Unidos Nos. 2006/0183080 y 2008/0041400. En resumen, un molde de impresion se llena con un material de impresion, tal como alginato. El molde de impresion se coloca entonces en la boca del paciente para crear una impresion negativa de los dientes en el material de impresion. Despues de que se ha formado la impresion negativa, la impresion negativa creada en el molde de impresion se llena con un material de moldeo blando, tal como piedra dental, yeso o epoxi. El molde de impresion se invierte entonces y se monta sobre un dispositivo de montaje preformado, tal como un molde o base fundida dental. Despues de que el material de moldeo ha tenido la oportunidad de endurecerse, el molde de impresion se retira de manera que el material de moldeo forme una impresion dental positiva sobre la superficie de montaje. Otro metodo para preparar un molde dental personalizada hace uso de un material de "hervir y morderse", que esta hecho de un plastico termoformable tal como acetato de etilvinilo ("EVA") o polietileno. Se crea un molde personalizado calentando el plastico termoformable en agua hirviendo haciendo que se funda a una temperatura biologicamente aceptable, y luego se coloca directamente sobre los dientes de un individuo donde se enfrla y retiene su nueva forma. Para poner en practica el metodo, la composicion sustancialmente no citotoxica que comprende un agente blanqueador se coloca en el molde dental. El molde se coloca entonces en la boca del paciente para el episodio de tratamiento.

Tambien se contempla que la administracion de una composicion de dioxido de cloro puede hacerse sustancialmente no citotoxica minimizando o excluyendo el contacto de tejidos blandos con aniones oxi-cloro presentes en la composicion. Por consiguiente, como ejemplo, se preven dispositivos que comprenden una barrera microporosa permeable al dioxido de cloro y sustancialmente no permeables a los aniones oxi-cloro. La composicion de dioxido de cloro puede estar completa o parcialmente encerrada por tal barrera selectivamente permeable. En algunas realizaciones, la membrana es hidrofoba; la naturaleza hidrofoba de la membrana impide que un medio de reaccion acuoso y un medio receptor acuoso pasen a traves de la membrana. Las caracterlsticas que se han de considerar para los materiales utilizados para tal barrera incluyen: hidrofobicidad del material microporoso, tamano de poro, espesor y estabilidad qulmica hacia el ataque de dioxido de cloro, cloro, clorito, clorato, cloruro, acido y base. Por supuesto, para el contacto con tejidos blandos, la barrera microporosa debe ser sustancialmente no irritante y sustancialmente no citotoxica, particularmente en la escala de tiempo del uso tlpico del dispositivo. Se preve que la composicion de dioxido de cloro utilizada en tal dispositivo no necesita ser un fluido espeso, siempre que el dispositivo pueda ser fijado a la superficie del diente y permitir que el dioxido de cloro que penetra a traves de la membrana contacte la superficie del diente.

Los materiales utiles como tales barreras son conocidos en la tecnica e incluyen politetrafluoroetileno expandido (por ejemplo, GORE-TEX) y fluoruro de polivinilideno (PVDF). Vease, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 4,683,039. El procedimiento para la formacion de un politetrafluoroetileno expandido se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 3,953,566. Otras barreras incluyen polietileno microperforado y polipropileno. El material se puede proporcionar como material compuesto con materiales de soporte para proporcionar la resistencia estructural requerida para el uso.

Los tamanos de poro en la barrera pueden variar ampliamente, dependiendo del caudal deseado de dioxido de cloro a traves de la barrera. Los poros no deben ser tan pequenos como para evitar el flujo de gas de dioxido de cloro a traves de el, pero tambien no debe ser tan grande que se permite el flujo de llquido.

La porosidad de la barrera puede variar ampliamente, dependiendo tambien del caudal deseado de dioxido de cloro a traves de la barrera. Las consideraciones de resistencia de barrera tambien determinan la porosidad elegida. Generalmente, la porosidad de la barrera varla de aproximadamente 5% a aproximadamente 98%.

La barrera puede comprender tambien material que es permeable al dioxido de cloro en ausencia de porosidad. Un ejemplo de tal material es la pellcula de poliestireno. Dicha barrera puede suministrar suficiente dioxido de cloro para el blanqueo con una porosidad reducida con respecto a una barrera formada por materiales que son sustancialmente no permeables al dioxido de cloro. Dichas pellculas pueden, de hecho, ser no porosas.

Tambien se contempla el uso de reactivos para la formacion de ClO2 incrustado en un material polimerico que es permeable a ClO2 pero sustancialmente no permeable a aniones oxi-cloro. Vease, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 7,273,567.

Como se muestra aqul, una composicion sustancialmente no citotoxica que comprende dioxido de cloro como agente blanqueador tiene una capacidad de blanqueamiento robusta inesperada, que es una combinacion unica. Ademas, una composicion sustancialmente no citotoxica que comprende dioxido de cloro causa un dano mlnimo a las superficies duras, tales como esmalte y dentina, incluso durante contacto prolongado con una cantidad eficaz en una superficie del diente. En algunas realizaciones, la microdureza del esmalte en contacto con una composicion sustancialmente no citotoxica disminuye menos del 15%, y preferiblemente menos del 10%, menos del 8% y mas preferiblemente todavla, menos del 5%, con relacion al esmalte antes del contacto. En algunas realizaciones, la microdureza del esmalte disminuye menos del 1% despues de un tiempo de tratamiento total de siete (7) horas, con relacion al esmalte antes del contacto. En algunas realizaciones, la microdureza de la dentina puesta en contacto con una composicion sustancialmente no citotoxica se reduce disminuye menos del 15%, y preferiblemente menos del 10%, y mas preferiblemente todavla, menos del 8%, con relacion al esmalte antes del contacto. En algunas

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realizaciones, la microdureza de la dentina disminuye menos del 8% despues de un tiempo de tratamiento total de siete (7) horas, con respecto a la dentina antes del contacto. La rugosidad de la superficie del esmalte y de la dentina tampoco se aumenta sustancialmente por el contacto con una composicion sustancialmente no citotoxica. Preferiblemente, la rugosidad de la superficie se incrementa en no mas del 20%, mas preferiblemente no mas del 15%, mas preferiblemente no mas del 10%, y mas preferiblemente todavla, no mas del 8%, con respecto a la rugosidad superficial antes del contacto.

De este modo, tal como se muestra en el presente documento, una composicion que comprende dioxido de cloro sustancialmente no citotoxica proporciona ventajosamente un alto grado de blanqueamiento de los dientes rapidamente, con sustancialmente ningun dano al tejido duro de diente, ninguna irritacion del tejido mucoso blando y ninguna sensibilidad dental. Esto esta en marcado contraste con los productos actualmente disponibles basados en peroxido de hidrogeno, que son citotoxicos e irritantes para los tejidos blandos y frecuentemente causan sensibilidad y desmineralizacion de los dientes. Por ejemplo, los productos profesionales de peroxido de hidrogeno para aclarar los dientes requieren pasos previos al tratamiento para proteger las enclas durante el tratamiento. Los productos a base de peroxido de hidrogeno de venta libre y profesionales a menudo causan efectos secundarios indeseables, incluyendo dolor, sensibilidad e irritacion de tejidos blandos y/o duros. Adicionalmente, el uso de una composicion no citotoxica que comprende dioxido de cloro tiene un efecto adverso mlnimo sobre la microdureza del esmalte y la dentina y la rugosidad de la superficie. Esta combinacion de iluminacion de dientes altamente eficaz junto con efectos secundarios desagradables mlnimos es muy deseable y no se consigue en los esfuerzos de la tecnica anterior. El metodo no requiere el uso de un activador externo, tal como una luz de blanqueo o laser, y el blanqueamiento de los dientes igual o superior a los materiales de blanqueo sin corriente de venta libre puede obtenerse en menos tiempo de tratamiento global. Ademas, se obtiene blanqueamiento dental igual o superior a los materiales blanqueadores profesionales actuales sin citotoxicidad e irritacion de los tejidos blandos. En particular, la ausencia de irritacion de los tejidos blandos permite ventajosamente al profesional dental continuar sin un paso de protection de las enclas, que puede tomar hasta 90 minutos. De hecho, es posible un contacto sustancial con tejido oral blando sin irritacion ni citotoxicidad. "Contacto sustancial con tejido oral blando" tal como se utiliza en el presente documento se refiere al contacto que es mas que el contacto con el tejido de la goma proximal a un diente tratado. Por lo tanto, el contacto sustancial incluye, pero no se limita a, el contacto con la mucosa de la encla, la mucosa de la mejilla y el tejido de la mucosa de la lengua. Ademas, el efecto mlnimo sobre la microdureza del esmalte y la dentina reduce o elimina la necesidad de un tratamiento de sensibilidad de los dientes y/o un procedimiento de remineralizacion, los cuales a menudo se requieren con productos de aligeramiento de dientes a base de peroxido de hidrogeno. Ademas, se ha sugerido que el aumento de la rugosidad superficial observada despues del blanqueo con peroxido de hidrogeno proporciona una superficie aumentada, lo que puede facilitar la retention temprana de los dientes despues del tratamiento de blanqueamiento. Ventajosamente, el metodo no aumenta la rugosidad de la superficie. Por consiguiente, se contempla que el metodo proporcione tambien una tasa reducida y/o extension de reaparicion despues del blanqueamiento.

El dioxido de cloro se desintegra lentamente con el tiempo. Por lo tanto, cuando el metodo se practica con una composicion que comprende dioxido de cloro, para maximizar la potencia de blanqueamiento de los dientes de la composicion y para asegurar la no citotoxicidad, la composicion se prepara inmediatamente antes del uso o se prepara in situ, como se describe en otra parte. La preparation puede llevarse a cabo por metodos descritos en la Solicitud Provisional Estadounidense cedida en comun numero 61/150,685, presentada el 6 de febrero de 2009, titulada "Fluidos de dioxido de cloro No citotoxicos".

En una realization preferida, un precursor de partlculas de dioxido de cloro esta presente en un primer dispensador, tal como una jeringa, y un componente espesante en un medio acuoso esta presente en un segundo dispensador. El fluido espesante acuoso en el segundo dispensador se puede anadir directamente a la mezcla de partlculas en el primer dispensador, la combinacion se deja reaccionar para producir ClO2, y despues se mezcla hasta homogeneidad. Alternativamente, se puede anadir un medio acuoso al precursor de partlculas para preparar una solution de dioxido de cloro sustancialmente pura. La cantidad apropiada de esta solucion se mezcla entonces con el espesante acuoso en el otro dispensador. En esta realizacion, el medio acuoso, el precursor de partlculas y el componente espesante pueden estar en dispensadores separados, tales como jeringas. El medio acuoso es dispensado en el precursor de partlculas para preparar un dioxido de cloro sustancialmente puro. Ambas realizaciones se practican ventajosamente utilizando jeringas como dispensador. En cualquier realizacion, se pueden conectar dos jeringas entre si segun sea apropiado, y el contenido se combina mediante la distribution del contenido de una jeringa en la otra, y despues la dispensation de la mezcla de nuevo en la otra jeringa hasta que la mezcla es homogenea. En otra realizacion, los dispensadores son los barriles de una jeringa de barril multiple, tal como una jeringa de doble barril. Otros dispositivos para preparar y dispensar la composicion se describen en "Fluidos no citotoxicos de dioxido de cloro no citotoxicos".

III. Kits y otros artlculos de la fabrication

Posible pero no cubierto por la presente invention es un kit que comprende la composicion, o por lo tanto los ingredientes, y un material de instruction, que describe el uso de la composicion en un metodo de blanqueamiento de un diente. Tal como se utiliza en el presente documento, un "material de instruccion" incluye una publication, una grabacion, un diagrama o cualquier otro medio de expresion que pueda usarse para comunicar la utilidad de la

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composition y/o el compuesto en un kit. El material de instruction del kit puede estar fijado, por ejemplo, a un recipiente que contiene el compuesto y/o la composition o puede enviarse junto con un recipiente que contiene el compuesto y/o la composition. Alternativamente, el material de instruction puede ser enviado separadamente del recipiente con la intention de que el destinatario utilice el material de instruction y el compuesto cooperativamente. La entrega del material de instruction puede ser, por ejemplo, mediante la entrega flsica de la publication u otro medio de expresion que comunique la utilidad del kit, o puede obtenerse alternativamente por transmision electronica, por ejemplo por medio de un ordenador, correo electronico, o descargar desde un sitio web.

El kit puede comprender dos dispensadores utiles para preparar la composition. Un dispensador comprende un precursor de partlculas de dioxido de cloro. El segundo dispensador comprende un componente espesante en un medio acuoso.

El kit tambien puede comprender un recipiente de dos compartimentos. Un compartimento comprende un precursor de partlculas de dioxido de cloro. El segundo compartimento comprende un componente espesante en un medio acuoso. Opcionalmente, el recipiente comprende un tercer compartimiento para combinar parte o la totalidad del contenido de los otros dos compartimentos.

El precursor de partlculas puede ser granulos de ASEPTROL, preferiblemente granulos de S-Tab2 de ASEPTROL. El componente espesante puede ser CMC. El precursor de partlculas puede comprender granulos de ASEPTROL S- Tab2 y el componente espesante puede comprender CMC.

Opcionalmente, el kit comprende ademas un aplicador. Por el termino "aplicador", como se usa aqul el termino, se entiende cualquier dispositivo que incluye, pero no se limita a, un molde dental, una jeringa, una pipeta, un cepillo, una copa y similares, adecuados para entrar en contacto la superficie del diente con la composition.

Ejemplos

Las composiciones y metodos de uso se describen adicionalmente en detalle haciendo referencia a los siguientes ejemplos experimentales. Estos ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos solamente, y no se pretende que sean limitantes a menos que se especifique lo contrario. Por lo tanto, las composiciones, metodos de uso y kits no deben interpretarse en modo alguno como limitandose a los siguientes ejemplos, sino que deben ser interpretados para abarcar cualquiera y todas las variaciones que se hacen evidentes como resultado de la ensenanza proporcionada en este documento.

Ejemplo experimental 1: Analisis de citotoxicidad

Para ensayar los efectos del dioxido de cloro en celulas de mamlfero, se realizo el siguiente experimento. Se prepararon dos series de muestras que comprendlan diferentes cantidades de anion clorito. Los Ejemplos 1-4 utilizaron un gel de poliacrilato superabsorbente (tipo gel marcado "S"). Los Ejemplos 5-8 utilizaron un gel de carboximetilcelulosa (CMC) (tipo gel marcado "C").

Se utilizaron granulos de S-Tab2 de ASEPTROL en las composiciones de gel utilizadas en este experimento. La composition qulmica de los granulos se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1

Componente

% (p/p)

Clorito de sodio

7%

Sal de sodio de acido dicloroisocianurico

1%

Bisulfato de sodio

12%

Cloruro de sodio

40%

Cloruro de magnesio

40%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

El clorito de sodio (Aragonesas Energla de Espana) fue de grado tecnico, con un contenido nominal de 80% (0.8) en peso de NaClO2 y 20% de sales estabilizantes inorganicas tales como NaCI, NaOH, Na2CO3 y Na2SO4. Se obtuvo sal sodica de acido dicloroisocianurico (NaCh(CNO)3^2H2O) a partir de Oxychem como ACL-56.

Los comprimidos, a partir de los cuales se prepararon los granulos, se prepararon esencialmente como se describe en el Ejemplo 4 de la Patente de los Estados Unidos No. 6,432,322. En resumen, cada uno de los componentes separados de los granulos se seco. Se mezclaron las cantidades apropiadas de los componentes y se compacto la mezcla en forma de comprimido usando una prensa hidraulica de mesa. Los comprimidos as! formados se trituraron en granulos usando un mortero y una mano. Los granulos resultantes se tamizaron usando un tamiz US Standard de 40 mallas; la fraccion de tamano de malla -40 se utilizo en los experimentos.

Los comprimidos de ASEPTROL S-Tab2 tienen un alto grado de conversion de aniones clorito en ClO2 (veanse ejemplos en la Patente de los Estados Unidos No. 6,432,322). Tlpicamente, una solucion hecha de tales tablas contendra aproximadamente 10 veces mas ClO2 que el anion de clorito residual. Cuando se pone en contacto con agua (llquido), el agua se absorbe en los poros de la tableta, donde forma una solucion acuosa saturada de los constituyentes. Tales condiciones (alta concentracion de anion clorito y pH bajo) son ventajosas para la reaccion de anion clorito (ClO2-) con acido o cloro para producir dioxido de cloro (ClO2) por reacciones:

5NaC102 + 4H+ ~> 4C102 + NaCI + 4Na+ + 2H20 Eq. 3 2NaC102 + OCr + H+ --> 2C102 + NaCI + NaOH Eq. 4

El anion de clorito residual en solucion puede provenir de varias fuentes. Una importante fuente de anion de clorito residual en solucion es el clorito sodico, que se disuelve de la superficie exterior de un comprimido ASEPTROL (o granulo) en la solucion a granel. La tasa de conversion de anion clorito a ClO2 es baja en las condiciones muy diluidas y generalmente neutras de pH de la solucion en masa, por lo que cualquier anion clorito que se disuelve desde el exterior de un comprimido o granulo permanecera sustancialmente sin convertir y permanecera como anion clorito en solucion. Como resultado, cualquier cosa que mejore la disolucion superficial del clorito sodico antes de su conversion en ClO2 dara lugar a un aumento en la concentracion de aniones de clorito en la solucion o gel resultante.

Cada gel de base (fluido espesante acuoso) era ligeramente diferente para compensar las diferentes concentraciones de ingrediente activo en las muestras finales. La concentracion final del componente espesante en las muestras de gel preparadas era la misma dentro de cada serie. Cada muestra se hizo en una cantidad de aproximadamente 30 gramos. Los geles de base se prepararon combinando agua desionizada con los agentes gelificantes (componente espesante). Para permitir que los agentes gelificantes se hidraten completamente, las mezclas se dejaron reposar durante varias horas a una noche. Las mezclas de gel base se agitaron a continuacion para homogeneizar el gel base.

Las muestras se prepararon combinando granulos de ASEPTROL con un gel base poco antes de su uso. La exposicion del material ASEPTROL a la humedad ambiente o al agua se minimizo antes de su uso para evitar la perdida de potencia. Despues de agregar granulos de ASEPTROL al gel base, las muestras se mezclaron durante 30 segundos con una espatula de acero inoxidable o de plastico, se taparon y se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 5 minutos. Las muestras se mezclaron entonces una segunda vez durante 30 segundos para homogeneizar la muestra. Las muestras preparadas se taparon fuertemente hasta el momento de la prueba. Los granulos de clorito de sodio y las muestras preparadas fueron protegidos de fuertes luces UV para limitar la descomposicion inducida por UV. Las pruebas se comenzaron no mas de 2 horas despues de que se prepararon las muestras.

La concentracion de dioxido de cloro se evaluo por titulacion tamponada con pH 7 usando yoduro de potasio (KI) y tiosulfato de sodio en otras muestras. Las muestras 1 y 5 tenlan cero dioxido de cloro. Las muestras 2 y 6 tenlan aproximadamente 30 ppm de ClO2. Las muestras 3 y 7 tenlan aproximadamente 40 ppm y las muestras 4 y 8 tenlan aproximadamente 580 ppm de ClO2.

No hay un metodo extremadamente preciso para medir directamente aniones de clorito en una composicion de fluido espesada. Por lo tanto, la concentracion maxima de anion de clorito posiblemente presente en cada muestra preparada se proporciona a continuacion. Se espera que la cantidad real de anion de clorito sea menor que el maximo, ya que los reactivos se activan en presencia de un medio acuoso y generan dioxido de cloro, consumiendo as! aniones clorito. La cantidad maxima de anion clorito posiblemente presente en una muestra se calculo usando la siguiente formula:

(( peso de granulos de S_tab2 x peso fraccion de clorito de sodio en granulos x peso fraccion de clorito en clorito sodico x peso fraccion nominal de clorito de sodio) x 1000)/peso total de la muestra final

de la muestra final. La fraccion en peso de clorito sodico usada en los granulos S-Tab2 es 0.07. La fraccion en peso de clorito en clorito sodico es 0.74. La fraccion de peso nominal del clorito de sodio real en el polvo de clorito de sodio (es decir, la pureza del clorito de sodio) usada en los granulos es 0.8. Asl, por ejemplo, el calculo de los miligramos

de anion de oxicloruro por gramo de gel para Ex. 2 es:

((0.143 g. x 0.07 x 0.74 x 0.8) x 1000)/30 gramos de muestra final

muestra final.

La formulacion final para los ejemplos se muestra en las Tablas 2 y 3.

5 Tabla 2

Componente

Muestra 1 Muestra 2 Muestra 3 Muestra 4

Poliacrilato sodico1

1.4 1.4 1.4 1.4

NaCl

1 1 1 0

Oxido de polietileno2

1.6 1.6 1.6 1.6

Agua desionizada

26 25.9 25.6 25.6

Granulos S-Tab2 (malla -40)

0 0.143 0.357 1.43

Maximo mg clorito por gramo de gel

0 0.2 0.5 2.0

1- LUQUASORB 1010, BASF Corp 2- POLYOX WSR N3000, Dow Chemical Corp.

Tabla 3

Componente

Muestra 5 Muestra 6 Muestra 7 Muestra 8

Carboximetilcelulosa sodica (NaCMC)1

0.75 0.75 0.73 0.73

Na2HPO4

0 0 0 0.2

Agua desionizada

29.3 29.3 29.3 29.2

Granulos S-Tab2 (malla -40)

0 0.143 0.357 1.43

Maximo mg clorito por gramo de gel

0 0.2 0.5 2.0

1-Sigma Aldrich 419338

Cada muestra preparada se probo de acuerdo con USP <87>. El metodo implica determinar la reactividad biologica 10 de cultivos celulares de mamlferos despues del contacto con un producto de gel topico usando un ensayo de difusion de agar. Las celulas en este ensayo son celulas de fibroblastos L929 de mamlfero (raton) cultivadas en MEM (medio esencial mlnimo) suplementado con suero. Una monocapa celular de confluencia superior al 80% se hace crecer a 37°C en una incubadora humidificada durante no menos de 24 horas, y despues se superpone con agar. La capa de agar sirve como un "cojin" para proteger las celulas del dano mecanico, mientras que permite la difusion de productos 15 qulmicos lixiviables de la muestra de ensayo. Los materiales que se van a ensayar son aplicados a un trozo de papel de filtro, que luego se coloca sobre el agar.

Especlficamente, un disco de papel se sumerge en solucion salina esteril para saturar el disco. Se determina la

cantidad de solucion salina absorbida (el disco se pesa antes y despues de humedecer). Se dispensa una cantidad de muestra de ensayo sobre la superficie del disco humedo. La allcuota de muestra se mantiene dentro de los llmites del disco, pero no se extiende por todo el disco. El disco con la allcuota del especimen se pesa de nuevo para evaluar la cantidad de muestra en el disco. A continuacion, el disco se coloca sobre la capa de agar. Los cultivos se evaluan 5 periodicamente con el tiempo para evidenciar la citotoxicidad y se clasifican en una escala de 0 (sin signos de citotoxicidad) a 4 (citotoxicidad severa), como se resume en la Tabla 4. Se considera que una muestra cumple con los requisitos de la prueba si ninguno de los cultivos celulares expuestos a la muestra mayor citotoxicidad leve (grado 2) despues de 48 horas de prueba. Una muestra que exhibe reactividad de grado 3 o 4 durante las 48 horas se considera citotoxica.

10 Tabla 4

Grado

Reactividad Description de la Zona de Reactividad

0

Ninguna Ninguna zona detectable alrededor o debajo del especimen

1

Leve Algunas celulas malformadas o degeneradas bajo muestra

2

Templado Zona limitada al area bajo muestra

3

Moderada La zona se extiende a 0.5 a 1.0 cm mas alla del especimen

4

Grave La zona se extiende mas de 1.0 cm mas alla del especimen

El volumen ensayado de cada ejemplo preparado en este ejemplo experimental fue de aproximadamente 0.1 cc. Los resultados se muestran en la Tabla 5.

Tabla 5

Muestra #

Tipo de gel Maximo de mg de clorito por g de gel Resultado de la prueba

1

S 0 Pasar

2

0.2 Pasar

3

0.5 Fallar

4

2.0 Fallar

5

C 0 Pasar

6

0.2 Pasar

7

0.5 Fallar

8

2.0 Fallar

Control positivo

Pasar

Control negativo

Fallar

Las muestras 1,2, 5 y 6 cumplieron los criterios de reactividad biologica USP in vitro, indicando biocompatibilidad. Las muestras 3, 4, 7 y 8 no cumplieron los requisitos de la prueba biologica USP in vitro. Por lo tanto, los geles que tienen una concentracion maxima de anion clorito mayor que aproximadamente 0.2 mg de anion clorito/gramo gel produjeron

efecto citotoxico en este experimento. Estos datos sugieren que la citotoxicidad esta relacionada de una manera dependiente de la dosis con la presencia de dioxido de cloro, aniones de oxicloruro o algun otro constituyente de granulos de S-TAB2.

Ejemplo experimental 2: Analisis de citotoxicidad

5 Para confirmar que la citotoxicidad es inducida por aniones oxi-cloro y no por otros ingredientes posiblemente nocivos, se llevo a cabo el siguiente experimento.

Se preparo una serie de muestras para probar diversos ingredientes o condiciones para su papel en la induccion de citotoxicidad. Se usaron tabletas ASEPTROL S-Tab10 para preparar algunas de las muestras en este experimento. La composicion qulmica de los comprimidos se muestra en la Tabla 6. Los comprimidos ASEPTROL S-Tab10 se 10 prepararon esencialmente como se describe en el Ejemplo 5 de la Patente de los Estados Unidos No. 6,432,322.

Tabla 6

Componente

% (p/p)

Clorito de sodio

26%

Sal de sodio de acido dicloroisocianurico

7%

Bisulfato de sodio

26%

Cloruro de sodio

20%

Cloruro de magnesio

21%

Todas las muestras comprendlan NaCMC como componente espesante. Las muestras 9, 16 y 17 se prepararon usando granulos de fraccion de malla -40 preparados a partir de comprimidos de ASEPTROL S-Tab10. Las muestras 15 10, 19 y 20 se prepararon usando los ingredientes de tabletas ASEPTROL S-Tab10 en una forma no granulada.

Especlficamente, los cinco ingredientes se secaron y mezclaron para formar un polvo que tenia la composicion mostrada en la Tabla 5; el polvo no se compacto ni granulo. Asl, las muestras 9 y 10 tienen una composicion qulmica identica pero se fabrican con el componente solido en una forma flsica diferente. De forma similar, las muestras 16 y 19 tienen composiciones identicas, al igual que las muestras 17 y 20. Las muestras 11-14 se prepararon usando un 20 polvo que tenia un subconjunto de los ingredientes en los comprimidos de ASEPTROL, en el que se reemplazo uno o mas ingredientes (vease segunda columna de la Tabla 7 para mas detalles). La muestra 15 contenia ClO2 sustancialmente puro. La muestra 18 era NaCMC sola.

Las muestras 9-14 y 16-20 se prepararon como se describe en el Ejemplo Experimental 1. En resumen, las muestras se prepararon combinando la fraccion solida (por ejemplo, granulos de ASEPTROL) con un gel base poco antes de 25 su uso. El gel base era NaCMC que se dejo hidratar. Despues de anadir la fraccion solida al gel base, las muestras se mezclaron durante 30 segundos con una espatula de acero inoxidable o de plastico, se taparon y se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 5 minutos. Las muestras se mezclaron entonces una segunda vez durante 30 segundos para homogeneizar la muestra. Las muestras preparadas se taparon fuertemente hasta el momento de la prueba. Los granulos de clorito de sodio y otra mezcla solida que comprende clorito sodico y las muestras preparadas 30 se protegieron de luces UV fuertes para limitar la descomposicion inducida por UV. Las pruebas se comenzaron no mas de 2 horas despues de que se prepararon las muestras.

La muestra 15 se preparo usando un gel base de NaCMC hidratado y una solucion de dioxido de cloro sustancialmente pura que se preparo el mismo dia en que se preparo la muestra y se comenzo la prueba. El gel de base se preparo anadiendo 0.75 g de polvo de carboximetilcelulosa sodica (Sigma-Aldrich, 700.000 moles de peso) a 19.2 g de agua 35 desionizada, dejando la mezcla reposar en un recipiente cubierto durante la noche y mezclando para homogeneizar el gel base. La solucion de dioxido de cloro sustancialmente pura se preparo como sigue: Se colocaron doce (12) comprimidos de ASEPTROL S-Tab10 (1.5 gramos cada uno) en 1 litro de agua del grifo potable, produciendo una solucion fuente de color amarillo intenso de >1000 ppm de dioxido de cloro. Se burbujeo aire en el fondo de la solucion fuente a una velocidad de aproximadamente 1 litro por minuto para separar el dioxido de cloro de la solucion fuente al 40 aire. El aire cargado de dioxido de cloro resultante se hizo burbujear en el fondo de 1 litro de agua desionizada para formar una solucion de dioxido de cloro puro. Solo el ClO2 y posiblemente algun vapor de agua se transfirieron de la

fuente a la solucion del producto. Todos los ingredientes de la sal permanecieron detras en la solucion de la fuente. Como resultado, la solucion del producto era una solucion sustancialmente pura de ClO2. El burbujeo fue terminado cuando el color amarillo de la solucion de la fuente estaba casi desvanecido. Se analizo una muestra de la disolucion de dioxido de cloro sustancialmente pura para determinar la concentracion de dioxido de cloro usando un 5 espectrofotometro UV/Visible Hach Modelo 2010; se encontro que la solucion sustancialmente pura contenla 700 ppm de dioxido de cloro en peso. Se anadieron diez (10) gramos de la solucion de dioxido de cloro puro de 700 ppm al gel base y se mezclaron para producir un gel que contenla aproximadamente 233 ppm de dioxido de cloro y sustancialmente no contenla aniones oxi-cloro. Como antes, los componentes que contenlan NaClO2 y las muestras preparadas estaban protegidos de luces UV fuertes para limitar la descomposicion inducida por Uv. Todos los 10 ingredientes solidos secos se protegieron de la exposicion al agua (por ejemplo, humedad ambiental).

Las muestras se ensayaron como se describe en el Ejemplo Experimental 1, excepto que las muestras 17 y 20 se ensayaron a una dosis de 0.04 cc, en lugar de una dosis de 0.1 cc. Las pruebas se comenzaron no mas de 2 horas despues de que se prepararon las muestras.

Los resultados se muestran en la Tabla 7.

15 Tabla 7.

Muestra #

Maximo de mg de clorito por gramo de gel final Resultado de USP <87>

9

Preparado con granulos de ASEPTROL S- Tab10 0.5 Fallar

10

Preparado con ingredientes no granulados de ASEPTROL S-Tab10 0.5 Fallar

11

NaDCCA sustituido por acido cianurico 0.5 Fallar

12

NaClO2 sustituido por NaCl 0 Pasar

13

NaDCCA eliminado 0.5 Fallar

14

NaClO2 sustituido con NaCl, y NaDCCA reemplazado con acido cianurico 0 Pasar

15

Preparado con ClO2 puro (sin otras sales) 0 Pasar

16

La muestra 9 preparada con 3x de agua 0.17 Fallar

17

Muestra 9, dosis de 0.04 cc en el disco 0.5 Fallar

18

NaCMC solo sin granulos, sales o ClO2 0 Pasar

19

La muestra 10 preparada con 3x de agua 0.17 Fallar

20

Muestra 10, dosis de 0.04 cc en el disco 0.5 Fallar

Control positivo

0 Fallar

Control negativo

0 Pasar

Las muestras 9-11, 13, 16, 17, 19 y 20 no cumplieron todos los criterios de reactividad biologica USP in vitro. Por lo tanto, imitar la prueba de tipo de elucion de USP <87> no altero los resultados (comparar las muestras 10 y 19 y las muestras 9 y 16). La reduccion de la dosis altero los resultados (comparar las muestras 9 y 17 y las muestras 10 y 20 20). Estos datos indican que ni la dosis utilizada en la prueba ni el uso de gel con 3 veces el agua juegan un papel en

la citotoxicidad observada.

5

10

15

20

25

30

35

40

Los resultados para las muestras 9 y 10 indican que la forma flsica del componente ASEPTROL no afecta perceptiblemente a la citotoxicidad. Los resultados de las muestras 11 y 13 indican que la presencia de un agente productor de cloro, NaDCCA, no afecta notablemente a la citotoxicidad. Este resultado sugiere que la citotoxicidad observada no es el resultado del cloro.

Las muestras 12, 14, 15 y 18 cumplieron los criterios de reactividad biologica USP in vitro, indicando biocompatibilidad. Estos datos indican que la citotoxicidad no es causada unicamente por el disolvente (muestra 18). La observation de que la muestra 15, que contenla ClO2 pura y ninguna otra sales, no produjo efecto citopatico, indica que el propio dioxido de cloro no es la causa de la citotoxicidad observada en las muestras que comprenden granulos de ASEPTROL S-Tab10.

La caracterlstica comun de las muestras 12, 14, 15 y 18 es que ninguna contiene anion clorito. Por lo tanto, ninguna de las muestras 12, 14 y 18 contiene aniones oxi-cloro. Es formalmente posible que la muestra 15, que comprende ClO2 puro, pueda contener algunos aniones oxi-cloro debido a la descomposicion de ClO2, sin embargo, la cantidad es insignificante.

A la vista de estos resultados, se concluye que los aniones oxi-cloro son el agente causante subyacente a la citotoxicidad observada en estos experimentos.

Ejemplo experimental 3: Analisis de citotoxicidad

Los datos en el Ejemplo Experimental 1 indican que la citotoxicidad de los aniones oxi-cloro es dependiente de la dosis. Especlficamente, no se observo citotoxicidad en geles que tenlan un maximo de 0.2 mg de anion de clorito por gramo de gel, mientras que se observo citotoxicidad en geles que tenlan un maximo de 0.5 mg de anion de clorito/gr. Este experimento fue disenado para examinar adicionalmente la citotoxicidad de los aniones de clorito, usando solution de clorito de sodio, lo que permite una estimation mas precisa de la concentration de aniones de clorito en las composiciones de fluido espesado ensayadas. Ademas, se evaluo tambien la citotoxicidad de un producto de blanqueamiento de dientes a base de peroxido, comercialmente disponible, que contenla 10% de peroxido de hidrogeno como agente blanqueador.

La muestra 22-24 se preparo combinando una solucion acuosa de clorito sodico con un gel base poco antes de su uso. Asl, ninguna de las muestras 22-25 contenla dioxido de cloro. Estas muestras tampoco contenlan una fuente de acido o una fuente de halogeno libre. Las muestras 22-24 se prepararon mezclando la solucion acuosa de clorito sodico con el gel base durante 30 segundos, tapando la muestra y dejandola reposar a temperatura ambiente durante 5 minutos, mezclando durante otros 30 segundos. La muestra 25 se preparo de manera similar pero utilizando agua en lugar de una solucion de clorito sodico. Ninguna de las muestras 22-25 contenla una fuente de acido o una fuente de halogeno libre.

La muestra 26 es un producto de venta libre (OTC) que es un gel que contiene peroxido de hidrogeno al 10%; el material de gel se uso como presente en el hilo envuelta en lamina.

La muestra 21 se preparo usando una solucion de dioxido de cloro sustancialmente pura preparada haciendo reaccionar comprimidos de ASEPTROL S-Tab10 en agua. Especlficamente, se hizo reaccionar un comprimido de 1.5 mg en 200 ml de H2O. La solucion resultante de dioxido de cloro no se burbujeo. La concentracion de dioxido de cloro de la solucion fue de aproximadamente 733 ppm, segun se evaluo usando un espectrofotometro de luz UV-visible Hach Modelo 2010. Por tanto, la muestra 21 tenia aproximadamente 244 ppm de ClO2, despues de dilution de 1 parte de solucion con 2 partes de gel.

Los resultados de citotoxicidad se muestran en la Tabla 8.

Tabla 8

Muestra #

Gel mg de clorito por gel Resultado de USP <87>

21

0 (Hecho con ~700 ppm de solucion CIO2) Pasar

22

CMC 0.04 Pasar

23

1.0 Fallar

5

10

15

20

25

30

24

2.0 Fallar

25

0 Pasar

26

Desconocido Producto OTC con 10% de peroxido de hidrogeno fallar

Control positivo

Fallar

Control negativo

Pasar

Los resultados de las muestras 22-24 indican que el anion de clorito a una concentracion elevada es citotoxico para las celulas humanas, confirmando las conclusiones del Ejemplo Experimental 2. El resultado de la muestra 21 indica que una concentracion de dioxido de cloro alta espesada que no es citotoxica puede ser preparado usando solucion de dioxido de cloro sustancialmente pura preparada usando comprimidos ASEPTROL S-Tab1o.

Estos datos tambien muestran que el 10% de H2O2 es citotoxico (muestra 26) a celulas de mamlfero. De hecho, la zona de reactividad se extendla mas de 1 cm mas alla de la muestra de gel, lo que sugiere una citotoxicidad severa.

Ejemplo Experimental 4: Estudios adicionales de citotoxicidad

Para examinar adicionalmente la relacion entre la citotoxicidad y la concentracion de anion oxi-cloro en una composicion de fluido espesada, se llevo a cabo el siguiente experimento.

La muestra 27-31 se preparo combinando una solucion acuosa de clorito sodico (10 ml) con 20 g de un gel base (NaCMC hidratado de alta viscosidad) poco antes de su uso. El NaCMC era un CMC de grado USP, obtenido de Spectrum Chemical (# de almacen CA194); una solucion acuosa al 1% tiene una viscosidad de aproximadamente 1500-3000 cp. El gel base se preparo usando 0.85 g. de NaCMC por 30 g de composicion final con el fin de lograr una reologla equivalente a la de la CMC obtenida de Sigma Aldrich. Ninguna de las muestras 27-30 contenla dioxido de cloro. La muestra 27 se preparo de manera similar pero utilizando agua en lugar de una solucion de clorito sodico. Las muestras 26-30 se prepararon mezclando la solucion acuosa de clorito de sodio (o agua) con el gel base hasta que se homogeneizo.

La muestra 31, que tiene la misma composicion relativa que la muestra 6 y aproximadamente 40 ppm de dioxido de cloro, se preparo usando un metodo de mezcla de dos jeringas. Una jeringa contenla granulos de ASEPTROL S-Tab2 de malla -40 (p.048 g). La segunda jeringa contenla el gel base (10 gramos). El contenido de las dos jeringas se combino como sigue. la jeringa que contenla los granulos se sostuvo con la punta hacia arriba. Se retiro el tapon de salida y se unio un conector de nylon. El otro extremo del conector de nylon se unio a la salida de la jeringa que contenla el gel base. El embolo de la jeringa de gel se deprimio lentamente, expulsando el gel en los granulos. La mezcla de gel y granulos se dejo entonces reposar durante 5 minutos para activar los granulos generando as! dioxido de cloro; las jeringas permanecieron conectadas durante este perlodo. Despues de 5 minutos, los embolos de la jeringa se presionaron alternativamente a una velocidad rapida para mover la mezcla hacia adelante y hacia atras entre los dos cuerpos de la jeringa al menos 15 veces, o hasta que la muestra era de color homogeneo. El gel estaba entonces listo para usar el ensayo de difusion de agar de USP <87>.

Los resultados de las pruebas de citotoxicidad se muestran en la Tabla 9.

Tabla 9

Muestra #

Gel mg de clorito por gel Resultado de USP <87>

27

0 Pasar

28

CMC 0.1 Pasar

29

0.2 Fallar

30

0.4 Fallar

5

10

15

20

25

30

35

40

31

0.2* Pasar

Control positivo

Fallar

Control negativo

Pasar

* Cantidad maxima de anion clorito posiblemente presente; calculado como se describe en el Ejemplo

Experimental 1

Estos datos apoyan el descubrimiento de que el anion clorito es citotoxico para las celulas humanas en una relacion dosis-dependiente. La muestra 29, que contiene 0.2 mg de clorito por gramo de composicion final, fallo en el ensayo, mientras que la muestra 28, que contiene 0.1 mg de anion de clorito por gramo, no fallo. Esto sugiere que las composiciones de dioxido de cloro que tienen menos de 0.2 mg de anion clorito por gramo de composicion no son citotoxicas para las celulas humanas. Este resultado tambien apoya la expectativa de que los aniones de clorito presentes en los geles fabricados con granulos o polvos de ASEPTROL se consumen en la generacion de dioxido de cloro. Especlficamente, se encontro que los geles preparados utilizando granulos o polvo de ASEPTROL y que tenlan una cantidad maxima posible de 0.2 mg de anion clorito por gramo de composicion final no eran citotoxicos. Por lo tanto, se estima que la concentracion aparente de aniones de clorito en estos geles es inferior a 0.2 mg de clorito por gramo.

Ejemplo Experimental 5: Blanqueamiento de dientes

La eficacia de blanqueamiento dental de un gel CMC que contiene dioxido de cloro se evaluo en el siguiente experimento. La composicion del gel era sustancialmente identica a la de la muestra 6 de la Tabla 3, que tenia una concentracion de anion clorito maxima de aproximadamente 0.2 mg/gramo de composicion de gel final y aproximadamente 40 ppm de ClO2. Los resultados en el Ejemplo Experimental 1 revelaron que esta composicion no es sustancialmente citotoxica.

Se describen ahora los materiales y metodos utilizados en este experimento.

Evaluacion de color: Se usaron dos metodos para evaluar la tonalidad de dientes: 1) evaluacion visual por Vita Classical Shade Guide; y 2) espectrofotometrla. Tambien se ejecutaron imagenes digitales y el analisis de las imagenes digitales para medir el color de las imagenes de los dientes.

Evaluacion visual por Vita Classical Shade Guide: Se evaluo el tono de llnea de base inicial y el cambio de tonalidad posterior mediante comparacion directa con una gula de tonalidad Vita estandar. La gula de tonalidad Vita se organiza en el siguiente orden (segun las recomendaciones del fabricante) para la valoracion:

B1*A1*B2*D2*A2*C1*C2*D4*A3*D3*B3*A3.5*B4*C3*A4*C4, donde B1 es el mas brillante y C4 es el mas oscuro. Dos investigadores determinaron el tono de tonalidad mas cercano visualizando el diente sujeto contra un fondo negro estandarizado, bajo condiciones de luz fluorescente normalizada controlada. En experimentos de blanqueamiento seleccionados, las condiciones de luz de fondo se normalizaron usando un dispositivo de iluminacion LED portatil a una distancia fija de la muestra de ensayo. El nivel de acuerdo entre los operadores en la selection de tonalidad fue mayor al 80%. Los desacuerdos en la seleccion de tonalidad nunca fueron mayores que 1 unidad de valor de tonalidad (SVU).

Espectrofotometrla: Se utilizo un espectrofotometro cllnico Vita Easy Shade® (Vident, Brea, CA) para obtener datos electronicos y cuantitativos sobre la medida de la tonalidad y parametros especlficos de medicion del color basados en el espacio de color CIELAB L*a*b*. En este sistema de espacio de color 3D, "L" es la ligereza de un objeto (que va desde el negro al blanco) y es la unica dimension de color que puede existir por si misma; "a" es una medida del enrojecimiento o del verde; y "b" es una medida de amarillamiento o de azul. El dispositivo utiliza un iluminante D65 con una temperatura de color (en Kelvin) de 6500 grados. Al final de cualquier tratamiento de blanqueamiento, se determinaron y registraron los valores de AL, Aa y Ab.

Imagenes digitales: Las imagenes digitales de los dientes fueron tomadas con una camara/microscopio digital SLR (Olympus DPII Digital Camera/Microscopio con Optiva Zoom 100). Todas las imagenes se obtuvieron con ajustes estandar introducidos manualmente. La iluminacion fija aproximada del aparato de flash se configuro para proporcionar condiciones de imagenes optimas y estandarizadas. Las muestras se indexaron o se orientaron repetidamente en una orientation fija para asegurar la alineacion de imagen reproducible.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Dientes tenidos naturalmente: Se usaron dientes humanos que tenlan manchas intrlnsecas internas de D4 o inferior (es decir, D4 a C4) como dientes manchados naturalmente. Los dientes se seccionaron y despues se prepararon como se describe a continuacion.

Dientes tenidos con te: Se sometieron dientes humanos con un valor de tono intrlnseco mayor que D4 (es decir, B1 a C2) a una solucion de tincion artificial basada en te como sigue. Despues de cortar los dientes, las superficies dentinarias expuestas fueron pulidas con papel de carburo de silicio. La superficie de la dentina se marco luego con un gel de marcado con acido fosforico al 37% durante 20-25 segundos, se enjuago con agua durante 30 segundos y se transfirio a una condicion de dentina humeda. Los dientes se sometieron entonces a ciclos de tincion continua (por inmersion en soluciones concentradas de tincion de te) hasta que la intensidad de la mancha permanecio inalterada durante la inspeccion visual (normalmente en el intervalo de tonalidades Vita de C4-A4).

Se prepararon dientes manchados con te y manchados de forma natural para el tratamiento, como sigue. Las superficies dentinarias expuestas de los dientes fueron revestidas con tres capas separadas de esmalte de unas transparente; se dejo secar cada capa durante al menos una hora antes de aplicar la capa siguiente. Los dientes se colocaron entonces en agua del grifo durante al menos 24 horas antes de la prueba. Antes del inicio del tratamiento, se evaluo el tono del segmento de diente basal mediante evaluaciones cualitativas y cuantitativas de color. Los dientes fueron montados en una orientacion mesio-distal en un portaobjetos de vidrio para microscopio. Durante los tratamientos y entre tratamientos, los dientes se almacenaron en un 100% de humedad en una bolsa de plastico. Durante el ensayo de blanqueamiento, se retiraron los dientes de la bolsa de plastico, se enjuagaron a fondo para eliminar el tratamiento o controlar el agente blanqueador, y luego se sometieron a una evaluacion cualitativa y cuantitativa del color.

Gel de ClO2 no citotoxico: El material de gel acuoso no citotoxico de ClO2 ensayado se preparo sustancialmente como se describe para la muestra 6. En resumen, se prepararon treinta (30) gramos de base acuosa de gel anadiendo 0.85 gramos de carboximetilcelulosa sodica de alta viscosidad en polvo a 29.15 gramos de agua destilada. La mezcla se dejo hidratar durante al menos aproximadamente 8 horas, luego se mezclo para homogeneizar el gel base. A los aproximadamente 30 gramos de gel de base NaCMC acuoso en un recipiente, se anadieron 0.143 gramos de granulos de ASEPTROL S-Tab2 (malla -40) y se mezclaron suavemente durante 30 segundos. El contenedor se tapo entonces hermeticamente y la mezcla se dejo reposar durante 5 minutos a temperatura ambiente. A continuacion, se remezclo brevemente y el gel ClO2 estaba entonces listo para su uso.

Las concentraciones de la mayorla de los constituyentes del gel final se pueden calcular a partir del balance de masa o se han medido. Los constituyentes restantes se resumen en la Tabla 10. Los constituyentes restantes son: aproximadamente 40 ppm de ClO2 por titulacion de pH 7 y menos de aproximadamente 110 ppm de anion de clorito sin reaccion (ClO2).

Tabla 10

Especies qulmicas

NaCMC Agua Na+ Mg+2 Cl- SO4-2 Acido cianurico

Conc.,% En peso

2.8% 96.7% 0.10% 0.048% 0.26% 0.047% 0.002%

El gel de ClO2 preparado era un fluido pseudoplastico viscoso, translucido, amarillo claro, viscoso. Tenia un llmite de elasticidad suficiente para retener su forma cuando se aplicaba en una capa de 1-2 mm a los dientes, pero lo suficientemente bajo como para ser sustancialmente eliminado de la superficie del diente y del tejido oral blando por limpieza. El gel era soluble en agua adicional y se puede se retirar de la boca mediante lavado o irrigation. Aunque la ClO2 es inestable y se descompone lentamente con el tiempo, la perdida de concentration durante 8 horas bajo condiciones de almacenamiento adecuadas (mantenido en un recipiente cerrado, bien tapado o sellado y minimiza la exposition a la radiation ultravioleta) es inferior al 20%.

Tratamiento: Despues de mezclar, el gel de ClO2 se extrajo en una jeringa de plastico de 60 ml. La jeringa de 60 ml se utilizo para mantener el gel durante el ensayo, y para dispensar el gel en una jeringa de plastico de 10 ml. El gel en la jeringa de 10 ml se dispenso directamente sobre las superficies de esmalte de la section del diente como sigue. En el tiempo cero, se dispenso aproximadamente 1 a 1.5 ml de gel sobre la superficie del esmalte de cada segmento de diente unido a la lamina de vidrio para microscopio. El espesor de la capa de gel resultante era de aproximadamente 1.5 a 3.0 mm de profundidad. Despues de dispensar el gel sobre los segmentos de diente, se coloco el portaobjetos de vidrio en una bolsa plastica Ziplock® de 15 mm x 8 mm (SC Johnson Co., Racine, WI), que contenla pequenas tiras de toalla de papel humedas dentro de la bolsa para mantener el 100% de humedad en la bolsa. Las tiras de toalla de papel se posicionaron evitando cualquier contacto de la bolsa de plastico con las superficies del diente y del gel.

Tras la conclusion de un intervalo de ensayo (usualmente 15 minutos), se retiro el portaobjetos de vidrio de la bolsa de plastico y se retiro cuidadosamente el gel con un cepillo de dientes de cerdas suaves y una corriente suave de agua corriente del grifo. Los segmentos de diente en la diapositiva se analizaron a continuacion para determinar la tonalidad y el color, durante el cual el portaobjetos de vidrio se mantuvo periodicamente en una bolsa de plastico a 5 100% de humedad para evitar un artefacto de color indebido resultante de la deshidratacion.

El procedimiento de aplicacion de gel se repitio tal como se diseno hasta que se concluyo el experimento. Los segmentos de diente probados se almacenaron en la lamina de vidrio para microscopio en 100% de humedad para observacion de referencia posterior.

Los dientes humanos manchados naturalmente y tenidos con te se trataron con el gel de ClO2 durante un total de una 10 (1) hora (tratamientos consecutivos de 4-15 minutos). Se utilizo un solo lote de gel de ClO2 para estos tratamientos

consecutivos. Para la comparacion, otros dientes tenidos con te se trataron con un producto de blanqueo sin receta que contenla hidrogeno al 10%. El tratamiento con el producto OTC consistio en tratamientos de 30 minutos, de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Al final de un tratamiento, el producto OTC residual que queda en el diente despues de se retirar el hilo se retiro del diente usando un cepillo de cerdas suaves y una corriente suave de 15 agua corriente. Para los tratamientos de varios dlas (por ejemplo, 7, 10 y 14 dlas) usando el producto OTC, tlpicamente ocurrio un tratamiento de 30 minutos por la manana y el segundo tratamiento de 30 minutos ocurrio en la noche.

Los valores de Vita Shade para dientes individuales al inicio y despues de tratamientos de 4 x 15 minutos (total de 60 minutos) con gel de ClO2 se tabulan en las Tablas 11 y 12. Uno de los seis dientes manchados de te y uno de los seis dientes manchados de forma natural alcanzaron B1 cada uno como resultado del tratamiento con gel de ClO2.

20 Tabla 11. Dientes manchados de te

Especie

Tonalidad de la llnea de base Tonalidad post- tratamiento SVU

T1

A4 C1 9.0

T2

C2 B1 6.0

T3

C4 A3 7.0

T4

A3 A2 9.0

T5

D3 A2 5.0

T6

A4 D2 11.0

Tabla 12. Dientes manchados naturalmente

Especimen

Tonalidad de la llnea de base Tonalidad post- tratamiento SVU

N1

A3-D3 D2-A2 >4.0

N2

A3.5-B4 B2 >9.0

N3

A3 B2-A1 >6.0

N4

A3 B2-A1 >6.0

N5

A3 B1 8.0

N6

B4 A2 8.0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Como se muestra en la figura 1, despues de 30 minutos (2 tratamientos de 15 minutos) del gel no citotoxico que contiene ClO2 en dientes tenidos con te (n=6), el cambio de tonalidad total fue mas de 5 Unidades de Valor de Tonalidad-Vita (SVU). Para los dientes manchados naturalmente (n=6), el cambio de tonalidad total fue mas de 6 SVU. Despues de 45 minutos de tratamiento (3 x 15 minutos), el cambio de tono total para los dientes manchados naturalmente fue de aproximadamente 7 SVU. Despues de una (1) hora (4 x 15 minutos) de tratamiento de dientes manchados con el te con el gel ASEPTROL, el cambio total de tono medio fue de 7.83 SVU. El cambio de tono total para los dientes manchados naturalmente tratados con gel de ClO2 no citotoxico fue aproximadamente el mismo.

El gel no citotoxico que contiene ClO2 consiguio un aclaramiento marcado de dientes manchados de forma natural despues de los primeros 15 minutos de tratamiento y continuo el aclaramiento con tratamiento continuado. Por el contrario, el tratamiento de dientes manchados de forma natural con la composicion OTC que contiene 10% de peroxido de hidrogeno mostro un grado de iluminacion mucho menor. Se observo una modesta mejora (1 SVU) despues del primer tratamiento de 30 minutos y ningun cambio significativo despues del segundo tratamiento de 30 minutos, siguiendo los tratamientos diarios recomendados de 2 x 30 minutos por el fabricante de productos OTC durante siete (7) dlas (tiempo total de tratamiento de 7 horas) resulto en una mejora notable (cambio de tonalidad total de 4.9 SVU); sin embargo, la mejora en el blanqueamiento de dientes fue notablemente menor en comparacion con la composicion de ClO2 despues de tratamientos consecutivos de 4 x 15 minutos (tiempo de tratamiento total de 1 hora). Diez (10) dlas de tratamiento (2 x 30 min por dla, tiempo de tratamiento total de 10 horas) con el producto OTC produjo un cambio de tono total de 6.1 SVU. Se necesito catorce (14) dlas de tratamiento (tiempo de tratamiento total de 14 horas) con la composicion OTC que contenla peroxido de hidrogeno al 10% para dar lugar a un cambio de tonalidad total comparable al logrado con gel de ClO2 no citotoxico en una hora de tratamiento. De este modo, el gel que contiene ClO2 proporciono un mayor grado de iluminacion en un tiempo significativamente mas corto en comparacion con la composicion a base de peroxido de hidrogeno. Ademas, la formulacion en gel que contiene ClO2 no es citotoxica, mientras que la formulacion de peroxido de hidrogeno al 10% es citotoxica (vease el Ejemplo Experimental 3).

El valor medio de AL para los dientes tenidos con te tratados durante un total de una hora con gel que contenla ClO2 era de 9.3; el intervalo de valores para los 6 especlmenes fue de 0.8 a 22 unidades AL. El valor medio de AL para los dientes tenidos naturalmente tratados durante un total de una hora con gel que contenla ClO2 fue 8.07. El cambio medio en ligereza para los dientes tratados durante un tiempo de tratamiento total de 7 horas con la composicion OTC que contenla 10% de peroxido de hidrogeno fue de 6.32 unidades AL.

Por lo tanto, el gel no citotoxico que contiene ClO2 era extremadamente eficaz en el blanqueo de los dientes manchados con el te y los dientes manchados de forma natural. Se observo una notable mejora en el aligeramiento despues de los primeros 15 minutos de tratamiento. El grado de iluminacion logrado despues de solo dos tratamientos de 15 minutos con gel que contiene ClO2 requirio 7 dlas de 2 x 30 minutos tratamientos diarios con un producto de blanqueo OTC que contiene 10% de peroxido de hidrogeno. El grado de iluminacion logrado despues de cuatro tratamientos de 15 minutos con gel que contenla ClO2 requirio 10 dlas de tratamiento con la composicion OTC que contenla peroxido de hidrogeno al 10%.

Ejemplo Experimental 6: Eficacia del gel que contiene CIO2 frente al peroxido de hidrogeno al 36%

Este experimento se diseno para comparar la eficacia de blanqueamiento dental de un gel no citotoxico que contenla ClO2 con un gel blanqueador profesional de consulta que contenla peroxido de hidrogeno al 36%. Esta es la concentracion mas alta de peroxido de hidrogeno actualmente en uso en productos profesionales de consulta. El gel que contiene ClO2 se preparo como se describe en el Ejemplo 5 y el procedimiento de tratamiento fue el mismo que en el Ejemplo 5.

Los resultados se resumen en la figura 2. Despues de 45 minutos de tratamiento, la eficacia blanqueadora del gel no citotoxico que contiene ClO2 (~40 ppm de ClO2) se aproximo a la del gel profesional. Como es bien conocido en la tecnica, los geles que contienen peroxido de hidrogeno al 36% son altamente irritantes para el tejido blando en la cavidad oral. Por lo tanto, conseguir una eficacia comparable de blanqueamiento dental en ausencia de irritacion de tejidos blandos es altamente deseable y no es posible con productos de la tecnica anterior.

Hay en el mercado una variedad de productos profesionales para blanquear dientes que son utilizados por los profesionales dentales. Al igual que los productos de venta libre, los productos profesionales son a base de peroxido. Los datos para la eficacia de estos productos estan disponibles en la bibliografla (vease, por ejemplo, Operative Odtistry, 2007, 32-4: 322-327). Los valores de la literatura sugieren que un gel no citotoxico que contiene ClO2, un agente blanqueador mucho mas suave que el peroxido, se acerca a la eficacia de muchos productos profesionales basados en peroxido y, en algunos casos, puede exceder la eficacia de los productos profesionales basados en peroxido.

Ejemplo Experimental 7: Microdureza del esmalte y la dentina

Se sabe que el peroxido de hidrogeno afecta negativamente a los tejidos duros de los dientes. La sensibilidad dental es un efecto secundario comun de los productos profesionales para blanquear los dientes y se cree que se originan en los cambios morfologicos en el esmalte y la dentina inducidos por la alta concentracion de peroxido. Muchos productos profesionales recomiendan el uso de fluoruro de sodio para remineralizar los dientes y el nitrato de potasio 5 para reducir la sensibilidad de los dientes. Para caracterizar el efecto de un gel no citotoxico que contiene ClO2 sobre el esmalte y la dentina, se evaluo la microdureza y rugosidad del esmalte y la dentina antes y despues del contacto con el gel que contenla dioxido de cloro.

La composicion del gel que contiene ClO2 es identica a la del experimento 5. Para los experimentos de esmalte y dentina utilizando el gel que contiene ClO2 y un producto de venta libre (OTC) que contiene 10% de H2O2, el tiempo 10 total de tratamiento fue de 7 horas, consistente en tratamientos de 14 x 30 minutos. Se prepararon multiples lotes de gel que contenla ClO2 y se usaron en este experimento. No se utilizo ningun lote de gel que contuviera ClO2 durante mas de 2 horas. El tiempo total de tratamiento de 7 horas es el mismo que el tiempo de tratamiento recomendado para el producto OTC. Sin embargo, este tiempo total de tratamiento esta en gran exceso con respecto al tiempo necesario para lograr el blanqueamiento de los dientes con la composicion de dioxido de cloro no citotoxica comparable a los 15 productos a base de peroxidos OTC o profesionales (veanse los Ejemplos 5 y 6). Para el gel de blanqueamiento dental profesional que comprendla peroxido de hidrogeno al 36%, el contacto se limito a una hora. Las muestras de los dientes se almacenaron en agua del grifo antes, durante y despues del tratamiento.

La microdureza se evaluo utilizando un comprobador de microdureza dinamica CSM a una carga de 2 newtons, 30 segundos de carga/30 segundos de descarga. Se probaron cinco muestras de esmalte y cinco muestras de dentina 20 para detectar cambios en la microdureza. Cada especimen sirvio como su propio control (pretratamiento en comparacion con el post-tratamiento). Para la dureza del esmalte, se tomaron diez mediciones por especimen antes y despues del tratamiento. Asl, hubo 50 mediciones pretratamiento y 50 mediciones posteriores al tratamiento. Para la dureza de la dentina, se tomaron cinco medidas por especimen antes y despues del tratamiento, obteniendose 25 mediciones pretratamiento y 25 mediciones posteriores al tratamiento. Los datos de microdureza se calcularon como 25 valores de dureza de Vickers. El analisis estadlstico consistio en ANOVA (unidireccional) utilizando un nivel alfa de 0.05.

Los resultados para la dureza del esmalte (en valores de dureza Vickers) se muestran en la Tabla 13.

Tabla 13

Composicion

Pretratamiento Postratamiento valor p Significativo estadlstico (p <0.05)

gel ClO2

498.89 ± 70.64 507.40 ± 69.92 0.5090 No

producto OTC

711.57 ± 114.56 722.84 ± 141.85 0.8474 No

36% H2O2

538.56 ± 109.30 455.72 ± 36.62 0.000768 SI

30 Ni el gel que contenla ClO2 ni el producto de H2O2 al 10% indujeron un cambio significativo en la dureza del esmalte. En contraste, el producto profesional indujo una reduccion estadlsticamente significativa (reduccion >15%) de la dureza del esmalte. Asl, el gel no citotoxico que contiene ClO2 blanquea los dientes con una eficacia comparable a la inducida por los geles peroxidos profesionales, pero sin afectar negativamente a la dureza del esmalte.

Los resultados para la microdureza dentinaria (en valores de dureza Vickers) se muestran en la Tabla 14.

35 Tabla 14

Pretratamiento Postratamiento valor p )

Composicion

Significado estadlstico (p <0.05)

5

10

15

20

25

Gel ClO2

94.96 ± 9.63 87.65 ± 6.69 0. 0031 SI

producto OTC

98.35 ± 15.14 88.71 ± 6.02 0.0118 SI

36% H2O2

101.50 ± 21.48 83.45 ± 11.97 0.002212 SI

Con respecto a la microdureza de la dentina, el gel que contenla CIO2 indujo una reduccion menor (7.7%) en la microdureza de la dentina, que fue estadlsticamente significativa. El producto OTC (peroxido al 10%) demostro una reduccion similar menor (9.8%) en la microdureza de la dentina, que tambien fue estadlsticamente significativa. En particular, el gel profesional indujo una reduccion dramatica (~18%) en la dentina despues de solo una hora de tiempo de contacto total.

De este modo, la composicion no citotoxica que comprende una cantidad eficaz de dioxido de cloro para blanquear los dientes no tiene efecto estadlsticamente significativo sobre la microdureza del esmalte y solo un efecto menor sobre la microdureza de la dentina. El efecto sobre la microdureza de la dentina es comparable al inducido por un producto de blanqueamiento de dientes comercialmente disponible.

Ejemplo Experimental 8: Rugosidad superficial del esmalte y la dentina

Se ha sugerido que el aumento de la rugosidad resulta en un area de superficie aumentada que facilita el reaparicion en los dientes blanqueados. Para estudiar el efecto de composiciones no citotoxicas que contienen dioxido de cloro sobre la rugosidad de la superficie, se uso un Profilometro Surftest 1700 para evaluar la rugosidad superficial del esmalte y la dentina antes y despues del tratamiento con diversas composiciones blanqueadoras.

Se probaron cuatro muestras de esmalte y cuatro muestras de dentina. Cada especimen sirvio como su propio control. Doce mediciones por especimen se tomaron antes del tratamiento y otras doce por muestra fueron tomadas despues del tratamiento. El tiempo de contacto para el gel que contenla ClO2 fue de un total de 2.5 horas, consistente en tratamientos de 4-15 minutos y tratamientos de 3-30 minutos. Se realizaron tratamientos adicionales de 30 minutos con gel que contenla ClO2 hasta que se alcanzo un tiempo de tratamiento total de 7 horas. Los especlmenes se almacenaron en agua del grifo antes, durante y despues del tratamiento. La composicion no citotoxica que contiene dioxido de cloro es la misma que la utilizada en el Ejemplo Experimental 8. Tambien se ensayo un producto blanqueador de venta libre (OTC) que contenla 10% de peroxido de hidrogeno, en tratamientos consecutivos de 1430 minutos. Tambien se ensayo un gel de blanqueamiento dental profesional que contenla peroxido de hidrogeno al 36%. Para el profesional blanqueamiento de dientes gel, el contacto fue limitado a una hora. El analisis estadlstico consistio en ANOVA (unidireccional) utilizando un nivel alfa de 0.05.

Los datos de perfilometrla para la composicion de dioxido de cloro no citotoxica y el producto OTC que contiene peroxido de hidrogeno al 10% se muestran en la Tabla 15.

Tabla 15

Valores Ra ANOVA valor p

Pretratamiento Postratamiento

2.5 hrs 7 hrs 2.5 hrs 7 hrs

Esmalte

OTC 0.037692 ± 0.00914 N/D 0.048742 ± 0.0157 N/D 0.04674*

CIO2

0.024975 ± 0.002445 0.021508 ± 0.000888 0.02295 ± 0.000666 0.005799* 0.048636*

Dentina

OTC 0.032053 ± 0.007332 N/D 0.051742 ± 0.00882 N/D 0.0000053*

CIO2

0.03998 ± 0.005542 0.03775 ± 0.00466 0.044608 ± 0.00392 0.296884 0.027545*

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

N/D = no determinado.

* Estadlsticamente significante

La rugosidad superficial media Ra del esmalte antes del tratamiento con la composicion de dioxido de cloro no citotoxica fue de aproximadamente 0.025 y 0.021 despues de 2.5 horas de tratamiento y aproximadamente 0.023 despues de 7 horas de tratamiento. Por lo tanto, no se detecto ningun efecto adverso por el gel que contenla ClO2 sobre la rugosidad superficial media del esmalte, incluso a pesar de la prolongada duracion del contacto. De hecho, la rugosidad superficial media del esmalte fue en realidad mas suave en aproximadamente 13-14% despues de 2.5 horas de tratamiento con gel que contenla ClO2 en este experimento, lo que indica un efecto de pulido del esmalte inesperado en ausencia de un abrasivo. Ademas, el efecto sobre la rugosidad superficial media de la dentina despues de 2.5 horas de tratamiento fue estadlsticamente insignificante. Despues de 7 horas de tratamiento, el aumento de la rugosidad superficial media de la dentina fue solo de aproximadamente el 8%. Como se ha indicado anteriormente, 7 horas de tratamiento superan el tiempo necesario para lograr el blanqueamiento de los dientes con esta composicion comparable a los productos a base de peroxidos OTC o profesionales (veanse los Ejemplos 5 y 6). De este modo, la composicion de dioxido de cloro no citotoxica puede producir blanqueamiento dental comparable a los productos OTC o profesionales sin dano sustancial a la rugosidad de la superficie del esmalte o de la dentina.

Por el contrario, los dientes tratados con producto OTC despues de las 7 horas de contacto recomendadas mostraron un aumento de la rugosidad de la superficie del esmalte mayor que aproximadamente el 29%. El aumento de la rugosidad superficial de la dentina despues de 7 horas fue superior al 60%. Despues de solo 1 hora de tratamiento, el producto peroxido profesional, que contenla 36% de peroxido de hidrogeno, aumento la rugosidad superficial tanto del esmalte como de la dentina en aproximadamente 203%.

Con respecto al efecto sobre el esmalte, hay poca evidencia de alteracion de la morfologla superficial en el esmalte que se observa en la muestra (figura 3B) tratada con gel no citotoxico que contiene ClO2 durante 7 horas, en comparacion con el diente testigo no tratado (figura 3A). De hecho, los rasgunos de acabado fino (resultado de la preparacion del especimen del diente) siguen siendo evidentes. Por el contrario, la fotografla de la muestra (figura 3C) tratada con el gel de peroxido al 36% durante una hora revela areas significativas de alteracion del esmalte y posible erosion.

Como se muestra en la figura 4A, la morfologla superficial de la dentina de un diente de control (sin tratar) tiene algunos tubulos dentinarios expuestos o revelados, con otros tubulos dentinarios ocultos por una capa de mancha dentinaria. Algunos tapones son evidentes en los tubulos expuestos. La superficie de la muestra representativa tratada con un producto OTC que contiene 10% de H2O2 (figura 4B) revela un mayor numero de tubulos dentinarios expuestos, en comparacion con la superficie de dentina de control no tratada. Los tubulos expuestos aparecen ligeramente agrandados en comparacion con la superficie de control, y muchos tubulos aparecen abiertos sin la presencia de tapones de oclusion. El especimen del diente representativo (figura 4C) tratado con gel no citotoxico que contiene ClO2 tiene un mayor numero de tubulos dentinarios expuestos o revelados, en comparacion con la superficie de control; pero menos en numero y de menor dimension que los tubulos presentes en la muestra tratada con OTC. Los tubulos expuestos estan presentes como "hendiduras" estrechas con aberturas limitadas; algunos tubulos dentinarios estan ocultos por una capa aparente de mancha; algunos tapones de manchas evidentes dentro de los tubulos expuestos. De este modo, la superficie del diente tratado con gel no citotoxico que contiene ClO2 se asemeja mas a la superficie del diente de control.

Aunque no se desea limitarse por la teorla, se cree que la alteracion en la superficie de la dentina inducida por el gel de peroxido de hidrogeno al 10%, y por lo tanto esperada para los productos profesionales de mayor concentracion, puede explicar, al menos en parte, la cuestion de la sensibilidad de los dientes comun en los productos de blanqueamiento con peroxidos de venta libre y profesionales.

Ejemplo Experimental 9: Composiciones de agentes mezclados

El experimento siguiente se realizo para evaluar la citotoxicidad de soluciones de peroxido de hidrogeno en presencia o ausencia de 200 ppm de dioxido de cloro.

Se preparo una solucion madre de ClO2 de 600 ppm disolviendo un comprimido de ASPETROL S-Tab2 de 80 mg en 3.3 gramos de agua. Las muestras se prepararon mezclando 6.3 gramos de diluciones apropiadas de solucion topica de peroxido de hidrogeno (3% p/v) USP con 3.3 gramos de solucion de ClO2 a 600 ppm (muestras 35-37) o 3.3 gramos de agua (muestras 32-34).

La citotoxicidad se evaluo segun USP <87> como se ha descrito anteriormente. La solucion madre de 600 ppm de ClO2 y las diluciones de peroxido de hidrogeno se mezclaron inmediatamente antes de aplicar la mezcla al agar.

5

10

15

20

25

30

35

40

Los datos se presentan en la Tabla 16.

Tabla 16

Muestra

H2O2 Conc. (% p/v) ClO2 Conc. (ppm) Inicial 6 horas 24 horas 48 horas Resultados de la prueba

32

2 0 0 3 3 3 Fallo

33

1 0 0 3 3 3 Fallo

34

0.1 0 0 3 3 3 Fallo

35

2 200 0 3 3 3 Fallo

36

1 200 0 3 3 3 Fallo

37

0.1 200 0 3 3 3 Fallo

Los datos muestran que para las concentraciones ensayadas no hubo diferencias en la citotoxicidad observada. En otras palabras, la adicion de 200 ppm de dioxido de cloro a soluciones de peroxido de hidrogeno no altero el grado de citotoxicidad observado para el peroxido de hidrogeno. Estos datos sugieren que la citotoxicidad de una composicion blanqueadora que comprende peroxido de hidrogeno y dioxido de cloro puede ser aproximadamente igual a la citotoxicidad de una composicion que no contiene dioxido de cloro y una cantidad suficiente de peroxido de hidrogeno para tener una eficacia de blanqueo comparable como composicion de agente mixto.

Ejemplo Experimental 10: Ensayo Cifnico

El proposito de este estudio de factibilidad en sujetos humanos es evaluar la eficacia de una aplicacion de una composicion de blanqueamiento dental no citotoxica, que comprende aproximadamente 40 ppm de dioxido de cloro, durante 1 hora (4 tratamientos separados de 15 minutos) y CMC de sodio de alta viscosidad como componente espesante. La composicion comprendera no mas de aproximadamente 0.2 mg por gramo de composicion de aniones oxi-cloro. Se evaluara el cambio de la tonalidad y la sensibilidad dental al agente blanqueador dental, as! como la respuesta del paciente al tratamiento. Quince sujetos seran reclutados en un ensayo cllnico. Los sujetos recibiran un tratamiento de 1 hora (4 tratamientos separados de 15 minutos) en el consultorio con el agente de blanqueamiento dental experimental en este estudio piloto, monocomponente, no controlado, prospectivo, controlado por casos. Todos los sujetos seran monitorizados al inicio, inmediatamente despues de la aplicacion del tratamiento en la consulta, 72 horas despues de la aplicacion y una semana despues de la aplicacion del tratamiento en la consulta. Los examinadores entrenados que usan gulas de tonalidad de Vita (Vita Zahnfabrik) y transparencias de color supervisaran los cambios del color. La gula de tonalidad Vita es uno de los metodos de evaluacion aceptables incluidos en las directrices de la ADA. Las transparencias se utilizaran como un registro de los cambios de color. La sensibilidad dental se monitoreara usando una escala estandarizada para que el paciente marque en la llnea de base, inmediatamente despues del tratamiento en consulta, 72 horas despues del tratamiento en consulta y una semana despues del tratamiento en consulta.

Los sujetos se seleccionaran sobre la base de tener dientes anteriores maxilares que son de color Vita A3 o mas oscuros, segun se juzga por comparacion con una gula de color Vita orientada al valor. Los sujetos deben tener entre 18 y 65 anos de edad, tener buena salud general y tener buena salud dental e higiene bucal. Los pacientes con caries activa, enfermedad periodontal, coronas o restauraciones anteriores grandes, previamente blanqueados o tenidos con tetraciclina seran excluidos del estudio.

Tras la aceptacion en el estudio, cada paciente sera examinado por uno de los medicos. Una tonalidad basal de Vita sera determinada por dos evaluadores; el tono de consenso de los seis dientes anteriores maxilares de prueba y los seis dientes mandibulares de control seran registrados por el dentista. Se tomara una transparencia digital en color (Camara fotografica digital Photomed S1 Pro Digital Clinical Camera - Fuji Body; lente Sigma, Nikon Flash) con una ampliacion de 1:1. La pestana de tonalidad Vita correspondiente se incluira en la fotografla.

Se realizara una impresion en alginato del arco maxilar y se vertera en piedra dental. Se fabricaran moldes de blanqueamiento personalizados para cada paciente utilizando el material y el diseno recomendados por el fabricante. Todos los sujetos recibiran una profilaxis antes de iniciar el tratamiento y se les pedira que marquen una escala estandarizada para calificar la sensibilidad basal.

Se ha iniciado el ensayo cllnico y se han obtenido datos preliminares.

Ejemplo Experimental 11: Estudio de composicion blanqueadora (no cubierto por la presente invencion)

Se realiza un experimento para estudiar la eficacia de blanqueamiento dental de una composicion blanqueadora de agentes mezclados. La composicion de agente mixto (artlculo de ensayo) es un fluido espesado acuoso y comprende 5 40 ppm de dioxido de cloro y 10% de peroxido de hidrogeno. Tambien se ensayan dos composiciones de control. El

primer control (C1) es un fluido espesante acuoso y comprende 40 ppm de dioxido de cloro. El segundo control (C2) es un fluido espesante acuoso y comprende 10% de peroxido de hidrogeno. El experimento se realiza sustancialmente como en el Ejemplo Experimental 5. Los datos adicionales por recolectar incluyen uno o mas de microdureza del esmalte, microdureza de la dentina, rugosidad de la superficie del esmalte y rugosidad de la superficie de la dentina, 10 como se describe en los Ejemplos Experimentales 7 y 8.

Se espera que los resultados revelen que el artlculo de ensayo tiene una eficacia de blanqueamiento dental al menos tan buena como cualquiera de C1 y C2. Ademas, se contempla que la eficacia de blanqueamiento dental del artlculo de ensayo sea mayor que la suma de las eficacias de C1 y C2. Es decir, se considera que la eficacia blanqueadora de los dientes de la composicion blanqueadora de agentes mezclados es sinergica con respecto a las eficacias de los 15 agentes blanqueadores individuales.

Se contempla ademas que la composicion blanqueadora de agente mixto provoca o esta asociada con un dano en el tejido duro de diente aproximadamente igual o menor que el observado para C2. Ademas, el agente blanqueador mezclado causa o esta asociado con irritacion al tejido oral blando aproximadamente igual o menor que la observada para C2.

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un metodo para blanquear una superficie de diente, comprendiendo el metodo poner en contacto una superficie de un diente con una cantidad eficaz de una primera composition blanqueadora, en el que la primera composition blanqueadora comprende dioxido de cloro que comprende anion oxi-cloro desde cero miligramos (mg) por gramo de

   5 composicion hasta no mas de 0.25 mg de anion oxi-cloro por gramo de composicion como primer agente blanqueador, un componente espesante seleccionado del grupo que consiste en un hidrocoloide natural, un hidrocoloide semisintetico, un polietilenglicol de alto peso molecular, un polipropilenglicol de alto peso molecular, un oxido de polietileno, un carbomero y mezclas de los mismos, y un medio acuoso, poniendo en contacto la superficie de dicho diente con una cantidad eficaz de una segunda composicion blanqueadora que es qulmicamente diferente de la 10 primera composicion blanqueadora, que comprende al menos un segundo agente blanqueador y un medio acuoso.
2. 2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el segundo agente blanqueador se selecciona del grupo que consiste en percarbonatos de metal alcalino, peroxido de carbamida, perborato de sodio, persulfato de potasio, peroxido de calcio, peroxido de zinc, peroxido de magnesio, y combinaciones de los mismos.
3. 3. El metodo de la reivindicacion 1, en el que la primera composicion blanqueadora comprende de 5 a 1000 ppm de 15 dioxido de cloro.
4. 4. El metodo de la reivindicacion 1, en el que la primera composicion blanqueadora comprende de 30 a 40 ppm de dioxido de cloro.
5. 5. El metodo de la reivindicacion 1, en el que la primera composicion blanqueadora comprende menos de 0.2 miligramos de anion oxi-cloro por gramo de composicion.

   20 6. El metodo de la reivindicacion 1, en el que la primera composicion blanqueadora tiene un pH de 4.5 a 11.