ES2623788T3 - Sal de amina y cristales de la misma - Google Patents

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Abstract

Una sal de un compuesto representado por la formula (I)**Fórmula** en la que representa una configuracion α, representa una configuracion ß, y representa una configuracion α, una configuracion ß o una mezcla de las mismas en una relacion arbitraria, o una mezcla diastereomerica del mismo y 4-piperidinametanol, un cristal del mismo o un clatrato de ciclodextrina del mismo.

Description

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Además, se examinó el polimorfismo de la sal del Compuesto 17 y 4-piperidinametanol. El polimorfismo se confirmó por análisis de difracción de polvo de rayos X, calorimetría diferencial de barrido y termogravimetría. El análisis de difracción de polvo de rayos X, la calorimetría diferencial de barrido y la termogravimetría pueden medirse, por ejemplo, en las condiciones descritas en los Ejemplos más adelante.
5 Como resultado de una extensa investigación realizada por los inventores de la presente invención, se demostró que hay más de un polimorfismo para el Compuesto 18, que es la sal del Compuesto 17 y 4-piperidinametanol. Aunque todos los cristales son estables y preferibles, es preferible entre ellos la Forma cristalina C (la forma cristalina obtenida en el Ejemplo 18(3) en la presente memoria descriptiva).
10 El compuesto de la presente invención puede convertirse en un clatrato de ciclodextrina usando α-, β- o γciclodextrina, o una mezcla de las mismas, mediante cualquiera de los métodos descritos en las memorias descriptivas de las Publicaciones de Patente Japonesas n.º JP-B-S50-3362, JP-B-S52-31404 y JP-B-S61-52146. Mediante la conversión del clatrato de ciclodextrina, puesto que aumenta la estabilidad y aumenta la solubilidad en
15 agua, el compuesto es conveniente en caso de uso como fármaco. La inclusión del compuesto de la presente invención en ciclodextrina puede determinarse por análisis de calorimetría diferencial de barrido o difracción de polvo de rayos X.
Hay diastereómeros para el Compuesto 17 y el Compuesto 18. Por lo tanto, la presente invención también incluye
20 una sal de un diastereómero del Compuesto 17 y 4-piperidinametanol, una sal de una mezcla diastereomérica del Compuesto 17 en una relación arbitraria y 4-piperidinametanol, diastereómeros del Compuesto 18 y una mezcla diastereomérica del Compuesto 18 en una relación arbitraria.
Existen siete diastereómeros posibles para el Compuesto 17. Un ejemplo de los diastereómeros del Compuesto 17 25 es el siguiente compuesto, que puede existir con el Compuesto 17 en equilibrio:
imagen7
ácido 2-[(2-{(1S,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4
30 carboxílico (el compuesto descrito en el Ejemplo 20 del documento WO2010/143661). La mezcla diastereomérica del Compuesto 17 se refiere a una mezcla de dos cualesquiera o más tipos seleccionados del Compuesto 17 y los siete diastereómeros del mismo. En la presente invención, como la mezcla diastereomérica del Compuesto 17, son preferibles todas las mezclas diastereoméricas que contengan el Compuesto 17. Sin embargo, es más preferible una mezcla diastereomérica que contenga el Compuesto 17 y ácido 2-[(2-{(1S,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-trifluoro-4
35 hidroxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico, y es particularmente preferible una mezcla del Compuesto 17 y ácido 2-[(2-{(1S,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien-1il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico.
El Compuesto 17, ácido 2-[(2-{(1S,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien-1
40 il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico, o una mezcla del mismo, se representa a veces por la fórmula (I) a continuación.
imagen8
45 (En la fórmula
imagen9
representa una configuración α,
representa una configuración β, y
imagen9
8
imagen10
imagen11
5
15
25
35
45
55
65
El otro fármaco para complementar y/o potenciar los efectos del compuesto de la presente invención incluye no sólo fármacos que se encuentran actualmente sino también fármacos que se encontrarán basados en el mecanismo anterior.
En caso de que se use un agente de combinación del compuesto de la presente invención con los otros fármacos para los propósitos anteriores, se suele administrar de forma sistémica o local, o por vía oral o parenteral.
Aunque la dosis puede variar dependiendo del tipo de fármaco y puede depender de la edad, el peso, los síntomas, los efectos terapéuticos previstos, los métodos de administración, el tiempo de tratamiento, etc., el compuesto de la presente invención puede administrarse normalmente por vía oral a una dosis que varía de 1 ng a 100 mg cada vez por un adulto una o varias veces al día o, se puede administrar por vía parenteral a una dosis que varía de 0,1 ng a 10 mg cada vez por un adulto una o varias veces al día o, como alternativa, puede administrarse continuamente por vía intravenosa durante un periodo de 1 a 24 horas por día.
Puesto que la dosis puede variar dependiendo de las diversas condiciones descritas anteriormente, hay un caso en el que la dosis es suficiente con una cantidad menor que la dosis descrita anteriormente mientras que hay un caso en el que la administración con un alcance mayor que el alcance descrito anteriormente es necesaria.
En caso de que se administre el compuesto de la presente invención o el agente de combinación del compuesto de la presente invención y otro fármaco, se pueden usar como preparaciones sólidas internas o preparaciones líquidas internas para administración oral e inyectables, preparaciones externas, supositorios e inhalaciones, etc. para administración parenteral.
Los ejemplos de preparaciones sólidas internas adecuadas para administración oral incluyen comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos y gránulos. Las cápsulas incluyen cápsulas duras y cápsulas blandas.
Las preparaciones sólidas internas pueden prepararse usando solo uno o más principios activos o mezclando uno o más principios activos con, por ejemplo, un excipiente (lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, almidón, etc.), un aglutinante (hidroxipropil celulosa, polivinilpirrolidona, metasilicato de alúmina magnesio, etc.), un disgregante (carboximetil celulosa cálcica, etc.), un lubricante (estearato de magnesio, etc.), un estabilizante o un auxiliar de disolución (ácido glutámico, ácido asparagínico, etc.) con formulación por técnicas conocidas en la técnica. Si es necesario, las preparaciones sólidas pueden cubrirse con un agente de revestimiento (por ejemplo, azúcar blanco, gelatina, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etc.), y pueden cubrirse con dos o más capas. También se incluyen cápsulas de materiales absorbibles, por ejemplo, gelatina.
Los ejemplos de preparaciones líquidas internas adecuadas para administración oral incluyen soluciones acuosas farmacéuticamente aceptables, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, jarabes, elixires, etc. En dicha preparación líquida, una o más sustancias activas se disuelven, se suspenden o se emulsionan en un diluyente que es generalmente utilizado en la técnica (por ejemplo, agua destilada, etanol, una solución mixta de los mismos, etc.). Las preparaciones líquidas pueden contener un agente humectante, un agente de suspensión, un agente emulsionante, un agente edulcorante, un agente saporífero, un agente aromático, un conservante, un agente tamponante, etc.
Las formulaciones externas para administración parenteral incluyen, por ejemplo, pomadas, geles, cremas, cataplasmas, parches, linimentos, aerosoles, inhalaciones y pulverizaciones. Dicha preparación incluye una o más sustancias activas y se prepara por métodos conocidos o usados comúnmente en la técnica.
Las pomadas se preparan por métodos conocidos o usados comúnmente en la técnica. Por ejemplo, se puede preparar una pomada triturando o fundiendo una o más sustancias activas en una base. La base de la pomada se selecciona de entre las conocidas o comúnmente usadas en la técnica. Los ejemplos de dichas bases de pomada incluyen ácidos grasos superiores y ésteres de ácidos grasos superiores (ácido adípico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, adipato, miristato, palmitato, estearato, oleato, etc.), ceras (cera de abejas, cera dura, ceresina, etc.), tensioactivos (éter fosfato de polioxietilenalquilo, etc.), alcoholes superiores (cetanol, alcohol estearílico, alcohol cetoestearílico, etc.), aceite de silicona (dimetilpolisiloxano, etc.), hidrocarburos (vaselina hidrófila, vaselina blanca, lanolina purificada, parafina líquida, etc.), glicoles (etilenglicol, dietilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, macrogoles, etc.), aceites vegetales (aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de sésamo, trementina, etc.), aceites animales (aceite de visón, aceite de huevo, escualeno, etc.), agua, aceleradores de absorción y agentes anti-picor. Estas bases de pomada se pueden usar en solitario o como una mezcla de dos o más de las mismas. Las pomadas pueden incluir además un humectante, un conservante, un estabilizante, un antioxidante, un aroma, etc.
Los geles se preparan por métodos conocidos o usados comúnmente en la técnica. Por ejemplo, se puede preparar un gel fundiendo una o más sustancias activas en una base. La base de gel se selecciona de entre las conocidas o comúnmente usadas en la técnica. Los ejemplos de tales bases de gel incluyen alcoholes inferiores (etanol, alcohol isopropílico, etc.), agentes gelificantes (carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa etc.), agentes neutralizantes (trietanolamina, diisopropanolamina, etc.), tensioactivos (monoestearato de
11
imagen12
Para la administración de líquidos para inhalación, normalmente se usan pulverizadores (atomizadores, nebulizadores). Para la administración de polvos para inhalación, normalmente se usan inhaladores para la administración de fármacos pulverulentos.
5 Otras composiciones para administración parenteral incluyen, una o más sustancias activas y son, por ejemplo, supositorios para administración intrarrectal y pesarios para administración intravaginal.
[Ejemplos]
10 La presente invención se explicará en detalle mediante los Ejemplos. Sin embargo, la presente invención no se limita a los Ejemplos.
Los disolventes entre paréntesis indicaban la porción separada por la cromatografía y TLC representa la elución o desarrollo de los disolventes usados y su relación es una relación en volumen. 15 Los datos de RMN son datos de 1H RMN en 300 MHz a menos que se indique otra cosa.
Los paréntesis en los datos de RMN representan disolventes usados para la medición.
20 En la presente memoria descriptiva, la medición de polvo de rayos X, la calorimetría diferencial de barrido y la termogravimetría de un cristal se realizaron en las siguientes condiciones, a menos que se indique específicamente otra cosa.
<Condición de medición para polvo de rayos X>
25 D8 Discover con GADDS: BRUKER axs rayo X: Cu/40 kV, 40 mA, Distancia al detector: 24,920 cm, Periodo de medición: 180 segundos, Detector: Detector Hi-STAR (PSPC bidimensional)
30 <Condición de medición para calorimetría diferencial de barrido (DSC)>
Intervalo de temperatura: 25 a 200 ºC Velocidad de aumento de la temperatura: 10 ºC/min o 5,0 ºC/min Caudal de gas: N2, 40 ml/min o Ar, 40 ml/min
35 Platillo de muestra: aluminio estándar de 40 µl
Los compuestos usados en el presente documento se nombraron por un programa informático que nombra los compuestos químicos según las Reglas de la IUPAC, ACD/Name Batch (marca registrada), o de acuerdo con la nomenclatura de la IUPAC. Por ejemplo,
40
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se denominó como ácido 2-[(2-{(1R,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien-1il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico. 45 [Ejemplos de preparación]
Ejemplo 1: 4,5,5trifluoroNmetoxiNmetil4pentenoamida (Compuesto 1)
50 Se añadieron clorhidrato de N,O-dimetilhidroxiamina (3,5 g), clorhidrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (6,9 g) y trietilamina (9,2 ml) a una solución de ácido 4,5,5-trifluoropent-4-enoico (CAS n.º 110003-22-0 (5,0 g)) en una solución de cloruro de metileno (64 ml) en un baño de agua enfriada y la agitación se realizó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se concentró y se diluyó con acetato de etilo. La solución diluida se lavó con ácido clorhídrico 1 N, agua y salmuera saturada; se secó con
55 sulfato sódico anhidro; y se concentró para obtener el compuesto del título (6,4 g) que tenía las siguientes propiedades físicas:
TLC: Fr 0,50 (acetato de etilo:hexano = 1:2); RMN (CDCl3): δ 2,51-2,77(m, 4H), 3,19(s, 3H), 3,69(s, 3H). 60
13
imagen14
imagen15
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imagen18
9,71
37,9
11,97
22,4
13,23
21,8
14,30
19,6
14,78
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15,88
35,2
16,37
25,7
16,87
31,2
18,26
54,5
18,63
100
19,02
94,7
19,47
52,6
21,02
76
21,72
37,6
22,91
37,1
23,85
58,6
Ejemplo 18(3): Forma cristalina C de 2[(2{(1R,5R)2oxo5[(1E,4S)7,8,8trifluoro4hidroxi4metil1,7octadien1il]ciclopentil}etil)tio]1,3tiazol4carboxilato de piperidin4ilmetanol
5 El Compuesto 18 (50 mg) se pesó en un recipiente de vidrio. Al mismo se le añadió tetrahidrofurano (50 ml) y el Compuesto 18 se disolvió con calentamiento a 40 ºC. Después de dejar en reposo la solución a 5 ºC durante 24 horas, el cristal de color blanco precipitado se recogió por filtración y se secó a temperatura ambiente a presión reducida y, por lo tanto, se obtuvo un cristal de siembra (20 mg) de la Forma cristalina C.
10 El compuesto 18 (5,0 g) se pesó en un matraz aforado de 200 ml. Después de añadir tetrahidrofurano (50 ml) al mismo y disolver el Compuesto 18 con calentamiento a 45 ºC, la solución se agitó durante 30 minutos. Después de enfriar la solución a 0 ºC, el cristal de siembra anterior se añadió a la misma y la solución se agitó durante una noche. A la suspensión obtenida se le añadió por goteo n-heptano (25 ml) y la solución se agitó adicionalmente a 0 ºC durante cinco horas. Después de elevar la temperatura a temperatura ambiente, la suspensión se recogió por
15 filtración y se secó a temperatura ambiente a presión reducida y se obtuvo el compuesto del título (4,9 g, cristal). El espectro de difracción de polvo de rayos X de los cristales obtenidos se muestra en la Tabla 4 y la figura 5 a continuación, y el gráfico de calorimetría diferencial de barrido se muestra en la figura 6. La aparición del pico endotérmico de la Forma cristalina C del Compuesto 18 fue de 118 ºC.
20 [Tabla 4]
Ángulo de difracción
Intensidad relativa
2θ (º)
%
8,12
19,2
9,11
55,6
9,72
22,4
12,06
18,7
13,43
25,9
14,38
23,2
14,97
20,8
16,16
44,8
16,85
26,3
17,77
90
18,69
94,3
19,24
65,8
19,86
53,5
20,81
72,1
21,19
100
22,12
40
19
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Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021024253A1 (en) * 2019-08-04 2021-02-11 Yeda Research And Development Co. Ltd. Process for the preparation of fluensulfone

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS503362B1 (es) 1970-06-10 1975-02-04
JPS5231404B1 (es) 1971-04-28 1977-08-15
FR2204408A1 (en) * 1972-10-27 1974-05-24 Wirth Pierre Phenylbutazone salts - sol in water and well tolerated
JPS57156460A (en) 1981-03-20 1982-09-27 Ono Pharmaceut Co Ltd Stabilized composition of prostaglandin and prostaglandin mimic compound, and its preparation
JPS60197667A (ja) 1984-03-19 1985-10-07 Ono Pharmaceut Co Ltd ６―ケト―プロスタグランジン類似化合物及びその製造方法
JP4044967B2 (ja) 1997-02-10 2008-02-06 小野薬品工業株式会社 １１，１５−ｏ−ジアルキルプロスタグランジンｅ誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤
JPH11130678A (ja) 1997-08-27 1999-05-18 Kaken Pharmaceut Co Ltd 神経圧迫による神経障害改善剤
CN101921220B (zh) 2001-07-23 2013-05-22 小野药品工业株式会社 治疗与骨质损失有关的疾病的含有ep4激动剂作为活性成分的药物组合物
EP1481976B1 (en) 2002-03-05 2012-11-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 8-azaprostaglandin derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
AU2002345285A1 (en) 2002-07-11 2004-02-02 Nokia Corporation Method and device for automatically changing a digital content on a mobile device according to sensor data
WO2004065365A1 (ja) 2003-01-21 2004-08-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ８−アザプロスタグランジン誘導体およびその医薬用途
JPWO2004089411A1 (ja) 2003-04-03 2006-07-06 小野薬品工業株式会社 脊柱管狭窄症治療剤
US7833995B2 (en) 2003-12-05 2010-11-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Blood flow promoters for cauda equina tissues
WO2005061492A1 (ja) 2003-12-22 2005-07-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびそれらを有効成分とする薬剤
EP1782830A4 (en) * 2004-08-10 2009-07-29 Ono Pharmaceutical Co PREVENTION AND / OR REMEDY FOR LOWER URINARY TRACT DISEASES CONTAINING AN EP4 AGONIST
WO2006043655A1 (ja) 2004-10-22 2006-04-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 吸入用医薬組成物
AU2006253356B2 (en) * 2005-06-03 2011-12-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for regeneration and/or protection of nerves
WO2009148163A1 (ja) * 2008-06-06 2009-12-10 小野薬品工業株式会社 膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩剤
RU2531350C2 (ru) 2009-06-10 2014-10-20 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение, обладающее сокращающей детрузор активностью и релаксирующей уретральный сфинктер активностью

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