ES2624223T3 - Inhibidores macrocíclicos de los virus flaviviridae - Google Patents

Inhibidores macrocíclicos de los virus flaviviridae Download PDF

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ES2624223T3 ES13731203.9T ES13731203T ES2624223T3 ES 2624223 T3 ES2624223 T3 ES 2624223T3 ES 13731203 T ES13731203 T ES 13731203T ES 2624223 T3 ES2624223 T3 ES 2624223T3
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Simon Neil Pettit
Karine G. Poullennec
Linos Lazarides
David Kenneth Dean
Neil Andrew Dunbar
Adrian John Highton
Andrew John KEATS
Dustin Scott SIEGEL
Kapil Kumar KARKI
Adam James SCHRIER
Petr Jansa
Richard Mackman
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Abstract

Un compuesto de Formula I:**Fórmula** o una sal farmaceuticamente aceptable, isotopo, estereoisomero, mezcla de estereoisomeros, tautomero o ester del mismo, en la que: A es un enlace, -O-, -S(O)n-, -NH-, -N(alquil (C1-C4))- o alquiileno (C1-C2); A1 es -CR9>=CR9-,**Fórmula** o en el que B es arileno, heteroarileno, cicloalquileno o heterocicloalquileno; A2 es -CH(R8)-arileno, -CH(R8)-heteroarileno, -CH(R8)-heterocicloalquileno, -CH(R8)-cicloalquileno, arileno, heteroarileno o cicloalquileno, en el que A2 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -N(R9)2, halo, haloalquilo (C1- C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), ciano y alquilo (C1-C8); X1 es un enlace, -O-, -NH-, -N(alquil (C1-C4))- o heterocicloalquileno; R1 y R2 son independientemente H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), halo, ciano o alcanoilo (C1-C4); o R1 y R2, cuando se toman junto con el carbono al que estan unidos, forman -C(>=O)-, -C(>=S)- o - C(>=Nalquil (C1-C4))-; R3 es H o alquilo (C1-C4) que esta opcionalmente sustituido con halo, ciano, hidroxi o alcoxi (C1-C4); R4a y R4b son independientemente H, alquilo (C1-C8), arilo, aril-alquilo (C1-C4), heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo (C1-C4), cicloalquilo o cicloalquilalquilo (C1-C4), en el que cada uno de R4a y R4b esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, alcoxi (C1-C8), -COOH, -C(O)O-alquilo (C1-C8), halo, hidroxilo, amino, monoalquilamino (C1-C8), dialquilamino (C1-C8), - C(O)-monoalquilamino (C1-C8), -C(O)-dialquilamino (C1-C8), -C(O)-heterocicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que cada sustituyente este opcionalmente sustituido con uno o mas halo, heterocicloalquilo o arilo; R5a y R5b son independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alcoxi (C1-C8), arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, aril-alquilo (C1-C4), cicloalquilalquilo (C1-C4) o heterocicloalquilalquilo (C1-C4), en el que R5a y R5b estan de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -N3, ciano, -COOH, halo, hidroxilo, amino, monoalquilamino (C1- C8), dialquilamino (C1-C8), arilo y heteroarilo, o R5a y R5b forman juntos un espirociclo que tiene Formula (a):**Fórmula** en la que uno o mas atomos de carbono en el anillo de Formula (a) se reemplazan opcionalmente por un atomo de nitrogeno, oxigeno o azufre, y en la que un atomo del anillo de Formula (a) esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre que consiste en halo, hidroxilo, -NH2, -C(O)O-alquilo (C1-C8), -C(O)- dialquilamino (C1-C8), -C(O)-alquilo (C1-C8), -C(O)-heterocicloalquilo, -S(O)2R10, -OSi(R10)3, alquilo (C1-C4), cianoalquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alcanoilo (C1-C8) y arilalquilo (C1-C4); R6a, R6b, R7a y R7b son independientemente H, hidroxilo, ciano, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alcoxi (C1-C8), -CH2CH2CR9(>=Nalcoxi (C1-C4)), arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo, -SR9, -S(O)R9, - S(O)2R9 o -N(R9)2, en la que cada uno de R6a, R6b, R7a y R7b esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxilo, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C8), arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, monoalquilamino (C1-C8), dialquilamino (C1-C8), -NHS(O)R9, -NHC(O)R9, - OC(O)-alquil (C1-C8)-C(O)O-alquilo (C1-C8) y alcanoilo (C1-C8), en el que cada uno de -OC(O)-alquilo (C1-C8)o alcoxi (C1-C8) esta opcionalmente sustituido con uno o mas amino, -OC(O)O-alquilo (C1-C8)o -Si(R10)3; o R6a y R6b forman juntos un espirociclo que tiene Formula (a); cada R8 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, en el que R8 esta opcionalmente sustituido con -OR, -N(R9)2, - CON(R9)2 o ciano; cada R9 es independientemente H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) o alquinilo (C2-C4); cada R10 es independientemente H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), cicloalquilalquilo (C1-C4) o arilo, en el que R10 esta opcionalmente sustituido con uno o mas halo; cada n es independientemente 0, 1 o 2; y m es 1, 2, 3, 4 o 5.

Description

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"Heterocicloalquilalquilo” se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, en el que un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo heterocicloalquilo.
"Heteroarilo” se refiere a un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene hasta 7 átomos en cada anillo, en el que
5 al menos un anillo es aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionado entre el grupo que consiste en N, O y S. Los ejemplos no limitantes de heteroarilo incluyen piridilo, tienilo, furanilo, pirimidilo, imidazolilo, piranilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazoilo, pirrolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, benzotienilo, indolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo, isoindolilo, benzotriazolilo, purinilo, tianaftenilo y pirazinilo. La unión del heteroarilo puede susceder
10 a través de un anillo aromático, o, si el heteroarilo es bicíclico o tricíclico y uno de los anillos es no aromático o no contiene heteroátomos, a través de un anillo no aromático o un anillo que no contiene heteroátomos. También se entiende por "heteroarilo" el derivado de N-óxido de cualquier nitrógeno que contiene heteroarilo.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, en el que un átomo de 15 hidrógeno se ha reemplazado por un grupo heteroarilo.
"Heteroarileno" se refiere a un heteroarilo, como se ha definido anteriormente, que tiene dos centros de radical monovalentes obtenidos por la retirada de dos átomos de hidrógeno iguales o dos diferentes de un grupo heteroarilo precursor. Son ejemplos no limitantes de grupos heteroarileno:
20
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25 "Hidroxialcoxi" se refiere a un alcoxi, tal como se define en el presente documento, sustituido con un grupo hidroxilo (-OH). Un ejemplo de hidroxialcoxi es hidroxietoxi.
"Hidroxialquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo hidroxi. Ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen, pero sin limitación, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo e hidroxibutilo.
30 La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a un resto en el que todos los sustituyentes son hidrógeno o en el que uno o más de los hidrógenos del resto están reemplazados por sustituyentes no de hidrógeno. También se permiten sustituciones múltiples en el mismo átomo cuando son químicamentre factibles (por ejemplo, una sustitución dioxo para proporcionar -S(O)2-, sustituyentes genminales, anillos heterocicloalquilo o espirocicloalquilo,
35 etc.). En algunas realizaciones, "uno o más" sustituyentes es de uno a tres sustituyentes.
Se abarcan en el presente documento, cuando sea aplicable, isómeros permisibles. tales como tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros, atropisóemros, isómeros configuracionales de dobles enlaces (E- y/o Z-), configuraciones cis- y trans- en patrones de sustitución de anillos y variantes isotópicas.
40 Un compuesto de una fórmula dada (por ejemplo, el compuesto de Fórmula I) pretende incluir los compuestos de la divulgación, y las sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros o tautómeros de tales compuestos. Además, los compuestos de la divulgación pueden poseer uno o más centros asimétricos, y pueden producirse como una mezcla racémica o como enantiómeros o diaestereoisómeros individuales. El número
45 de estereoisómeros presente en cualquier compuesto dado de una fórmula dada dependerá del número de centros asimétricos presentes (hay 2n estereoisómeros posibles en el que n es el número de centros asimétricos). Los estereoisómeros individuales pueden obtenerse resolviendo una mezcla racémica o no racémica de un intermedio en alguna etapa apropiada de la síntesis o mediante la resolución del compuesto mediante medios convencionales. Los estereoisómeros individuales (incluyendo enantiómeros y diaestereoisómeros individuales) así como las mezclas
50 racémicas y no racémicas de estereoisómeros se abarcan dentro del alcance de la presente divulgación, todas las cuales están destinadas a representarse por las estructuras de esta memoria descriptiva a menos que se indique otra cosa específicamente.
Los "isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. Los isómeros incluyen 55 estereoisómeros, enantiómeros y diastereómeros.
Los "estereoisómeros” son isómeros que difieren únicamente en la forma en que se disponen los átomos en el espacio. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros.
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5 en el que B es arileno, heteroarileno, cicloalquileno o heterocicloalquileno;
A2 es -CH(R8)-arileno, -CH(R8)-heteroarileno, -CH(R8)-heterocicloalquileno, -CH(R8)-cicloalquileno, arileno o cicloalquileno, en el que A2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre OR9 , -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -N(R9)2, halo, haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), ciano y alquilo (C1-C8);
10 X1 es un enlace, -O-, -NH-, -N(alquil (C1-C4))- o heterocicloalquileno;
R1 y R2 son independientemente H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), halo, ciano o alcanoílo (C1-C4); o
15 R1 y R2, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, forman -C(=O)-, -C(=S)- o -C(=Nalquil (C1-C4))-;
R3 es H o alquilo (C1-C4) que está opcionalmente sustituido con halo, ciano, hidroxi o alcoxi;
20 R4a R4b
y son independientemente H, alquilo (C1-C8), arilo, aril-alquilo (C1-C4), heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo (C1-C4), cicloalquilo o cicloalquilalquilo (C1-C4), en el que cada uno de R4a y R4b está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre ciano, -COOH, halo, hidroxilo, amino, monoalquilamino (C1-C8), dialquilamino (C1-C8), arilo y heteroarilo;
25 R5a
y R5b son independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alcoxi (C1-C8), arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, aril-alquilo (C1-C4), cicloalquilalquilo (C1-C4) o heterocicloalquilalquilo (C1-C4), en el que R5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -N3, ciano, -COOH, halo, hidroxilo, amino, monoalquilamino (C1-C8), dialquilamino (C1-C8), arilo y heteroarilo, o
30 R5a y R5b forman juntos un espirociclo que tiene Fórmula (a):
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35 en el que un átomo del anillo de carbono de Fórmula (a) está opcionalmente sustituido con uno o más heteroátomo seleccionado entre SO, SO2, O y N, y en el que un átomo un átomo del anillo de carbono de Fórmula (a) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, -NH2, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4);
40 R6a,R6b,R7a y R7b son independientemente H, hidroxilo, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alcoxi
(C1-C8), -CH2CH2CR9(=Nalcoxi (C1-C4)), arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9 o -N(R9)2, R6b R7a
en la que cada uno de R6a ,, y R7b está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C8), arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, monoalquilamino (C1-C8), dialquilamino (C1-C8), -NHS(O)R9, -NHC(O)R9 y alcanoílo (C1-C8); o
45 R6a y R6b forman juntos un espirociclo que tiene Fórmula (a);
cada R8 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, en el que R8 está opcionalmente sustituido con -OR, -N(R9)2,
50 CON(R9)2, o ciano;
13
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a-8
-O- Propilo Metilo
a-9
-NH- -CH2(OH) Metilo
a-10
-NH- -CH(OH)CH3 Metilo
a-11
-NH- Ciclohexilo Metilo
a-12
-NH- Bencilo Metilo
a-13
-NH- Feniletilo Metilo
a-14
-NH- Propilo -CF3;
a-15
-NH- Iso-propilo Metilo
a-16
-NH- Propilo Metilo
a-17
-O- Iso-propilo Metilo
a-18
-NH- Iso-propilo Metilo
a-19
-O- Iso-propilo Metilo
a-20
-NH- Iso-propilo Metilo
a-21
-O- Iso-propilo Metilo
a-22
-NH- Iso-propilo Metilo
a-23
-O- Iso-propilo Metilo
a-24
-NH- Iso-propilo Metilo
a-25
imagen18 -O- Iso-propilo Metilo
a-26
-NH- Iso-propilo Metilo
a-27
-O- Iso-propilo Metilo
a-28
-NH- Iso-propilo Metilo
En otro aspecto de la realización, R3 es H; R5 es H, alquilo (C1-C8), hidroxialquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), azidoalquilo (C1-C8), arilo, aril-alquilo (C1-C4), cicloalquilalquilo (C1-C4), heterocicloalquilalquilo (C1-C4)o arilheterocicloalquilalquilo (C1-C4); R6a es H; y R6b es alquilo (C1-C4) o hidroxialquilo (C1-C4). Los ejemplos no limitantes de tales compuestos incluyen los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
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Compuesto n.º
A5 X1 R5 R6a R6b
b-1
-O- Iso-propilo Metilo H
b-2
-O- Iso-propilo H Metilo
b-3
-O- Iso-propilo Etilo H
b-4
-O- Iso-propilo -CH(OH)CH3 H
b-5
-NH- Iso-propilo Metilo H
b-6
-NH- Iso-propilo H Metilo
18
b-7
-NH- Iso-propilo Etilo H
b-8
-NH- Iso-propilo -CH(OH)CH3 H
b-9
imagen20 -O- Iso-propilo Metilo H
b-10
-O- Iso-propilo H Metilo
b-11
-O- Iso-propilo Etilo H
b-12
-O- Iso-propilo -CH(OH)CH3 H
b-13
-NH- Iso-propilo Metilo H
b-14
-NH- Iso-propilo H Metilo
b-15
-NH- Iso-propilo Etilo H
b-16
-NH- Iso-propilo -CH(OH)CH3 H
También se incluyen compuestos que tienen las siguientes fórmulas:
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y
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10 en las que los compuestos de las fórmulas anteriores tienen la misma combinación o patrones de sustituyentes dados en la tabla para los Compuestos b-1 a b-8.
En otro aspecto de la realización, R3 es H; R5 es H, alquilo (C1-C8), hidroxialquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), azidoalquilo (C1-C8), arilo, aril-alquilo (C1-C4), cicloalquilalquilo (C1-C4), heterocicloalquilalquilo (C1-C4) o 15 heteroarilheterocicloalquilalquilo (C1-C4); y ambos, R6a y R6b son metilo. En un aspecto de esta forma de realización, R5 es
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-CH2CH=CH2 o -CH2C≡CH. Los ejemplos no limitantes de tales compuestos incluyen los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
19
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Nº de Comp.
X1 R5 Nº de Comp. X1 R5
Compuestos c-1 a c-14: A5 =
Compuestos c-15 a c-28: A5 =
c-1
-O- Iso-propilo c-15 -O- Iso-propilo
c-2
-O- -CH2CH2N3 c-16 -O- -CH2CH2N3
c-3
-O- c-17 -O-
c-4
-O- c-18 -O-
c-5
-O- c-19 -O-
c-6
-O- -CH2CH=CH2 c-20 -O- -CH2CH=CH2
c-7
-O- -CH2C≡CH c-21 -O- -CH2C≡CH
c-8
-NH- Iso-propilo c-22 -NH- Iso-propilo
c-9
-NH- -CH2CH2N3 c-23 -NH- -CH2CH2N3
c-10
-NH- c-24 -NH-
c-11
-NH- c-25 -NH-
c-12
-NH- c-26 -NH-
c-13
-NH- -CH2CH=CH2 c-27 -NH- -CH2CH=CH2
c-14
-NH- -CH2C≡CH c-28 -NH- -CH2C≡CH
20
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e-4
-O- Iso-propilo
e-5
-NH- Iso-propilo H H
e-6
-NH- Iso-propilo Metilo H
e-7
-NH- Iso-propilo Metilo Metilo
e-8
-NH- Iso-propilo
e-9
-O- Iso-propilo H H
e-10
-O- Iso-propilo Metilo H
e-11
-O- Iso-propilo Metilo Metilo
e-12
-O- Iso-propilo
e-13
-NH- Iso-propilo H H
e-14
-NH- Iso-propilo Metilo H
e-15
-NH- Iso-propilo Metilo Metilo
e-16
-NH- Iso-propilo
También se incluyen compuestos que tienen las siguientes fórmulas:
imagen28
en las que los compuestos de las fórmulas anteriores tienen la misma combinación o patrones de sustituyentes dados en la tabla para los Compuestos e-1 a e-8.
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Una solución de 1 a (12,0 g, 0,034 mol) en diclorometano anhidro (520 ml) se enfrió a 0 ºC, antes de añadir piridina (5,5 ml, 0,068 mol) después trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo (9 ml, 0,039 mol). La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 15 min, después se dejó calentar a TA y se agitó durante un adicional de 1,5 h. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato sódico saturado (400 ml). El acuoso lavado se extrajo de nuevo con diclorometano (200 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera diluida (200 ml) y ácido clorhídrico 2 M (200 ml). La solución se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó para dar el producto del título (15,29 g, 96 %) en forma de un sólido de color blanco.
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10 Una solución de 1 b (15,29 g, 0,0325 mol) en tetrahidrofurano (300 ml) se preparó y se añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido de litio (120 ml). La mezcla agitada se calentó a 60 ºC durante 15 h. La reacción se diluyó con ácido clorhídrico 2 M (250 ml). Las capas se separaron y el acuoso se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron para dar un sólido de color
15 crema (16,7 g). El sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 3:7 de acetato de etilo/ iso-hexanos para producir el producto del título (7,18 g, 81 %) en forma de una goma incolora.
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20 Una solución de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-propiónico (3,28 g, 17,32 mmol) en acetonitrilo (160 ml) se enfrió a 0 ºC antes de la adición de N,N-diisopropiletilamina (12 ml, 69,3 mmol), después hexafluorofosfato de 2-(1Hbenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (6,57 g, 17,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 20 min y se añadió una solución de sal del ácido trifluoroacético del 2,2,2-tricloroetil éster ácido (S)-hexahidropiridazina-3carboxílico (preparación descrita en Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1999, 38, 2443, 6,49 g, 17,3 mmol) en acetonitrilo
25 (80 ml). La reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante 15 h. La mezcla de reacción se evaporó, después se volvió a disolver en acetato de etilo (150 ml). La solución se lavó con salmuera (150 ml). La salmuera se volvió a extraer con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. para dar un aceite de color oscuro. El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando isohexanos/acetato de etilo 1:1 para producir el compuesto del título (6,88 g, 92 %) en forma de una goma incolora.
30
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Una solución de 1d (6,88 g, 15,9 mmol) en diclorometano (200 ml) se preparó y se añadió ácido trifluoroacético (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. La TLC mostró que la reacción se había completado. La 35 solución se evaporó para dar un aceite de color pardo. Este se destiló azeotrópicamente con tolueno (50 ml) y el aceite resultante se secó al vacío para dar la sal del ácido trifluoroacético del 2,2,2-tricloro-etil éster del ácido (S)-1((S)-2-amino-propionil)-hexahidro-piridazina-3-carboxílico (7,8 g) en forma de una goma de color pardo. Una solución de terc-butil éster del ácido ((S)-1-carbamoil-2-metilpropil)-carbámico en acetonitrilo (300 ml) se enfrió a 0 ºC antes de añadir N,N-diisopropiletilamina (13,8 ml, 79,7 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,340 tetrametiluronio (6,33 g, 16,7 mmol). La reacción se agitó a 0 ºC durante 15 min antes de añadir una solución de la
44
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EJEMPLO 4: Compuesto 4
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5 A una suspensión de hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral, 783 mg, 19,6 mmol) en tetrahidrofurano seco a 0 ºC, en atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota fosfonoacetato de trietilo (3,38 ml, 19,6 mmol). La suspensión de color blanco se agitó durante 1 h en la que se convirtió en una solución, después se añadió lentamente 2,2-dimetil-4pentenal (2,42 ml, 17,8 mmol) y la solución de color verde/amarillo resultante se agitó a 0 ºC y se dejó calentar a TA. Después de 72 h se añadió etanol (1 ml) a la solución, seguido de agua (100 ml) y los orgánicos se extrajeron con
10 éter dietílico (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (200 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un resto en bruto. Este se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, usando iso-hexanos (144 ml), después iso-hexanos/éter dietílico 50:50 (72 ml), después éter dietílico (48 ml) para dar el compuesto del título (3,20 g, 99 %) en forma de un aceite.
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A 4a (3,20 g, 17,5 mmol) en metanol seco a TA, en atmósfera de nitrógeno se le añadió lentamente polvo de magnesio (1,28 g, 52,7 mmol) mientras que se controlaba el aumento de la temperatura. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó a TA durante una noche. Después de este periodo, a la reacción se le
20 añadió polvo de magnesio adicional (852 mg, 35,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla se neutralizó de pH 10 a pH 7 con ácido clorhídrico 2 M y después se concentró al vacío para dar un resto. El resto se suspendió en acetato de etilo (300 ml) y agua (500 ml) y las capas se separaron. Después, la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (200 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (1,96 g, 61 %) en forma de un aceite incoloro.
25
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A 4b (2,02 g, 11,0 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (35 ml), metanol (9 ml) y agua (9 ml) a TA, se le añadió monohidrato de hidróxido de litio (1,38 g, 32,9 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. Después de este tiempo, 30 se añadió monohidrato de hidróxido de litio adicional (460 mg, 11,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1
h. Después de este tiempo, se añadió monohidrato de hidróxido de litio (460 mg, 11,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el resto se diluyó con agua (200 ml) y los orgánicos se extrajeron con éter dietílico (3 x 50 ml). La fase acuosa se acidificó de pH 14 a pH 1 con ácido clorhídrico 2 M y los orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los orgánicos de acetato de etilo
35 combinados se secaron después sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto deseado (1,03 g, 60 %) en forma de un aceite.
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Una solución enfriada (0 ºC) de 2,2,2-tricloro-etil éster del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metilbutirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazina-3-carboxílico (2,174 g, 4,088 mmol) en diclorometano anhidro (50 ml) se trató con trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (1,2 ml, 6,814 mmol). Después de 1 hora a 0 ºC, la mezcla de reacción se trató con N,N-diisopropiletilamina (2,4 ml, 13,628 mmol) y los volátiles se retiraron al vacío para 5 proporcionar la amina correspondiente en forma de una espuma de color amarillo. A esta amina se le añadieron 5i (539,0 mg, 3,407 mmol), N,N-diisopropiletilamina (2,4 ml, 13,628 mmol) y acetonitrilo (50 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se trató con hexafluorofosfato metanaminio de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronio (1,814 g, 4,770 mmol). Después de agitarse durante una noche a TA la reacción se interrumpió con ácido clorhídrico 1 M (100 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). Los extractos orgánicos se
10 combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y los volátiles se retiraron al vacío. El resto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un cartucho Isolute de 50 g eluido con un gradiente continuo de isohexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:4 para proporcionar el compuesto del título (2,193 g, 93 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
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Una solución de 5j (763,4 mg, 1,335 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) se trató posteriormente con polvo de cinc (1,920 g, 29,365 mmol) y una solución de acetato de amonio (1,543 g, 20,025 mmol) en agua (5 ml). Después de agitarse durante una noche la reacción se filtró a través de Celite y se detuvo con ácido clorhídrico 2 M. La capa
20 acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y los volátiles se retiraron al vacío. Se destilo ácido acético residual azeotrópicamente con tolueno para proporcionar el compuesto del título (566,4 mg, 96 %) en forma de un sólido de color naranja claro.
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25 Una solución de 5k (246 mg, 0,6 mmol), diclorhidrato de (R)-1-(3-vinil-isoquinolin-6-il)-etilamina (162 mg, 0,6 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (387 mg, 0,52 ml, 3 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se agitó a TA en atmósfera de nitrógeno. Se añadió hexafluorofosfato metanaminio de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronio (320 mg, 0,84 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h. El disolvente se evaporó. El resto se diluyó con acetato de
30 etilo y una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se añadió una pequeña cantidad de metanol (5 ml) a la suspensión para dar dos capas transparentes. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó. El resto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol/diclorometano 1:20. El resto se trituró con éter y el sólido resultante se recogió, se lavó con éter y se secó para proporcionar el compuesto del título (238 mg, 64 %) en forma de un sólido de color pardo pálido.
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Tabla 1
Ejemplo n.º
TR-FRET % de inhibición de Replicón 1a a 1µM
A
32
B
63
A
44
B
58
A
80
A
86
A
94
B
37
A
98
B
28
A
6
C
0
A
87
A
94
A
99
B
94
A
100
A
94
A
97
A
99
A
93
A
100
A
99
A
99
B
71
A
99
A
100
B
56
C
28
A
73
A
98
A
71
C
14
A
92
A
94
A
73
319 320 321 322
37
A 76
38
A 98
39
A 98
40
A 96
41
A 96
42
B 16
43
A 97
44
A 78
45
A 80
46
A 90
47
B 9
48
A 40
49
A 85
50
B 12
51
A 83
52
A 98
53
B 89
54
A 98
55
B 76
56
B 47
57
A 100
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A 99
59
A 100
60
B 65
61
A 72
62
B 25
63
B 80
64
B 35
65
A 92
66
A 80
67
A 97
68
A 91
69
C 19
70
A 95
71
B -
72
B 0
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A 94
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A 95
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A 100
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A 63
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A 99
78
A 99
79
A 96
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A 97
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A 100
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A 99
83
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A 63
85
A -
86
A -
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A -
88
A -
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    o una sal farmacéuticamente aceptable, isótopo, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero o éster del mismo.
  2. 19. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, que es un compuesto de Fórmula III:
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