ES2619077T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden un polipéptido que comprende al menos un motivo CXXC y antígenos heterólogos y usos de las mismas - Google Patents

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Abstract

Vacuna frente a un antígeno que comprende : - un antígeno unido a un polipéptido heterólogo para el antígeno, en la que polipéptido es una proteína de superficie variable (VSP) de Giardia o un fragmento de la misma que comprende al menos dos motivos CXXC, en el que C representa un residuo de cisteína y X cualquier residuo de aminoácido, que puede unirse a células epiteliales del intestino.

Description

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Los antígenos proteicos no propios a modo de ejemplo que se contemplan incluyen un antígeno proteico bacteriano, un antígeno proteico viral, un antígeno proteico parasitario, un antígeno proteico tumoral, un antígeno proteico micoplasmático y un antígeno proteico alérgeno.
Debe indicarse además que el antígeno heterólogo puede estar constituido por la propia partícula de vector, cuando dicha partícula (por ejemplo una partícula de tipo virus (VLP) tal como se describe a continuación) se deriva de un virus o comprende partes de un virus frente al que se busca inmunización. Por ejemplo, cuando la partícula se deriva de un virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), dicha partícula puede constituir el antígeno heterólogo.
En otra realización preferida de la presente invención, el antígeno heterólogo es un antígeno proteico propio, un fragmento o una variante del mismo.
De hecho, enfermedades, particularmente enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inflamatorias crónicas pueden estar provocadas por la sobreproducción o el mal funcionamiento de un antígeno proteico propio.
Antígenos proteicos propios a modo de ejemplo que se contemplan incluyen citocinas, interleucinas, hormonas, factores de crecimiento y receptores.
En todavía otra realización preferida, el antígeno heterólogo es un antígeno no proteico.
Antígenos no proteicos a modo de ejemplo que se contemplan incluyen un antígeno de polisacárido, un antígeno lipídico, un antígeno de ácido nucleico, un antígeno de lipopolisacárido y una molécula química tal como un fármaco.
Fármacos típicos, incluyendo tanto fármacos de abuso como fármacos terapéuticos, alcaloides tales como nicotina, esteroides, toxinas de hidratos de carbono, compuestos aromáticos, incluyendo muchos contaminantes, y otros compuestos frente a los que puede generarse una respuesta inmunitaria.
Los antígenos heterólogos a modo de ejemplo (antígenos proteicos o no proteicos) incluyen, pero no se limitan a, los descritos en la solicitud de patente internacional n.º WO 2006/02674.
Según la presente invención, el polipéptido se une al antígeno heterólogo. El polipéptido se fusiona con el antígeno heterólogo.
En todavía otra realización, el polipéptido se une a una partícula de vector que contiene el antígeno heterólogo. Por consiguiente, la partícula de vector puede ser una partícula viral, una partícula de tipo virus (VLP) o una nanopartícula.
En una realización particular, la partícula de vector es una VLP que presenta en su superficie el polipéptido de la invención.
En otra realización particular, el antígeno heterólogo está contenido dentro o sobre la superficie de la VLP.
Polipéptidos según la invención unidos al antígeno heterólogo.
Otro aspecto de la invención se refiere al polipéptido que comprende al menos dos motivos CXXC según la invención tal como VSP de Giardia o un fragmento de la misma unido al antígeno heterólogo.
Polipéptidos según la invención -proteínas de fusión a antígeno heterólogo
Cuando el antígeno heterólogo es antígeno proteico propio o no propio, los polipéptidos según la invención tal como se definieron anteriormente tal como VSP de Giardia o un fragmento de la misma pueden fusionarse con el antígeno heterólogo.
Por tanto, un aspecto de la invención se refiere por tanto a la proteína de fusión que comprende un polipéptido que comprende al menos dos motivos CXXC, en el que C representa un residuo de cisteína y X cualquier residuo de aminoácido, y que retiene la capacidad de unirse a células epiteliales del intestino, y un antígeno heterólogo.
Según la invención, el polipéptido es una VSP de Giardia o un fragmento de la misma.
En una realización particular, el polipéptido es el dominio extracelular de una VSP de Giardia o un fragmento de la misma.
Las proteínas de fusión de la presente invención pueden prepararse según técnicas conocidas en la técnica (por ejemplo mediante el uso de tecnologías de ácido nucleico recombinantes).
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a la partícula de la capacidad única de generar una respuesta de células T sistémica específica de antígeno de HA cuando se administra por la vía oral.
Análisis de la respuesta de células B:
Para el análisis de la respuesta de células B sistémica, se cuantificó la respuesta de anticuerpos específicos de HA en suero usando un ensayo de inhibición de la hemaglutinación tal como se muestra en la figura 5. Puede observarse que sólo VLP pseudotipadas con HA y VSP pueden generar anticuerpos específicos anti-HA, indicando que la presencia de VSP en la VLP era necesaria para la generación de una respuesta de células B sistémica anti-HA.
Conclusión:
Se han producido las vacunas orales compuestas por proteínas quiméricas VSP-HA o VLP que expresan HA cubiertas con VSP y HA y los controles correspondientes. Se ha validado bioquímicamente que las proteínas VSP y HA mantienen su conformación correcta en los constructos correspondientes. Se ha ampliado a escala la producción para inmunizar animales por vía oral. En estos experimentos se ha observado que al contrario que en la administración oral de la proteína HA sola, que no induce una respuesta de células T o B específica, la administración oral de HA transportada por VSP, ya sea como proteína de fusión o en una formulación de VLP, genera una respuesta humoral y celular específica de HA.
Este trabajo demuestra la validez de la estrategia.
El desarrollo de esta plataforma universal para el suministro oral de vacunas debe tener una amplia aplicación para diferentes enfermedades infecciosas. Existe un gran interés en la vía de administración oral, en particular para vacunas profilácticas para vacunación en masa.
Se desprende de los experimentos que VSP de Giardia y más generalmente polipéptidos que comprenden al menos dos motivos CXXC según la presente invención parece que representan un excelente portador para transportar un antígeno candidato a través del tubo digestivo al intestino, donde pueden estar durante un tiempo que permite el desarrollo de una respuesta inmunitaria. Y lo que no es menos importante, las VSP pueden también actuar como adyuvantes mucosos, tal como se sugiere por su capacidad de inducir una respuesta inmunitaria (respuesta de anticuerpos) por sí mismos.
De hecho, como prueba de principio se ha mostrado que el dominio extracelular de las VSP del parásito intestinal Giardia como portador para transportar antígenos candidatos para vacunas orales tiene la capacidad de inducir una respuesta inmunitaria eficaz frente a la HA de gripe mediante vacunación oral.
BIBLIOGRAFÍA
A lo largo de toda esta solicitud, diversas referencias describen el estado de la técnica a la que pertenece esta invención.
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