ES2618812T3 - Antagonistas del receptor mineralocorticoide - Google Patents

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ES2618812T3
ES2618812T3 ES12736795.1T ES12736795T ES2618812T3 ES 2618812 T3 ES2618812 T3 ES 2618812T3 ES 12736795 T ES12736795 T ES 12736795T ES 2618812 T3 ES2618812 T3 ES 2618812T3
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Alejandro;Lan Ping Crespo
Rudrajit;Ogawa Anthony Mal
Hong;Sinclair Peter J. Shen
Zhongxiang;Bunte Ellen K. Vande Sun
Zhicai;Liu Kun Wu
Robert J.;Shen Dong-Ming Devita
Min;Tan John Qiang Shu
Changhe;Wang Yuguang Qi
Richard Beresis
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Organon Pharma UK Ltd
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Merck Sharp and Dohme Ltd
Merck Sharp and Dohme LLC
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Abstract

El compuesto de Formula IV:**Fórmula** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que: Y es N o CRY; cada RY es independientemente H o alquilo C1-C6, dicho alquilo esta opcionalmente sustituido con halo u OH; cada Rx es independientemente H, halo, OR, o alquilo C1-C6, dicho alquilo esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, OR y alquilo C1-C6; cada R es independientemente H, CF3, alquilo C1-C6 o arilo, dichos alquilo y arilo estan opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, arilo y alquilo C1-C6; R1 es: 1) heteroarilo o heterociclilo de 5 miembros, dichos heteroarilo o heterociclilo estan opcionalmente sustituidos con uno a tres R5, 2) alquilo C1-C6, dicho alquilo esta opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes alquilo C1-C6, OR, NR2, CF3, SR, OS(O)2R8, CN o halo, 3) -(CRa 2)nC(O)OR11, 4) (CRa 2)0-4C(O)Rc, 5) cicloalquil C3-C10-R5, o 6) -(CRa 2)nOC(O)Rc; R2 es 1) alquilo C1-C6, 2) -(CRb 2)m-cicloalquilo C3-C6, 3) -(CRa 2)m-C(O)OR11, 4) -(CRb 2)m-alquenilo C2-C6, o 5) -(CRb 2)m-alquinilo C2-C6, donde dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo estan opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados entre R12; R3 es fenilo, en donde dicho fenilo esta opcionalmente sustituido con uno a tres R9; R4 es 1) -NR6S(O)2R8, 2) alquilo C1-C6, 3) halo, 4) -C(O)OR11, 5) -NH2, 6) -OR, o 7) -(CRa 2)t-SO2R10, donde dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes halo, OR o alquilo C1- C6; Cada R5 es independientemente H, OR, CN, C(O)OR11, C(O)NRR7, alquilo C1-C6, CF3 o cicloalquilo C3-C10 , donde dichos alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres halo, OR o CF3; Cada R6 es independientemente H, alquilo C1-C6, C(O)OR11 o S(O)2R8; Cada R7 es independientemente 1) H, 2) alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, OR, CN, CF3, arilo y cicloalquilo C3-C10 , donde dichos arilo y cicloalquilo estan opcionalmente sustituidos con arilo, 3) cicloalquilo C3-C10 , opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes OR, CN, CF3, arilo o halo, 4) -(CRa 2)nC(O)OR11, 5) -(CRa 2)nC(O)Rc, o 6) -(CRa 2)nC(O)NR2; Cada R8 es independientemente alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 , NRR7 o CF3, dichos alquilo y cicloalquilo estan opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes halo, CN, OR o NH2; Cada R9 es independientemente halo, CN, CF3, OCF3, alquilo C1-C6, OR o NH2, donde dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes halo, CN, OCF3, OR, alquilo C1-C6 o NH2; Cada R10 es independientemente alquilo C1-C6, arilo o CF3, dicho alquilo esta opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes halo; Cada R11 es independientemente H o alquilo C1-C6; Cada R12 es independientemente halo, CN, CF3, OCF3, C(O)OR11, alquilo C1-C6, OR, NH2, donde dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes halo, CN, OCF3, OR, alquilo C1-C6 o NH2; Cada Ra es independientemente H o alquilo C1-C6, dicho alquilo esta opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes halo; Cada Rb es independientemente H, OR, halo o alquilo C1-C6, dicho alquilo esta opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes halo; Rc es alquilo C1-C6 o heterociclilo, dichos alquilo y heterociclilo estan opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes halo, CN, OCF3, OR, alquilo C1-C6 o NH2; m es 0 o 1; n es 0, 1, 2, 3 o 4; t es 0, 1 o 2; y x es 0 o 1.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
(2-cloro-4-fluorofenil)(6-cloro-1H-indol-1-il)acetato de metilo
(2-cloro-4-fluorofenil)(7-fluoro-1H-indol-1-il)acetato de metilo
[7-(benciloxi)-1H-indol-1-il](2-cloro-4-fluorofenil)acetato de metilo
(4-clorofenil){4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}acetato de metilo
(4-clorofenil){4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}acetato de tercbutilo
(4-clorofenil){4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indazol-1-il}acetato de metilo
(2-cloro-4-fluorofenil)(4-{[(trifluorometil)sulfonil]amino}-1H-indol-1-il)acetato de metilo
{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}(fenil)acetato de metilo
(2-cloro-4-fluorofenil) {4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}acetato de metilo
(2,4-diclorofenil) {4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}acetato de metilo
(4-bromofenil)4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}acetato de metilo
2-(4-clorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanoato de metilo
2-(4-clorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanoato de (R)-metilo
2-(4-clorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanoato de (S)-metilo
2-(4-clorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanoato de tercbutilo.
2-(4-clorofenil)-3-ciano-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}propanoato de tercbutilo
2-(4-clorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}propanoato de metilo
2-(2,4-diclorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}propanoato de metilo
2-(2,4-diclorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanoato de metilo
2-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanoato de metilo
2-(4-clorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indazol-1-il}butanoato de metilo
2-(4-clorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}pent-4-enoato de metilo
2-(4-clorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}-3-fenilpropanoato de metilo
2-(4-clorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanodioato de dimetilo
2-(4-clorofenil)-3-ciano-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}propanoato de metilo
2-(4-clorofenil)-3-metoxi-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}propanoato de metilo
2-(4-clorofenil)-3-ciclopropil-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}propanoato de metilo
(R)-2-(4-clorofenil)-Nmetil-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanamida
(R)- 2-(4-clorofenil)-2- {4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanamida
(R)-2-(4-clorofenil)-N-ciclopropil-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanamida
2-(4-clorofenil)-N-(2-metoxietil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanamida
(R)-N-bencil-2-(4-clorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanamida
(R)-2-(4-clorofenil)-N-(1-metiletil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanamida
(R)-N-tercbutil-2-(4-clorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanamida.
2-(4-clorofenil)-N-etil-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanamida
(R)-2-(4-clorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}-N-(2,2,2-trifluoroetil)butanamida
2-(4-clorofenil)-N-(2-cianoetil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanamida
2-(4-clorofenil)-N-(2-fluoroetil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanamida
2-(4-clorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}-N-(2-feniletil)butanamida
(R)-2-(4-clorofenil)-N-(cianometil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanamida
N-[2-(4-clorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanoil]glicinato de metilo
2-(4-clorofenil)-3-ciano-N-metil-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}propanamida
N-bencil-2-(4-clorofenil)-3-ciano-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}propanamida
2-(4-clorofenil)-3-ciano-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida
2-(4-clorofenil)-3-ciclopropil-N-metil-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}propanamida
(R)-metil N-{1-[1-(4-clorofenil)-1-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propil]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida
(R)-N-{1-[1-(4-clorofenil)-1-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propil]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida
(R)-N-(1-{1-(4-clorofenil)-1-[5-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]propil}-1Hindol-4-il)metanosulfonamida
(R)N(1{1-(4-clorofenil)-1-[5-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]propil}-1Hindol-4-il)metanosulfonamida
6
(R)N(1-{1-(4-clorofenil)-1-[5-(4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]propil}-1H indol-4-il)metanosulfonamida
(R)N-{1-[1-(4-clorofenil)-1-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propil]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida
N-{1-[(4-clorofenil)(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida
(R)N{1-[1-(4-clorofenil)-1-(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)propil]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida
(R)-N-{1-[1-(4-clorofenil)-1-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propil]-1Hindol-4-il}metanosulfonamida
(R)N(1{1-(4-clorofenil)-1-[5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]propil}-1Hindol-4-il)metanosulfonamida
(R)N{1-[1-(4-clorofenil)-1-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propil]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida
N-{1-[1-(4-clorofenil)-1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propil]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida
N-(1-{1-(4-clorofenil)-1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]propil}-1Hindol-4-il)metanosulfonamida
(R)N{1-[1-(4-clorofenil)-1-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propil]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida
(R)-N-(1-{1-(4-clorofenil)-1-[5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]propil}-1Hindol-4-il)metanosulfonamida
(R)-N-(1-{1-(4-clorofenil)-1-[5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]propil}-1Hindol-4-il)metanosulfonamida
(R)-N-{1-[1-(4-clorofenil)-1-{5-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}propil]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida
(R)-N(1-{1-(4-clorofenil)-1-[5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]propil}-1Hindol-4-il)metanosulfonamida
(R)-N-(1-{1-(4-clorofenil)-1-[5-(3,5-difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]propil}-1H indol-4-il)metanosulfonamida
N{1-[1-(4-clorofenil)-2-ciano-1-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida
N-{1-[1-(4-clorofenil)-1-(4-fenil-1,3-oxazol-2-il)propil]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida
2-(3'-metoxibifenil-3-il)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanoato de metilo
(2'-clorobifenil-3-il)}4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}acetato de metilo
{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}[2'-(trifluorometoxi)bifenil-3-il] acetato de metilo
{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}[4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-il] acetato de metilo
N-{1-[(2R)-2-(4-clorofenil)-1-hidroxibutan-2-il]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida
N-{1-[(2S)-2-(4-clorofenil)-1-hidroxibutan-2-il]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida
2-(4-clorofenil)-3-ciano-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}propanoato de metilo
N-{1-[3-(4-clorofenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida
N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-hidroxibutan-2-il)-6-fluoro-1H-indol-4-il)metanosulfonamida
N-(1-(2-(2,4-diclorofenil)-1-hidroxibutan-2-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-hidroxibutan-2-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(1-hidroxi-2-(4-(trifluorometil)fenil)butan-2-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
N(1-(3-(4-clorofenil)-2-hidroxi-2-metilpentan-3-il)-6-fluoro-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-hidroxi-2-metilpentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(2-hidroxi-2-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)pentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
1-(1-(3-(4-clorofenil)-2-hidroxi-2-metilpentan-3-il)-1H-indazol-4-il)-3-metil-sulfonilurea;
1-(1-(3-(4-clorofenil)-2-hidroxi-2-metilpentan-3-il)-1H-indazol-4-il)-3,3-dimetil-sulfonilurea;
N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-metoxibutan-2-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-metoxibutan-2-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-oxopentan-3-il)-6-fluoro-1H- indol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-oxopentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-oxopentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-oxopentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)fenil)pentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)fenil)pentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
1-(1-(3-(4-clorofenil)-2-oxopentan-3-il)-1H-indazol-4-il)-3-metil-sulfonilurea;
N{1-[3-(4-clorofenil)-2-hidroxipentan-3-il]-1H-indazol-4-ilmetanosulfonamida;
N{1-[3-(4-clorofenil)-2-hidroxipentan-3-il]-1H-indazol-4-ilmetanosulfonamida
N(1-(3-(4-clorofenil)-2-hidroxipentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
N(1-(3-(4-clorofenil)-2-hidroxipentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida
N(1-(3-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxipentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-hidroxipentan-3-il)-6-fluoro-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
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N-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)pentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(2-hidroxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)pentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(2-hidroxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)pentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida
N-(1-(2-hidroxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)pentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida
1-(1-(3-(4-clorofenil)-2-hidroxipentan-3-il)-1H-indazol-4-il)-3-metil-sulfonilurea;
3-(1-(3-(4-clorofenil)-2-hidroxipentan-3-il)-1H-indazol-4-il)-1,1-dimetil-sulfonilurea;
N-(3-(3-(4-clorofenil)-2-hidroxipentan-3-il)-1H-indazol-7-il)metanosulfonamida;
N(1-(1-(4-clorofenil)-1-(2-cianociclopropil)propil)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-cianobutan-2-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-cianobutan-2-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-cianobutan-2-il)-6-fluoro-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-cianobutan-2-il)-6-fluoro-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
N(1-(1-ciano-2-(4-(trifluorometil)fenil)butan-2-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
(E)-N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopent-1-en-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
(E)-N-(1-(1-ciano-3-(4-metoxifenil)pent-1-en-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
(E)-N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopent-1-en-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
(E)-N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopent-1-en-3-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(3-(4-clorofenil)-5-cianohex-4-en-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(3-(4-Clorofenil)-1-ciano-2-metilpent-1-en-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
(E)-4-(4-amino-1H-indazol-1-il)-4-(4-clorofenil)hex-2-enenitrilo;
(E)-4-(4-amino-6-fluoro-1H-indazol-1-il)-4-(4-clorofenil)hex-2-enenitrilo;
N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-hidroxibutan-2-il)-1H-indazol-4-il)-N-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)metanosulfonamida;
(E)-N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopent-1-en-3-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-il)-N(metilsulfonil)metanosulfonamida;
N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida
N-(1-(1-ciano-3-(4-metoxifenil)pentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
N(1-(3 -(4-clorofenil)-1-cianopentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida
N-(1-(1-ciano-3-(4-(trifluorometil)fenil)pentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida
N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopentan-3-il)-6-fluoro-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopentan-3-il)-6-fluoro-1H-indol-4-il)metanosulfonamida
N-(1-(1-ciano-3-fenilpentan-3-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopentan-3-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(3-(4-Clorofenil)-1-ciano-2-oxopentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
N(1-(1-(4-Clorofenil)-1-(3-ciano-4,5-dihidrofuran-2-il)propil)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
N-(2-cloroetil)-2-(4-clorofenil)-2-(4-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)butanamida
2-(4-clorofenil)-N-(cianometil)-2-(4-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)butanamida;
N(1-(1-(4-clorofenil)-1-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(1-(4-clorofenil)-1-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida
N-(1-(1-(4-clorofenil)-1-(2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)propil)-1H-indol
4-il)metanosulfonamida;
2-(4-clorofenil)-2-(4-(2-(metilsulfonil)etil)-1H-indol-1-il)butanoato de metilo;
N-(1-(1-(4-clorofenil)-1-(1-hidroxiciclopropil)propil)-1H-indol-4-il) metanosulfonamida;
2-(4-clorofenil)-4-fluoro-2-(4-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)butanoato de metilo;
5-(1-(4-clorofenil)-1-(4-(metilsulfonamido)-1H-indazol-1-il)propil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;
N(1-(1-(4-clorofenil)-1-(3-ciano-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(3-(4-clorofenil)-1,1,1-trifluoropentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(3-(4-Clorofenil)-1-hidroxipentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
N(1-(3-(4-Clorofenil)-1-hidroxipentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida
N-(1-(3-(4-Clorofenil)-1-fluoropentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
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N-(1-(3-(4-Clorofenil)-1-fluoropentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida
Metanosulfonato de 3-(4-Clorofenil)-3-(4-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)pentilo;
N-(1-(3-(4-Clorofenil)-1-metoxipentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-(metiltio)pentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
4-(4-amino-1H-indol-1-il)-4-(4-clorofenil)hexanoato de metilo;
4-(4-clorofenil)-4-(4-(metilsulfonamido)-1H-indazol-1-il)hexanoato de metilo;
N(1-(3-(4-clorofenil)-6-hidroxihexan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(3-(4-clorofenil)-6-fluorohexan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
4-(4-clorofenil)-4-(4-(metilsulfonamido)-1H-indazol-1-il)hex-2-enoato de (E)-metilo;
N-(1-(3-(4-clorofenil)-6-oxoheptan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-hidroxi-1-metoxipentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(3-(4-clorofenil)pentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(3-(4-clorofenil)pent-1-en-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(2-amino-3-(4-clorofenil)pentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida
N-(1-(1-amino-2-(4-clorofenil)butan-2-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida
N(1-(1-(4-clorofenil)-1-cianopropil)-1H-indol-4-il)etanosulfonamida
N-(1(1(4-clorofenil)-1-(2etil-2H-tetrazol-5-il)propil)-1Hindol-4-il)metanosulfonamida
N(1-(3-(4-clorofenil)-6,6,6-trifluorohexan-3-il)-1Hindol-4-il)metanosulfonamida;
N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopent-1-in-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismo.
En otra realización, la invención es un compuesto que es:
5 (R)N{1-[(2R)-2-(4-clorofenil)-1-hidroxibutan-2-il]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida; N(1-(1-(4-clorofenil)-1-(2-cianociclopropil)propil)-1Hindazol-4-il)metanosulfonamida; N-(1-(1-(4-clorofenil)-1-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida; N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-hidroxibutan-2-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
10 N-(1-(1-(4-clorofenil)-1-(1-hidroxiciclopropil)propil)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida; N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-hidroxipentan-3-il)-6-fluoro-1H-indol-4-il)metanosulfonamida; N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-hidroxibutan-2-il)indolin-4-il)metanosulfonamida; N{1-[3-(4-clorofenil)-2-hidroxipentan-3-il]-1H-indazol-4-ilmetanosulfonamida; N-(1-(2-amino-3-(4-clorofenil)pentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
15 1-(1-(3-(4-clorofenil)-2-hidroxi-2-metilpentan-3-il)-1H-indazol-4-il)-3-metil-sulfonilurea; {4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}(fenil)acetato de metilo; N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-hidroxi-2-metilpentan-3-il)-6-fluoro-1H-indol-4-il)metanosulfonamida; N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-hidroxi-2-metilpentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida; N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-hidroxi-2-metilpentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
20 N-(1-(2-hidroxi-2-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)pentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida; N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-metoxibutan-2-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida; N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-oxopentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida; N-(1-(2-hidroxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)pentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida; (E)-N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopent-1-en-3-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
25 N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida; N-(1-(1-ciano-3-(4-metoxifenil)pentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida; N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida; N-(1-(1-ciano-3-(4-(trifluorometil)fenil)pentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida; N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopentan-3-il)-6-fluoro-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
30 N-(1-(1-ciano-3-fenilpentan-3-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida; N-(1-(3-(4-Clorofenil)-1-hidroxipentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida; N-(1-(3-(4-clorofenil)-6-hidroxihexan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida; N-(1-(3-(4-clorofenil)pentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
35 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una realización más, la invención es un compuesto que es:
(R)-N-{1-[(2R)-2-(4-clorofenil)-1-hidroxibutan-2-il]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida; 40 N-(1-(1-(4-clorofenil)-1-(2-cianociclopropil)propil)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
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HMPA es triamida del ácido hexametilfosfórico; 1H RMN es resonancia magnética nuclear de protón; HOAt es 1-hidroxi-7-azabenzotriazol; HOBt es 1-hidroxibenzotriazol; HPLC es cromatografía líquida de alto rendimiento; Hz es hertzio; i es Iso; iPr es isopropilo; IP es el punto de inflexión para una curva de titulación dosis-respuesta determinada; J es la constante de acoplamiento internuclear; kg es kilogramo; LiHMDS es bis(trimetilsilil)amida de litio; LG es grupo saliente; LTB4 es leucotrieno B4; LXR es receptor X hepático; m es multiplete; M es molar; Me es metilo; µg es microgramo; MeCN es acetonitrilo; MeOH es metanol; MHz es megahertzio; mm es milímetro; µl es microlitro; mM es milimolar; µM es micromolar; mmol es milimoles; Ms es metanosulfonilo; MS es espectro de masas, y un espectro de masas obtenido por ES-MS puede representarse en el presente
documento por "ES"; MsCl es cloruro de metanosulfonilo; m/z es relación masa-carga; n es normal; NBS es N-bromosuccinimida
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Tabla 7. Datos de ión precursor m/z (MH)+ e IP de ensayo primario para los compuestos.
65: (R)-N-{1-[1-(4-clorofenil)-1-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propil]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida: mlz (ES) 444 5 (MH)+; IP = clasificación B.
66: (R)-N-(1-{1-(4-clorofenil)-1-[5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]propil}-1Hindol-4-il)metanosulfonamida: m/z (ES) 428 (M-CF3)+; IP = clasificación B.
Ejemplo 8
10
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Etapa A: Preparación de (R)-N-{1-[1-(4-clorofenil)-1-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propil]-1H-indol-4il}metanosulfonamida (67)
15 Una solución de 4a (60 mg, 0,147 mmol), hidrazida del ácido ciclopropilcarboxílico (15,5 mg, 0,155 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (84 mg, 0,221 mmol) y N,Ndiisopropiletilamina (77 µl, 0,442 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a ta durante 1,5 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron, y los productos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se
20 secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo en bruto que se disolvió en THF (2 ml).
Se añadió hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio (105 mg, 0,442 mmol), y la mezcla resultante se calentó a 60 ºC durante 2 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo en
25 bruto resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en fase estacionaria de YMC Pack Pro C18 (CH3CN/H2O como eluyente, TFA al 0,05 % como modificador), seguido de la liofilización de las fracciones purificadas para proporcionar el compuesto del título 67. m/z (ES) 471 (MH)+; IP = clasificación B.
Siguiendo procedimientos similares a los descritos anteriormente en el Ejemplo 8, se prepararon los siguientes 30 compuestos adicionales representados en la Tabla 8:
Tabla 8
Ej. n.º 8
R5 Ej. n.º 8 R5
68
Me 72 imagen34
69
CF3 73 imagen35
70
Ph 74 imagen36
38
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Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, pero en la etapa J reemplazando 2-(4-(tercbutoxicarbonilamino)-6-fluoro-1H-indol-1-il)-2-(4-clorofenil)butanoato con 2-(4-(terc-butoxicarbonilamino)-1H-indol-1il)-2-(4-clorofenil)butanoato de metilo, 2-(4-(terc-butoxicarbonilamino)-1H-indol-1-il)-2-(2,4-diclorofenil)butanoato de
5 metilo, 2-(4-(terc-butoxicarbonilamino)-1H-indazol-1-il)-2-(4-clorofenil)butanoato de metilo, 2-(4-(tercbutoxicarbonilamino)-1H-indazol-1-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)butanoato de metilo, se prepararon respectivamente los compuestos 86 - 89 de la Tabla 11.
El compuesto 86 se obtuvo usando el enantiómero A en el Ejemplo 3, etapa D como material de partida. 10 El compuesto 88 se obtuvo por las condiciones de separación quiral que se indican a continuación:
Columna: AS-H Fase móvil: A: Hexano, B: EtOH (DEA al 0,1 %), A:B = 70:30 a 1,0 ml/min 15 Temp. de la Columna: 40,2 ºC
TABLA 11
Compuesto número
Clasificación de IP Estructura Nombre IUPAC LCMS m/z [M+H]+
85
B imagen44 N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-hidroxibutan-2-il)-6fluoro-1H-indol-4-il)metanosulfonamida 411,1
86
A imagen45 N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-hidroxibutan-2-il)1H indol-4-il)metanosulfonamida (enantiómero) 393,1
87
B imagen46 N-(1-(2-(2,4-diclorofenil)-1-hidroxibutan-2il)-1H indol-4-il)metanosulfonamida 427,1
88
A imagen47 N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-hidroxibutan-2-il)1Hindazol-4-il)metanosulfonamida (enantiómero A, t.a. = 9,17 min) 394,1
46
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TABLA 13
Compuesto número
Clasificación de IP Estructura Nombre IUPAC LCMS m/z [M+H]+
96
A imagen54 N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-metoxibutan-2-il)1H-indol-4-il)metanosulfonamida (enantiómero A, t.a. = 2,36 min) 407,1
97
A imagen55 N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-metoxibutan-2-il)1H-indazol-4-il)metanosulfonamida (enantiómero A, t.a. = 3,24 min) 408,1
Ejemplo 17
N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-oxopentan-3-il)-6-fluoro-1H-indol-4-il)metanosulfonamida (Compuesto 98) Etapa A: 1-(3-(4-clorofenil)-2-oxopentan-3-il)-6-fluoro-1H-indol-4-ilcarbamato de tercbutilo
imagen56
10 Ambos productos 1-(3-(4-clorofenil)-2-oxopentan-3-il)-6-fluoro-1H-indol-4-ilcarbamato de tercbutilo y 1-(3-(4clorofenil)-2-hidroxi-2-metilpentan-3-il)-6-fluoro-1Hindol-4-ilcarbamato de tercbutilo se obtuvieron en el Ejemplo 15, etapa A.
15 Etapa B: 3-(4-amino-6-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(4-clorofenil)pentan-2-ona
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El uso del mismo procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 15, etapa B pero reemplazando el 1-(3-(4
20 clorofenil)-2-hidroxi-2-metilpentan-3-il)-6-fluoro-1Hindol-4-ilcarbamato de tercbutilo con 1-(3-(4-clorofenil)-2oxopentan-3-il)-6-fluoro-1H-indol-4-ilcarbamato de tercbutilo, dio el compuesto del título. LC/MS m/z = 345,2 [M+H]+ .
Etapa C: N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-oxopentan-3-il)-6-fluoro-1H-indol-4-1)metanosulfonamida (Compuesto 98)
25 El uso del mismo procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 15, etapa C pero reemplazando 3-(4amino-6-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(4-clorofenil)-2-metilpentan-2-ol con 3-(4-amino-6-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(4clorofenil)pentan-2-ona, dio el compuesto del título. LC/MS m/z = 423,2 [M+H]+ .
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 17, pero en la etapa A reemplazando 2-(4-(terc
30 butoxicarbonilamino)-6-fluoro-1H-indol-1-il)-2-(4-clorofenil)butanoato con 2-(4-(terc-butoxicarbonilamino)-1H-indol-1il)-2-(4-clorofenil)butanoato de metilo, 2-(4-(terc-butoxicarbonilamino)-1H-indazol-1-il)-2-(4-clorofenil)butanoato de
53
metilo, 2-(4-(tercbutoxicarbonilamino)-1H-indol-1-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)butanoato de metilo, 2-(4-(tercbutoxicarbonilamino)-1H-indazol-1-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)butanoato de metilo, se prepararon respectivamente los compuestos 99-104 de la Tabla 14. Además, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 17, pero en la etapa C reemplazando cloruro de metanosulfonilo con cloruro de metilsulfamoílo, se preparó el compuesto 105 de la Tabla
5 14.
El compuesto 100 y el compuesto 101 se obtuvieron mediante las condiciones de separación quiral que se indican a continuación:
10 Columna: OJ-H Fase móvil: A: Hexano, B: MeOH, A:B = 60:40 a 3,0 ml/min Temp. de la Columna: 40,7 ºC
El compuesto 102 y el compuesto 103 se obtuvieron mediante las condiciones de separación quiral que se indican a 15 continuación:
Columna: AD-H Fase móvil: A: CO2, B: MeOH, A:B = 85:15 a 3,0 ml/min Temp. de la Columna: 41,3 ºC
20 El compuesto 104 se obtuvo por las condiciones de separación quiral que se indican a continuación:
Columna: OJ-H Fase móvil: A: CO2, B: MeOH (DEA al 0,1 %), A:B = 70:30 a 3,0 ml/min 25 Temp. de la Columna: 39,9 ºC
El compuesto 105 se obtuvo usando el enantiómero A en el Ejemplo 18 etapa D como material de partida.
TABLA 14
Compuesto número
Clasificación de IP Estructura Nombre IUPAC LCMS m/z [M+H]+
98
A imagen58 N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-oxopentan-3-il)6-fluoro-1Hindol-41)metanosulfonamida 423,1
99
A imagen59 N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-oxopentan-3-il)1H-indol-4-il)metanosulfonamida 405,1
100
A imagen60 N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-oxopentan-3-il)1H-indazol-4-il)metanosulfonamida (enantiómero A, t.a. = 2,85 min) 406,1
54
101
B imagen61 N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-oxopentan-3-il)1H-indazol-4-il)metanosulfonamida (enantiómero B, t.a. = 3,79 min) 406,1
102
B imagen62 N-(1-(2-oxo-3-(4(trifluorometil)fenil)penta n-3-il)-1Hindol-4-il)metanosulfonamida (enantiómero A, t.a. = 3,74 min) 439,1
103
B imagen63 N-(1-(2-oxo-3-(4(trifluorometil)fenil)penta n-3-il)-1Hindol-4-il)metanosulfonamida (enantiómero B, t.a. = 4,69 min) 439,1
104
B imagen64 N-(1-(2-oxo-3-(4(trifluorometil)fenil)penta n-3-il)-1Hindazol-4-il)metanosulfonamida (enantiómero A, t.a. = 1,81 min) 440,1
105
A imagen65 1-(1-(3-(4-clorofenil)-2-oxopentan-3-il)1H-indazol-4-il)-3-metil-sulfonilurea (enantiómero) 421,1
Ejemplo 18
N-1{1-[3-(4-clorofenil)-2-hidroxipentan-3-il]-1H-indazol-4-ilmetanosulfonamida (Compuesto 106)
Etapa A: La mezcla de 2-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-1H-indazol-1-il)acetato de metilo y 2-(4-clorofenil)-2-(4-nitro-2Hindazol-2-il)acetato de metilo
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metilo, 2-(4-(tercbutoxicarbonilamino)-1H-indol-1-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)butanoato de metilo, se prepararon respectivamente los compuestos 123-126 de la Tabla 18.
El compuesto 121 y el compuesto 122 se obtuvieron mediante las condiciones de separación quiral que se indican a 5 continuación:
Columna: RegisCell-OD Fase móvil: A: CO2, B: MeOH, A:B = 60:40 a 1,0 ml/min Temp. de la Columna: 39,9 ºC
10 El compuesto 123 se obtuvo por las condiciones de separación quiral que se indican a continuación:
Columna: AD-H Fase móvil: A: CO2, B: MeOH (DEA al 0,1 %), A:B = 55:45 a 3,0 ml/min 15 Temp. de la Columna: 39,7 ºC
El compuesto 124 y el compuesto 126 se obtuvieron mediante las condiciones de separación quiral que se indican a continuación:
20 Columna: OJ-H Fase móvil: A: n-Hexano, B: EtOH, A:B = 70:30 a 1,0 ml/min Temp. de la Columna: 40 ºC
TABLA 18
Compuesto número
Clasificación de IP Estructura Nombre IUPAC LCMS m/z [M+H]+
121
A imagen78 N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-cianobutan-2-il)1H-indol-4-il)metanosulfonamida (enantiómero A, t.a. = 2,23 min) 402,1
122
A imagen79 N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-cianobutan-2-il)1H-indol-4-il)metanosulfonamida (enantiómero B, t.a. = 3,32 min) 402,1
123
A imagen80 N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-cianobutan-2-il)1H-indazol-4-il)metanosulfonamida (enantiómero A, t.a. = 3,28 min) 403,1
67
124
B imagen81 N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-cianobutan-2-il)-6fluoro-1Hindol-4-il)metanosulfonamida (enantiómero A, t.a. = 4,77 min) 420,1
125
A imagen82 N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-cianobutan-2-il)-6fluoro-1Hindol-4-il)metanosulfonamida (enantiómero B, t.a. = 9,89 min) 420,1
126
A imagen83 N-(1-(1-ciano-2-(4(trifluorometil)fenil)butan-2-il)-1H-indol-4il)metanosulfonamida 436,1
Ejemplo 22
(E)-N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopent-1-en-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida (Compuesto 127) Etapa A: 1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopent-1-en-3-il)-1H-indol-4-ilcarbamato de (E)-tercbutilo
imagen84
10 A una mezcla de cianometilfosfonato de dietilo (145 mg, 0,76 mmol), LiCl (43 mg, 1,01 mmol) y DBU (255 mg, 1,01 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se le añadió una solución de 1-(2-(4-clorofenil)-1-oxobutan-2-il)-1H-indol-4ilcarbamato de tercbutilo (210 mg, 1,02 mmol), como se describe en el Ejemplo 21 Etapa B, en acetonitrilo (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y el volátil se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con PE/AE (10/1 a 3/1, v/v) para proporcionar el compuesto del título en
15 forma de un sólido de color blanco. LC/MS m/z = 458,1 [M +Na]+ .
Etapa B: (E)-4-(4-amino-1H-indol-1-il)-4-(4-clorofenil)hex-2-enenitrilo
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68
Una mezcla del producto de la Etapa A (177 mg, 0,406 mmol) y HCl 4 N/MeOH (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC/MS m/z = 336,1 [M +H]+ .
5 Etapa C: (E)N(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopent-1-en-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida
A una mezcla del compuesto de la etapa B (123 mg, 0,367 mmol) y NMM (74 mg, 0,734 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (62 mg, 0,550 mmol). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con una solución saturada de cloruro de amonio, y se
10 extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con PE/AE (10/1 a 3/1, v/v) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC/MS m/z = 436,1 [M +Na]+ .
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, pero en la etapa A reemplazando 1-(2-(4-clorofenil)-1-oxobutan
15 2-il)-1H-indol-4-ilcarbamato de terc-butilo con 1-(2-(4-metoxifenil)-1-oxobutan-2-il)-1H-indol-4-ilcarbamato de de tercbutilo, 1-(2-(4-clorofenil)-1-oxobutan-2-il)-1H-indazol-4-ilcarbamato de terc-butilo, 1-(2-(4-clorofenil)-1-oxobutan-2-il)6-fluoro-1H-indazol-4-ilcarbamato de terc-butilo, se prepararon respectivamente los compuestos 128-130 de la Tabla
19. Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, pero en la etapa A reemplazando cianometilfosfonato de dietilo con 1-cianoetilfosfonato de dietilo, se preparó el compuesto 131.
20 TABLA 19
Compuesto número
Clasificación de IP Estructura Nombre IUPAC LCMS m/z [M+H]+
127
A imagen86 (E)-N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopent-1en-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida 414,1
128
A imagen87 (E)-N-(1-(1-ciano-3-(4-metoxifenil)pent1-en-3-il)-1H-indol-4il)metanosulfonamida 410,1
129
A imagen88 (E)-N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopent-1en-3-il)-1Hindazol-4il)metanosulfonamida 415,1
130
A imagen89 (E)-N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopent-1en-3-il)-6-fluoro-1H-indazol-4il)metanosulfonamida 433,1
69
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Temp. de la Columna: 38,6 ºC
El compuesto 141 se obtuvo por las condiciones de separación quiral que se indican a continuación:
5 Columna: AD-H Fase móvil: A: CO2, B: MeOH (DEA al 0,1 %), A:B = 93:7 a 2,97 ml/min Temp. de la Columna: 40,1 ºC
El compuesto 142 y el compuesto 144 se obtuvieron mediante las condiciones de separación quiral que se indican a 10 continuación:
Columna: AS-H Fase móvil: A: CO2, B: MeOH, A:B = 50:50 a 3,0 ml/min Temp. de la Columna: 39,9 ºC
15 TABLA 24
Compuesto número
Clasificación de IP Estructura Nombre IUPAC LCMS m/z [M+H]+
137
B imagen97 N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopentan-3-il)1Hindazol-4-il)metanosulfonamida (enantiómero A, t.a. = 2,4 min) 417,2
138
A imagen98 N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopentan-3-il)1Hindazol-4-il)metanosulfonamida (enantiómero B, t.a. = 3,94 min) 417,2
139
A imagen99 N-(1-(1-ciano-3-(4-metoxifenil)pentan-3il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida 412,2
140
A imagen100 N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopentan-3-il)1Hindol-4-il)metanosulfonamida (enantiómero A, t.a. = 3,57 min) 416,1
77
141
A imagen101 N-(1-(1-ciano-3-(4(trifluorometil)fenil)pentan-3-il)-1Hindazol-4-il)metanosulfonamida (enantiómero A, t.a. = 4,91 min) 451,1
142
A imagen102 N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopentan-3-il)6-fluoro-1H-indol-4-il)metanosulfonamida (enantiómero A, t.a. = 2,12 min) 434,1
143
A imagen103 N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopentan-3-il)6-fluoro-1H-indol-4-il)metanosulfonamida (enantiómero B, t.a. = 2,85 min) 434,1
144
A imagen104 N-(1-(1-ciano-3-fenilpentan-3-il)-6-fluoro1H-indazol-4-il)metanosulfonamida 401,1
145
A imagen105 N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopentan-3-il)6-fluoro-1H-indazol-4il)metanosulfonamida 435,1
Ejemplo 28
N-(1-(3-(4-Clorofenil)-1-ciano-2-oxopentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida (Compuesto 146) 5 Etapa A: N-(1-(3-(4-Clorofenil)-1-ciano-2-oxopentan-3-il)-1H-indol-4-il)metano-sulfonamida
A una solución de acetonitrilo (180 mg, 4,4 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añadió BuLi (1,9 ml, 4,8 mmol,
2,5 M en hexano) a -78 ºC. Después de agitar durante 30 min, a la mezcla se le añadió una solución de 2-(410 clorofenil)-2-(4-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)butanoato de metilo (840 mg, 2,0 mmol, Enantiómero A), como se
describe en el Ejemplo 3 etapa D, en tetrahidrofurano (3 ml) a -78 ºC. La mezcla resultante se agitó a -78 ºC durante
1 h más, y después se inactivó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto
en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con PE/AE (5/1 a 3/1, v/v) para conseguir el
78
imagen106
Etapa B: N-(2-cloroetil)-2-(4-clorofenil)-2-(4-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)butanamida
imagen107
5 Una mezcla del producto de la Etapa A (40 mg, 0,1 mmol), HATU (57 mg, 0,15 mmol), N,Ndiisopropiletilamina (26 mg, 0,2 mmol) y 2-cloroetanamina (16 mg, 0,2 mmol) en N,Ndimetilformamida (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El producto en bruto se purificó por CombiFlash (Fase móvil: acetonitrilo/agua (TFA al 0,03 %)) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco amorfo. LC/MS m/z = 467,9[M+H]+ .
10 Siguiendo el mismo procedimiento para la preparación del EJEMPLO 30 etapa B, pero usando 2-aminoacetonitrilo en lugar de 2-cloroetanamina, se obtuvo el compuesto 149 de la Tabla 27.
TABLA 27
Compuesto número
Clasificación de IP Estructura Nombre IUPAC LCMS m/z [M+H]+
148
B imagen108 N-(2-cloroetil)-2-(4-clorofenil)-2-(4(metilsulfonamido)-1H-indol-1il)butanamida (enantiómero) 456,1
149
A imagen109 2-(4-clorofenil)-N(cianometil)-2-(4(metilsulfonamido)-1H-indol-1il)butanamida 445,1
15
Ejemplo 31
N-(1-(1-(4-clorofenil)-1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida (Compuesto 150) 20 Etapa A: 2-(4-clorofenil)-N-(1-(hidroxiimino)etil)-2-(4-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)butanamida
imagen110
A una solución de ácido 2-(4-clorofenil)-2-[4-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il]butanoico (200 mg, 0,49 mmol), como 25 se describe en el Ejemplo 30 Etapa A, en THF (5 ml), se le añadió EDCI (141 mg, 0,74 mmol), trietilamina (75 mg, 0,74 mmol) y HOBT (13 mg, 0,098 mmol) a TA. La mezcla se agitó durante 15 minutos y después se añadió N
80
hidroxiacetimidamida (73 mg, 1,47 mmol). Después de 4 horas, la mezcla resultante se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con AE (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron, y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
5 Etapa B: N-(1-(1-(4-clorofenil)-1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida
Una solución de 2-(4-clorofenil)-N-(1-(hidroxiimino)etil)-2-(4-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)butanamida (148 mg, 0,32 mmol) en THF (5 ml) se calentó a 70 ºC durante 2 días. Después, el disolvente se retiró al vacío para
10 proporcionar el producto en bruto. El producto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 50 %/hexanos), después por separación quiral siguiendo las condiciones a continuación proporcionando el compuesto del título en forma de un enantiómero individual.
El uso del mismo procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 31, pero reemplazando la N'15 hidroxiacetimidamida en la etapa A con N'-hidroxipropionimidamida, dio el compuesto del título 151. El compuesto 150 se obtuvo por las condiciones de separación quiral que se indican a continuación:
Columna: OJ-H Fase móvil: A: n-Hexano, B: EtOH (DEA al 0,1 %), A:B = 70:30 a 1,0 ml/min 20 Temp. de la Columna: 40 ºC
El compuesto 151 se obtuvo por las condiciones de separación quiral que se indican a continuación:
Columna: AS-H 25 Fase móvil: A: CO2, B: MeOH (DEA al 0,1 %), A:B = 70:30 a 3,0 ml/min Temp. de la Columna: 39,8 ºC
TABLA 28
Compuesto número
Clasificación de IP Estructura Nombre IUPAC LCMS m/z [M+H]+
150
A imagen111 N-(1-(1-(4-clorofenil)-1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil)-1H-indol-4il)metanosulfonamida (enantiómero A, t.a. = 13,95 min) 445,1
151
A imagen112 N-(1-(1-(4-clorofenil)-1-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil)-1H-indol-4il)metanosulfonamida (enantiómero A, t.a. = 2,84 min) 458,9
81
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161
A imagen127 N-(1-(3-(4-Clorofenil)-1-hidroxipentan-3il)-1H-indol-4-il) metanosulfonamida (Enantiómero B, t.a. = 3,22 min) 406,9
Ejemplo 41
N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-fluoropentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida 5 Etapa A: N-(1-(3-(4-Clorofenil)-1-fluoropentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida
A una solución de N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-hidroxipentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida (20 mg, 0,05 mmol), como se describe en el Ejemplo 40 Etapa I, en DCM (5 ml) se le añadió DAST (16 mg, 0,1 mmol) a 0 ºC. La mezcla 10 se agitó durante 1 h, después se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto resultante se purificó por HPLC prep. (Fase móvil: acetonitrilo/agua (TFA al 0,03 %)) para proporcionar el compuesto racémico del título en forma de un sólido de color blanco. El compuesto racémico se sometió a separación SFC quiral usando IC (MeOH al 30 % (DEA al 0,1 %)/CO2,
15 4,6 x 250 mm, 41 ºC) para dar dos enantiómeros separados. LC/MS m/z = 409,1[M+H]+ . El compuesto 162 y el compuesto 163 se obtuvieron siguiendo las condiciones de separación quirales a continuación:
Columna: IC 20 Fase móvil: A: CO2, B: MeOH (EDA al 0,1 %), A:B = 70:30 a 3,0 ml/min Temp. de la Columna: 39,1 ºC
TABLA 38
Compuesto número
Clasificación de IP Estructura Nombre IUPAC LCMS m/z [M+H]+
162
A imagen128 N(1-(3-(4-Clorofenil)-1-fluoropentan-3-il)1H-indol-4-il)metanosulfonamida (Enantiómero A, t.a. = 3,5 min) 409,1
163
A imagen129 N(1-(3-(4-Clorofenil)-1-fluoropentan-3-il)1Hindol-4-il)metanosulfonamida (Enantiómero B, t.a. = 4,16 min) 409,1
96
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5 Una mezcla del producto de la Etapa C (190 mg, 0,4 mmol) y MeOH/HCl (2 ml, 4 M) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El producto volátil se retiró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. LC/MS m/z = 371,1[M +H]+ .
Etapa E: 4-(4-amino-1H-indol-1-il)-4-(4-clorofenil)hexanoato de metilo
10 A una solución del producto de la Etapa D (100 mg, 0,27 mmol) y N-metilmorfolina (41 mg, 0,4 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió le cloruro de metanosulfonilo (40 mg, 0,35 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 h, después se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto
15 en bruto se purificó por TLC PREP. eluyendo con PE/AE (4/1, v/v) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro. LC/MS m/z = 471,0[M +Na]+ .
Siguiendo el mismo procedimiento para la preparación del EJEMPLO 44, pero en la etapa A, usando (1-(2-(4clorofenil)-1-oxobutan-2-il)-1H-indazol-4-il)carbamato de tercbutilo, se obtuvo el compuesto 168 de la Tabla 41. 20 TABLA 41
Compuesto número
Clasificación de IP Estructura Nombre IUPAC LCMS m/z [M+H]+
167
A imagen133 4-(4-amino-1H-indol-1-il)-4-(4clorofenil)hexanoato de metilo 449,1
168
A imagen134 4-(4-clorofenil)-4-(4-(metilsulfonamido)1H-indazol-1-il)hexanoato de metilo 450,1
Ejemplo 45
25 N-(1-(3-(4-clorofenil)-6-hidroxihexan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida
Etapa A: N-(1-(3-(4-clorofenil)-6-hidroxihexan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida
A una solución de 4-(4-clorofenil)-4-(4-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)hexanoato de metilo (20 mg, 0,045 mmol),
30 como se describe en el Ejemplo 44 Etapa E, en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió hidruro de litio y aluminio (2,5 mg, 0,0675 mmol) a 0 ºC. La mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. A la mezcla de reacción se le añadió cuidadosamente agua (1 ml), y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC PREP. eluyendo con PE/AE (2/1, v/v) para dar el compuesto
35 del título en forma de un aceite incoloro. LC/MS m/z = 421,0[M +H]+ .
99
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Ejemplo 52
N-(1-(2-amino-3-(4-clorofenil)pentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida (Compuesto 176) Etapa A: N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-(hidroxiimino)entan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida
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A una solución de N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-oxopentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida (200 mg, 0,49 mmol),
10 como se describe en el Ejemplo 23 Etapa A, en EtOH (5 ml) se le añadieron clorhidrato de hidroxilamina (68 mg, 0,99 mmol) y K2CO3 (137 mg, 0,99 mmol). La mezcla se agitó a 130 ºC en microondas durante 2 h. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se disolvió en acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico y después se filtró. Después de la eliminación del disolvente orgánico, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
15 eluyendo con PE/AE (10/1 a 5/1, v/v) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC/MS m/z = 441,9 [M+Na]+ .
Etapa B: N-(1-(2-amino-3-(4-clorofenil)pentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida
20 Una mezcla del producto de la Etapa A (68 mg, 0,162 mmol) y Ni Raney (1 mg) en MeOH (10 ml) se purgó de aire tres veces y se cargó de nuevo con H2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La suspensión se retiró por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. LC/MS m/z = 406,0 [M+H]+. El compuesto 176 se obtuvo por las condiciones de separación quiral que se indican a continuación:
25 Columna: AS-H Fase móvil: A: CO2, B: MeOH, A:B = 70:30 a 3,0 ml/min Temp. de la Columna: 39,8 ºC
30 Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 39, pero en la etapa A reemplazando N-(1-(3-(4-clorofenil)-2oxopentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida con N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-oxobutan-2-il)-1H-indol-4il)metanosulfonamida, se preparó el compuesto 177 de la Tabla 49.
TABLA 49
Compuesto número
Clasificación de IP Estructura Nombre IUPAC LCMS m/z [M+H]+
176
A imagen141 N-(1-(2-amino-3-(4-clorofenil)pentan-3-il)1Hindol-4-il)metanosulfonamida (diastereoisómero B, t.a. = 4,67 min) 406,0
177
B imagen142 N-(1-(1-amino-2-(4-clorofenil)butan-2-il)-1Hindol-4-il)metanosulfonamida 392,2
105
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Claims (7)

  1. imagen1
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    1) H, 2) alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, OR, CN, CF3, arilo y cicloalquilo C3-C10 , donde dichos arilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con arilo, 3) cicloalquilo C3-C10 , opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes OR, CN, CF3, arilo o halo, 4) -(CRa2)nC(O)OR11 , 5) -(CRa2)nC(O)Rc,o 6) -(CRa2)nC(O)NR2;
    Cada R8 es independientemente alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 , NRR7 o CF3, dichos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes halo, CN, OR o NH2; Cada R9 es independientemente halo, CN, CF3, OCF3, alquilo C1-C6, OR o NH2, donde dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes halo, CN, OCF3, OR, alquilo C1-C6 o NH2; Cada R10 es independientemente alquilo C1-C6, arilo o CF3, dicho alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes halo; Cada R11 es independientemente H o alquilo C1-C6; Cada R12 es independientemente halo, CN, CF3, OCF3, C(O)OR11, alquilo C1-C6, OR, NH2, donde dicho alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes halo, CN, OCF3, OR, alquilo C1-C6 o NH2; Cada Ra es independientemente H o alquilo C1-C6, dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes halo; Cada Rb es independientemente H, OR, halo o alquilo C1-C6, dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes halo; Rc es alquilo C1-C6 o heterociclilo, dichos alquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes halo, CN, OCF3, OR, alquilo C1-C6 o NH2; m es0 o1; n es0, 1,2, 3o 4; t es0, 1o 2; y x es 0 o 1.
  2. 2.
    El compuesto según la reivindicación 1, en el que cada Rx es independientemente H o halo.
  3. 3.
    El compuesto según las reivindicaciones 1 o 2, en el que Ry es H.
  4. 4.
    El compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R2 es alquilo C1-C6.
  5. 5.
    El compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R3 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos halo, OR, CF3 o alquilo C1-C6.
  6. 6.
    Los compuestos de cualquier reivindicación anterior, en los que R4 es -NR6S(O)2R8 .
  7. 7.
    Un compuesto seleccionado de
    Nombre IUPAC
    (4-clorofenil)(4-nitro-1H-indol-1-il)acetato de metilo
    (2-cloro-4-fluorofenil)(4-nitro-1H-indol-1-il)acetato de metilo
    (2,4-diclorofenil)(4-nitro-1H-indol-1-il)acetato de metilo
    (3-bromofenil)(4-nitro-1H-indol-1-il)acetato de metilo
    (4-metoxifenil)(4-nitro-1H-indol-1-il)acetato de metilo
    (2-cloro-4-fluorofenil)(1H-indol-1-il)acetato de metilo
    (2-cloro-4-fluorofenil)(4-ciano-1H-indol-1-il)acetato de metilo
    1-[1-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil]-1H-indolo-4-carboxilato de etilo
    (2-cloro-4-fluorofenil)(4-cloro-1H-indol-1-il)acetato de metilo
    (2-cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-1H-indol-1-il)acetato de metilo
    (2-cloro-4-fluorofenil)(5-ciano-1H-indol-1-il)acetato de metilo
    (2-cloro-4-fluorofenil)(5-cloro-1H-indol-1-il)acetato de metilo
    (2-cloro-4-fluorofenil)(5-fluoro-1H-indol-1-il)acetato de metilo
    (2-cloro-4-fluorofenil)(6-cloro-1H-indol-1-il)acetato de metilo
    (2-cloro-4-fluorofenil)(7-fluoro-1H-indol-1-il)acetato de metilo
    [7-(benciloxi)-1H-indol-1-il](2-cloro-4-fluorofenil)acetato de metilo
    (4-clorofenil){4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}acetato de metilo
    (4-clorofenil){4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}acetato de tercbutilo
    (4-clorofenil){4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indazol-1-il}acetato de metilo
    (2-cloro-4-fluorofenil)(4-{[(trifluorometil)sulfonil]amino}-1H-indol-1-il)acetato de metilo
    {4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}(fenil)acetato de metilo
    (2-cloro-4-fluorofenil){4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}acetato de metilo
    (2,4-diclorofenil){4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}acetato de metilo
    (4-bromofenil){4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}acetato de metilo
    2-(4-clorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanoato de metilo
    2-(4-clorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanoato de (R)-metilo
    2-(4-clorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanoato de (S)-metilo
    2-(4-clorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanoato de tercbutilo
    2-(4-clorofenil)-3-ciano-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}propanoato de tercbutilo
    2-(4-clorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}propanoato de metilo
    2-(2,4-diclorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}propanoato de metilo
    2-(2,4-diclorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanoato de metilo
    2-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanoato de metilo
    2-(4-clorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indazol-1-il}butanoato de metilo
    2-(4-clorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}pent-4-enoato de metilo
    2-(4-clorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}-3-fenilpropanoato de metilo
    2-(4-clorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanodioato de dimetilo
    2-(4-clorofenil)-3-ciano-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}propanoato de metilo
    2-(4-clorofenil)-3-metoxi-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}propanoato de metilo
    2-(4-clorofenil)-3-ciclopropil-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}propanoato de metilo
    (R)-2-(4-clorofenil)-N-metil-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanamida
    (R)- 2-(4-clorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanamida
    (R)-2-(4-clorofenil)-N-ciclopropil-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanamida
    2-(4-clorofenil)-N-(2-metoxietil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanamida
    (R)-N-bencil-2-(4-clorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanamida
    (R)-2-(4-clorofenil)-N-(1-metiletil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanamida
    (R)-N-tercbutil-2-(4-clorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanamida.
    2-(4-clorofenil)-N-etil-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanamida
    (R)-2-(4-clorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}-N-(2,2,2-trifluoroetil)butanamida
    2-(4-clorofenil)-N-(2-cianoetil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanamida
    2-(4-clorofenil)-N-(2-fluoroetil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanamida
    2-(4-clorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}-N-(2-feniletil)butanamida
    (R)-2-(4-clorofenil)-N-(cianometil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanamida
    N[2-(4-clorofenil)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanoil] glicinato de metilo
    2-(4-clorofenil)-3-ciano-N-metil-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}propanamida
    N-bencil-2-(4-clorofenil)-3-ciano-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}propanamida
    2-(4-clorofenil)-3-ciano-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida
    2-(4-clorofenil)-3-ciclopropil-N-metil-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}propanamida
    (R)-metil N-{1-[1-(4-clorofenil)-1-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propil]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida
    (R)N{1-[1-(4-clorofenil)-1-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propil]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida
    (R)N(1{1-(4-clorofenil)-1-[5-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]propil}-1Hindol-4-il)metanosulfonamida
    (R)-N-(1-{1-(4-clorofenil)-1-[5-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]propil}-1Hindol-4-il)metanosulfonamida
    (R)N(1-{1-(4-clorofenil)-1-[5-(4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]propil}-1Hindol-4-il)metanosulfonamida
    (R)-N-{1-[1-(4-clorofenil)-1-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propil]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida
    N{1-[(4-clorofenil)(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida
    (R)-N{1-[1-(4-clorofenil)-1-(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)propil]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida
    (R)N{1-[1-(4-clorofenil)-1-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propil]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida
    (R)N-(1-{1-(4-clorofenil)-1-[5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]propil}-1Hindol-4-il)metanosulfonamida
    (R)-N{1-[1-(4-clorofenil)-1-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propil]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida
    N{1-[1-(4-clorofenil)-1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propil]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida
    N-(1-{1-(4-clorofenil)-1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]propil}-1H-indol-4-il)metanosulfonamida
    (R)-N{1-[1-(4-clorofenil)-1-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propil]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida
    (R)-N(1-{1-(4-clorofenil)-1-[5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]propil}-1Hindol-4-il)metanosulfonamida
    (R)-N(1-{1-(4-clorofenil)-1-[5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]propil}-1Hindol-4-il)metanosulfonamida
    (R)-N{1-[1-(4-clorofenil)-1-{5-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}propil]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida
    (R)-N-(1-{1-(4-clorofenil)-1-[5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]propil}-1Hindol-4-il)metanosulfonamida
    (R)-N-(1-{1-(4-clorofenil)-1-[5-(3,5-difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]propil}-1Hindol-4-il)metanosulfonamida
    N{1-[1-(4-clorofenil)-2-ciano-1-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida
    N-{1-[1-(4-clorofenil)-1-(4-fenil-1,3-oxazol-2-il)propil]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida
    2-(3'-metoxibifenil-3-il)-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}butanoato de metilo
    (2'-clorobifenil-3-il){4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}acetato de metilo
    {4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}[2'-(trifluorometoxi)bifenil-3-il]acetato de metilo
    {4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}[4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-il] acetato de metilo
    N{1-[(2R)-2-(4-clorofenil)-1-hidroxibutan-2-il]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida
    N{1-[(2S)-2-(4-clorofenil)-1-hidroxibutan-2-il]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida
    2-(4-clorofenil)-3-ciano-2-{4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-il}propanoato de metilo
    N{1-[3-(4-clorofenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-1H-indol-4-il}metanosulfonamida
    N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-hidroxibutan-2-il)-6-fluoro-1H-indol-4-il)metanosulfonamida
    N-(1-(2-(2,4-diclorofenil)-1-hidroxibutan-2-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-hidroxibutan-2-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
    N(1-(1-hidroxi-2-(4-(trifluorometil)fenil)butan-2-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-hidroxi-2-metilpentan-3-il)-6-fluoro-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-hidroxi-2-metilpentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(2-hidroxi-2-metil-3-(4-(trifluorometil)fenil)pentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
    1-(1-(3-(4-clorofenil)-2-hidroxi-2-metilpentan-3-il)-1H-indazol-4-il)-3-metil-sulfonilurea;
    1-(1-(3-(4-clorofenil)-2-hidroxi-2-metilpentan-3-il)-1H-indazol-4-il)-3,3-dimetil-sulfonilurea;
    N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-metoxibutan-2-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-metoxibutan-2-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-oxopentan-3-il)-6-fluoro-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-oxopentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-oxopentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-oxopentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)fenil)pentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(2-oxo-3-(4-(trifluorometil)fenil)pentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
    1-(1-(3-(4-clorofenil)-2-oxopentan-3-il)-1H-indazol-4-il)-3-metil-sulfonilurea;
    N{1-[3-(4-clorofenil)-2-hidroxipentan-3-il]-1H-indazol-4-ilmetanosulfonamida;
    N{1-[3-(4-clorofenil)-2-hidroxipentan-3-il]-1H-indazol-4-ilmetanosulfonamida
    N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-hidroxipentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-hidroxipentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida
    N-(1-(3-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxipentan-3-il)-1Hindol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-hidroxipentan-3-il)-6-fluoro-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(6-fluoro-1-(2-hidroxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)pentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(2-hidroxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)pentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(2-hidroxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)pentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida
    N-(1-(2-hidroxi-3-(4-(trifluorometil)fenil)pentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida
    1-(1-(3-(4-clorofenil)-2-hidroxipentan-3-il)-1H-indazol-4-il)-3-metil-sulfonilurea;
    3-(1-(3-(4-clorofenil)-2-hidroxipentan-3-il)-1H-indazol-4-il)-1,1-dimetilsulfonilurea;
    N-(3-(3-(4-clorofenil)-2-hidroxipentan-3-il)-1H-indazol-7-il)metanosulfonamida;
    N(1-(1-(4-clorofenil)-1-(2-cianociclopropil)propil)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-cianobutan-2-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-cianobutan-2-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-cianobutan-2-il)-6-fluoro-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-cianobutan-2-il)-6-fluoro-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(1-ciano-2-(4-(trifluorometil)fenil)butan-2-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    (E)-N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopent-1-en-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    (E)-N-(1-(1-ciano-3-(4-metoxifenil)pent-1-en-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    (E)-N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopent-1-en-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
    (E)-N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopent-1-en-3-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(3-(4-clorofenil)-5-cianohex-4-en-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(3-(4-Clorofenil)-1-ciano-2-metilpent-1-en-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    (E)-4-(4-amino-1H-indazol-1-il)-4-(4-clorofenil)hex-2-enenitrilo;
    (E)-4-(4-amino-6-fluoro-1H-indazol-1-il)-4-(4-clorofenil)hex-2-enenitrilo;
    N-(1-(2-(4-clorofenil)-1-hidroxibutan-2-il)-1H-indazol-4-il)-N-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)metanosulfonamida;
    (E)-N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopent-1-en-3-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-il)-N(metilsulfonil)metanosulfonamida;
    N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida
    N-(1-(1-ciano-3-(4-metoxifenil)pentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    N(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida
    N-(1-(1-ciano-3-(4-(trifluorometil)fenil)pentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida
    N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopentan-3-il)-6-fluoro-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopentan-3-il)-6-fluoro-1H-indol-4-il)metanosulfonamida
    N-(1-(1-ciano-3-fenilpentan-3-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopentan-3-il)-6-fluoro-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(3-(4-Clorofenil)-1-ciano-2-oxopentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(1-(4-Clorofenil)-1-(3-ciano-4,5-dihidrofuran-2-il)propil)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(2-cloroetil)-2-(4-clorofenil)-2-(4-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)butanamida
    2-(4-clorofenil)-N-(cianometil)-2-(4-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)butanamida;
    N-(1-(1-(4-clorofenil)-1-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(1-(4-clorofenil)-1-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida
    N-(1-(1-(4-clorofenil)-1-(2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)propil)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    2-(4-clorofenil)-2-(4-(2-(metilsulfonil)etil)-1H-indol-1-il)butanoato de metilo;
    N-{1-(1-(4-clorofenil)-1-(1-hidroxiciclopropil)propil)-1H-indol-4-il) metanosulfonamida;
    2-(4-clorofenil)-4-fluoro-2-(4-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)butanoato de metilo;
    5-(1-(4-clorofenil)-1-(4-(metilsulfonamido)-1H-indazol-1-il)propil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida;
    N-(1-(1-(4-clorofenil)-1-(3-ciano-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
    N(1(3(4-clorofenil)-1,1,1-trifluoropentan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(3 -(4-Clorofenil)-1-hidroxipentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(3-(4-Clorofenil)-1-hidroxipentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida
    N-(1-(3-(4-Clorofenil)-1-fluoropentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(3-(4-Clorofenil)-1-fluoropentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida
    Metanosulfonato de 3-(4-Clorofenil)-3-(4-(metilsulfonamido)-1H-indol-1-il)pentilo;
    N-(1-(3-(4-Clorofenil)-1-metoxipentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    N(1-(3-(4-clorofenil)-1-(metiltio)pentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    4-(4-amino-1H-indol-1-il)-4-(4-clorofenil)hexanoato de metilo;
    4-(4-clorofenil)-4-(4-(metilsulfonamido)-1H-indazol-1-il)hexanoato de metilo;
    N-(1-(3-(4-clorofenil)-6-hidroxihexan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(3-(4-clorofenil)-6-fluorohexan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    4-(4-clorofenil)-4-(4-(metilsulfonamido)-1H-indazol-1-il)hex-2-enoato de (E)-metilo;
    N-(1-(3-(4-clorofenil)-6-oxoheptan-3-il)-1H-indazol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(3-(4-clorofenil)-2-hidroxi-1-metoxipentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(3-(4-clorofenil)pentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(3-(4-clorofenil)pent-1-en-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(2-amino-3-(4-clorofenil)pentan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida
    N-(1-(1-amino -2-(4-clorofenil)butan-2-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida
    N-(1-(1-(4-clorofenil)-1-cianopropil)-1H-indol-4-il)etanosulfonamida
    N-(1-(1-(4-clorofenil)-1-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)propil)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida
    N-(1-(3-(4-clorofenil)-6,6,6-trifluorohexan-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    N-(1-(3-(4-clorofenil)-1-cianopent-1-in-3-il)-1H-indol-4-il)metanosulfonamida;
    imagen2
    imagen3
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