ES2623295T3 - Compuestos de ¿éster de ácido (5-sustituido oxi-2, 4-dinitro-fenil)-2-oxo-propiónico¿, procedimiento y aplicaciones del mismo - Google Patents

Compuestos de ¿éster de ácido (5-sustituido oxi-2, 4-dinitro-fenil)-2-oxo-propiónico¿, procedimiento y aplicaciones del mismo Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la Fórmula I**Fórmula** en la que, R1 y R2 se seleccionaron individualmente de un grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquenilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquinilo C1-8 de cadena recta o ramificada, aralquilo, aralquilo sustituido, alcarilo, alcarilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido y en el que cada uno de ellos puede ser opcionalmente sustituido, o tautómeros o sales de los mismos.

Description

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En otra realización de la presente divulgación, el paso c) del procedimiento descrito anteriormente comprende además actos de:
i. convertir el compuesto de Fórmula IV a un compuesto de Fórmula V en presencia de agente de acoplamiento
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en la que, R1 y R2 se seleccionaron individualmente de un grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquenilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquinilo C1-8 de cadena recta o ramificada, aralquilo, aralquilo sustituido, alcarilo, alcarilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido y en el que cada uno de ellos puede ser opcionalmente sustituido; y R4 se seleccionó del grupo que comprende, pero no está limitado a, hidrógeno, alquilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquenilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquinilo C1-8 de cadena recta o ramificada, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido y en el que cada uno de ellos puede ser opcionalmente sustituido;
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en la que R2 se seleccionó de un grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquenilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquinilo C1-8 de cadena recta o ramificada, aralquilo, aralquilo sustituido, alcarilo, alcarilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido y en el que cada uno de ellos puede ser opcionalmente sustituido; y R4 se seleccionó del grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquenilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquinilo C1-8 de cadena recta o ramificada, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido y en el que cada uno de ellos puede ser opcionalmente sustituido; y
iii. hidrolizar el compuesto de Fórmula VI para obtener ácido 4,5-dioxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9tricarboxílico (PQQ) o 4,5-dioxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxilato de 2-alilo, o sales de los mismos.
En aún otra realización de la presente divulgación, el paso c) del procedimiento descrito anteriormente comprende además actos de:
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en la que, R1 y R2 se seleccionaron individualmente de un grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquenilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquinilo C1-8 de cadena recta o ramificada, aralquilo, aralquilo sustituido, alcarilo, alcarilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido y en el que cada uno de ellos puede ser opcionalmente sustituido; y R4 se seleccionó del grupo que comprende, pero no está limitado a, hidrógeno, alquilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquenilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquinilo C1-8 de cadena recta o ramificada, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido y en el que cada uno de ellos puede ser opcionalmente sustituido; y
ii. hacer reaccionar el compuesto de Fórmula VII con bromoacetato de etilo y paladio sobre carbono para obtener un compuesto de ácido 5-hidroxi-6-(1,1,4-trioxo-llambda*6*-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1H-indol-2-carboxílico o sales de los mismos.
En aún otra realización de la presente divulgación, el paso c) del procedimiento descrito anteriormente comprende además actos de:
i. convertir el compuesto de Fórmula IV a un compuesto de Fórmula V en presencia de agente de acoplamiento
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en la que, R1 y R2 se seleccionaron individualmente de un grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquenilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquinilo C1-8 de cadena recta o ramificada, aralquilo, aralquilo sustituido, alcarilo, alcarilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido y en el que cada uno de ellos
15 puede ser opcionalmente sustituido; y R4 se seleccionó del grupo que comprende, pero no está limitado a, hidrógeno, alquilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquenilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquinilo C1-8 de cadena recta o ramificada, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido y en el que cada uno de ellos puede ser opcionalmente sustituido;
20 ii. hacer reaccionar el compuesto de Fórmula V con el agente oxidante para obtener un compuesto de Fórmula VI
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en la que R2 se seleccionó de un grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquenilo
25 C1-8 de cadena recta o ramificada, alquinilo C1-8 de cadena recta o ramificada, aralquilo, aralquilo sustituido, alcarilo, alcarilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido y en el que cada uno de ellos puede ser opcionalmente sustituido; y R4 se seleccionó del grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquenilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquinilo C1-8 de cadena recta o ramificada, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido y en el que cada uno de ellos puede ser opcionalmente sustituido;
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iii. hidrolizar el compuesto de Fórmula VI para obtener ácido 4,5-dioxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9tricarboxílico (PQQ) o sales de los mismos; y
iv. refluir el ácido 4,5-dioxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico (PQQ) en presencia de etanol para 35 obtener ácido 5-etoxi-5-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico o sales de los mismos.
En una realización de la presente descripción, las sales de ácido 4,5-dioxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9tricarboxílico (PQQ), 4,5-dioxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxilato de 2-alilo, ácido 5-etoxi-5hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico y ácido 5-hidroxi-6-(1,1,4-trioxo-1lambda*6*
40 1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1H-indol-2-carboxílico se seleccionan de un grupo que comprende glucosamina, sodio, calcio y potasio o cualquier combinación de los mismos.
En otra realización de la presente divulgación, el agente de acoplamiento como se ha descrito anteriormente se seleccionó de un grupo que comprende 4-oxo-pent-2-enodiato de dietilo, 4-oxo-pent-2-enodiato de diisopropilo y 4
45 oxo-pent-2-enodiato de di-tert-butilo, o cualquier combinación de los mismos; el agente oxidante es nitrato amónico cérico; y la hidrólisis se lleva a cabo en presencia de una base seleccionada de un grupo que comprende carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio, o cualquier combinación de los mismos.
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En aún otra realización de la presente divulgación, El procedimiento anterior se lleva a cabo en presencia de solvente seleccionado de un grupo que comprende agua, tetrahidrofurano, metanol, alcohol bencílico, etanol, butanol terciario, acetato de etilo, acetonitrilo, diclorometano, N, N-dimetilformamida y ácido acético, o cualquier combinación de los mismos.
En aún otra realización de la presente divulgación, el paso (i) de las síntesis anteriormente descritas de ácido 4,5dioxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico (PQQ), 4,5-dioxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3 f]quinolina2,7,9-tricarboxilato de 2-alilo y ácido 5-etoxi-5-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico se llevan a cabo en presencia de un ácido seleccionado de un grupo que comprende ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético y ácido p-toluenosulfónico, ácido fórmico, o cualquier combinación de los mismos.
En aún otra realización de la presente divulgación, las síntesis descritas anteriormente de la Fórmula IV, ácido 4,5dioxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico (PQQ), 4,5-dioxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina2,7,9-tricarboxilato de 2-alilo, ácido 5-etoxi-5-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico y ácido de 5-hidroxi-6-(1,1,4-trioxo-1lambda*6*-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1H-indol-2-carboxílico se lleva a cabo a una temperatura que varía desde aproximadamente -20 °C a aproximadamente 150 °C, de manera preferible aproximadamente -10 °C a aproximadamente 100 °C y por un periodo de tiempo que varía desde aproximadamente 30 minutes a aproximadamente 72 horas, de manera preferible aproximadamente 30 minutes a aproximadamente 24 horas.
En aún otra realización de la presente divulgación, las síntesis descritas anteriormente de la Fórmula IV, ácido 4,5dioxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico (PQQ), 4,5-dioxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina2,7,9-tricarboxilato de 2-alilo, ácido 5-etoxi-5-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico y ácido de 5-hidroxi-6-(1,1,4-trioxo-1lambda*6*-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1H-indol-2-carboxílico comprende además actos de precipitación o aislamiento o una combinación de los mismos del compuesto correspondiente obtenido; y en la que el aislamiento se lleva a cabo mediante actos seleccionados de un grupo que comprende adición de agua, enfriamiento, filtración y extracción, o cualquier combinación de actos en cualquier orden de los mismos.
En un objetivo de la presente divulgación, se proporcionaron compuestos de la Fórmula I y tautómeros, sales, isómeros, análogos o derivados de los mismos, en los que dichos compuestos se emplean en diversas aplicaciones tales como síntesis de PQQ y sales de los mismos. La presente divulgación también proporciona el procedimiento de síntesis de dichos compuestos de la Fórmula I.
En otro objetivo de la presente descripción, los compuestos de Fórmula I sirven como compuestos de partida útiles industrialmente para la síntesis eficiente de varios compuestos farmacéuticamente significativos tales como:
1) ácido 5-hidroxi-6-(1,1,4-trioxo-1lambda*6*-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1H-indol-2-carboxílico (11)
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2) 4,5-dioxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxilato de 2-alilo (16)
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3) ácido 5-etoxi-5-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico (18)
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y sales correspondientes del mismo. En una realización de la presente descripción, también se proporcionan formas tautoméricas de la Fórmula I:
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Formas tautoméricas de ceto-enol de Fórmula 1
10 en la que, R1 y R2 se seleccionaron individualmente de un grupo que comprende hidrógeno, alquilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquenilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquinilo C1-8 de cadena recta o ramificada, aralquilo, aralquilo sustituido, alcarilo, alcarilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido y en el que cada uno de ellos puede ser opcionalmente sustituido,
15 En otro objetivo de la presente descripción, se proporcionó la síntesis de pirroloquinolina quinona (PQQ) usando éster de ácido [3-(5-sustituido oxi-2, 4-dinitro-fenil)-2-oxo-propiónico] de Fórmula I como compuesto intermedio. La descripción también proporciona un procedimiento para la síntesis de sales de PQQ (tal como sal sódica). Más específicamente, se realiza la síntesis del PQQ usando los compuestos intermedios de la Fórmula I en sólo seis pasos para obtener un compuesto puro en menos tiempo y bajo costo. La síntesis instantánea de hacer PQQ es amigable
20 con el medio ambiente, segura y rentable.
Como se describió anteriormente, se emplearon los compuestos de la Fórmula I para la síntesis de pirroloquinolina quinona (PQQ) y sales de la misma. En particular, el procedimiento sintético para la preparación de pirroloquinolina quinona (PQQ) y su sales implican compuestos de la Fórmula I como intermedios. Adicionalmente, el procedimiento
25 para la preparación de PQQ y las sales respectivas descritas en la presente divulgación son rentables y eficientes.
En una realización de la presente descripción, los diferentes compuestos químicos e intermedios como se divulgó aquí son como sigue:
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[Ésteres de ácido 3-(5-sustituido oxi-2,4-dinitro-fenil)-2-oxo-propiónico]
en la que, R1 y R2 se seleccionaron individualmente de un grupo que comprende, pero no está limitado a, hidrógeno,
35 alquilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquenilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquinilo C1-8 de cadena recta o ramificada, aralquilo, aralquilo sustituido, alcarilo, alcarilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido y en el que cada uno de ellos puede ser opcionalmente sustituido.
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en la que, R3 se seleccionó de un grupo que comprende, pero no está limitado a, fluoro, cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, toluenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, alquiloxi, ariloxi, arolquiloxi, heteroariloxi y en el que cada uno de ellos puede ser opcionalmente sustituido.
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en la que, R3 se seleccionó de un grupo que comprende, pero no está limitado a, fluoro, cloro, bromo, yodo, 10 metanosulfoniloxi, toluenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, alquiloxi, ariloxi, arolquiloxi, heteroariloxi y en el que cada uno de ellos puede ser opcionalmente sustituido.
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15 en la que, R1 y R2 se seleccionaron individualmente de un grupo que comprende, pero no está limitado a, hidrógeno, alquilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquenilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquinilo C1-8 de cadena recta o ramificada, aralquilo, aralquilo sustituido, alcarilo, alcarilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido y en el que cada uno de ellos puede ser opcionalmente sustituido.
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en la que, R1 y R2 se seleccionaron individualmente de un grupo que comprende, pero no está limitado a, hidrógeno, alquilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquenilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquinilo C1-8 de cadena recta o ramificada, aralquilo, aralquilo sustituido, alcarilo, alcarilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido y en el que cada uno de ellos puede ser opcionalmente sustituido; y R4 se seleccionó del grupo que comprende, pero no está
25 limitado a, hidrógeno, alquilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquenilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquinilo C1-8 de cadena recta o ramificada, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido y en el que cada uno de ellos puede ser opcionalmente sustituido.
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aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC y un período de tiempo de aproximadamente una hora a aproximadamente 36 horas.
En una realización de la presente descripción, el éster de ácido oxálico adecuado se selecciona entre, pero no está limitado a oxalato de dimetilo, oxalato de dietilo y similares. Además, se selecciona una base adecuada de un metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidróxido de potasio t-butóxido de potasio, hidruro de sodio, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec7-eno y similares. Adicionalmente, el solvente adecuado para la reacción es seleccionado de, pero no está limitado a metanol, alcohol bencílico, butanol terciario, etanol, tetrahidrofurano, dimetil formamida y similares.
En otra realización, después de la terminación de la reacción, el compuesto de Fórmula I se aísla mediante una técnica adecuada tal como enfriamiento de la mezcla de reacción con ácido, filtración, extracción con solvente o procede como tal para el siguiente paso. El solvente para la extracción del producto es seleccionado de, pero no está limitado a ésteres o solventes halogenados. Preferiblemente, el solvente usado es acetato de etilo o diclorometano.
Adicionalmente, R1 y R2 de Fórmula I se seleccionaron individualmente de un grupo que comprende, pero no está limitado a, hidrógeno, alquilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquenilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquinilo C1-8 de cadena recta o ramificada, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido y en el que cada uno de ellos puede ser opcionalmente sustituido.
Paso 3
El compuesto de la Fórmula IV se preparó mediante el tratamiento del compuesto de la Fórmula I con un agente reductor adecuado en un solvente adecuado a una temperatura de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 80 °C y por un período de tiempo que varía desde aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 72 horas. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C y durante un periodo de tiempo de aproximadamente una hora a aproximadamente 16 horas.
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En una realización de la presente descripción, se selecciona un agente reductor adecuado, pero no está limitado a, paladio sobre carbono o raney-níquel bajo presión de hidrógeno, paladio, ditionito de sodio, ácido clorhídrico/hierro/ácido acético, cloruro de estaño/ácido clorhídrico y similares. El solvente adecuado para la reacción es seleccionado de, pero no está limitado a metanol, alcohol bencílico, etanol, butanol terciario, mezcla de metanol y diclorometano, N,N-Dimetilformamida, ácido acético y similares, o cualquier combinación de los mismos. En otra realización, después de la terminación de la reacción, el compuesto de la Fórmula IV se aísla mediante una técnica adecuada tal como filtración con solvente o procede como tal para el siguiente paso. Además, el solvente para la filtración del producto se selecciona de, pero no está limitado a etanol, metanol o similares.
Adicionalmente, R1 y R2 de Fórmula IV se seleccionaron individualmente de un grupo que comprende, pero no está limitado a, hidrógeno, alquilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquenilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquinilo C1-8 de cadena recta o ramificada, aralquilo, aralquilo sustituido, alcarilo, alcarilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido y en el que cada uno de ellos puede ser opcionalmente sustituido.
Paso 4
El compuesto de la Fórmula V se prepara por acoplamiento del compuesto de Fórmula IV con éster de ácido 4-oxopent-2-enodioico adecuado como un agente de acoplamiento en presencia de un ácido adecuado en un solvente adecuado a una temperatura aproximada de -10°C a aproximadamente 80°C y durante un período de tiempo de aproximadamente 60 minutos a 72 horas. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C y por un período de tiempo que varía desde aproximadamente una hora a aproximadamente 24 horas.
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En una realización, el agente de acoplamiento adecuado es seleccionado de, pero no está limitado a éster dimetilo de ácido 4-oxo-pent-2-enodioico, acetato de cobre, éster dietilo del ácido 4-oxo-pent-2-enodioico y similares. Además, el solvente adecuado para la reacción es seleccionado de, pero no está limitado a diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo y similares. Un ácido adecuado para la reacción se selecciona de ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, ácido fórmico y similares. En otra realización, después de la terminación de la reacción, el compuesto de la Fórmula V se aísla mediante una técnica adecuada tal como filtración con solvente o procede como tal para el siguiente paso. Además, el solvente para la filtración del producto es seleccionado de, pero no está limitado a etanol, metanol y similares.
Adicionalmente, bajo Fórmula V, R1 y R2 se seleccionaron individualmente de un grupo que comprende, pero no está limitado a, hidrógeno, alquilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquenilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquinilo C1-8 de cadena recta o ramificada, aralquilo, aralquilo sustituido, alcarilo, alcarilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido y en el que cada uno de ellos puede ser opcionalmente sustituido; y R4 se seleccionó del grupo que comprende, pero no está limitado a, hidrógeno, alquilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquenilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquinilo C1-8 de cadena recta o ramificada, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido y en el que cada uno de ellos puede ser opcionalmente sustituido.
Paso 5
El compuesto de la Fórmula VI se prepara por desmetilación oxidativa del compuesto de la Fórmula V con agente oxidante adecuado en un solvente adecuado a una temperatura de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 80ºC durante un período de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 0°C por un período de tiempo
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En una realización, el agente oxidante adecuado se selecciona de, pero no está limitado a nitrato de amonio cérico o similares. El solvente adecuado para la reacción es seleccionado de, pero no está limitado a acetonitrilo, acetato de etilo, diclorometano, tetrahidrofurano, una mezcla de acetonitrilo y diclorometano y similares. Después de la terminación de la reacción, el compuesto de la Fórmula VI se aísla mediante una técnica adecuada tal como filtración con solvente, extracción con solvente o procede como tal para el siguiente paso. Además, el solvente para la extracción del producto se selecciona de, pero no está limitado a diclorometano, cloroformo y similares. Adicionalmente, el solvente para la filtración del producto se selecciona de, pero no está limitado a acetonitrilo, acetato de etilo, agua y similares.
Adicionalmente, bajo Fórmula VI, R2 se seleccionó de un grupo que comprende, pero no está limitado a, hidrógeno, alquilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquenilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquinilo C1-8 de cadena recta o ramificada, aralquilo, aralquilo sustituido, alcarilo, alcarilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido y en el que cada uno de ellos puede ser opcionalmente sustituido; y R4 se seleccionó del grupo que comprende, pero no está limitado a, hidrógeno, alquilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquenilo C1-8 de cadena recta o ramificada, alquinilo
C1-8 de cadena recta o ramificada, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido y en el que cada uno de ellos puede ser opcionalmente sustituido.
Paso 6
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El compuesto pirroloquinolina quinona (PQQ) se preparó mediante hidrólisis básica del compuesto de la Fórmula VI con una base adecuada en un solvente adecuado a una temperatura de aproximadamente 10°C a aproximadamente 150°C por un período de tiempo desde aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 72 horas. La reacción se
10 lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 10°C a aproximadamente 100°C y durante un período de tiempo de aproximadamente una hora a aproximadamente 24 horas.
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ácido 4,5-dioxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico (PQQ)
En una realización, una base adecuada se selecciona de, pero no está limitado a hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares. El solvente adecuado para la reacción está seleccionado 20 de, pero no está limitado a agua, tetrahidrofurano, metanol, alcohol bencílico, butanol terciario, etanol, una mezcla de agua y etanol y similares. Después de completarse la reacción, el compuesto PQQ se precipita mediante enfriamiento de la masa de reacción con ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico, ácido hidrobromático, ácido fosfórico y similares. El PQQ precipitado se aísla mediante técnicas adecuadas tales como filtración con solvente. El solvente para la filtración del PQQ precipitado es seleccionado de, pero no está limitado a acetonitrilo, acetato de etilo, agua y
25 similares.
Paso 6’ (sintetizar sales de PQQ)
Las sales de PQQ se preparan mediante hidrólisis básica del compuesto de la Fórmula VI con una base adecuada
30 (hidróxido sódico, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, hidróxido de litio) en un sistema solvente adecuado (agua, etanol, metanol o mezclado de los solventes) y bajo condiciones de reacción apropiadas. Por ejemplo, la sal disódica de la pirroloquinolina quinona (PQQ) se prepara por hidrólisis básica del compuesto de la Fórmula VI con una solución de base adecuada de carbonato sódico o hidróxido de sodio en un solvente adecuado a una temperatura de aproximadamente 10°C a aproximadamente 150°C por un período de tiempo que varía desde aproximadamente 60
35 minutos a aproximadamente 72 horas. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 10°C a aproximadamente 100°C y durante un período de tiempo de aproximadamente una hora a aproximadamente 24 horas.
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en la que n=1, m=2 y R5 es Na+
5
disodio de ácido 4,5-dioxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico (PQQ)
En una realización, una base adecuada se selecciona de, pero no está limitada a carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio y similares. El solvente adecuado para la reacción es seleccionado de agua, pero no está
10 limitado a tetrahidrofurano, metanol, alcohol bencílico, butanol terciario, etanol, una mezcla de agua y etanol y similares. Después de completarse la reacción, el compuesto PQQ disódico se precipita ajustando el pH (pH = 3,0 a 3,5) de la masa de reacción con ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, ácido hidrobromático, ácido fosfórico y similares. El PQQ disódico precipitado se aísla mediante técnicas adecuadas, tales como filtración con solvente. El solvente para la filtración del PQQ disódico precipitado se selecciona de, pero no está limitado a acetonitrilo, agua y
15 similares.
En una realización de la presente divulgación, se proporciona el método truncado de síntesis de PQQ usando el compuesto intermedio 3: (éster de ácido 3-oxi-2, 4-dinitro-fenil)-2-oxo-propiónico sustituido en 5) en la Figura 2. En otra realización, el compuesto intermedio 3 se sintetiza en dos etapas que usan el compuesto 1 (3-fluoro-tolueno).
20 Se usa una serie de 6 pasos para sintetizar PQQ como se describió anteriormente. En la Figura 1 se proporciona un esquema de síntesis que usa compuestos específicos/intermedios. En una realización, el material de partida para el paso 1 es 1-flouro-3-metil-benceno a una concentración especıfica que se añade a una mezcla de nitración a una concentración y temperatura específica y en un tiempo específico en la reacción 1. La mezcla de reacción se enfría
25 para precipitar el producto que se filtra adicionalmente, se seca bajo vacío y se lava con hexano para eliminar las impurezas y para obtener el compuesto 2.
En otra realización, el compuesto 2 se suspende en un solvente (tal como metanol) y se hace reaccionar con metóxido sódico y oxalato de dietilo a una temperatura especial y una concentración especial para producir un compuesto
30 intermedio anotado como compuesto 3 en la presente descripción. En un ejemplo a manera de ejemplo, el nombre químico para el compuesto 3 es '3-(5-metoxi-2,4-dinitro-fenil) -2-oxo-propionato de metilo'.
En una realización, el compuesto 3 se hace reaccionar con Pd/C al 10% en una mezcla de diclorometano y metanol en una proporción específica bajo una atmósfera de hidrógeno para obtener el compuesto 4.
35 En otra realización, como se describe en detalle en la sección de descripción detallada, se realizan una serie de reacciones con una sustancia química específico y el compuesto 4 disuelto en diclorometano para obtener el compuesto 5. En otra realización, el compuesto 6 se obtiene disolviendo el compuesto 5 en acetonitrilo y haciendo reaccionar con una serie de soluciones que tienen una concentración específica y un periodo de tiempo, como se
40 estableció en la descripción detallada de esta solicitud. En una realización a manera de ejemplo, el compuesto 3 se emplea como material de partida para preparar el compuesto 4, compuesto 5 y compuesto 6 de esta forma, sintetizando PQQ en el sexto paso.
En aún otra realización, la sal sódica de PQQ se prepara usando carbonato sódico y/o hidróxido sódico.
45 En una realización a manera de ejemplo, la Fórmula I se usa como un intermedio para sintetizar compuestos, tales como, ácido 5-hidroxi-6-(1,1,4-trioxo-1ambda*6*-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1H-indol-2-carboxílico, 4,5-dioxo-4,5-dihidro1Hpirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxilato de 2-alilo, ácido 5-etoxi-5-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico y sales de los mismos. La síntesis de dichos compuestos se representa en las Figuras
50 3, 4 y 5, respectivamente.
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El compuesto, los procedimientos y los métodos de fabricación de los compuestos intermedios, PQQ, ácido 5-hidroxi6-(1,1,4-trioxo-1lambda*6*-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-1H-indol-2-carboxílico, 4,5-dioxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3f]quinolina-2,7,9-tricarboxilato de 2-alilo, ácido 5-etoxi-5-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9tricarboxílico y las sales correspondientes divulgadas aquí pueden implementarse en cualquier medio para conseguir diversos aspectos, y pueden ejecutarse para producir dichos compuestos a gran escala. Otras características serán evidentes a partir de los dibujos adjuntos y de la descripción detallada.
La presente divulgación se explica adicionalmente con la ayuda de los siguientes ejemplos. Sin embargo, los ejemplos no deben ser interpretados para limitar el alcance de la presente divulgación.
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparación de 1-fluoro-5-metil-2,4-dinitro-benceno [Fórmula III, en la que R3 es F]
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Se carga ácido nítrico al 67% (aproximadamente 250 ml, 5.6 moles) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas equipado con agitador mecánico a una temperatura de aproximadamente 25-30 ° C. A continuación se añade gota a gota ácido sulfúrico concentrado (aproximadamente 360 ml, 6.75 moles) a aproximadamente 0ºC durante un periodo de aproximadamente 30 minutos. A la mezcla de nitración obtenida se añade gota a gota 1-fluoro-3-metil-benceno [Fórmula II, en la que R3 es F] (aproximadamente 100 ml, 0.9 mol) a una temperatura que varía entre 10-20ºC durante un período de aproximadamente 20 minutos.
La mezcla de reacción resultante se deja agitar a una temperatura que varía entre aproximadamente 20-25ºC durante un período de aproximadamente 30 minutos. La finalización de la reacción se monitorea (acetato de etilo al 10% en éter de petróleo como sistema solvente) mediante cromatografía de capa fina (TLC). A continuación, la mezcla de reacción se vierte en hielo triturado (aproximadamente 3.0 L) para precipitar el producto. El producto precipitado se filtra y se seca bajo vacío doméstico (durante aproximadamente 2 horas). El producto obtenido se suspende en nheptano (aproximadamente 1,0 L) para un lavado y se filtra. El mismo lavado con hexano (aproximadamente 2X1.0 L) se repite aproximadamente dos veces para eliminar las impurezas no polares. El producto [1-fluoro-5-metil-2,4-dinitro -benceno] (aproximadamente 129 g, 71%) obtenido tras filtración se lleva al siguiente paso.1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 2.63 (s, 3H), 7.86 (d, J=12.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J=6.9 Hz, 1H). LC-MS (ESI): 199.0 (M-H).
Ejemplo 2
Ejemplo 2A: Preparación metil éster del ácido 3-(5-metoxi-2,4-dinitro-fenil)-2-oxo-propiónico [Fórmula I, en la que R1 es -CH3 y R2 es -CH3]
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A una suspensión de 1-fluoro-5-metil-2,4-dinitro-benceno (aproximadamente 100.0g, 0.5 mol) en metanol (aproximadamente 1,5 L), se añaden metóxido sódico (aproximadamente 108 g, 1.9 moles) y oxalato de dietilo (aproximadamente 136 ml, 1.0 mol) a una temperatura de aproximadamente -10°C. La suspensión de color naranja resultante se deja lentamente alcanzar una temperatura de aproximadamente 15-20ºC en aproximadamente 2 horas y se lleva a cabo una agitación continua a una temperatura aproximada de 15-20ºC durante un período de aproximadamente 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió con 1,5 N de HCl (aproximadamente 200 mL), el sólido precipitado obtenido se filtró y se secó bajo vacío doméstico para obtener el producto [metil éster del ácido 3-(5-metoxi2,4-dinitro-fenil)-2-oxo-propiónico] en forma de un sólido amarillo pálido (aproximadamente 125 g, 85%).1H RMN (CDCl3, 300 MHz): 3.98 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 8.84 (s, 1H); LC-MS (ESI): 297.0 (M-H);
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5
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45
5.4 mL, 37 mmol) se añaden a una temperatura de aproximadamente 0°C. La suspensión de color naranja resultante se deja lentamente alcanzar una temperatura de aproximadamente 15-20ºC en aproximadamente 2 horas y se lleva a cabo una agitación continua a una temperatura de aproximadamente de 15-20ºC durante un período de aproximadamente 16 horas. La terminación de la reacción se monitoreo por TLC. El sólido precipitado obtenido se filtró y se seca bajo vacío doméstico para obtener el producto [sal de sodio de metil éster del ácido 2-hidroxi-3-(5metoxi-2,4-dinitro-fenil)-acrílico] en forma de sólido marrón (aproximadamente 5.0 g, 86%).1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 3.66 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.87 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.12 (s, 1H); LC-MS (ESI): 297.0 (M-H); Pureza de HPLC: 95 % Intervalo de fusión: 250.7°C-259.8°C IR (KBr, Cm-1): 3400, 1731, 1653, 1614, 1547, 1331, 1270, 1208 y 780
Ejemplo 2C: Preparación de etil éster del ácido de 3-(5-etoxi-2,4-dinitro-fenil)-2-oxo-propiónico [Fórmula I, en la que R1 es -CH2CH3 y R2 es -CH2CH3]
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A una suspensión de 1-fluoro-5-metil-2,4-dinitro-benceno (aproximadamente 100.0 g, 0.5 mol) en etanol (aproximadamente 1.5 L), se añadieron etóxido sódico (aproximadamente 136 g, 1.9 moles) y dietilo oxalato (aproximadamente 136 mL, 1.0 mol) a una temperatura de aproximadamente 0°C. La suspensión de color naranja resultante se deja lentamente alcanzar una temperatura de aproximadamente 15-20 °C en aproximadamente 2 horas y se lleva a cabo la agitación continua a una temperatura de aproximadamente 15-20 °C sobre un periodo de tiempo de aproximadamente 24 horas. Se enfrió la reacción con 1.5 N de HCl (aproximadamente 200 mL), El sólido precipitado obtenido se filtra y se seca bajo vacío doméstico para obtener el producto [etil éster del ácido 3-(5-etoxi-2,4-dinitrofenil)-2-oxo-propiónico] en forma de sólido amarillo pálido (aproximadamente 126 g, 76%).1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 4.32 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.42 (q, J =
7.2 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 8.81 (s, 1H); LC-MS (ESI): 325.0 (M-H); Pureza de HPLC: 98 %
Ejemplo 2D: Preparación de etil éster del ácido 3-(5-metoxi-2,4-dinitro-fenil)-2-oxo-propiónico [Fórmula I, en la que R1 es -CH3 y R2 es -CH2CH3]
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A una suspensión de 1-fluoro-5-metil-2,4-dinitro-benceno (100 g, 0.5 mol) en metanol (0.5 L) se añadió gota a gota KOH (56 g, 0.1 mmol) en metanol (0.5 mL) a 25-30 °C. A continuación, la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió con agua a 0-5ºC, la mezcla de reacción se filtró y se secó bajo vacío para obtener 1-metoxi-5-metil-2,4-dinitro-benceno como un sólido blanquecino (101 g, 95 %).1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 2.67 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 7.52 (s, 1H), 8.65 (s, 1H); LC-MS (ESI): 211.0 (M-H);
A una solución de 1-metoxi-5-metil-2,4-dinitro-benceno (100 g, 0.47 moles) en N,N-dimetilformamida (500 mL) se añadieron 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (143 g, 0.94 mol) y oxalato de dietilo (129 ml, 0.94 moles) a -10ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25-30°C durante un período de 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió con 1,5 N de HCl (pH = 2.0) y se diluyó con diclorometano (1.5 L). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido por evaporación del disolvente se lavó con metil tert-butil éter para producir etil éster del ácido 3-(5-metoxi-2,4-dinitro-fenil)-2-oxo-propiónico en forma de sólido amarillo (117 g, 80 %).1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 1.28-1.34 (m, 3H), 4.02 & 4.04 (2s, 3H), 4.27-4.34 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 6.83 (s, 0.5
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Tiempo en Minutos
% de Fase móvil A % de Fase móvil B
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34
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1.4 Preparación de la fase móvil
• Preparación de la fase móvil A (0.1%TFA en agua)
5
Transferir 1 ml de ácido trifluoroacético en 1000 mL de una fase móvil limpia y seca de un litro que contiene 1000 Ml de agua. Se sometió a ondas sonoras y se filtró a través de filtro de membrana de 0.45 µm y se eliminó el gas.
• Preparación de la fase móvil B (Metanol)
10
Transferir 1000 mL de metanol en una botella limpia y seca de un litro de fase móvil.
• Preparación de diluente.
15 Transferir 400 mL de agua y 100 mL de acetonitrilo en una botella de fase móvil limpia y seca. Agitar vigorosamente para mezclar y someter a ondas sonoras.
1.5 Preparación de la muestra
20 Pesar con precisión aproximadamente 50 mg de muestra y transferir a un matraz volumétrico de 100 mL, añadir 40 mL de diluente para disolver y compensar el volumen con el mismo diluente. Ejemplo 7:
25 (A) Preparación de disodio de ácido 4,5-Dioxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico (PQQ.2Na)
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30
Donde en n=1, m=2 y R5 es Na+
A una solución de trimetil éster del ácido 4,5-dioxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico (1.0 kg, 1 eq, 2.686 moles) en solución de carbonato sódico al 10% (15 Vol) se calienta a aproximadamente 70 a 75°C durante
35 un período de aproximadamente 16 horas. La finalización de la reacción se controla mediante HPLC. A continuación, la mezcla de reacción se acidifica (pH: 3.0-3.5) con 1N de ácido clorhídrico para precipitar el producto [disodio de ácido 4,5-dioxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo [2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico] como sólido rojo oscuro (aproximadamente 0.85 Kg, 85%).1H RMN (D2O, 300 MHz): 6.84 (s, 1H), 8.48 (s, 1H); LC-MS (ESI): 329 (M-H), Pureza por HPLC: 98.6%. IR (ATR, cm
40 1) : 3407, 1719, 1666, 1621, 1580, 1537, 1497, 1356, 1243, 975 y 731.
(B) Preparación de disodio de ácido 4,5-dioxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico (PQQ.2Na)
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5 Donde en n=1, m=2 y R5 es Na+
A una solución de trimetil éster del ácido 4,5-dioxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico (1.0 kg, 1 eq, 2.68 moles) en solución de hidróxido sódico al 3.5% (15 Vol) se agita a aproximadamente 25ºC durante un periodo de aproximadamente 3 horas. La finalización de la reacción se monitorea mediante HPLC. A continuación, la mezcla
10 de reacción se acidifica (pH: 3.0-3.5) con 12N de ácido clorhídrico durante un periodo de aproximadamente 1h para precipitar el producto [disodio de ácido 4,5-dioxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico] como sólido rojo oscuro (aproximadamente 0.88 Kg, 88%).1H RMN (D2O, 300 MHz): 6.84 (s, 1H), 8.48 (s, 1H); LC-MS (ESI): 329 (M-H), Pureza por HPLC: 99.4 %. IR (ATR, cm1) : 3423, 2558, 1717, 1674, 1611, 1543, 1502, 1235, 1147, 938 y 718.
15
En base a los Ejemplos 1-7 descritos anteriormente, se apreciará que los diversos pasos de síntesis del compuesto intermedio (Fórmula I), PQQ y las sales sódicas de PQQ se pueden incorporar usando medios para conseguir los diversos disolventes y sales. En consecuencia, la especificación y los dibujos deben considerarse en un sentido ilustrativo más que restrictivo.
20
Ejemplo 8
Estudio comparativo del presente procedimiento de síntesis de PQQ con la técnica anterior
25 La Tabla 2 proporciona una comparación que muestra las ventajas de la presente síntesis de PQQ con respecto a los procedimientos conocidos de síntesis de PQQ.
Tabla 2
Referencia de técnica anterior
Número de pasos requeridos para sintetizar PQQ Rendimiento total en % Tiempo total necesario para obtener el producto final en escala Kg
Corey et al.: J. Am. Chem. Soc., 103 (1981), 5599-5600
10 18-19 11-12 semanas
Martin et al.: Helv, Chem, Acta 76, (1993), 1667
9 8-9 9-10 semanas
WO2006/102642 A1
9 13-14 9-10 semanas
Presente invención
6 20-21 4-5 semanas
30 En base a la tabla anterior, se puede observar que el presente procedimiento de síntesis de PQQ es rápido, reduce significativamente el tiempo de ciclo, es rentable, amigable con el medio ambiente y seguro cuando se compara con los métodos de la técnica anterior.
35 En conclusión, la presente divulgación proporciona compuestos de la Fórmula I y tautómeros, sales, isómeros, análogos o derivados de los mismos, en los que dichos compuestos son inmensamente útiles en diversas aplicaciones tales como servir como materiales de partida útiles industrialmente para la síntesis eficiente de varios compuestos farmacéuticos . En un aspecto específico, la presente divulgación tiene por objeto la síntesis de pirroloquinolina quinona (PQQ), ácido 5-hidroxi-6-(1,1,4-trioxo-1lambda*6*-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilo)-1H-indol-2-carboxílico, 4,5-dioxo
40 4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxilato de 2 alilo, ácido 5-etoxi-5-hidroxi-4-oxo-4,5-dihidro-1Hpirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico y sales correspondientes de los mismos a través de la Fórmula I. Además, la presente divulgación un procedimiento sintético de mínimos pasos (6 pasos) para obtener el compuesto específico
Pirroloquinolina quinona (PQQ) y sus sales. Las citadas rutas de síntesis descritas en la presente divulgación son mejoradas, rentables y eficientes. Por último, el compuesto específico PQQ sintetizado por el presente procedimiento tiene numerosas aplicaciones en la neuroprotección, cardioprotección, biogénesis mitocondrial, mejora de la memoria, atención y cognición, suplementos dietéticos (nutracéuticos) y así sucesivamente.

Claims (1)

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