ES2619329T3 - Composiciones de tapentadol - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica que comprende un tapentadol de liberación lenta y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un segundo agente activo, siendo el segundo agente activo pregabalina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones de tapentadol
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad de una solicitud de patente provisional de EE.UU. con n° de serie 61/004,029, presentada el 23 de noviembre de 2007, que se incorpora aqu por referencia.
Antecedentes de la invencion
El tapentadol, 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol (compuesto 1) es un analgesico de accion central con un modo de accion doble: agonista del receptor opioide p e inhibidor de la reabsorcion de noradrenalina. Su modo de accion doble proporciona analgesia a niveles similares a los de analgesicos narcoticos mas potentes, tales como hidrocodona, oxicodina y morfina, con un perfil de efectos secundarios mas tolerable. El tapentadol fue descrito por primera vez en la patente europea n° EP 693.475 y esta actualmente bajo revision de la FDA.
imagen1
Las formulaciones tradicionales de tapentadol para la administracion oral conducen a una rapida liberacion del farmaco en el tracto gastrointestinal y, por tanto, su accion analgesica comienza rapidamente. Sin embargo, se observa una rapida reduccion de la actividad analgesica. Asf, el tratamiento con tapentadol requiere una repeticion de la administracion de la composicion farmaceutica a intervalos relativamente cortos, con frecuencia hasta cuatro a diez veces al dfa, para mantener la concentracion requerida del ingrediente activo en el plasma sangumeo del paciente. La necesidad de una dosificacion reiterada puede conducir a errores en la administracion y a una incapacidad para mantener una concentracion deseable en el plasma, aspectos que pueden ser perjudiciales para la aceptacion del tratamiento por el paciente y los objetivos terapeuticos, en particular si la enfermedad es dolor cronico o en una enfermedad relacionada con dolor. Por consiguiente, existe una necesidad no satisfecha de disponer de composiciones farmaceuticas de liberacion lenta o controlada para la administracion oral del ingrediente activo tapentadol. Ademas, existe la necesidad de composiciones adecuadas para un tratamiento a largo plazo del dolor y de enfermedades relacionadas con dolor, en particular porque dichas enfermedades persisten entre las poblaciones ancianas de la sociedad.
La pregabalina (compuesto 2), un analogo de acido gamma-aminobutrnco (GABA), es un farmaco anticonvulsivo que se utiliza como terapia adicional para convulsiones parciales, para dolor neuropatico y en trastornos de ansiedad generalizada. La pregabalina fue disenada como un sucesor mas potente de la gabapentina y es comercializada por Pfizer bajo el nombre comercial Lyrica®. Estudios recientes han demostrado que la pregabalina es eficaz para el tratamiento de dolor cronico en caso de afecciones tales como fibromialgia y lesiones de la medula espinal.
La gabapentina (compuesto 3) es otro analogo de GABA similar a la pregabalina y fue sintetizada inicialmente para imitar la estructura qmmica del neurotransmisor acido gamma-aminobutrnco (GABA), pero se cree que no actua en los mismos receptores del cerebro. Su mecanismo de accion exacto es desconocido, pero se cree que su accion terapeutica en el dolor neuropatico implica los canales de iones de calcio de tipo N dependientes del voltaje.
La mayor parte de los farmacos antiinflamatorios, como los farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), lleva asociado un alto riesgo de complicaciones gastrointestinales superiores graves. Se cree que el riesgo depende de la dosis y puede aumentar cuando se administra mas de un farmaco antiinflamatorio. Por tanto, siempre que sea posible, los farmacos antiinflamatorios se debenan administrar en monoterapia. Dicho riesgo puede ser mas pronunciado en caso de farmacos antiinflamatorios no esteroideos no aspirina (AINE-NA). El consumo de AINE-NA como grupo ha sido asociado sistematicamente con un aumento en un factor cuatro a cinco en las complicaciones gastrointestinales superiores (upper gastrointestinal complications - UGIC). Las pruebas indican que el riesgo depende de la dosis. Los Riesgos Relativos (RR) cardiovasculares conjuntos
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estimados en un metaanalisis reciente fueron de 3,0 (95% Cl, 2,6-3,4) en caso de dosis bajas, 4,1 (95% Cl, 3,6-4,5) en caso de dosis medias, y 6,9 (95% Cl, 5,8-8,1) en caso de dosis altas. Una investigacion reciente indica que los AINE-NA como clase terapeutica tienen unos RR de 4,1 (95% Cl, 3,6-4,8).
El meloxicam (compuesto 4), un derivado del oxicam, es un miembro del grupo del acido enolico de farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Segun los informes es un inhibidor de COX-2 selectivo. El meloxicam es conocido qmmicamente como 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazin-3-carboxamida-1,1- dioxido. Esta comercialmente disponible bajo el nombre comercial de MOBIC®. El meloxicam esta indicado para el alivio los signos y smtomas de la osteoartritis y la artritis reumatoide, la artritis reumatoide juvenil de curso pauciarticular o poliarticular en pacientes de 2 anos de edad y mayores.
El naproxeno (compuesto 5) es otro farmaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) utilizado comunmente para la reducir el dolor leve a moderado, fiebre, inflamacion y rigidez causada por enfermedades tales como osteoartritis, artritis reumatoide, artritis psoriasica, gota, espondilitis anquilosante, lesiones (como fracturas), calambres menstruales, tendinitis, bursitis, y para el tratamiento de la dismenorrea primaria. El naproxeno, conocido qmmicamente como acido (+)-(S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoico, y el naproxeno sodico se comercializan bajo diversos nombres comerciales, incluyendo: Aleve, Anaprox, Naprogesic, Naprosyn, Naprelan y Synflex. Tambien existen informes que indican que el naproxeno produce trastornos del tracto gastrointestinal, como otros AINE. Otros AINE adicionales incluyen, pero no se limitan a, el compuesto 6, diclofenaco; compuesto 7, celecoxib; compuesto 8, diflunisal; compuesto 9, etodolac; compuesto 10, fenoprofeno; compuesto 11, ibuprofeno; compuesto 12, indometacina; compuesto 13, ketoprofeno, y compuesto 14, ketorolaco.
imagen2
El tramadol (compuesto 15) es un analgesico opioide sintetico de accion central. Qmmicamente es clorhidrato de (+) cis-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol. Una forma comercialmente disponible es la sal de clorhidrato en forma de pastillas Ultram. El tramadol se utiliza para la gestion de dolor de moderado a moderadamente fuerte en adultos. El tramadol es un analgesico no AINE y se cree que no produce un aumento del riesgo de ulceracion estomacal y hemorragia interna asociados con farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). No obstante, sigue teniendo algunos efectos secundarios comunmente notificados, incluyendo nauseas, estrenimiento, mareo, dolor de cabeza, somnolencia y vomitos. Otros efectos secundarios notificados incluyen picores, transpiracion, boca seca, diarrea, sarpullidos, alteraciones visuales y vertigo. Por tanto, sena deseable prevenir o reducir estos efectos secundarios prescribiendo dosis mas bajas de tramadol sin comprometer el alivio del dolor.
Ciertos informes bibliograficos indican que los AINE como el naproxeno pueden inhibir la excrecion de sodio y litio. Por tanto, es deseable controlar su dosificacion para aliviar los efectos secundarios en pacientes sin comprometer el grado de alivio del dolor. De modo similar, los sujetos tratados con analogos de GABA como la pregabalina han notificado comunmente mareos, somnolencia, boca seca, edemas, vision borrosa, aumento de peso y "pensamiento anomalo" (principalmente dificultad de concentracion/atencion).
Existe una gran necesidad medica no satisfecha de farmacos libres de los efectos secundarios asociados al tramadol, la pregabalina y los AINE. Teniendo en cuenta que estos farmacos con frecuencia se emplean durante tiempos prolongados por pacientes mayores para tratar el dolor, que frecuentemente es cronico, composiciones que pudieran ayudar a reducir la dosificacion o la frecuencia de cualquiera de los dos tipos de farmaco o de ambos, sin comprometer los beneficios terapeuticos, satisfana esta necesidad medica no satisfecha.
Los opioides se han combinado con otros farmacos, incluyendo agentes analgesicos no opioides, para intentar reducir la cantidad de opioide necesaria para producir un grado equivalente de analgesia y reducir los efectos secundarios de los opioides. Se ha notificado que algunos de estos productos combinados tienen tambien un efecto analgesico sinergico. Vease, por ejemplo, A. Takemori, Annals New York Acad. Sci., 281,262 (1976), donde se notifica que composiciones que incluyen combinaciones de analgesicos opioides con farmacos no analgesicos presentan diversos efectos, por ejemplo subaditivos (inhibidores), aditivos o superaditivos. Ademas, R. Taber et al., J. Pharm. Expt. Thera., 169(1), 29 (1969) describen una combinacion de morfina y metadona, otro opioide analgesico. La Patente U.S. n° 4.571.400 describe una combinacion de dihidrocodema,
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un analgesico opioide e ibuprofeno, un analgesico no opioide. Veanse tambien las Patentes U.S. n° 4.587.252 y 4.569.937, que describen otras combinaciones de ibuprofeno-opioide. A. Pircio et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 235, 116 (1978) notifican que una mezcla 1:125 de butorfanol, otro analgesico opioide, y acetaminofeno, un analgesico no opioide, tiene mayor efecto que una mezcla 1:10.
Tambien se han preparado combinaciones de analgesicos no opioides para evitar los efectos secundarios asociados a los opioides, senalandose que las combinaciones tienen la ventaja de requerir menos cantidad de cada ingrediente y de proporcionar efectos aditivos. Vease, por ejemplo, G. Stacher et al., Int. J. Clin. Pharmacol. Biopharmacy, 17, 250 (1979), Patente U.S. n° 4.260.629, Patente U.S. n° 4.132.788. Sin embargo, se ha advertido contra el consumo diario de mezclas de analgesicos no opioides y el consumo de un analgesico no opioide individual en grandes cantidades durante penodos prolongados (vease D. Woodbury y E. Fingl en la pagina 349). Ademas, el ibuprofeno, la aspirina y algunos otros AINE pueden producir efectos secundarios gastrointestinales, en especial si se utilizan de forma reiterada. Vease, por ejemplo, M. J. S. Langman, Am. J. Med. 84 (Suppl. 2A): 15-19, 1988); P. A. Insel en "Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics." Gilman AG, Rall TW, Nies AS, et al. (editores). Pergamon Press, 8a edicion, 1990, capftulo 26, pp. 664-668.
Gilron et al., Journal of Pain, Saunders, Philadelphia, PA, US, vol. 6, n° 3, pagina S41, XP004796276, se refiere a los resultados de un ensayo controlado aleatorizado de una combinacion de morfina-gabapentina en el dolor neuropatico. Tiippana et al., Anesthesia & Analgesia, vol. 104, n° 6, paginas 1545-1556, XP055059462 se refieren a un analisis de la Eficacia y Seguridad de la Gabapentina y la Pregabalina perioperatorias.
Se cree que el dolor neuropatico esta causado por una lesion primaria o disfuncion del sistema nervioso. Los dolores neuropaticos se categorizan como dolor neuropatico periferico, debido a una lesion del sistema nervioso periferico, y dolor central, despues de una lesion del sistema nervioso central. La prevalencia del dolor neuropatico se estima en aproximadamente un 1%. El dolor neuropatico ha demostrado ser resistente a la terapia. No obstante, ya se ha utilizado una serie de agentes para tratar el dolor neuropatico, incluyendo AINE, opioides, antidepresivos, anticonvulsivos, antagonistas de aminoacidos excitatorios, agonistas GABAergicos, antagonistas de sustancia P, etc. Para el dolor neuropatico en general se recomiendan dosis bajas de carbamazepina y amitriptilina. Los efectos secundarios de agonistas de GABA tales como gabapentina, pregabalina, etc. han sido documentados en la bibliograffa. Por tanto, es deseable reducir su dosificacion para mitigar sus efectos secundarios en los pacientes sin comprometer el grado de alivio del dolor.
Actualmente, para el alivio del dolor se recomienda una serie de tratamientos que implican la administracion de farmacos individuales. Se ha demostrado que la administracion individual de analgesicos narcoticos y no narcoticos y AINE proporciona propiedades de mitigacion del dolor. Tambien se ha notificado que algunos antiepilepticos, como la gabapentina y la pregabalina, tienen propiedades de mitigacion del dolor en caso de neuropatfa diabetica.
A pesar de los beneficios derivados de los regfmenes de alivio del dolor con farmacos individuales, dichos regfmenes tienen desventajas. Existe una gran necesidad medica no satisfecha de farmacos que esten libres de los efectos secundarios asociados al tapentadol, tramadol, analogos de GABA o AINE. Un area de preocupacion se refiere a la incidencia de efectos secundarios no deseados causados por muchos de los regfmenes de tratamiento del dolor actualmente disponibles. Los opioides analgesicos, como la morfina, se prescriben con moderacion para el dolor debido a los efectos adictivos conocidos y los efectos secundarios significativos en el sistema nervioso central (SNC) y los efectos secundarios gastrointestinales. Ademas, se sabe que el tapentadol provoca efectos adversos, incluyendo nauseas, vomitos, somnolencia, mareos, picores, sedacion, boca seca, transpiracion y estrenimiento.
No obstante, una composicion farmaceutica comprende un tapentadol de liberacion lenta y un segundo analgesico, siendo el segundo analgesico tramadol, un analogo de acido gamma-aminobutmco (GABA) o un AINE para tratar a un paciente que lo requiera. Ademas, la tecnica anterior no da a conocer ningun metodo para tratar el dolor o enfermedades relacionadas con dolor, que incluya un metodo de administracion, a un marnffero que lo requiera, de una composicion farmaceutica que comprende un tapentadol de liberacion lenta y un segundo analgesico, siendo el segundo analgesico tramadol, un analogo de acido gamma-aminobutmco (GABA) o un AINE. Existe una necesidad continua de medicaciones analgesicas que proporcionen un alivio del dolor altamente eficaz y una reduccion de efectos no deseables.
Sumario
La presente invencion proporciona una combinacion farmaceutica que comprende un tapentadol de liberacion lenta y un segundo agente analgesico. El segundo agente analgesico puede ser un analogo de acido gamma- aminobutmco (GABA), siendo dicho analogo de GABA pregabalina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. La invencion proporciona ademas un metodo para tratar el dolor y enfermedades relacionadas con
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el dolor en un mairnfero, que comprende la administracion a dicho mai^ero de una cantidad eficaz de una composicion que comprende un tapentadol de liberacion lenta y un segundo agente analgesico.
En otra realizacion, la invencion proporciona una combinacion tapentadol/analgesico para tratar estados de dolor de moderado a fuerte asociados a neuropatfa diabetica, artritis reumatoide, osteoartritis y similares, mediante la administracion, a un sujeto que lo necesite, de una combinacion farmaceutica analgesica que comprende entre aproximadamente 25 y aproximadamente 400 mg de tapentadol de liberacion lenta (controlada) y un segundo agente analgesico, siendo el segundo agente analgesico entre aproximadamente 5 y aproximadamente 500 mg de agonista de GABA, con un vehmulo farmaceuticamente aceptable, para proporcionar una mejor gestion del dolor. En la composicion farmaceutica, el tapentadol esta una forma de liberacion controlada y un analogo de GABA esta presente en una forma de liberacion inmediata, una forma de liberacion prolongada (controlada) o una forma de liberacion retardada, junto con un vehmulo farmaceuticamente aceptable.
Una ventaja de las composiciones descritas es una disminucion de la dosis de los ingredientes activos, como el analogo de GABA, para el paciente, lo que puede promover una mejor aceptacion del tratamiento por el paciente. Ademas, las composiciones comprenden entre aproximadamente 25 y aproximadamente 400 mg de tapentadol de liberacion lenta y un segundo agente analgesico, siendo el segundo analgesico un agonista de GABA, con un vehmulo farmaceuticamente aceptable, para proporcionar una mejor gestion del dolor.
Breve descripcion de las figuras
FIGURA 1: FIGURA 2:
FIGURA 3: FIGURA 4:
FIGURA 5:
FIGURA 6:
ilustra una comparacion de los perfiles de disolucion in vitro de tapentadol HCl en pastillas de 100 mg de tapentadol HCl de liberacion lenta y naproxeno 250 mg.
ilustra una comparacion del cambio medio de LS de la lmea base en la puntuacion EVA para el farmaco combinado que comprende tapentadol de liberacion lenta 100 mg y naproxeno 250 mg con los de monoterapias de tapentadol y naproxeno como promedio en las semanas 1-6.
ilustra cambios medios de LS de la lmea base semanal de los cuatro grupos de tratamiento. ilustra cambios de puntuacion medios de dolor EVA de cuatro formulaciones; tapentadol 100 mg, pregabalina 250 mg y combinacion de dosis fija de tapentadol de liberacion lenta 100 mg + pregabalina 250 mg.
ilustra cambios de puntuacion medios de dolor EVA de tres formulaciones; tramadol 50 mg, tapentadol 100 mg, placebo y combinacion de dosis fija de tapentadol de liberacion lenta 100 mg + tramadol 50 mg.
ilustra cambios de puntuacion medios de dolor EVA de cuatro formulaciones; tapentadol 100 mg, gabapentina 250 mg, y combinacion de dosis fija de tapentadol de liberacion lenta 100 mg mas gabapentina 250 mg.
Descripcion detallada
Un objeto de la presente invencion es proporcionar metodos que puedan ser utilizados en el tratamiento del dolor y enfermedades relacionadas con el dolor, comprendiendo dichos metodos la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de un tapentadol de liberacion lenta y un segundo agente analgesico, siendo el segundo agente analgesico un analogo de acido gamma-aminobutmco (GABA), a un paciente que lo necesite.
Los dos agentes analgesicos, por ejemplo un tapentadol de liberacion lenta y un segundo agente analgesico, se pueden coadministrar en un solo medicamento o se pueden administrar por separado como dos medicamentos. Ademas, el primer farmaco (tapentadol) se puede administrar en un regimen que ademas comprende la administracion del segundo farmaco por separado o en una composicion con el primer farmaco.
En otra realizacion, la invencion proporciona un tapentadol de liberacion lenta y un segundo agente analgesico que se administran en dosis suboptimas.
En otra realizacion, la invencion proporciona un tapentadol de liberacion lenta y un segundo agente analgesico que se administran en cantidades y durante un tiempo suficiente para producir un efecto sinergico.
En otra realizacion, la invencion proporciona una composicion en la que el segundo agente activo esta incluido en un revestimiento de liberacion inmediata.
En otra realizacion, la invencion proporciona una composicion bicapa en la que una capa incluye el tapentadol y otra capa comprende el segundo principio activo.
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En otra realizacion se proporciona un metodo para tratar dolor de moderado a fuerte mediante la administracion, a un sujeto que lo necesite, de una composicion farmaceutica que comprende 5-500 mg de tapentadol o un segundo analgesico, siendo el segundo analgesico entre aproximadamente 5 y aproximadamente 500 mg de agonista de GABA mezclado con un vefnculo farmaceuticamente aceptable.
Ademas, se proporciona un regimen de dosificacion de titulacion para la administracion de tapentadol de liberacion lenta a pacientes. El regimen de dosificacion de titulacion proporciona una reduccion significativa de la aparicion de efectos adversos de la introduccion de dosificacion de tapentadol de liberacion lenta, aumentando asf la aceptacion del tratamiento por el paciente y la tolerancia de la medicacion.
En otra realizacion, la invencion proporciona una composicion de tapentadol y un segundo agente analgesico, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, para su uso en tratamientos medicos (por ejemplo tratamiento del dolor, por ejemplo dolor neuropatico).
En otra realizacion, la invencion proporciona un metodo para el uso de tapentadol y un segundo agente analgesico, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, para preparar un medicamento para el tratamiento del dolor en una especie mairnfera (por ejemplo un humano).
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
El termino "analgesico", tal como se utiliza en esta invencion, incluye cualquier farmaco utilizado para aliviar el dolor, incluyendo paracetamol (acetaminofeno), farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como salicilatos, farmacos narcoticos como morfina, farmacos sinteticos con propiedades narcoticas como tramadol, analogos de GABA como pregabalina, gabapentina y otras clases diversas de farmacos normalmente no considerados analgesicos y utilizados para tratar smdromes de dolor neuropatico; estos incluyen antidepresivos tridclicos y anticonvulsivos.
Para los fines de la presente invencion, el concepto "intervalo de banda" se define como la diferencia en las mediciones de disolucion in vitro de las formulaciones de liberacion controlada al comparar el perfil de disolucion (curva) obtenido mediante la formulacion despues de completar la fabricacion del producto revestido (antes del almacenamiento) y el perfil de disolucion obtenido despues de exponer el producto revestido a condiciones de almacenamiento acelerado, expresada como el cambio en porcentaje del agente activo liberado desde el producto revestido en cualquier momento de la disolucion a lo largo de las curvas de disolucion.
El termino "coadministracion", tal como se utiliza aqrn, significa la administracion de los dos farmacos (agentes) juntos (por ejemplo simultaneamente en forma de una mezcla) o la administracion puede ser secuencial. La administracion secuencial del tapentadol puede tener lugar antes o despues de la administracion del segundo agente analgesico, con una separacion de minutos entre sf o de hasta aproximadamente 48 horas despues de la administracion del otro agente. Preferentemente, la administracion del tapentadol tendra lugar dentro de un plazo de aproximadamente 24 horas con respecto a la administracion del segundo agente analgesico y de forma especialmente preferente dentro de un plazo de aproximadamente 12 horas con respecto a la administracion del segundo agente analgesico.
El concepto "cantidad eficaz", tal como se utiliza aqrn, significa una dosis para producir un efecto seleccionado. Por ejemplo, una cantidad eficaz de un analgesico es una cantidad suficiente para reducir el dolor del paciente en comparacion con la ausencia de tratamiento.
El concepto "analogo de GABA", tal como se utiliza en esta invencion, significa pregabalina, sus sales, isomeros, polimorfos, hidratos, complejos o clatratos y similares farmaceuticamente equivalentes.
El termino "AINE", tal como se utiliza en esta especificacion, significa cualquier farmaco antiinflamatorio no esteroideo. Ejemplos no limitativos incluyen celecoxib, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno, flurbirofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, acido mefenamico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, sulindaco y tolmetina, y sus sales, isomeros, polimorfos, hidratos, complejos o clatratos y similares farmaceuticamente equivalentes.
En otra realizacion, la invencion proporciona una composicion en la que el segundo agente activo esta incluido en un revestimiento de liberacion inmediata. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1-5, presentando la composicion un perfil de disolucion in vitro tal que despues de 2 horas se ha liberado entre aproximadamente un 0% y aproximadamente un 30% en peso de tapentadol, despues de 4 horas se ha liberado entre aproximadamente un 5% y aproximadamente un 22% en peso de tapentadol, despues de 6 horas se ha liberado entre aproximadamente un 15% y aproximadamente un 30% en peso de tapentadol y despues de 8 horas se ha liberado mas de aproximadamente un 40% de tapentadol; medido utilizando el metodo de cesta USP a 75 rpm en 900 ml de HCl 0,1 N a 37°C.
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El termino "medicamento", tal como se utiliza aqrn, significa una composicion farmaceutica adecuada para la administracion del compuesto farmaceuticamente activo a un paciente.
El concepto "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a sales que conservan la eficacia y las propiedades biologicas de los compuestos descritos y que no son biologicamente o de otro modo no deseables. En muchos casos, los compuestos descritos pueden formar sales de acido o de base en virtud de la presencia de grupos amino o carboxilo o grupos similares a estos. La preparacion de las sales y de acidos o bases adecuados es conocida en la tecnica.
El concepto "dosis suboptima", tal como se utiliza aqrn, significa una dosis que esta por debajo de la dosis optima para dicho compuesto cuando se utiliza en monoterapia.
El concepto "efecto aditivo", tal como se utiliza aqrn, significa el efecto resultante de la suma de los efectos obtenidos de los compuestos individuales.
El concepto "efecto sinergico", tal como se utiliza aqrn, significa un efecto que es mayor que el efecto aditivo resultante de la suma de los efectos de los dos compuestos individuales.
El concepto "tratamiento de una enfermedad", tal como se utiliza aqrn, significa la gestion y el cuidado de un paciente que ha desarrollado la enfermedad, afeccion o trastorno. El objetivo del tratamiento es combatir la enfermedad, afeccion o trastorno. El tratamiento incluye la administracion de los compuestos activos para eliminar o controlar la enfermedad, afeccion o trastorno, asf como para aliviar los smtomas o complicaciones asociados a la enfermedad, afeccion o trastorno.
El concepto "prevencion de una enfermedad", tal como se utiliza aqrn, se define como la gestion y el cuidado de un individuo con riesgo de desarrollar la enfermedad antes de su aparicion clmica. El objetivo de la prevencion es combatir el desarrollo de la enfermedad, afeccion o trastorno, e incluye la administracion de los compuestos activos para prevenir o retrasar la aparicion de los smtomas o complicaciones y para prevenir o retrasar el desarrollo de enfermedades, afecciones o trastornos relacionados.
El concepto "dolor y enfermedades relacionadas con dolor", tal como se utiliza aqrn, se define como cualquier dolor debido a una afeccion medica, incluyendo dolor neuropatico, osteoartritis, artritis reumatoide, fibromialgia y dolor musculoesqueletico dorsal, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide juvenil, migranas, dolor dental, dolores abdominales, dolor isquemico, dolor posoperatorio o debido a una contusion anestesica o quirurgica.
El concepto "material de liberacion prolongada" presente en la fase interior en partmulas solidas o en la fase exterior solida continua se refiere a uno o mas polfmeros hidrofilos y/o uno o mas polfmeros hidrofobos y/o uno o mas materiales hidrofobos de otro tipo, tales como, por ejemplo, una o mas ceras, alcoholes grasos y/o esteres de acido graso. El "material de liberacion prolongada" presente en la fase interior en partmulas solidas puede ser igual o diferente al "material de liberacion prolongada" presente en la fase exterior solida continua.
El concepto "liberacion lenta" o "liberacion controlada", tal como se utiliza aqrn, es aplicable a cualquier liberacion de una formulacion diferente a una liberacion inmediata en la que la liberacion del ingrediente activo es lenta por naturaleza. Esto incluye diversos terminos utilizados indistintamente en el contexto farmaceutico, como liberacion prolongada, liberacion retardada, liberacion continuada, liberacion controlada, liberacion programada, liberacion espedfica y liberacion selectiva, etc.
El concepto "candidato para liberacion continuada" incluye todas las caractensticas de un farmaco que hacen que este sea candidato para formularlo en una forma de liberacion prolongada, como una semivida de eliminacion corta y una dosificacion consiguiente mas de una vez al dfa, un producto monodosis administrado de forma ampliada para lograr mejores resultados clmicos y evitar efectos secundarios asociados a una liberacion inmediata, etc.
El concepto "agente aglutinante", tal como se utiliza en esta especificacion, se refiere a cualquier aglutinante farmaceuticamente aceptable convencional conocido, tal como polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, polimetacrilato, alcohol polivimlico, ceras y similares. Tambien es posible utilizar mezclas de los agentes aglutinantes arriba indicados. Los agentes aglutinantes preferentes son materiales solubles en agua, tales como polivinilpirrolidona con un peso molecular promedio en peso de 25.000 a 3.000.000. El agente aglutinante puede representar entre aproximadamente el 0 y aproximadamente el 40% del peso total del nucleo, preferiblemente entre aproximadamente el 3% y aproximadamente el 15% del peso total del nucleo. En una realizacion, el uso de un agente aglutinante en el nucleo es opcional.
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El concepto "derivado farmaceuticamente aceptable" significa diversos isomeros, enantiomeros, complejos, sales hidratos, polimorfos, esteres, etc. equivalentes farmaceuticos de tapentadol o tramadol o un analogo de GABA o un AINE.
El concepto "cantidad terapeuticamente eficaz" significa una cantidad que provoca una respuesta biologica en un mairnfero, incluyendo la cantidad suboptima.
El concepto "polfmeros hidrofilos", tal como se utiliza en esta especificacion, incluye, pero no se limita a hidroxipropilmetilceluilosa, hidroxipropilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, alginato de amonio, alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de calcio, alginato de propilenglicol, acido algmico, alcohol polivimlico, povidona, carbomero, pectato de potasio, pectinato de potasio, etc.
El concepto "polfmeros hidrofobos" tal como se utiliza en esta especificacion incluye, pero no se limita a etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, copolfmero de metacrilato de amonio (Eudragit™ RL o Eudragit™ RS), copolfmeros de acido metacnlico (Eudragit™ L o Eudragit™ S), copolfmero de acido metacnlico-acrilato de etilo (Eudragit™ L 100-5), copolfmero neutro de esteres de acido metacnlico (Eudragit™ NE 30D), copolfmero de dimetilaminoetilmetacrilato-esteres de acido metacnlico (Eudragit™ E 100), copolfmeros de metil vinil eter/anfndrido maleico, sus sales y esteres (Gantrez™) etc.
Otros materiales hidrofobos que se pueden utilizar en la fase interior en partfculas solidas y/o en la fase exterior solida continua incluyen, pero no se limitan a, ceras como cera de abeja, cera carnauba, cera microcristalina y ozoquerita; alcoholes grasos como alcohol cetoesteanlico, alcohol esteanlico, alcohol cetflico, alcohol miristflico, etc.; y esteres de acido graso como monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerol, monogliceridos acetilados, triestearina, tripalmitina, cera de esteres cetflicos, palmitoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, etc.
Ejemplos no limitativos de AINE para las composiciones incluyen celecoxib, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno, flurbirofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, acido mefenamico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, sulindaco y tolmetina y sus sales, isomeros, polimorfos, hidratos, complejos o clatratos y similares farmaceuticamente equivalentes.
Las composiciones farmaceuticas descritas pueden presentar un perfil de disolucion in vitro tal que despues de 2 horas se ha liberado entre aproximadamente un 0% y aproximadamente un 30% en peso de tapentadol, despues de 4 horas se ha liberado entre aproximadamente un 5% y aproximadamente un 22% en peso de tapentadol, despues de 6 horas se ha liberado entre aproximadamente un 15% y aproximadamente un 30% en peso de tapentadol y despues de 8 horas se ha liberado mas de aproximadamente un 40% de tapentadol; medido utilizando el metodo de cesta USP a 75 rpm en 900 ml de HCl 0,1 N a 37°C.
El material de tramadol es cualquiera de los siguientes: (1R,2R o 1S,2S)-(dimetil- aminometil)-1-(3- metoxifenil)ciclohexanol (tramadol), su derivado N-oxido ("N-oxido de tramadol") y su derivado O-desmetilado ("O-desmetil tramadol") o mezclas de los mismos. Tambien incluye estereoisomeros individuales, mezclas de estereoisomeros, incluyendo racematos, sales farmaceuticamente aceptables de las aminas tales como sal clorhidrato, solvatos y polimorfos del material de tramadol. El tramadol esta comercialmente disponible en Gnmenthal o se puede preparar mediante el proceso descrito en la Patente U.S. n° 3.652.589, que se incorpora aqu por referencia.
Una combinacion comprende un tapentadol de liberacion lenta y un segundo agente analgesico, siendo el segundo agente analgesico un analogo de acido gamma-aminobutmco (GABA). Las composiciones descritas contienen preferiblemente una cantidad terapeuticamente eficaz de tapentadol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, estando el tapentadol presente en una cantidad en el intervalo entre aproximadamente 5 y aproximadamente 800 mg, preferiblemente entre aproximadamente 50 y aproximadamente 600 mg, de forma especialmente preferente entre aproximadamente 100 y aproximadamente 400 mg, y mas preferiblemente entre aproximadamente 200 y aproximadamente 300 mg (calculado como clorhidrato de tapentadol) por unidad de dosis, y una cantidad terapeuticamente eficaz de un segundo agente analgesico, siendo el segundo analgesico entre aproximadamente 5 y aproximadamente 500 mg de analogo de acido gamma-aminobutmco (GABA).
La composicion descrita puede estar, por ejemplo, en forma de granulos, esferoides, pfldoras, multipartmulas, capsulas, parches, pastillas, sobres, suspensiones de liberacion controlada o cualquier otra forma de dosificacion adecuada que incorpora dichos granulos, esferoides, pfldoras o multipartfculas.
Las composiciones pueden ser, por ejemplo, pastillas revestidas donde el revestimiento incluye al menos un polfmero filmogeno insoluble en agua y permeable al agua, al menos un plastificante y al menos un polfmero soluble en agua, y el segundo agente activo. En una forma preferente, el revestimiento puede tener al menos un polfmero filmogeno insoluble en agua y permeable al agua en una cantidad que vana entre
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aproximadamente el 20% y aproximadamente el 90% del peso seco del revestimiento, la proporcion del o de los plastificantes vana entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 30% del peso seco del revestimiento, y la proporcion del o de los polfmeros solubles en agua vana entre aproximadamente el 10% y aproximadamente el 75% del peso seco del revestimiento.
Un polfmero filmogeno insoluble en agua y permeable al agua preferente es etilcelulosa. Un polfmero insoluble en agua preferente es polivinilpirrolidona. Un plastificante preferente es sebacato de dibutilo.
El o los ingredientes activos en la combinacion de acuerdo con la presente invencion se pueden incorporar adecuadamente en una matriz. Se puede tratar de cualquier matriz conocida por los expertos en la tecnica que proporcione tapentadol de liberacion lenta a lo largo de un penodo de al menos doce horas y preferiblemente que proporcione tasas de disolucion in vitro y tasas de absorcion in vivo de tapentadol dentro de los intervalos terapeuticamente eficaces. Preferentemente, la combinacion de acuerdo con la invencion puede utilizar una matriz de liberacion lenta. Alternativamente se pueden utilizar matrices de liberacion normal con un revestimiento que proporciona una liberacion lenta del tapentadol.
La matriz de liberacion lenta empleada en la combinacion de esta invencion tambien puede contener otros ingredientes farmaceuticamente aceptables convencionales en la tecnica farmaceutica, como diluyentes, lubricantes, aglutinantes, adyuvantes de granulacion, colorantes, aromatizantes, agentes tensioactivos, reguladores del pH, antiadherentes y agentes deslizantes, por ejemplo sebacato de dibutilo, hidroxido de amonio, acido oleico y sflice coloidal. Para preparar esta combinacion se puede utilizar cualquier diluyente conocido, por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa y fosfato dicalcico. Lubricantes adecuados son, por ejemplo, estearato de magnesio y estearilfumarato de sodio. Aglutinantes adecuados son, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, polividona y metilcelulosa. Disgregantes adecuados son almidon, glicolato de sodio- almidon, crospovidona y croscarmelosa de sodio.
Agentes tensioactivos que son adecuados para esta invencion son Poloxamer 188.RTM, polisorbato 80 y laurilsulfato de sodio. Adyuvantes de flujo adecuados para esta invencion son talco y sflice coloidal anhidra. Polfmeros solubles en agua no limitativos que pueden ser utilizados para preparar la matriz incluyen PEG con pesos moleculares promedios en peso dentro del intervalo de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 6.000. La combinacion que comprende el tapentadol de liberacion lenta de acuerdo con la invencion se puede revestir convenientemente con una pelfcula utilizando cualquier material de pelfcula de revestimiento convencional en la tecnica farmaceutica, pero preferiblemente se utiliza un revestimiento de pelfcula acuosa.
Alternativamente, la combinacion que comprende un tapentadol de liberacion lenta y un segundo analgesico, siendo el segundo analgesico un analogo de acido gamma-aminobutmco (GABA) de acuerdo con esta invencion, puede comprender una matriz de liberacion normal con un revestimiento de liberacion lenta. Preferentemente, la combinacion comprende esferoides revestidos con una pelfcula que contienen el ingrediente activo y un agente de esferonizacion. El agente de esferonizacion puede ser cualquier material adecuado farmaceuticamente aceptable que pueda ser esferonizado junto con el ingrediente activo para formar esferoides. Un agente de esferonizacion preferente de acuerdo con la invencion es celulosa microcristalina. La celulosa microcristalina utilizada puede ser, por ejemplo, Avicel™ PH 101 o Avicel™ PH 102 (FMC Corporation). Los esferoides pueden contener opcionalmente otros ingredientes farmaceuticamente aceptables convencionales en la tecnica farmaceutica, como aglutinantes, agentes de carga y colorantes. Los aglutinantes adecuados pueden incluir polfmeros solubles en agua, hidroxialquilcelulosas solubles en agua tales como hidroxipropilcelulosa o polfmeros insolubles en agua (que tambien pueden contribuir a unas propiedades de liberacion controlada) tales como polfmeros acnlicos o copolfmeros, por ejemplo etilcelulosa. Los agentes de carga adecuados incluyen lactosa.
Los esferoides se revisten con un material que permite una liberacion del ingrediente activo a una velocidad lenta en un medio acuoso. Los materiales de revestimiento de liberacion lenta adecuados que pueden ser utilizados en esta invencion incluyen ceras y polfmeros insolubles en agua tales como polimetilacrilatos (por ejemplo polfmeros Eudragit™) o celulosas insolubles en agua, en particular etilcelulosa. Opcionalmente se pueden incluir polfmeros solubles en agua tales como polivinilpirrolidona o celulosas solubles en agua tales como hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa. Opcionalmente se pueden anadir otros agentes solubles en agua tales como polisorbato 80.
Ademas, en una realizacion alternativa, en la membrana tambien se puede incluir un agente de aumento de flujo, o el revestimiento de liberacion lenta puede incluir uno de los polfmeros arriba descritos. El agente de aumento de flujo puede aumentar el volumen de fluido embebido en el nucleo para permitir que la forma de dosificacion suministre esencialmente todo el tapentadol a traves del paso y/o de la membrana porosa. El agente de aumento de flujo puede ser un material soluble en agua o un material enterico. Ejemplos de los materiales preferentes que son utiles como agentes de aumento de flujo incluyen, pero no se limitan a, cloruro de sodio, cloruro de potasio, sacarosa, sorbitol, manitol, polietilenglicoles (PEG), propilenglicol,
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hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, alcoholes polivimlicos, copoKmeros de acido metacnlico, poloxameros (como LUTROL™ F68, LUTROL F127, LUTROL F108, que estan comercialmente disponibles en BASF), y mezclas de los mismos. Un agente de aumento de flujo preferente utilizado en esta invencion es PEG 400.
El agente de aumento de flujo tambien puede ser un farmaco miscible con agua/soluble en agua tal como tapentadol o sus sales farmaceuticamente aceptables, o el agente de aumento de flujo puede ser un farmaco soluble bajo las condiciones intestinales. Si el agente de aumento de flujo es un farmaco, la presente composicion farmaceutica tiene la ventaja anadida de proporcionar una liberacion inmediata del farmaco que ha sido seleccionado como agente de aumento de flujo. El agente de aumento de flujo se disuelve o lixivia desde la membrana o desde el revestimiento de liberacion continuada formando canales en la membrana o en el revestimiento de liberacion continuada que permiten que entre fluido en el nucleo y disuelva el ingrediente activo. En la realizacion preferente, el agente de aumento de flujo comprende entre aproximadamente el 0 y aproximadamente el 40% del peso total del revestimiento, de forma totalmente preferente entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 20% del peso total del revestimiento.
Para la preparacion de la membrana o del revestimiento de liberacion lenta tambien se puede utilizar un excipiente comunmente conocido, tal como un plastificante. Plastificantes comunmente conocidos incluyen, pero no se limitan a, adipato, azelato, enzoato, citrato, estearato, isoebucato, sebacato, trietil citrato, tri-n-butil citrato, acetil tri-n-butil citrato, esteres de acido cftrico, y todos aquellos descritos en la Enciclopedia of Polymer Science and Technology, vol. 10 (1969), publicada por John Wiley & Sons. Plastificantes preferentes son triacetina, monoglicerido acetilado, aceite de granilla de uva, aceite de oliva, aceite de sesamo, acetilbutil citrato, acetiltrietil citrato, glicerina sorbitol, dietiloxalato, dietilmalato, dietilfumarato, dibutilsuccinato, dietilmalonato, dioctilftalato, dibutilsebacato, trietilcitrato, tributilcitrato, gliceroltributirato y similares. Aunque la cantidad exacta utilizada depende del tipo de plastificante utilizado, en general se utilizan cantidades entre el 0 y aproximadamente el 25%, y preferentemente se puede utilizar entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 15% del plastificante, basado en el peso total de la membrana o del revestimiento de liberacion continuada.
En general, la membrana o el revestimiento de liberacion lenta alrededor del nucleo representara entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 20%, y preferiblemente entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 10%, basado en el peso total del nucleo y el revestimiento.
La membrana o el revestimiento de liberacion continuada que rodea el nucleo pueden comprender ademas un paso que permitira la liberacion controlada del farmaco desde el nucleo en una realizacion preferente. Tal como se utiliza aqrn, el termino "paso" incluye una abertura, orificio, perforacion, agujero, area debilitada o elemento previsible tal como un tapon de gelatina que se erosiona para formar un paso osmotico para la liberacion del tapentadol desde la forma de dosificacion. El paso utilizado de acuerdo con la presente invencion es bien conocido y se describe en las Patentes U.S. n° 3.845.770; 3.916.899; 4.034.758; 4.077.407; 4.783.337 y 5.071.607.
Los siguientes ejemplos 1-13 se muestran para ilustrar la invencion en relacion con una combinacion que comprende un tapentadol de liberacion lenta y un segundo analgesico, siendo el segundo analgesico un analogo de acido gamma-aminobutmco (GABA).
Los siguientes ejemplos 1-8, 11 y 13 estan fuera del alcance de la presente invencion.
Ejemplo 1:
Tabla 1
Pastillas de combinacion de tapentadol de liberacion lenta 100 mg y naproxeno 250 mg
Primer ingrediente activo mg/pastilla
Ejemplo 1
Clorhidrato de tapentadol
100,0
Celulosa microcristalina
10,0
Dioxido de silicio coloidal
1,5
Polivinilpirrolidona
4,5
Aceite vegetal hidrogenado
5,0
Agua*
c.s.
Revestimiento
Dispersion acuosa de etilcelulosa
15,00
Polivinilpirrolidona
5,0
Polietilenglicol
2,0
Agua*
c.s.
Segundo ingrediente activo
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Pastillas de combinacion de tapentadol de liberacion lenta 100 mg y naproxeno
250 mg
Naproxeno
250,0
Povidona K 30 USP
12
Celulosa microcristalina
25
Croscarmelosa sodica
15
Estearato de magnesio
3
Agua*
c.s.
* Retirada durante el procesamiento
Proceso de produccion
La combinacion que comprende pastillas de clorhidrato de tapentadol de liberacion lenta y naproxeno se produjo en dos fases utilizando procesos de revestimiento estandar. En la fase I, el clorhidrato de tapentadol se formulo en un nucleo que se revistio despues con un revestimiento de liberacion lenta para obtener un nucleo de tapentadol de liberacion lenta. En la fase II, dicho nucleo de clorhidrato de tapentadol revestido de liberacion lenta se revistio con una capa de liberacion inmediata que comprendfa naproxeno de acuerdo con los detalles indicados mas abajo.
Fase I, preparacion del nucleo: El tapentadol HCl se mezcla con celulosa microcristalina y dioxido de silicio coloidal y un material de carga o una mezcla de materiales de carga, y se granula utilizando un metodo adecuado conocido en la tecnica empleando una solucion aglutinante que comprende polivinilpirrolidona y alcohol polivimlico. El clorhidrato de tapentadol granulado se seca y tamiza. Ademas, se lubrica utilizando aceite vegetal hidrogenado con o sin agente deslizante. La mezcla lubricada se comprime en pastillas utilizando una maquina de compresion.
Solucion de revestimiento y revestimiento: La solucion de revestimiento se prepara utilizando una dispersion acuosa de polfmero de etilcelulosa insoluble en agua y permeable al agua con polfmero de polivinilpirrolidona soluble en agua o hidroxipropilmetilcelulosa. Se prepara una mezcla de polietilenglicol utilizando un agitador de helice y esta se homogeneiza utilizando un homogeneizador adecuado. Las pastillas de nucleo se revisten utilizando una solucion de revestimiento empleando una maquina de revestimiento estandar, como una maquina de revestimiento de bandeja O'Hara con la boquilla ajustada a 10 cm (4''), a una velocidad de pulverizacion de 25 ml/pistola/minuto, una temperatura de salida de alrededor de 45°C, una presion de atomizacion de 10-35 psi y una velocidad de bandeja de 5-8 rpm, utilizando un caudal de aire de 350 CFM.
Fase II: En la fase II se prepara una formulacion de naproxeno utilizando una tecnica de granulacion conocida y despues se mezcla con un disgregante y un lubricante. Las pastillas de liberacion lenta de tapentadol preparadas en la fase I se revisten con la mezcla lubricada de formulacion de naproxeno utilizando una maquina de revestimiento por compresion, en la que se emplean pastillas de liberacion lenta de tapentadol como nucleo y una capa inmediata de formulacion de naproxeno forma una capa exterior.
El revestimiento de naproxeno se aplico sobre pastillas de 100 mg de clorhidrato de tapentadol con revestimiento de liberacion lenta utilizando la maquina de revestimiento arriba mencionada. Sobre estas pastillas de 100 mg de clorhidrato de tapentadol con revestimiento de sellado revestidas con naproxeno se aplico un revestimiento de color utilizando un revestimiento similar. La pulverizacion se llevo a cabo a una temperatura de 46-47°C, una presion de atomizacion de 40-60 psi y una velocidad de pulverizacion de 180 gramos por minuto/tres pistolas. La velocidad de bandeja era de 4-8 rpm y un volumen de aire de 1.000 + 100.
Por ultimo, las pastillas revestidas coloreadas se secaron y opcionalmente se pulieron utilizando cera Cindrella y las pastillas finales acabadas se envasaron en una botella de HDPE con un desecante adecuado y se sometieron a estudios clmicos y de estabilidad adecuados. En el Ejemplo 1 se formulo una composicion farmaceutica que comprendfa 100 mg de tapentadol de liberacion lenta y 250 mg de naproxeno de acuerdo con la Tabla 1.
Los procesos de produccion aqrn ejemplificados solo estan concebidos de forma ilustrativa y la composicion farmaceutica se puede preparar utilizando diversos metodos bien establecidos en la tecnica. Otros ejemplos de formulaciones se enumeran mas abajo en las tablas 2-5.
Ejemplo 2:
Tabla 2
Pastillas de combinacion de tapentadol de liberacion lenta 100 mg y naproxeno 250 mg______
Primer ingrediente activo mg/pastilla | Cantidad mg
Pastillas de combinacion de tapentadol de liberacion lenta 100 mg y naproxeno
250 mg
HCl de tapentadol
100,0
Alcohol polivimlico
2,0
Dioxido de silicio coloidal (Abrosil™ 200)
1,0
Estearilfumarato de sodio
1,0
Agua*
c.s.
Peso del nucleo
104,0
Revestimiento
Etilcelulosa (Ethocel™ PR 100)
9,20
Polivinilpirrolidona (Kollidon™ 90F)
4,14
Sebacato de dibutilo
2,66
Alcohol desnaturalizado*
c.s.
Segundo ingrediente activo mg/pastilla
Naproxeno
250,0
Povidona K 30 USP
12
Celulosa microcristalina
25
Croscarmelosa sodica
15
Estearato de magnesio
3
Agua*
c.s.
* Retirado durante el procesamiento
Ejemplo 3
Tabla 3
Pastillas de combinacion de tapentadol de liberacion lenta 100 mg y naproxeno
250 mg
Primer ingrediente activo mg/pastilla
Cantidad mg
HCl de tapentadol
100,0
Alcohol polivimlico
2,0
Dioxido de silicio coloidal (Abrosil™ 200)
1,0
Estearilfumarato de sodio
1,0
Agua*
c.s.
Peso del nucleo
104,0
Revestimiento
Etilcelulosa (Ethocel™ PR 100)
9,87
Polivinilpirrolidona (Kollidon™ 90F)
3,47
Sebacato de dibutilo
2,67
Alcohol desnaturalizado*
c.s.
Segundo ingrediente activo mg/pastilla
Naproxeno
250,0
Povidona K 30 USP
12
Celulosa microcristalina
25
Croscarmelosa sodica
15
Estearato de magnesio
3
Agua*
c.s.
* Retirado durante el procesamiento
5 Ejemplo 4:
Tabla 4
Pastillas de combinacion de tapentadol de liberacion lenta 100 mg y naproxeno
250 mg
Primer ingrediente activo mg/pastilla
Cantidad mg
HCl de tapentadol
100,0
Alcohol polivimlico
2,0
Dioxido de silicio coloidal (Abrosil™ 200)
1,0
Estearilfumarato de sodio
1,0
Agua*
c.s.
Peso del nucleo
104,0
Revestimiento
Etilcelulosa (Ethocel™ PR 100)
9,87
Polivinilpirrolidona (Kollidon™ 90F)
3,73
Sebacato de dibutilo
2,67
Alcohol desnaturalizado*
c.s.
Segundo ingrediente activo mg/pastilla
Pastillas de combinacion de tapentadol de liberacion lenta 100 mg y naproxeno
250 mg
Naproxeno
250,0
Povidona K 30 USP
12
Celulosa microcristalina
25
Croscarmelosa sodica
15
Estearato de magnesio
3
Agua*
c.s.
* Retirado durante el procesamiento
Ejemplo 5
Tabla 5
Pastillas de combinacion de tapentadol de liberacion lenta 200 mg y naproxeno
500 mg
Primer ingrediente activo mg/pastilla
Cantidad mg
HCl de tapentadol
200,0
Alcohol polivimlico
4,0
Dioxido de silicio coloidal (Abrosil™ 200)
2,0
Estearilfumarato de sodio
2,0
Agua*
c.s.
Peso del nucleo
2,8
Revestimiento
Etilcelulosa (Ethocel™ PR 100)
12,28
Polivinilpirrolidona (Kollidon™ 90F)
6,50
Sebacato de dibutilo
3,75
Alcohol desnaturalizado*
c.s.
Segundo ingrediente activo mg/pastilla
Naproxeno
500,0
Povidona K 30 USP
20
Celulosa microcristalina
40
Croscarmelosa sodica
25
Estearato de magnesio
6
Agua*
c.s.
* Retirado durante el procesamiento
5 Preparacion del nucleo: Se mezclaron tapentadol HCl y dioxido de silicio coloidal y se pasaron a traves de un tamiz de 1,0 mm. El alcohol polivimlico se disolvio en agua depurada. El polvo de la mezcla de tapentadol HCl y dioxido de silicio coloidal se granulo con la solucion acuosa de alcohol polivimlico en un granulador de lecho fluidizado, Glatt GPCGI y despues se seco. Despues, la mezcla se comprimio en nucleos de pastilla utilizando una Manesty Betapress.
10 Preparacion del revestimiento: Se pesaron y mezclaron el alcohol etflico e isopropanol. Despues se anadieron sebacato de dibutilo y etilcelulosa y se disolvieron en el alcohol etflico y el alcohol isopropflico bajo agitacion utilizando un agitador de helice, Coframo RZR1. Se dejo que la etilcelulosa y el sebacato de dibutilo se disolvieran por completo. Despues se anadio la polivinilpirrolidona. La solucion se agito hasta que se disolvieron todos los componentes. La solucion se paso a traves de un homogeneizador de alta presion, Mini 15 DeBee 2000 con una boquilla n° 7, Bee International. Los nucleos de pastilla se revistieron utilizando la solucion de revestimiento en una bandeja de revestimiento perforada, O'Hara Labcoat I11 36" Pan, Vector LCDS. Los parametros de revestimiento estan enumerados en la Tabla 6.
Tabla 6
Parametros de revestimiento
Temperatura de entrada:
48,5 - 49,5°C
Temperatura de salida:
38,5 - 39,5°C
Temperatura de lecho:
37,5 - 38,5°C
Velocidad de pulverizacion:
300 g/minuto
Aire/patron de atomizacion:
25/25 psi
Distancia pistola/lecho:
6"
Distancia entre pistolas:
6''
Velocidad de bandeja:
12 rpm
Diametro de cantidad de revestimiento:
Espesor:
6 mm
Altura de copa:
4,65 mm
Superficie:
1,02 mm
Porcentaje:
112 mm2
Cantidad:
16 mg
Ejemplo 6
En otro ejemplo mas, la invencion describe una composicion farmaceutica que se puede utilizar eficazmente en el tratamiento del dolor y enfermedades relacionadas con dolor en un paciente que lo necesite, 5 comprendiendo las composiciones una cantidad terapeuticamente eficaz de un tapentadol de liberacion lenta y un AINE, y que se puede formular de otros modos. Por ejemplo, la combinacion que comprende un tapentadol de liberacion lenta y un AINE tal como naproxeno se preparo como una pastilla bicapa tal como se muestra a continuacion:
HCl de tapentadol Celulosa microcristalina Alcohol polivimlico Etilcelulosa (5 - 20 cp) Hidroxietil celulosa Dioxido de silicio coloidal Estearil fumarato de sodio
Naproxeno
Celulosa microcristalina Povidona
Croscarmelosa sodica Estearato de magnesio
Capa 1:
200 mg 10 -25% 3 - 5%
10 -20% 5 - 15%
2 - 5%
1 - 2%
Capa 2:
250 mg 5 - 20% 10 -15% 5 - 10% 0,5 -2%
Preparacion de la capa 1: El clorhidrato de tapentadol, la celulosa microcristalina y el dioxido de silicio coloidal 10 se granularon con alcohol polivimlico y se secaron. Los granulos secos se mezclaron con etilcelulosa e hidroxietilcelulosa y se lubricaron con estearil fumarato de sodio.
Preparacion de la capa 2: El naproxeno mezclado con celulosa microcristalina se granulo con povidona. Los granulos se secaron y se mezclaron con croscarmelosa sodica y finalmente se lubricaron con estearato de magnesio.
15 Compresion: La capa 1 y la capa 2 se cargan en la tolva de una maquina de compresion rotatoria bicapa y se comprimen con una dureza deseada.
Ejemplo 7
Tabla 7
Combinacion de meloxicam
Primer ingrediente activo mg/pastilla
Clorhidrato de tapentadol
100,0
Lactosa
65,0
Etilcelulosa
16,0
Alcohol cetoesteanlico
43,0
Estearato de magnesio
2,0
Talco
4,0
Hidroxietilcelulosa
Agua*
c.s.
Revestimiento
Combinacion de meloxicam
Hidroxipropilmetilcelulosa
0,75
Hidroximetilcelulosa
3,75
Opaspray
2,60
PEG 400
0,60
Talco
0,30
Agua*
c.s.
Segundo ingrediente activo
Meloxicam
7,5
Povidona K 30 USP
1,0
Lactosa
25,0
Glicolato de almidon sodico
7,5
Poloxamero 188
3,0
HPMC
1,5
PEG 8000
0,4
Dioxido de titanio
0,4
Cera
0,2
* Retirada durante el procesamiento
Ejemplo 8
Tabla 8
Combinacion de meloxicam
Primer ingrediente activo mg/pastilla
Clorhidrato de tapentadol
100,0
Lactosa
66,0
Etilcelulosa
0,0
Alcohol cetoesteanlico
44,0
Estearato de magnesio
2,0
Talco
4,0
Hidroxietilcelulosa
14,0
Agua*
c.s.
Revestimiento
Hidroxipropilmetilcelulosa
0,75
Hidroximetilcelulosa
3,75
Opaspray
2,60
PEG 400
0,60
Talco
0,30
Agua*
c.s.
Segundo ingrediente activo
Meloxicam
7,5
Povidona K 30 USP
1,0
Lactosa
25,0
Glicolato de almidon sodico
7,5
Poloxamero 188
3,0
HPMC
1,5
PEG 8000
0,4
Dioxido de titanio
0,4
Cera * Retirada durante el procesamiento
0,2
Proceso de produccion, clorhidrato de tapentadol de liberacion lenta y meloxicam
5 La combinacion que comprende pastillas de clorhidrato de tapentadol de liberacion lenta y meloxicam se produjo utilizando procesos de granulacion y revestimiento estandar. El clorhidrato de tapentadol y la lactosa se granularon conjuntamente en un granulador y se pulverizaron con etilcelulosa y agua. El clorhidrato de tapentadol granulado se seco y tamizo. Los granulos de clorhidrato de tapentadol se mezclaron con alcohol cetoesteanlico. El talco y el estearato de magnesio se mezclaron con el clorhidrato de tapentadol y los granulos 10 se comprimieron en pastillas. Las pastillas comprimidas se revistieron utilizando los constituyentes de revestimiento. Las pastillas de tapentadol de liberacion lenta revestidas arriba preparadas se sellaron ademas con un revestimiento con solucion Opadry Clear (YS-1-7006) empleando una maquina de revestimiento estandar, como una maquina de revestimiento de bandeja O'Hara con la boquilla ajustada a 4'', a una velocidad de pulverizacion de 25 ml/pistola/minuto, una temperatura de salida de alrededor de 45°C, una presion de 15 atomizacion de 10-35 psi y una velocidad de bandeja de 5-8 rpm, utilizando un caudal de aire de 350 CFM. El
revestimiento de meloxicam se aplico sobre pastillas de clorhidrato de tapentadol 100 mg revestidas, utilizando la maquina de revestimiento arriba mencionada. Sobre estas pastillas de clorhidrato de tapentadol de 100 mg con revestimiento de sellado revestidas con 7,5 mg de meloxicam se aplico un revestimiento de color utilizando un revestimiento similar. La pulverizacion se llevo a cabo a una temperatura de 46-47°C, una presion de 5 atomizacion de 40-60 psi y una velocidad de pulverizacion de 180 gramos por minuto/tres pistolas. La velocidad de bandeja era de 4-8 rpm y un volumen de aire de 1000 + 100.
Por ultimo, las pastillas revestidas coloreadas se secaron y se pulieron utilizando cera Cindrella y las pastillas finales acabadas se envasaron en una botella de HDPE con un desecante adecuado y se sometieron a estudios clmicos y de estabilidad adecuados.
10 Ejemplo 9
Tabla 9
Combinacion de pregabalina
Primer ingrediente activo mg/pastilla
Clorhidrato de tapentadol
100,0
Lactosa
65,0
Etilcelulosa
16,0
Alcohol cetoesteanlico
43,0
Estearato de magnesio
2,0
Talco
4,0
Hidroxietilcelulosa
Agua*
c.s.
Revestimiento
Hidroxipropilmetilcelulosa
0,75
Hidroximetilcelulosa
3,75
Opaspray
2,60
PEG 400
0,60
Talco
0,30
Agua*
c.s.
Segundo ingrediente activo
Pregabalina
250
Povidona K 30 USP
1,0
Lactosa
25,0
Glicolato de almidon sodico
7,5
Poloxamero 188
3,0
HPMC
1,5
PEG 8000
0,4
Dioxido de titanio
0,4
Cera
0,2
* Retirada durante el procesamiento
Ejemplo 10
Tabla 10
Combinacion de pregabalina
Primer ingrediente activo mg/pastilla
HCl de tapentadol
200,0
Alcohol polivimlico
4,0
Dioxido de silicio coloidal (Abrosil™ 200)
2,0
Estearilfumarato de sodio
2,0
Agua*
c.s.
Peso del nucleo
2,8
Revestimiento
Etilcelulosa (Ethocel™ PR 100)
12,28
Polivinilpirrolidona (Kollidon™ 90F)
6,50
Sebacato de dibutilo
3,75
Alcohol desnaturalizado*
c.s.
Segundo ingrediente activo
Combinacion de pregabalina
Pregabalina
250 mg
Povidona K 30 USP
12 mg
Celulosa microcristalina
25 mg
Croscarmelosa sodica
15 mg
Estearato de magnesio
3 mg
Agua*
c.s.
* Retirado durante el procesamiento
Ejemplo 11
Tabla 11
Combinacion de gabapentina
Primer ingrediente activo mg/pastilla
Clorhidrato de tapentadol
100,0
Lactosa
65,0
Etilcelulosa
16,0
Alcohol cetoesteanlico
43,0
Estearato de magnesio
2,0
Talco
4,0
Hidroxietilcelulosa
Agua*
c.s.
Revestimiento
Hidroxipropilmetilcelulosa
0,75
Hidroximetilcelulosa
3,75
Opaspray
2,60
PEG 400
0,60
Talco
0,30
Agua*
c.s.
Segundo ingrediente activo
Gabapentina
250
Povidona K 30 USP
1,0
Lactosa
25,0
Glicolato de almidon sodico
7,5
Poloxamero 188
3,0
HPMC
1,5
PEG 8000
0,4
Dioxido de titanio
0,4
Cera
0,2
* Retirada durante el procesamiento
5 Ejemplo 12
Tabla 12
Combinacion de pregabalina
Primer ingrediente activo mg/pastilla
HCl de tapentadol
200,0
Alcohol polivimlico
4,0
Dioxido de silicio coloidal (Abrosil™ 200)
2,0
Estearilfumarato de sodio
2,0
Agua*
c.s.
Peso del nucleo
2,8
Revestimiento
Etilcelulosa (Ethocel™ PR 100)
12,28
Polivinilpirrolidona (Kollidon™ 90F)
6,50
Sebacato de dibutilo
3,75
Alcohol desnaturalizado*
c.s.
Segundo ingrediente activo
Combinacion de pregabalina
Pregabalina
250 mg
Povidona K 30 USP
12 mg
Celulosa microcristalina
25 mg
Croscarmelosa sodica
15 mg
Estearato de magnesio
3 mg
Agua*
c.s.
* Retirado durante el procesamiento
Ejemplo 13
Tabla 13
Combinacion de tramadol
Primer ingrediente activo mg/pastilla
Clorhidrato de tapentadol
100
Celulosa microcristalina
10
Dioxido de silicio coloidal
1,5
Polivinilpirrolidona
4,5
Aceite vegetal hidrogenado
5
Agua*
c.s.
Revestimiento
Dispersion acuosa de etilcelulosa
50
Opaspray YS-1 7006
5
Agua*
c.s.
Segundo ingrediente activo
Tramadol
100
Povidona K 30 USP
10
Celulosa microcristalina
15
Croscarmelosa sodica
9
Estearato de magnesio
2
Agua*
c.s.
* Retirada durante el procesamiento
Las composiciones descritas tambien se pueden preparar utilizando metodos bien establecidos en la tecnica. 5 Se pueden preparar utilizando una preparacion general resumida en las tablas 14 y 15.
Tabla 14
Formula
Primer ingrediente activo
Intervalo de porcentaje Intervalo % preferente
Farmaco
50 - 98% 75 - 95%
Aglutinante
0,1 -40% 3 -15%
Intensificador de absorcion
0 - 20% 2 -10%
Lubricante
0 - 5% 0,5 -1%
Revestimiento
Polfmero
50 - 99% 75 - 95%
Agente de aumento de flujo
0 - 40% 2 - 20%
Plastificante
0 - 25% 2 -15%
Segundo ingrediente activo
Farmaco
0,1 -20% 1 -10%
Aglutinante
0,1 -20% 1 -15%
Agente tensioactivo
0 - 20% 0,1 -15%
Formador de poros
0 - 25% 0,1 -15%
Polfmero (opcional)
0 - 30% 0,1 -20%
Tabla 15
Primer ingrediente activo
Porcentaje de nucleo
HCl de tapentadol
90,54%
Povidona K 301 USP
4,38%
Fosfato sodico tribasico
4,58%
Estearato de magnesio
0,50%
Membrana
Porcentaje de membrana
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Acetato de celulosa (398-10)' 85% triacetina 5% PEG 400
10%
85,00%
Triacetina
5,00%
PEG 400
10,00%
Segundo ingrediente activo
Porcentaje de segunda capa
Segundo analgesico
43,50%
Tween
2,00%
HPMC
54,50%
METODO DE ADMINISTRACION
La presente invencion incluye ademas un metodo para tratar el dolor y enfermedades relacionadas con dolor. Este se establecio utilizando ensayos clmicos humanos bien controlados para cada tipo de combinacion. Un estudio tipico determino la eficacia de la combinacion que comprende un tapentadol de liberacion lenta y pregabalina, una combinacion que comprende un tapentadol de liberacion lenta y naproxeno (AINE) y una combinacion que comprende un tapentadol de liberacion lenta y tramadol. Cada una de estas combinaciones se comparo con la monoterapia con los farmacos respectivos para el tratamiento del dolor y enfermedades relacionadas con dolor en pacientes.
Ensayos clmicos:
Los siguientes metodos generales se utilizaron en todos los estudios:
Aleatorizacion: La aleatorizacion se llevo a cabo con numeros aleatorios generados por ordenador en bloques de 10. Los codigos de aleatorizacion de los tratamientos por monoterapia o por terapia combinada se guardaron en sobres cerrados opacos, numerados secuencialmente, en el centro de biopsias. Cuando se reclutaba a un paciente y este daba su consentimiento, el operador, que no tema ningun conocimiento del codigo de aleatorizacion antes del tratamiento, abna el siguiente sobre numerado.
Escala y medicion: El dolor se evaluo utilizando una escala visual analogica (EVA) graduada de 0 a 100 mm. La puntuacion del dolor se realizo en cada visita, Semana 1, Semana 2, Semana 3, Semana 4, Semana 5 y Semana 6. El medico enseno a los pacientes con un metodo estandar como utilizar una puntuacion EVA de 0 a 100 mm para calificar la intensidad del dolor experimentado durante el tratamiento. En esta escala, el extremo izquierdo, 0, se defima como ningun dolor y el extremo derecho, 100, como el peor dolor que el paciente pudiera imaginar. No habfa mas marcas en la lmea. La intensidad del dolor se indicaba mediante la distancia en milfmetros desde el extremo izquierdo. Se pidio a los pacientes que calificaran la intensidad del dolor despues de la administracion de farmacos y el paciente evaluo el dolor en su diario de puntuacion de dolor semanal. Los doctores que prescribieron las medicinas recibieron todos los formularios EVA de ese paciente espedfico.
Analisis estadfsticos: Los datos se expresan como promedio + DE. Las diferencias en EVA se analizaron mediante el uso del test t de Student no apareado y las diferencias en las reducciones de la puntuacion del dolor entre dos grupos se analizaron mediante el uso del test U de Mann-Whitney para la diferencia mediana. Para las comparaciones entre grupos de otras variables de resultados se utilizaron pruebas estadfsticas similares del modo apropiado. Un valor P de dos colas inferior a 0,5 se consideraba como demostrativo de una significacion estadfstica. Para los analisis estadfsticos se utilizo software SAS.
Estudio I, combinacion de tapentadol y AINE:
Pacientes: La eficacia se establecio utilizando una comparacion de tres grupos, paralela, aleatorizada, doble ciego, multicentrica de 6 semanas de pastillas de dosis fija de tapentadol de liberacion lenta ER y naproxeno, pastillas de tapentadol y de naproxeno en el tratamiento de la osteoartritis de rodilla. En el estudio se inscribieron 50 pacientes de 18 a 75 anos de edad con dolor de moderado a fuerte asociado con osteoartritis de clase funcional 1-111. El estudio se diseno de tal modo que un mmimo de 30 pacientes completaron el estudio en cada grupo. Los pacientes que cumplfan los criterios de inclusion y exclusion durante el cribado, despues de firmar su consentimiento informado, iniciaban un penodo de lavado de 7 dfas en el que se suspendfan todos los analgesicos. Durante la visita 2 al comienzo de la primera semana del estudio, a los pacientes elegibles que notificaban una intensidad de dolor de 240 mm en una escala visual analogica (EVA) en la articulacion de la rodilla de mdice se les midio su puntuacion de lmea de base EVA y fueron asignados aleatoriamente a uno de los tres grupos: el grupo de dosis fija de tapentadol ER y naproxeno, el grupo de tapentadol o el grupo de naproxeno. La tabla 16 muestra el perfil de paciente del estudio.
5
10
15
20
25
30
35
40
Caractensticas de los pacientes
Caractenstica
Tratamiento A Tratamiento B Tratamiento C Placebo
N = 30 N = 30 N = 34 N = 30
Edad media ± DE (y)
42,2 + 13 44,4 + 11 43,2 + 12 41,2 +12
Sexo(H/M)
17/13 15/15 18/16 16/14
Farmacos y grupos de tratamiento: A continuacion se enumeran los grupos de tratamiento y el regimen de farmacos.
Grupo de tratamiento
1. Tratamiento A;
2. Tratamiento B;
3. Tratamiento C;
4. Tratamiento D:
Farmacos por dia por paciente
Placebo
HCl de Tapentadol 100 mg x 2 Naproxeno 250 mg x 2
Combinacion de tapentadol HCl 200 mg + naproxeno 500 mg
Los pacientes fueron asignados a placebo, a tapentadol HCl 100 mg, a naproxeno 250 mg o a combinacion de dosis fija de tapentadol 100 mg mas naproxeno 250 mg. Los pacientes con dolor que no respondfa a los tratamientos o con efectos secundarios inaceptables abandonaron el estudio. Los pacientes volvieron para medir la eficacia en la Semana 1, Semana 2, Semana 3, Semana 4, Semana 5 y Semana 6.
La medicion principal de la eficacia fue la puntuacion en EVA (escana visual analogica) de la intensidad de dolor artntico de las visitas de los pacientes. La EVA de artritis es la herramienta validada utilizada mas frecuentemente para evaluar la intensidad del dolor y una de las recomendadas por la FDA para evaluar el potencial analgesico de un farmaco.
Nosotros hemos considerado que un beneficio clmicamente significativo de la utilizacion de una dosis fija de tapentadol HCl de liberacion lenta y naproxeno consistina en una reduccion en la puntuacion del dolor (EVA) de al menos un 15% en comparacion con la monoterapia con clorhidrato de tapentadol o con naproxeno. Alternativamente, la reduccion de la dosis de al menos un 15% de naproxeno o de tapentadol, cuando se utilizan como una combinacion de coadministracion, en comparacion con la monoterapia se considera como un beneficio significativo.
Los siguientes resultados de los ensayos clmicos cumplen los objetivos de la invencion. Un total de 206 pacientes se aleatorizaron y eran evaluables en cuanto a la seguridad. De estos, 170 eran evaluables en cuanto a la poblacion por intencion de tratar (intent-to-treat - ITT). La poblacion ITT inclrna a todos los pacientes evaluables en cuanto a la seguridad que teman registrada informacion de eficacia primaria en la visita de lmea de base (Visita 2) y en la visita de la Semana 1 (Visita 3), el primer punto de recogida de variables de eficacia primaria del tratamiento. La poblacion ITT tambien inclrna a todos los pacientes que se retiraron antes de la Semana 1 debido a una falta de eficacia del tratamiento. La edad media de los pacientes inscritos era de 61 anos y la duracion media de la osteoartritis era de 10 anos.
La combinacion de dosis fija que comprendfa tapentadol de liberacion lenta y naproxeno produjo reducciones estadfsticamente significativas y clmicamente positivas en comparacion con la monoterapia en la que se utilizo tapentadol o naproxeno, en relacion con la variable de eficacia primaria en la intensidad del dolor asociado con la osteoartritis de rodilla.
Combinacion de tapentadol y analogo de GABA, estudio II
El estudio era de diseno doble ciego, aleatorizado, controlado por placebo y cruzado en dos penodos. Despues de un penodo de 2 semanas de introduccion, 32 pacientes diabeticos (17 media, 15 mujeres con diabetes de tipo 2, edad [media + DE] 61,7 + 1,6 anos, duracion de la diabetes 8,8 + 1,5 anos, duracion de neuropatfa dolorosa 2,2 + 0,4 anos) fueron aleatorizados para recibir placebo, clorhidrato de tapentadol 100 mg, pregabalina 250 mg/gabapentina 250 mg, HCl de tapentadol de liberacion lenta 100 mg + pregabalina 250 mg, o gabapentina 250 mg FDC durante 4 semanas, cambiando su tratamiento durante otras 4 semanas despues de un penodo de 2 semanas de lavado. Los pacientes se administraban el espray en ambos pies antes de acostarse. Cada dos semanas se evaluaba el dolor y otros smtomas sensoriales utilizando una escala visual analogica (EVA). La Tabla 17 muestra las caractensticas de los pacientes.
5
10
15
20
25
30
35
40
Caractensticas de los pacientes
Numero de pacientes
22
Edad (anos)
63,7 + 1,8 (41 -76)*
Sexo
13 hombres, 9 mujeres
IMC (kg/m2)
32,8 +1,4
Tipo de diabetes
2 tipo 1, 20 tipo 2
Duracion de la diabetes (anos)
9,1 + 1,5
Duracion de la neuropatfa (anos)
3,0 + 0,5
Duracion del dolor neuropatico (anos)
2,5 + 0,4
Orden de tratamiento
10 ISDN, 12 placebo
HbA1c (%)f
Al comienzo del estudio
7,8 + 0,3
Al final del estudio
8,1 + 0,4
* Los datos son n o medias, DE, intervalo de edades; fHbA1c intervalo de referencia 4,2 - 5,9%
Cada paciente tema un largo historial de neuropatia dolorosa diffcil de tratar y habfa probado varios farmacos tales como acetaminofeno, duloxetina, amitriptilina o gabapentina, y habfan abandonado el tratamiento porque los smtomas no respondfan o debido a unos efectos secundarios inaceptables. Los sujetos elegibles inclman pacientes de diabetes de tipo 1 y tipo 2 que no tomaban otras medicaciones para su dolor neuropatico y con control diabetico estable. Los criterios de exclusion inclman un control de glucemia erratico, enfermedad vascular periferica (EVP) con ausencia de pulso en los pies, presencia de ulceracion activa en el pie, tratamiento con trinitrato de glicerilo sublingual, pacientes tratados con farmacos para la disfuncion erectil, factores que afectan a la evaluacion del dolor por el paciente, y la presencia de otras causas de neuropatfas perifericas. No se realizo ningun cambio importante en el tratamiento de la diabetes durante el penodo del estudio.
Los pacientes fueron evaluados neurologicamente al comienzo del penodo de introduccion, tras lo cual los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir placebo, clorhidrato de tapentadol 100 mg, pregabalina 250 mg/gabapentina 250 mg, HCl de tapentadol 100 mg + pregabalina 250 mg/gabapentina 250 mg FDC durante 4 semanas. Los pacientes registraron cada dos semanas una escala visual analogica (EVA) de 10 cm con respecto al dolor, en la que 0 significa ningun dolor en absoluto y 10 significa el dolor mas fuerte sufrido. El efecto del tratamiento se defima como la diferencia entre la puntuacion final y la puntuacion de lmea de base de la escala de Lickert para cada fase de tratamiento.
La combinacion de dosis fija que comprendfa tapentadol de liberacion lenta y pegabalina/gabapentina cumplfa los objetivos de la invencion y produjo reducciones estadfsticamente significativas y clmicamente positivas en comparacion con la monoterapia en la que se utilizo tapentadol o pregabalina, en relacion con la variable de eficacia primaria en la intensidad del dolor asociado con la neuropatfa diabetica. Nosotros hemos considerado que un beneficio clmicamente significativo de la utilizacion de una dosis fija de HCl de tapentadol de liberacion lenta y pregabalina/gabapentina consistina en una reduccion en la puntuacion del dolor (EVA) de al menos un 15% en comparacion con los otros tratamientos.
Combinacion de tapentadol y tramadol, estudio III
La combinacion de dosis fija de clorhidrato de tapentadol de liberacion lenta y clorhidrato de tramadol se analizo en un ensayo clmico humano. En este estudio III, en un ensayo clmico participaron 40 pacientes que sufnan de dolor cronico no oncologico (DCNO), definido como dolor durante mas de 6 meses, incluyendo dolor neuropatico, osteoartritis, artritis reumatoide, fibromialgia y dolor dorsal y musculoesqueletico, y que fueron incluidos en el ensayo clmico. No se hizo ningun esfuerzo para separar a los pacientes en funcion del tipo de dolor ni se evaluo la magnitud del alivio del dolor en funcion del tipo de dolor. Los pacientes con migranas, dolor dental, dolores abdominales (por pancreatitis cronica, calculos renales, etc.) y dolor isquemico por enfermedad vascular fueron excluidos, ya que normalmente no se clasifican como DCNO. Los pacientes con historial de adiccion (alcohol o drogas) fueron excluidos de los ensayos. Mas abajo, en la Tabla 18 y la Tabla 19 se enumeran las caractensticas de los pacientes y la puntuacion de dolor eVa.
5
10
15
20
25
30
Caracteristicas de los pacientes
Caractenstica
Tramadol 100 mg Placebo Tapentadol 100 mg Combinacion de dosis fija tapentadol 100 mg + tramadol 50 mg
N = 10 N = 10 N = 10 N = 10
Edad media ±DE (y) Sexo(H/M)
44,2 + 13 23/10 42,1 + 11 20/17 42,5 + 12 22/11 41,2 + 12 19/18
Tabla 19
EVA tiempo horas
Puntuacion de dolor EVA
Tramadol 100 mg Placebo Tapentadol 100 mg Combinacion de dosis fija tapentadol 100 mg + tramadol 50 mg
N = 10 N = 10 N = 10 N = 10
0
32,4+21,2 33,9+19,1 33,7+18,2 31,9+19,1
3
23,1+20,1 32,9+19,1 24,8+19,1 25,1+17,8
6
18,8+20,6 31,9+21,1 21,1+22,9 22,2+18,6
9
14,9+17,2 30,8+20,3 14,2+23,1 15,3+20,6
12
13,1+21,2 31,6+18,6 11,2+20,9 11,3+20,2
15
13,9+19,2 32,1+21,5 11,0+16,2 9,5+18,9
18
15,4+21,3 32,9+19,7 9,5+17,8 9,1+22,1
21
14,5+19,2 31,9+18,3 10,4+16,2 9,3+17,3
24
13,9+19,2 32,8+20,9 11,6+16,2 10,8+17,5
La combinacion de dosis fija que comprendfa tapentadol de liberacion lenta y tramadol cumpKa los objetivos de la invencion y produjo reducciones estadfsticamente significativas y clmicamente positivas en comparacion con la monoterapia en la que se utilizo tapentadol o tramadol, en relacion con la variable de eficacia primaria en la intensidad del dolor asociado con la neuropatia diabetica. Nosotros hemos considerado que un beneficio clmicamente significativo de la utilizacion de una dosis fija de HCl de tapentadol de liberacion lenta y tramadol (Ejemplo 13) consistina en una reduccion en la puntuacion del dolor (EVA) de al menos un 15% en comparacion con los otros tratamientos.
Resultados
Los objetivos de las invenciones se cumplen mediante los siguientes resultados:
FIGURA 1: ilustra el perfil de disolucion in vitro de tapentadol HCl en pastillas de tapentadol HCl de liberacion lenta 100 mg y naproxeno 250 mg formulados de acuerdo con el Ejemplo 1.
FIGURA 2: compara el cambio medio de LS de la lmea base en la puntuacion EVA para el farmaco combinado que comprende tapentadol de liberacion lenta 100 mg y naproxeno 250 mg (Ejemplo 1) con los de monoterapias de tapentadol y naproxeno en el promedio de las semanas 1-6. En el caso del extremo primario (cambio medio de LS desde la lmea de base a lo largo de 6 semanas), se produjo un 49,0% de cambio con respecto a la lmea base en la intensidad de dolor artntico EVA en la combinacion de dosis fija de tapentadol de liberacion lenta y naproxeno 250 mg en comparacion con un 38% en el caso del grupo de tapentadol, un 28% en el caso del grupo de naproxeno y un 21% en el caso del grupo de placebo.
FIGURA 3: muestra los cambios medios de LS semanales con respecto a la lmea base en los cuatro grupos de tratamiento. Las diferencias en la respuesta al farmaco surgieron cuando los pacientes recibfan tapentadol HCl 100 mg x 2, o naproxeno 250 mg x 2, o la combinacion de 100 mg de tapentadol y 250 mg de naproxeno (Ejemplo 1) x 2 en la primera semana de todas. La respuesta a todos los farmacos aumento en relacion con el placebo desde la semana 1 hasta la semana 6. La respuesta al farmaco combinado era considerablemente mas alta que la debida al tratamiento con monoterapia con naproxeno o con tapentadol.
FIGURA 4: muestra los cambios de puntuacion de dolor EVA medios de los cuatro tratamientos; tapentadol 100 mg, pregabalina 250 mg, y combinacion de dosis fija de tapentadol de liberacion lenta 100 mg + pregabalina 250 mg (Ejemplo 10).
FIGURA 5: muestra los cambios de puntuacion de dolor EVA medios de los tres tratamientos; tramadol 50 mg, tapentadol 100 mg, placebo y combinacion de dosis fija de tapentadol de liberacion lenta 100 mg + tramadol 50 mg (Ejemplo 13).
FIGURA 6: muestra los cambios de puntuacion de dolor EVA medios de los cuatro tratamientos; tapentadol 100 mg, gabapentina 250 mg, y combinacion de dosis fija de tapentadol de liberacion lenta 100 mg mas gabapentina 250 mg (Ejemplo 11).
Las abreviaturas aqm utilizadas tienen su significado convencional dentro de la tecnica qmmica y biologica.
5 Los estudios I y III estan fuera del alcance de la presente invencion.

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    Reivindicaciones
    1. Composicion farmaceutica que comprende un tapentadol de liberacion lenta y al menos un vehnculo farmaceuticamente aceptable, y un segundo agente activo, siendo el segundo agente activo pregabalina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma.
  2. 2. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, donde el tapentadol es clorhidrato de tapentadol.
  3. 3. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizada porque la pregabalina esta
    presente en una forma de liberacion inmediata, una forma de liberacion prolongada (controlada) o una forma de liberacion retardada, junto con un vehuculo farmaceuticamente aceptable.
  4. 4. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende un revestimiento de liberacion inmediata, comprendiendo el revestimiento de liberacion inmediata la pregabalina.
  5. 5. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1-3, siendo la composicion una
    composicion bicapa que comprende una capa de tapentadol de liberacion lenta y una capa que
    comprende la gabalina.
  6. 6. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque presenta un perfil de disolucion in vitro tal que despues de 2 horas se ha liberado entre aproximadamente un 0% y aproximadamente un 30% en peso de tapentadol, despues de 4 horas se ha liberado entre aproximadamente un 5% y aproximadamente un 22% en peso de tapentadol, despues de 6 horas se ha liberado entre aproximadamente un 15% y aproximadamente un 30% en peso de tapentadol, y despues de 8 horas se ha liberado mas de aproximadamente un 40% de tapentadol; medido utilizando el metodo de cesta USP a 75 rpm en 900 ml de HCl 0,1 N a 37°C.
  7. 7. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1-6, siendo la composicion una pastilla revestida donde el revestimiento comprende al menos un polfmero filmogeno insoluble en agua y permeable al agua, al menos un plastificante y al menos un polfmero soluble en agua, y el segundo agente activo.
  8. 8. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde la proporcion del polfmero filmogeno insoluble en agua y permeable al agua es de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 90% del peso seco del revestimiento, la proporcion del plastificante es de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 30% del peso seco del revestimiento, y la proporcion del polfmero soluble en agua es de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 75% del peso seco del revestimiento.
  9. 9. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 8, caracterizada porque el polfmero filmogeno insoluble en agua y permeable al agua es etilcelulosa, el polfmero soluble en agua es polivinilpirrolidona y el plastificante es sebacato de dibutilo, y/o porque el nucleo comprende un lubricante, un aglutinante o cualquier combinacion de estos, y/o porque el vehfculo comprende un adyuvante, un conservante, un antioxidante, un agente espesante, un agente quelante, un agente antifungico, un agente antibacteriano, un agente isotonico, un agente aromatizante, un agente edulcorante, un agente antiespumante, un colorante, un diluyente, un agente humectante, un activador de celulas parietales, o una combinacion de estos.
  10. 10. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde el tapentadol esta presente en una cantidad entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 400 mg.
  11. 11. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde la pregabalina esta presente en una cantidad entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 500 mg.
  12. 12. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en el tratamiento del dolor.
  13. 13. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 12 para su uso en el tratamiento del dolor neuropatico, osteoartritis, artritis reumatoide, fibromialgia y dolor musculoesqueletico dorsal, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide juvenil, neuropatfa diabetica, migranas, dolor dental, dolores abdominales, dolor isquemico, dolor posoperatorio o debido a una contusion anestesica o quirurgica.
    -25-
    Porcentaje disuelto
    FIGURA 1
    ti Example 1
    Perfil de disolucion de tapentadol del Ejemplo 1
    imagen1
    Time Hours
    Tiempo Horas
    -26-
    Cambio medio de LS (%) con respecto a linea base
    Placebo
    Cambio medio de LS (%), en puntuacion VAS de intensidad de dolor artritico tapentadol de liberacion lenta 100 mg + naproxeno 250 mg
    imagen2
    Naproxeno 250 mg Tapentadol HC1100 mg Tapentadol de lib. lenta 100 Grupos de tratamiento mg + naproxeno 250 mg
    -LZ-
    Cambio medio de LA (%)
    Cambio medio de LS (%), en puntuaciones VAS de intensidad de dolor artritico
    Naproxeno 250 mg
    HCI tapentadol, 100 mg
    Tapentadol lib. lenta 100 mg + naproxeno 250 mg
    imagen3
    Week 3
    Treatment Groups
    Semana 1
    Semana 2
    Semana 3 Semana 5
    Grupos de tratamiento
    Semana 6
    -28-
    Puntuacion VAS media (CM)
    FIGURA4
    Cambios de puntuacion VAS
    I . I
    FIGURE 4
    VAS score changes
    Cl 100 mg —Pregaballn 250 mg —«-Slow Rel Tapentadol 100 mg * Pregabalin 2S0 mg
    Tapentadol 100 mg Pregabalina 250 mg Tapentadol lib. lenta 100 mg + pregabalina 250
    mq
    Intermediate Scoring Period
    Linea base
    Intermedio
    Periodo de puntuacion
    -29-
    FIGURA 5, combinacion de tapentadol de liberacion lenta + tramadol, puntuacion de dolor VAS
    imagen4
    0 3 6 9 12 15 18 21
    —♦—Tramadol —Placebo —Tapentadol 100 mg —«— Slowrel Tapentadol 100 mg*Tramadol 60 mg FDC
    Horas
    Tapentadol lib. lenta 100 mg + tramadol 250 mg FDC
    -30-
    FIGURA 6, puntuacion de dolor VAS (Ejemplo 11)
    6, VAS Pain Scrore (Example 11)
    imagen5
    Linea base
    Intermedio
    Perfodo de medicion
    Gabapentina 250 mg Tapentadol lib. lenta 100 mg + gabapentina 250 mg
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