ES2624291T3 - Inhibidores cíclicos del enlace éter de DGAT1 - Google Patents

Inhibidores cíclicos del enlace éter de DGAT1 Download PDF

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ES2624291T3 ES13727385.0T ES13727385T ES2624291T3 ES 2624291 T3 ES2624291 T3 ES 2624291T3 ES 13727385 T ES13727385 T ES 13727385T ES 2624291 T3 ES2624291 T3 ES 2624291T3
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Yiping Ding
Rohit Duvadie
Yu GAI
Tyler HARRISON
Qian Liu
Jay Larrow
Justin Yik Ching Mao
Sejal Patel
Jiong YE
Frederic Zecri
Xuchun ZHENG
Rui Zheng
Yizong ZHOU
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o una sal o solvato del mismo:**Fórmula** en donde p es 1, 2 o 3; X es O o CH2; Y es O, CH2 o está ausente, en la que exactamente uno de X e Y es O; Z1, Z2, Z3 y Z4 son cada uno, independientemente, N o CH; L es C (O) o está ausente; y A es un oxazol, tiazol, oxadiazol o tiadiazol sustituido, sustituido con al menos un C1- 6 alquilo, C3- 7 o alquilo cicloalquilo o C1- 6 haloalquilo.

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores ciclicos del enlace eter de DGAT1 Campo tecnico
Esta invention se relaciona con compuestos utiles para tratar trastornos mediados por la acil- coA diacilglicerol transferasa 1 (DGAT1), por ejemplo, trastornos metabolicos. La invencion tambien proporciona metodos de tratar tales trastornos, y compuestos y composiciones etc. para su tratamiento.
Tecnica antecedente
Aunque los trigliceridos (tambien conocidos como “triacilgliceridos”) son esenciales para la fisiologla normal, la acumulacion excesiva de trigliceridos produce obesidad y, particularmente cuando esto ocurre en tejidos no adiposos, se asocia con la resistencia a la insulina. La obesidad aumenta el riesgo de muchas enfermedades comunes y graves, incluyendo la enfermedad coronaria del corazon, hipertension, dislipidemia, aterosclerosis, diabetes tipo II, derrame cerebral, osteoartritis, enfermedad pulmonar restrictiva, apnea del sueno, ciertos tipos de canceres y trastornos inflamatorios. El tratamiento estandar para la obesidad es la restriction calorica y aumento de ejercicio flsico. Sin embargo, tales enfoques rara vez han tenido exito y se requieren tratamientos farmaceuticos para corregir estos trastornos metabolicos.
Una terapia potencial para estas condiciones por lo tanto, consiste en la inhibition de la slntesis de trigliceridos.
Diacilglicerol acil-transferasa (DGAT) es una enzima que cataliza el ultimo paso en la bioslntesis de trigliceridos. DGAT cataliza el acoplamiento de un 1,2-diacilglicerol con un acil-CoA graso lo que resulta en la coenzima A y triacilglicerol. Dos enzimas que muestran la actividad de la DGAT se han identificado: DGAT1 (acil-CoA diacilglicerol transferasa 1) [Cases, Proc.. Natl. Acad. Sc/.1998, 95:13018-13023] y DGAT2 (acil-CoA diacilglicerol transferasa 2) [Cases, J. Biol. Chem.2001, 276:38870-38876].
DGAT1 y DGAT2 no comparten homologla de secuencia proteica significativa. Es importante destacar, sin embargo, que los ratones knockout DGAT1 estan protegidos contra ganancia de peso y resistencia a la insulina inducidas por dieta con alto contenido de grasa. [Smith et al., Nature Genetics 2000, 25:87-90]. El fenotipo de los ratones knockout DGAT1 sugiere que los inhibidores de DGAT1 serlan utiles para el tratamiento de la obesidad y las complicaciones asociadas a la obesidad [Smith, Nature Genetics2000, 25:87-90].
Por tanto, existe una necesidad de compuestos que inhiben la actividad de la DGAT1.
Birch A.M. et al., J. Med. Chem. 2009, 52:1558-1568, describen el descubrimiento de un potente, selectivo, y oralmente efectivo acido pirimidinooxazinil biciclooctanoacetico inhibidor de DGAT1. La WO 2009/081195 A1 describe compuestos de de carbamoilo como inhibidores de DGAT1. La WO 2012/047948 A1 describe nuevas formas cristalinas de la sal de sodio del acido (4-{4-[5-(6- trifluorometil-piridin-3-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)- acetico y la WO 2007/126957 A2 describe compuestos adicionales que son utiles para tratar o prevenir condiciones o trastornos asociados con la actividad de DGAT1.
Divulgacion de la invencion
Los inventores han encontrado compuestos de la formula (I) que son utiles para inhibir actividad de DGAT 1.
Por consiguiente, en una primera realization de la invencion, se proporciona un compuesto de la formula (I) o una sal o solvato del mismo:
imagen1
en donde p es 1, 2 o 3; X es O o CH2; Y es O, CH2 o esta ausente, en donde exactamene uno de X e Y es O; Zi, Z2, Z3 y Z4 son cada uno, independientemente, N o CH; L es C(O) o esta ausente; y A es un oxazol sustituido, tiazol, oxadiazol o tiadiazol sustituido por al menos un C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo o Ci-6haloalquilo.
En una segunda realizacion de acuerdo con la primera realizacion, la invention es un compuesto de la formula (I) en 5 donde p es 1.
En una tercera realizacion de acuerdo con la primera realizacion, la invencion es un compuesto de la formula (I) en donde p es 2.
En una cuarta realizacion, la invencion es un compuesto de la formula (II) o una sal o solvato del mismo:
imagen2
(II).
10 En una quinta realizacion, la invencion es un compuesto de la formula (II) o una sal o solvato del mismo:
imagen3
(III).
En una sexta realizacion, la invencion es un compuesto de la formula (VI) o una sal o solvato del mismo:
° °H
imagen4
(IV).
En una septima realizacion de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 6, la invencion es un compuesto de acuerdo con la formula (I), (II), (III) y (IV) en donde las variables Z1, Z2, Z3 y Z4 son todas CH.
En una octava realizacion de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 6, la invencion es un compuesto 5 de acuerdo con la formula (I), (II), (III) y (IV) en donde la variable Zi es N y las variables Z2, Z3 y Z4 son cada una CH.
En una novena realizacion de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 6, la invencion es un compuesto de acuerdo con la formula (I), (II), (III) y (IV) en donde la variable Z2 es N y las variables Z1, Z3 y Z4 son cada una CH.
En una decima realizacion de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 6, la invencion es un compuesto de acuerdo con la formula (I), (II), (III) y (IV) en donde la variable Z1 y Z2 son ambas N y las variables Z3 y Z4 son 10 ambas CH.
En una decimo primera realizacion de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 10, la invencion es un compuesto de acuerdo con la formula (I), (II), (III) y (IV) en donde la variable L es C(O).
En una decimo segunda realizacion de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 10, la invencion es un compuesto de acuerdo con la formula (I), (II), (III) y (IV) en donde la variable L esta ausente.
15 En una decimo tercera realizacion de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 12, la invencion es un compuesto de acuerdo con la formula (I), (II), (III) y (IV) en donde la variable A se selecciona a partir de:
imagen5
o
imagen6
En una decimo cuarta realizacion de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 10 y 12, la invencion es un 20 compuesto de acuerdo con la formula (I), (II), (III) y (IV) o una sal o solvato del mismo, en donde L esta ausente y A se selecciona a partir de:
5
10
15
20
25
imagen7
y
imagen8
En una decimo quinta realizacion de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 11, la invencion es un compusto de la formula (I), (II), (III) o (IV) o una sal o solvato del mismo, en donde L es C(O) y A se selecciona a parti r de
imagen9
y
imagen10
En una decimo sexta realizacion de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 15, la invencion es un compuesto de acuerdo con la formula (I), (II), (III) y (IV) en donde el compuesto se selecciona a partir de al menos:
acido 2-(4-(4-(5-(5-tert-butil-1,3,4-oxadiazol-2-ilamino)piridin-2-il)fenil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4-(5-((5-ciclobutil-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4-(5-((5-ciclobutil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4-(2-(5-ciclobutil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)pirimidin-5-il)fenil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4-(6-((5-ciclobutil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)piridin-3-il)fenil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4'-(5-ciclobutil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)bifenil-4-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4'-(5-ciclobutil-1,3,4-oxadiazol-2-ilamino)bifenil-4-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4'-(5-tert-butil-1,3,4-oxadiazol-2-ilamino)bifenil-4-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4'-((5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4'-(2-etil-N,4-dimetiloxazol-5-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4'-(2-etil-4-metiloxazol-5-carboxamido)bifenil-4-il)-.2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4-(5-(2-metil-5-(trifluorometil)oxazol-4-carboxamido)piridin-2-il)fenil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1- il)acetico;
acido 2-(4-(4-(5-(2-etil-4-metiloxazol-5-carboxamido)piridin-2-il)fenil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4-(5-((5-(tert-butil)oxazol-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4'-((5-(tert-butil)oxazol-2-il)amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4'-((5-isobutil-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4'-((5-neopentil-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
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acido 2-(1-(4'-((5-(tert-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-4-il)acetico;
acido 2-(1-(4'-((5-ciclobutil-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-4-il)acetico;
acido 2-(1-(4'-(2-etil-5-metiloxazol-4-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-4-il)acetico;
acido 2-(1-(4-(5-((5-ciclobutil-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-4-il)acetico;
acido 2-(4-(4'-((5-(tert-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)acetico;
acido 3-(4-(4'-((5-(tert-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)propanoico; o una sal o solvato del mismo.
En una decimo septima realizacion, la invencion es una composicion farmaceutica que comprende uno o mas vehlculos farmaceuticamente aceptables y una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto segun las realizaciones 1 a 16.
En una decimo octava realizacion de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 16, la invencion es una combinacion, en particular una combinacion farmaceutica, que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la formula (I), (II), (II) y (IV) y un segundo agente terapeuticamente activo.
En una vigesima realizacion de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 16 y 18, la enfermedad o condicion se selecciona a partir del grupo que consta de HCV, tolerancia alterada a la glucosa, diabetes Tipo II u obesidad.
En una vigesima segunda realizacion de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 16, la invencion es un compuesto de acuerdo con la formula (I), (II), (III) y (IV), para utilizar como un medicamento.
En una vigesimo septima realizacion de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 16, la invencion es un inhibidor de DGAT1 de la formula (I), (II), (III), (IV), o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo; para utilizar en la prevencion, retardo de la progresion o tratamiento de una enfermedad o condicion la cual se selecciona a partir de slndrome de quilomicronemia, slndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteinemia Tipo V.
En una vigesimo octava realizacion de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 16, la invencion es un inhibidor de DGAT1 de la formula (I), (II), (III), (IV), o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo; para utilizar en la reduccion de niveles de trigliceridos posprandiales en pacientes que padecen de una enfermedad o condicion que se selecciona a partir de slndrome de quilomicronemia, slndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteinemia Tipo V.
En una vigesimo novena realizacion de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 16, la invencion es un inhibidor de DGAT1 de la formula (I), (II), (III), (IV), o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo; para utilizar en la prevencion, retardo de la progresion o tratamiento de pancreatitis en pacientes que padecen de una enfermedad o condicion la cual se selecciona a partir de slndrome de quilomicronemia, slndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteinemia Tipo V.
En una trigesima realizacion de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 15, la invencion es un inhibidor de DGAT1 de la formula (I), (II), (III) o (IV) o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, para utilizar en la prevencion, retardo de la progresion o tratamiento de un slntoma seleccionado a partir de episodios recurrentes de pancreatitis, deposicion de trigliceridos en la piel en la forma de xantomas eruptivos, hepatoesplenomegalia, trigliceridos blancos lacteos en los vasos sangulneos en la parte posterior del ojo (lipemia retinalis) y deficits neuro- cognitivos leves.
Compuestos de la Formula (I)-(IV) etc. y derivados de los mismos
Los terminos “compuestos de la invencion" y "compuesto de la formula (I)" etc incluyen compuestos de las formulas (II), (III) y (IV), y las realizaciones de los mismos divulgadas en la presente.
Sales farmaceuticamente aceptables
Como se utiliza en la presente, los terminos “sal” o “sales” se refieren a una sal de adicion acida o adicion alcalina de un compuesto de la invencion. "Sales" incluyen en particular "sales farmaceuticamente aceptables". El termino “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales que retienen la efectividad biologica y propiedades de los compuestos de este invento y, que tlpicamente son biologicamente o de otra manera deseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invencion son capaces de formar sales acidas y/o alcalinas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares de los mismos.
Sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables pueden formarse con acidos inorganicos y acidos organicos, por ejemplo, acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/hidrobromuro, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfornato, cloruro/hidrocloruro, clorteofilonato, citrato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato,
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glucuronato, hipurato, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mielato, misilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogeno/fosfato de dihidrogeno, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y sales de trifluoroacetato.
Acidos inorganicos a partir de los cuales las sales pueden derivarse incluyen, por ejemplo, acido clorhldrico, acido hidrobromico, acido sulfurico, acido nltrico, acido fosforico, y similares.
Acidos organicos de tales sales pueden derivarse incluyendo, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido oxalico, acido maleico, acido manolico, acido succlnico, acido fumarico, acido tartarico, acido cltrico, acido benzoico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido toluensulfonico, acido sulfosalicllico, y similares. Las sales de adicion alcalina farmaceuticamente aceptables pueden formarse con bases inorganicas y organicas.
Bases inorganicas a partir de las cuales las sales pueden derivarse incluyen, por ejemplo, sales y metales de amonio de las columnas I a XII de la Tabla Periodica. En ciertas realizaciones, las sales se derivan a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc, y cobre; sales particularmente apropiadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Bases organicas a partir de las cuales pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de ocurrencia natural, aminas clclicas, resinas de intercambio de iones alcalinos, y similares. Ciertas aminas organicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina, trometamina, arginina, prolina y tris.
Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion pueden sintetizarse a partir de una fraccion alcalina o acida, mediante metodos qulmicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse al reaccionar formas acidas libres de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base apropiada (tales como hidroxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg, o K o similares), o al reaccionar formas alcalinas libres de estos compuestos con una cantidad estequiometrica del acido apropiado. Tlpicamente, tales reacciones se realizan en agua o en un solvente organico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, el uso de medios no acuosos tipo eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo es deseable, donde pueda realizarse. Listas de sales apropiadas adicionales pueden encontrarse, por ejemplo, en “Remington's Farmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en “Handbook of Farmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Solvatos e hidratos
Los compuestos de la invencion pueden existir tanto en formas no solvatadas como solvatadas. El termino “solvato” incluye complejos moleculares que comprende un compuesto de la invencion y una o mas moleculas solventes farmaceuticamente aceptables tales como agua o Ci-6 alcoholes, por ejemplo, etanol. El termino “hidrato” se refiere un “solvato” donde el solvente es agua.
Ademas, los compuestos de la presente invencion, incluyendo sus sales, tambien pueden obtenerse en la forma de sus hidratos, o incluir otros solvatos utilizados para su cristalizacion. Los compuestos de la presente invencion pueden inherentemente o por diseno formar solvatos con solvatos farmaceuticamente aceptables (incluyendo agua); por lo tanto, se pretende que la invencion incluya formas tanto solvatadas como no solvatadas. El termino "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invencion (incluyendo sales farmaceuticamente aceptables de los mismos) con una o mas moleculas solventes. Tales moleculas solventes son aquellas comunmente utilizadas en el estado de la tecnica farmaceutica, las cuales son conocidas por ser inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol, y similares. El termino "hidrato" se refiere al complejo donde la molecula solvente es agua.
Los compuestos de la presente invencion, incluyendo sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden inherentemente o por diseno formar polimorfos.
Descripcion de formas isomericas y metodos de separation
Cualquier atomo asimetrico (por ejemplo, carbono o similares) de los compuestos de la presente invencion puede presentarse en la configuration racemica o enantiomericamente enriquecida, por ejemplo la configuration (R)-, (S)- o (R,S)-. En ciertas realizaciones, cada atomo asimetrico tiene al menos 50% de exceso enantiomerico, al menos 60 % de exceso enantiomerico, al menos 70 % de exceso enantiomerico, al menos 80 % de exceso enantiomerico, al menos 90 % de exceso enantiomerico, al menos 95 % de exceso enantiomerico, o al menos 99 % de exceso enantiomerico en la configuracion (R)- o (S)-. Los sustituyentes en atomos con enlaces no saturados pueden, si es posible, estar presentes en la forma cis- (Z)- o trans- (E)-.
En consecuencia, como se utiliza en la presente un compuesto de la presente invencion puede estar en la forma de uno de los posibles isomeros, rotameros, atropisomeros, tautomeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como
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isomeros geometricos sustancialmente puros (cis o trans), diastereomeros, isomeros opticos (antlpodos), racematos o mezclas de los mismos.
Cualquier mezcla resultante de isomeros puede ser separada sobre la base de las diferencias fisicoqulmicas de los constituyentes, en isomeros geometricos u opticos puros o sustancialmente puros, diastereoisomeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografla y/o cristalizacion fraccional.
Cualesquier racematos resultantes de los productos finales o intermedios pueden ser resueltos en los antlpodos opticos mediante metodos conocidos, por ejemplo, mediante separacion de las sales diastereoisomericas de los mismos, obtenidas con un acido o base optimamente activos, y liberando el compuesto acido o alcalino opticamente activo. En particular, una fraccion alcalina puede emplearse para resolver los compuestos de la presente invencion en sus antlpodos opticos, por ejemplo, mediante cristalizacion fraccional de una sal formada con un acido opticamente activo, por ejemplo, acido tartarico, acido dibenzoil tartarico, acido diacetil tartarico, acido di-O,O'-p- toluoil tartarico, acido mandelico, acido malico o acido canfor-10-sulfonico. Los productos racemicos tambien pueden separarse mediante cromatografla quiral, por ejemplo, cromatografla llquida de alta presion (HPLC) utilizando un absorbente quiral.
Formas amorfas y cristalinas
Los compuestos de la invencion pueden existir en estados solidos desde formas amorfas a cristalinas. Todas estas formas solidas son incluidas dentro de la invencion.
Formas isomericas
Tambien como se utiliza en la presente, el termino “un isomero optico” o “un estereoisomero” se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisomericas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invencion e incluye isomeros geometricos. Se entiende que un sustituyente sera fijado a un centro quiral de un atomo de carbono. El termino "quiral" se refiere a moleculas que tienen la propiedad de no poder ser superpuestas sobre su imagen especular, mientras que el termino "aquiral" se refiere a las moleculas que son superpuestas sobre su imagen especular. Por lo tanto, la invencion incluye enantiomeros, diastereoisomeros o racematos del compuesto. Los “enantiomeros” son un par de estereoisomeros que son imagenes especulares que no pueden ser superpuestas entre si. Una mezcla 1:1 de un par de enantiomeros es una mezcla "racemica”. El termino se utiliza para designar una mezcla racemica donde sea apropiado.
Los "diaestereoisomeros” son estereoisomeros que tienen al menos dos atomos asimetricos, pero los cuales no son imagenes especulares entre si. La estereoqulmica absoluta es especificada segun el sistema R-S de Cahn- lngold- Prelog. Cuando un compuesto es un enantiomero puro la estereoqulmica de cada carbono quiral puede especificarse por cualquiera R o S. Compuestos resueltos cuya configuracion absoluta se desconoce pueden designarse (+) o (-) dependiendo de la direccion (dextro- o levorotatoria) que rotan el plano de luz polarizada de acuerdo con la longitud de onda de la llnea D del sodio. Ciertos compuestos descritos la presente contienen uno o mas centros asimetricos o ejes y pueden as! dar origen a enantiomeros, diastereoisomeros, y otras formas estereoisomericas que seran definidas, en terminos de la estereoqulmica absoluta, como (R)- o (S)-.
Dependiendo de la eleccion de los materiales de inicio y los procedimientos, los compuestos pueden estar presentes en la forma de uno de los posibles isomeros o como mezclas de los mismos, por ejemplo, como isomeros opticos puros, o como mezclas de isomeros, tales como racematos y mezclas de diastereoisomeros, en funcion del numero de atomos de carbono asimetricos. La presente invencion se entiende incluye todos los isomeros posibles, incluyendo mezclas racemicas, mezclas diasteriomericas y formas opticamente puras. Isomeros opticamente activos (R)- y (S)- pueden prepararse utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse utilizando tecnicas convencionales. Si el compuesto contiene un enlace doble, el sustituyente puede ser de configuracion E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuracion cis- o - trans. Tambien se pretende incluir todas las formas tautomericas.
Rotulacion isotopica
Los compuestos isotopicamente rotulados tienen estructuras representadas por las formulas dadas en la presente excepto que uno o mas atomos son reemplazados por un atomo que tiene un numero de masa o masa atomica seleccionados. Ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxigeno, fosforo, fluor, y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I respectivamente. La invencion incluye diferentes compuestos isotopicamente rotulados como se definen en la presente, por ejemplo aquellos en los cuales isotopos radioactivos, tales como 3H, y 14C, o aquellos en los cuales isotopos no radioactivos, tales como 2H y 13C estan presentes. Tales compuestos rotulados isotopicamente son utiles en estudios metabolicos (con 14C), estudios cineticos de reaccion (con, por ejemplo 2H o 3H), tecnicas de deteccion o visualization, tales como tomografla de emision de positrones (PET) o tomografla computarizada de emision de fotones individuales (SPECT) incluyen ensayo de distribution tisular de sustratos o farmacos, o tratamientos radioactivos de pacientes. En particular, un 18F o un compuesto rotulado pueden ser particularmente deseados para estudios pEt o SPECT. Compuestos isotopicamente rotulados de la formula (I) pueden
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generalmente prepararse mediante tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la tecnica o mediante procesos analogos a aquellos descritos en los Ejemplos y Preparaciones anexos utilizando reactivos isotopicamente rotulados apropiados en cambio del reactivo no rotulado previamente empleado.
Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados, particularmente deuterio (es decir., 2H o D) pueden proporcionar ciertas ventajas terapeuticas que resultan a partir de la mayor estabilidad metabolica, por ejemplo vida media in vivo aumentada o requerimientos de dosificacion reducidos o una mejora en el Indice terapeutico.
Solvatos farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invention incluyen aquellos en donde el solvente de cristalizacion puede sustituirse isotopicamente, por ejemplo D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Cocristales
Los compuestos de la invencion, es decir, los compuestos de la formula (I) que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptores de enlaces de hidrogeno pueden ser capaces de formar cocristales con formadores de cocristales adecuados. Estos cocristales pueden prepararse de compuestos de la formula (I) mediante procedimientos de formation de cocristales conocidos. Tales procedimientos incluyen trituration, calentamiento, cosublimacion, cofundicion, o poner en contacto en solution compuestos de la formula (I) con el formador de cocristales bajo condiciones de cristalizacion y aislamiento de cocristales as! formados. Formadores de cocristales apropiados incluyen aquellos descritos en WO 2004/078163.
Tratamiento de enfermedades y condiciones
Se ha encontrado que los compuestos de la formula (I) son inhibidores de la DGAT1.
La invencion proporciona un compuesto de formula (I) para uso en terapia. La invencion proporciona ademas una composition farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) en combination con un excipiente farmaceuticamente aceptable.
La invencion tambien proporciona un compuesto de la formula (I) para uso en el tratamiento de una enfermedad o condition mediada por la DGAT1.
La actividad inhibidora de la DGAT1 de los compuestos de la invencion puede demostrarse mediante el ensayo de DGAT1 descrito en este documento (vease "ensayo de inhibition de DGAT1"). Los compuestos preferidos de la invencion tienen una CI50 en el ensayo de inhibicion de la DGAT1 <100 pM, en una realization <10 m, en otra realization <1 pM, en otra realizacion <100 nM, y en otra realizacion <10 nM.
Enfermedades y condiciones mediadas por la DGAT1
La invencion es util para el tratamiento de una enfermedad o afeccion mediada por la DGAT1. Las enfermedades y condiciones mediadas por la DGAT1 incluyen: trastornos metabolicos como obesidad, diabetes (por ejemplo, diabetes de tipo II), anorexia nerviosa, bulimia, caquexia, slndrome X, resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa, hipoglucemia, hiperglucemia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, pancreatitis y enfermedad de hlgado graso no alcoholico, las enfermedades cardiovasculares, tales como aterosclerosis, arteriosclerosis, insuficiencia cardlaca aguda, insuficiencia cardlaca congestiva, enfermedad de la arteria coronaria, cardiomiopatla, infarto de miocardio, angina de pecho, hipertension, hipotension, derrame cerebral, isquemia, isquemia miocardica, lesion por reperfusion isquemica, aneurisma, reestenosis, y estenosis vascular, enfermedades neoplasicas, tales como tumores solidos, cancer de piel, melanoma, linfoma, y canceres endoteliales, por ejemplo, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer colorrectal, cancer de estomago, otros canceres del tracto gastrointestinal (por ejemplo, cancer de esofago y cancer de pancreas), cancer de prostata, cancer de rinon, cancer de hlgado, cancer de vejiga, cancer de cuello uterino, cancer de utero, cancer testicular, y cancer de ovario; condiciones dermatologicas, tales como el acne vulgar; el virus de la hepatitis C (VHC); patogenos que afectan a los adiposomas (por ejemplo, el dengue y la clamidia), y agentes infecciosos que requieren adiposomas y/o trigliceridos en su ciclo de vida.
Una realizacion, la enfermedad o condicion mediada por DGAT 1 es tolerancia alterada a la glucosa (IGT), diabetes de tipo II o obesidad.
Tal como se utiliza en la presente un paciente sufre de "obesidad" si el paciente presenta al menos uno de:
• un Indice de masa corporal (IMC), es decir, la masa de la paciente (en kg) dividida por el cuadrado de la estatura del paciente (en m), de 30 o mas;
• una circunferencia de cintura absoluta de > 102 cm en hombres y > 88 cm en mujeres;
• una proportion cintura-cadera > 0.9 en hombres y > 0.85 en mujeres, o
• Un porcentaje de grasa corporal > 25% en hombres o > 30% en las mujeres.
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Tal como se utiliza en la presente un paciente sufre de "diabetes tipo 2", si cumple con los criterios de la Organizacion Mundial de la Salud para el diagnostico de la Diabetes (Definicion y diagnostico de diabetes mellitus e hiperglucemia intermedia, OMS, 2006), es decir, el paciente presenta al menos uno de :
• un nivel de glucosa plasmatica en ayunas > 7.0 mmol/l (126 mg/dl), o
• un nivel de glucosa en plasma venoso > 11.1 mmol / l (200mg/dl) 2 horas despues de la ingestion de la carga de 75 g de glucosa oral.
Tal como se utiliza en la presente un paciente sufre de "IGT" si cumple con los criterios de la Organizacion Mundial de la Salud para el diagnostico de iGt (Definicion y diagnostico de diabetes mellitus e hiperglucemia intermedia, OMS, 2006), es decir, el paciente presenta ambos:
• un nivel de glucosa plasmatica en ayunas < 7.0 mmol / l (126mg/dl), y
• un nivel de glucosa plasmatica venoso > 7.8 y < 11,1 mmol / l (200mg/dl) 2 horas despues de la ingestion de la carga de 75 g de glucosa oral.
En aun otro aspecto, la invencion es util como un anorectico.
En una realizacion, la enfermedad o afeccion mediada por DGAT 1 es VHC (Harris C, Hernandez C, Carpentier A, Kaehlcke K, Rosenberg AR, Farese RV Jr, Ott M La formacion eficiente de particulas del virus de la hepatitis C requiere diacilglicerol aciltransferasa-1. Herker E ., Nat Med 11 2010,. 16 (11) :1295-8 & Charles Harris, Eva Herker, Robert V. Farese Jr., Melanie Ott,The Journal of Biological Chemistry, 286, 42.615-42.625).
En otra realizacion, la enfermedad o afeccion mediada por la DGAT1 es isquemia miocardica Stanley, WC, Expert opinion in Investig. Drugs; 11 (5): 615-629, 2002, y Dyck, JR y Lopaschuk, Gd, J. Mol. Movil. Cardiol. 34 (9): 10991109, 2002].
En una realizacion, el aumento de fosfatidil colina celular se consigue mediante la inhibicion de la DGAT 1 y se utiliza como un enfoque para el aumento terapeutico de la fosfatidilcolina en las lipoprotelnas del plasma y el epitelio intestinal (Kent C, Biochim Biophys Acta, 1733: 53-66, 2005; Coleman RA, Prog. Lipid Res., 34: 134-176, 2004; Goni FM, et al Prog. Lipid Res. 38: 1-48, 1999; Jenkins GM, et al, Cell Mol Life Sci. 62: 2305-2316, 2005; Becker PK, et al Cell Mol Life Sci. 62: 1448-1461, 2005; Kruit JK, et al, World J. Gastroenterol, 12: 6429-6439, 2006; Lewis GF, Curr. Opin. Cardiol, 21: 345-352, 2006; Ehehalt R, Scand.. J. of Gastroenterology, 39: 737-742; Stremmel W, Gut, 54: 966971, 2005; Treede I, J. Biol.. Chem., 282: 27.155-27.164, 2007; Cases et al, Proc.. Natl. Acad. Ciencia. 95:1301813023, 1998; Cases, J. Biol. Chem.. 276:38870-38876, 2001, y Smith et al, Nature Genetics, 25:87-90, 2000).
La hiperlipidemia, o la presencia de niveles elevados de llpidos en la sangre, pueden tomar la forma de hipercolesterolemia (colesterol alto), hipertrigliceridemia (trigliceridos elevados) o una combinacion de las dos. Hipercolesterolemia, que se puede subdividir aun mas, esta tlpicamente asociada con un mayor riesgo de aterosclerosis, enfermedad vascular. La hipertrigliceridemia se produce cuando la produccion o la ingesta de trigliceridos del cuerpo excede la capacidad del cuerpo para metabolizar o eliminar los trigliceridos de la circulacion sangulnea. La forma mas grave de hipertrigliceridemia es la quilomicronemia (tambien llamada hiperquilomicronemia), y se asocia con un aumento del riesgo de pancreatitis. Los quilomicrones son particulas de lipoprotelnas que transportan la grasa de dieta absorbida desde el intestino a otros tejidos del cuerpo a traves del torrente sangulneo, y por lo general estan presentes solo durante las comidas. La quilomicronemia se define como tener la presencia de quilomicrones en el torrente sangulneo durante los momentos de ayuno, y por lo general se asocia con los niveles totales de trigliceridos en el plasma por encima de 1000 mg/dl.
El sindrome de quilomicronemia se refiere a un conjunto de complicaciones clinicas asociadas con niveles elevados de quilomicrones. Tipicamente, los pacientes con el sindrome de quilomicronemia tienen niveles de trigliceridos en ayunas marcadamente elevados (1000-2000 mg / dl) con excursiones profundas (hasta 5000 mg/dl y mas) despues de la ingesta oral de grasas. Los niveles de trigliceridos en plasma masivamente elevados se asocian con un numero de hallazgos y las complicaciones clinicas, incluyendo episodios recurrentes de pancreatitis, deposicion de trigliceridos en la piel en forma de xantomas eruptivos, epatosplenomegalia, una lechosa apariencia rosada de los vasos sangulneos en la parte posterior del ojo (lipemia retinalis) y leves deficits neuro-cognitivos.
El sindrome de quilomicronemia puede subdividirse en dos grupos en funcion de la ultracentrifugacion de especies de lipoprotelnas (vease " A system for phenotyping hyperlipoproteinemia ", Fredrickson DS, Lees RS Circulation, 1965 Mar, 31, pp 321-327).
Clasificacion de Fredrickson tipo I, tambien conocido como el sindrome de quilomicronemia familiar (FCS), los pacientes tienen acumulacion de solo quilomicrones en el torrente sangulneo, mientras que en la clasificacion de Fredrickson Tipo V, tambien conocida como hiperlipoproteinemia Tipo V, los pacientes tienen acumulacion de ambos quilomicrones y lipoprotelnas de muy baja densidad (VLDL) en el torrente sangulneo.
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El slndrome de quilomicronemia familiar (FCS o hiperlipoproteinemia tipo I) es causada por un defecto homocigotico o heterocigotico compuesto en la depuracion de quilomicrones desde el torrente sangulneo. La causa mas comun de FCS es un defecto en la lipoprotelna lipasa (LPL), la protelna que hidroliza los trigliceridos transportados en los quilomicrones. Otras causas de FCS incluyen defectos en la apolipoprotelna CII (apolipoprotelna CII, un co-activador de la LPL) o glicosilfosfatidilinositol-anclada a la lipoprotelna de alta densidad de union a protelna 1 (GPIHBP1, una protelna de anclaje de la LPL).
Los pacientes Tipo I se identifican generalmente por el inicio temprano en la juventud de la hipertrigliceridemia y pancreatitis. Por lo tanto, los pacientes con FCS presentan tlpicamente en la infancia niveles de trigliceridos masivamente elevados (> 2000 mg / dl), y ataques recurrentes de dolor abdominal debido a la pancreatitis. En la edad adulta, los niveles de trigliceridos permanecen en niveles elevados, y los pacientes tlpicamente experimentan multiples episodios de dolor abdominal y pancreatitis, lo cual puede resultar en hospitalizacion y muerte.
Los pacientes tambien experimentan otras manifestaciones que incluyen xantomas eruptivos, lipemia retiniana, hepatoesplenomegalia y leves deficits neuro-cognitivos. El principal objetivo terapeutico en el tratamiento de FCS es prevenir o tratar la pancreatitis mediante la reduccion de los trigliceridos.
Desafortunadamente, las terapias de disminucion de llpidos, tales como fibratos, acidos grasos omega-3, estatinas y derivados del acido nicotlnico (niacina), no son eficaces en la reduccion de los trigliceridos en pacientes con FCS. Por lo tanto, el estandar de la terapia de cuidado para los pacientes FCS es una dieta muy baja en grasa (< 10% en calorlas), algo que es muy diflcil de seguir cumpliendo durante toda la vida [The Familial Chylomicronemia Syndrome. Santamarina-Fojo S. Lipid Disorders 1998. 27(3): 551-567].
Otro enfoque para el tratamiento de FCS que esta bajo investigacion es la terapia genica utilizando un vector viral adeno-asociado de replicacion deficiente para entregar una variante de la lPl "beneficiosa" de origen natural, (Glybera ®) por via intramuscular. Sin embargo, este tratamiento es solo transitoriamente efectiva y requiere inmunosupresion con micofenolato, ciclosporina, y esteroides Alipogen tiparvovec, y virus adeno-asociado que codifica la variante Ser (447) X del gen de la lipoprotelna lipasa humana para el tratamiento de pacientes con deficiencia de lipoprotelna lipasa. Burnett JR., Hooper AJ. Curr Opin Mol Ther 2009. 6:681-691].
En la actualidad por lo tanto no existe ninguna farmacoterapia efectiva para el tratamiento de FCS y existe por lo tanto una necesidad de nuevos metodos de tratamiento del slndrome de quilomicronemia familiar (FCS), tambien conocido como hiperlipoproteinemia Tipo I.
Los pacientes con hiperlipoproteinemia Tipo V representan un segundo grupo de riesgo para el slndrome de quilomicronemia y por lo general se diagnostican por hipertrigliceridemia grave como adultos. Este es un grupo heterogeneo en el extremo de un espectro de la hipertrigliceridemia multifactorial. Los pacientes con hiperlipoproteinemia tipo V tienen generalmente tanto una causa genetica subyacente y una o mas causas adquiridas de hipertrigliceridemia. Las causas geneticas subyacentes incluyen dislipidemia bien caracterizada, tales como hiperlipidemia familiar combinada (Tipo IIA), disbetalipoproteinemia (tipo III) y la hipertrigliceridemia familiar (tipo VI), y un grupo de dislipidemias menos caracterizadas (por ejemplo, deficiencia heterocigotlca de lipoprotelnalipasa (LPL), defectos en genes apoA y apoC, defectos en union de acidos grasos y protelnas de transporte).
Las causas adquiridas de hipertrigliceridemia incluyen enfermedades comorbidas (por ejemplo, diabetes tipo 2, obesidad, resistencia a la insulina, lipodistrofia, hipotiroidismo), medicamentos (por ejemplo, beta-bloqueadores, diureticos tiazldicos, estrogenos, glucocorticoides, medicamentos para trasplantes) y otros factores (como el embarazo, ingesta de alcohol).
El objetivo principal de la terapia en pacientes Tipo V es reducir los niveles de trigliceridos, y por lo tanto reducir el riesgo de pancreatitis. La mayorla de los pacientes pueden ser tratados con exito abordando las causas adquiridas subyacentes (s) de los trigliceridos elevados, tales como la reduccion de la cantidad de la ingesta de grasas en la dieta, el tratamiento no controlado de enfermedades co-morbidas tales como T2DM (diabetes mellitus tipo 2), la suspension de medicamentos daninos, y el inicio de medicamentos reductores de llpidos tales como fibratos, acidos grasos omega-3, o derivados del acido nicotlnico (niacina) [Slndrome quilomicronemia. Chait A., J. Adv Brunzell Intern Med 1992 5. 37:249-73.].
A pesar de la terapia optima, algunos pacientes Tipo V siguen teniendo niveles elevados de trigliceridos. Por lo tanto existe una necesidad de nuevos metodos de tratamiento de hiperlipoproteinemia Tipo V.
Definiciones terapeuticas
Como se utiliza en la presente, “tratamiento” incluye tratamiento terapeutico y profilactico. Como se utiliza en la presente, un “paciente” se refiere a un animal, preferiblemente un mamlfero, preferiblemente un humano, en necesidad de tratamiento.
La cantidad del compuesto de la invencion administrado debe ser una cantidad terapeuticamente efectiva donde el compuesto o derivado se utiliza para el tratamiento de una enfermedad o condicion y una cantidad profilacticamente preferida donde el compuesto o derivado se utiliza para la prevencion de una enfermedad o condicion.
El termino “cantidad terapeuticamente efectiva” utilizada en la presente se refiere a la cantidad de compuesto 5 necesaria para tratar o aliviar una enfermedad o condicion especlfica. El termino “cantidad profilacticamente preferida” utilizado en la presente se refiere a la cantidad de compuesto necesario para prevenir una enfermedad o condicion especlfica. La dosificacion exacta generalmente dependera de la condicion del paciente, el tiempo de administracion. Los factores que pueden tomarse en consideracion cuando para determinar la dosificacion incluyen la severidad del estado patologico en el paciente, la salud general del paciente, la edad, peso, genero, dieta, tiempo, 10 frecuencia y ruta de administracion, combinaciones farmacologicas, sensibilidades de reaccion y la tolerencia o respuesta del paciente a la terapia. La cantidad precisa pueden determinarse mediante experimentacion de rutina, pero finalmente puede depender del criterio del medico. Generalmente, una dosis efectiva estara entre 0.01 mg/kg/dla (masa del farmaco comparada con masa del paciente) a 1000 mg/kg/dla, por ejemplo, 1 mg/kg/dla a 100 mg/kg/dla. Las composiciones pueden administrarse de manera individual a un paciente o pueden administrarse en 15 combinacion con otros agentes, farmacos o hormonas.
Administracion y Formulacion
General
Para uso farmaceutico, los compuestos de la invencion pueden administrarse como un medicamento por rutas enterales o parenterales, incluyendo administracion intravenosa, intramuscular, subcutanea, transdermica, por via 20 aerea (aerosol), oral, intranasal, rectal, vaginal y topica (incluyendo bucal y sublingual). Los compuestos de la formula (I) deben evaluarse para sus propiedades farmaceuticas, tales como solubilidad y estabilidad de solucion (a traves de pH), permeabilidad, etc., para seleccionar el forma de dosificacion y ruta de administracion mas apropiadas para tratamiento de la indicacion propuesta.
Los compuestos de la invencion o pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Los compuestos de 25 la invencion pueden administrarse solos o en combinacion con uno o mas compuestos de la invencion o en combinacion con uno o mas farmacos (o como cualquier combinacion de los mismos). Generalmente, estos se administraran como una formulacion en asociacion con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. El termino “excipiente” incluye cualquier ingrediente diferente del compuesto o compuestos de la invencion los cuales pueden impartir una caracterlstica ya sea funcional (por ejemplo, control de tasa de liberacion farmacologica) y/o una 30 caracterlstica no funcional (por ejemplo diluyente o ayudante de procesamiento) a las formulaciones. La eleccion del excipiente dependera en gran medida de factores tal como el modo particular de administracion, el efecto del excipiente sobre solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificacion.
Excipientes tlpicos farmaceuticamente aceptables incluyen:
• diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
35 • lubricantes, por ejemplo, silicio, talco, acido estearico, su sal de magnesio o calcio y/o glicol de polietileno;
• aglutinantes, ej, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidon, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona;
• desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, acido alglnico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o
• absorbentes, colorantes, agentes sapofiros y edulcorantes.
40 Una discusion completa de excipientes farmaceuticamente aceptables es disponible en Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy 2000, 20th edicion (ISBN: 0683306472).
Por consiguiente, en una realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la formula (I) y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Aspectos galenicos generales
45 En otro aspecto, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehlculo farmaceuticamente aceptable. La composicion farmaceutica puede formularse para rutas particulares de administracion tales como administracion oral, administracion parenteral, y administracion rectal, etc. Ademas, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden integrarse en una forma solida (incluyendo sin limitation capsulas, 50 tabletas, plldoras, granulos, polvos o supositorios), o en una forma llquida (incluyendo sin limitacion soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmaceuticas pueden someterse a operaciones farmaceuticas convencionales tales como esterilizacion y/o pueden contener diluyentes inertes convencionales, agentes
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lubricantes, o agentes amortiguadores, as! como tambien adyuvantes, tales como preservatives, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificadores y reguladores, etc.
Tlpicamente, las composiciones farmaceuticas son comprimidos o capsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con
a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, por ejemplo, silicio, talco, acido estearico, su sal de magnesio o calcio y/o glicol de polietileno; para tabletas tambien
c) aglutinantes, ej, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidon, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea
d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, acido alglnico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o
e) absorbentes, colorantes, agentes sapofiros y edulcorantes.
Las tabletas pueden tener revestimiento de pellcula o revestimiento enterico segun metodos conocidos en la tecnica.
Composiciones adecuadas para administracion oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invencion en la forma de comprimidos, grageas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o granulos dispersables, emulsion, capsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones para uso oral son preparadas segun cualquier metodo conocido en el estado de la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas y tales composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo que consta de agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes preservativos con el objeto de proporcionar preparaciones farmaceuticamente elegantes y de sabor agradable. Las tabletas pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmaceuticamente aceptables no toxicos los cuales son apropiados para la fabricacion de tabletas. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidon de malz, o acido alglnico; agentes aglomerantes, por ejemplo, almidon, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, acido estearico o talco. Las tabletas son revestidas o no revestidas mediante tecnicas conocidas para retardar desintegracion y absorcion en el tracto gastrointestinal y proporcionar as! una accion sostenida durante un periodo mas largo de tiempo. Por ejemplo, puede utilizarse un material retardante tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse como capsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyentes solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolina, o como capsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo es mezclado con agua o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina llquida o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones acuosas isotonicas, y los supositorios son ventajosamente preparados a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden ser esterilizadas y/o contener adyuvantes, tales como agentes preservantes, estabilizantes, humectantes o emulsificantes, promotores de solucion, sales para regular la presion osmotica y/o reguladores. Ademas, tambien pueden contener otras sustancias terapeuticamente valiosas. Dichas composiciones son preparadas segun metodos convencionales de mezclado, granulacion o revestimiento, respectivamente, y contienen 0.1-75% aproximadamente, o contienen 1-50% aproximadamente, del ingrediente activo.
Composiciones apropiadas para aplicacion transdermica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invencion con un vehlculo apropiado. Vehlculos apropiados para liberacion transdermica incluyen solvatos farmacologicamente aceptables absorbentes para asistir en el pasaje a traves de la piel del huesped. Por ejemplo, los dispositivos transdermicos estan en la forma de un vendaje que comprende un miembro de soporte, un deposito que contiene el compuesto opcionalmente con vehlculos, opcionalmente una barrera controladora de tasa para liberar el compuesto de la piel del huesped a una tasa controlada y predeterminada durante un periodo de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Composiciones apropiadas para aplicacion topica, por ejemplo, a la piel y ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, unguentos, cremas, geles o formulaciones en atomizador, por ejemplo, para liberacion mediante aerosol o similares. Tales sistemas de liberacion topica seran en particular apropiados para aplicacion dermica, por ejemplo, para el tratamiento de cancer de piel, por ejemplo, para uso profilactico en cremas, lociones, atomizadores para el sol y similares. Por lo tanto son particularmente apropiados para utilizar en formulaciones topicas incluyendo formulaciones cosmeticas bien conocidas en el estado de la tecnica. Tales pueden contener solubilizantes, estabilizadores, agentes mejoradores de tonicidad, reguladores y preservativos.
Como se utiliza en la presente una aplicacion topica tambien se refiere a una inhalacion o a una aplicacion intranasal. Estas pueden ser convenientemente liberadas en la forma de un polvo seco (bien sea solo, como una mezcla, por ejemplo una mezcla seca con lactosa, o como partlculas de componentes mixtos, por ejemplo con fosfollpidos) a partir de un inhalador de polvo seco o una presentacion de aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, atomizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente apropiado.
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Formas de dosificacion
La composicion farmaceutica o combination de la presente invention puede ser en dosificacion unitaria de 1-1000 mg aproximadamente de ingrediente activo para un sujeto de 50-70 kg aproximadamente, o 1-500 mg aproximadamente o 1-250 mg aproximadamente o 1-150 mg aproximadamente o 0.5-100 mg aproximadamente, o 1-50 mg aproximadamente de ingredientes activos. La dosificacion terapeuticamente efectiva de un compuesto, la composicion farmaceutica, o las combinaciones de los mismos, es dependiente de la especie del sujeto, el peso corporal, edad y condition individual, el trastorno o enfermedad o la severidad de la misma. Un medico, medico cllnico o veterinario con experiencia comun puede facilmente determinar la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesarios para prevenir, tratar o inhibir el progreso del trastorno o enfermedad.
Las propiedades de dosificacion antes citadas son demostrables en pruebas in vitro y in vivo utilizando de manera ventajosa mamlferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u organos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la presente invencion pueden aplicarse in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, soluciones acuosas, e in vivo bien sea de manera enterica, parenteral, de manera ventajosa, intravenosamente, por ejemplo, como una suspension o en solution acuosa. La dosificacion in vitro puede estar en el rango entre concentraciones 10'3 molar y 10'9 molar aproximadamente. Una cantidad terapeuticamente efectiva in vivo puede estar en el rango dependiendo de la ruta de administration, entre 0.1 y 500 mg/kg aproximadamente, o entre 1 y 100 mg/kg aproximadamente.
La actividad de un compuesto segun el presente invento puede evaluarse mediante los siguientes metodos in vitro e in vivo.
Terapia de combinacion
El compuesto de la formula (I) puede administrarse solo, o puede administrarse en combinacion con otro agente terapeutico (es decir un agente diferente al compuesto de la formula (I)). Preferiblemente, el compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico son administrados en una cantidad terapeuticamente efectiva.
El compuesto de la presente invencion puede administrarse bien sea simultaneamente con, o antes de o despues de, el otro agente terapeutico. El compuesto de la presente invencion puede administrarse de manera separada, mediante la misma o diferente ruta de administracion, o juntos en la misma composicion farmaceutica.
En una realization, la invencion proporciona un producto que comprende un compuesto de la formula (I) y al menos otro agente terapeutico como una preparation combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en terapia. En una realizacion, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por DGAT1. Los productos proporcionados como una preparacion combinada incluyen una composicion que comprende el compuesto de la formula (I) y los otros agentes terapeuticos en la misma composicion farmaceutica, o el compuesto de la formula (I) y el otro agente terapeutico en forma separada, por ejemplo, en forma de un kit.
En una realizacion, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la formula (I) y otros agentes terapeuticos. Opcionalmente, la composicion farmaceutica puede comprender un excipiente farmaceuticamente aceptable, como se describio anteriormente en “Administracion y Formulation.
En una realizacion, la invencion proporciona un kit que comprende dos o mas composiciones farmaceuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de la formula (I). En una realizacion, el kit comprende medios para retener de manera separada dichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida, o empaque dividido en aluminio. Un ejemplo de tal kit es paquete blister, como el que tlpicamente se utiliza para empacar tabletas, capsulas y similares.
El kit de la invencion puede utilizarse para administrar diferentes formas de dosificacion, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificacion, o para titular las diferentes composiciones entre si. Para ayudar en el cumplimiento terapeutico, el kit de la invencion tlpicamente comprende pautas para administracion.
En las terapias de combinacion de la invencion, el compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico pueden fabricarse y/o formularse por los mismos o diferentes fabricantes. Ademas, el compuesto de la invencion y el otro terapeutico seran llevados juntos en una terapia de combinacion: (i) antes de entregar el producto de combinacion a los medicos (por ejemplo en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico); (ii) por los medicos mismos (o bajo la pauta del medico) poco antes de administracion; (iii) en los pacientes mismos, por ejemplo durante administracion secuencial del compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico.
En una realizacion, el otro agente terapeutico es seleccionado a partir de:
• agentes antidiabeticos, tales como insulina, derivados y mimeticos de la insulina, secretagogos de la insulina como las sulfonilureas, por ejemplo, glipizida, gliburida y amarilo; ligandos de receptores de la sulfonilurea insulinotropica tal como meglitinidas, por ejemplo, la nateglinida y repaglinida, inhibidores de la protein-tirosina fosfatasa-1B (PTP-
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1B), tales como PTP-112; inhibidores de la protein colesteril ester transferasa (CEPT) tales como torcetrapib, inhibidores de GSK3 (glicogeno sintasa quinasa-3) tales como SB-517955, SB-4195052, sB-216763, NN-57-05441 y NN-57-05445; ligandos RXR como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores de cotransportadores de la glucosa dependientes de sodio tal como T-1095, inhibidores de la glicogeno fosforilasa A como BAY R3401, biguanidas tal como la metformina, inhibidores de la alfa-glucosidasa como la acarbosa, GLP-1 (peptido-1 tipo glucagon), analogos GLP-1 como la exendina-4 y mimeticos GLP-1, e inhibidores de DPPIV (dipeptidil peptidasa IV) tal como vildagliptina;
• agentes hipolipidemicos tales como inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, por ejemplo, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina; inhibidores de la esqualeno sintasa; FXR (receptor farnesoide X) y LXR (receptor hepatico X) ligandos; colestiramina; fibratos; acido nicotlnico y aspirina;
• agentes anti-obesidad tales como orlistat o rimonabant;
• agentes antihipertensivos, por ejemplo, diureticos del asa tales como el acido etacrlnico, furosemida y torasemida, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) como benazepril, captopril, enalapril fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril, inhibidores de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa, tal como digoxina, inhibidores de la neutralendopeptidasa (NEP), inhibidores ACE/NEP tales como omapatrilat, sampatrilat y fasidotril, antagonistas de la angiotensina II tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan y valsartan, en particular valsartan, inhibidores de la renina tales como ditekiren, zankiren, terlakiren, aliskiren, RO 66-1132 y RO-66-1168; bloqueadores de los receptores p--adrenergicos tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotropicos tales como digoxina, dobutamina y milrinona, bloqueadores de canales de calcio tales como amlodipino, bepridil, diltiazem, felodipino, nicardipino, nimodipino, nifedipino, nisoldipino y verapamil; antagonistas de receptores de aldosterona y los inhibidores de la aldosterona sintasa.
• agonistas de los receptores activadores de la proliferacion de peroxisomas, tales como fenofibrato, pioglitazona, rosiglitazona, tesaglitazar, BMS 298585, L-796449, los compuestos descritos especlficamente en la solicitud de patente WO 2004/103995 es decir, compuestos de los ejemplos 1 a 35 o compuestos especlficamente enumerados en la reivindicacion 21, o los compuestos descritos especlficamente en la solicitud de patente WO 03/043985 es decir, compuestos de los ejemplos 1 a 7 o compuestos especlficamente enumerados en la reivindicacion 19 y especialmente acido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H- indol-2-carboxllico o una sal del mismo; y
• los compuestos anti-diabeticos especlficos descritos en Expert Opin Investig Drugs 2003, 12(4): 623-633, figuras 1 a 7.
Metodos generales de preparacion
Metodos especlficos para la preparacion de los compuestos de la invencion se divulgan en detalle a continuacion en los Ejemplos.
En general, los compuestos de la formula (I) pueden prepararse mediante los esquemas de reaccion descritos a continuacion.
El compuesto de la invencion en el que el anillo A es un oxadiazol pueden prepararse al reaccionar la anilina (2) con 1,1'-tiocarbonildipiridin-2(1H)-ona (1). El isotiocianato (3) luego se hace reaccionar con carbohidrazidas (4) para formar la hidrazinacarbotioamida (5). La ciclizacion con 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetil-propan-1-amina (EDC) para formar un compuesto de la invencion representado por la formula I. Los compuestos representados por la formula IA en los cuales el anillo A es un oxadiazol y el anillo B es un fenilo pueden prepararse utilizando las reacciones del Esquema I pero tambien en el metodo alternativo mostrado en el Esquema II y III.
Los compuestos representados por la formula IA en que el anillo A es oxadiazol y B es fenilo pueden prepararse a partir del acoplamiento de Suzuki del ester boronato de pinacol (6) y el correspondiente bromuro de bifenilo (7), como se indica en el Esquema II. Alternativamente, los compuestos representados por la formula IA en los que el anillo A es oxadizol y B es piridina pueden prepararse al reaccionar el oxadiazol (8) con el correspondiente ester boronato de pinacol (9), como se indica en el Esquema III. Los compuestos representados por la formula IIA en la que el anillo A es un tiadiazol puede prepararse utilizando las reacciones en el esquema 1. La ciclizacion de la hidrazinacarbotioamida con acido sulfurico en presencia de etanol proporciona el compuesto de la invencion representado por la formula IIA.

Claims (17)

1. Un compuesto de acuerdo con la formula (I) o una sal o solvato del mismo:
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en donde 5 p es 1, 2 o 3;
X es O o CH2;
Y es O, CH2 o esta ausente, en la que exactamente uno de X e Y es O;
Zi, Z2, Z3 y Z4 son cada uno, independientemente, N o CH;
L es C (O) o esta ausente; y
10 A es un oxazol, tiazol, oxadiazol o tiadiazol sustituido, sustituido con al menos un Ci-6 alquilo, C3- 7 o alquilo cicloalquilo o Ci- 6 haloalquilo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es de la formula (II) o una sal o solvato del mismo:
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3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es de la formula (III) o una sal o solvato del mismo:
imagen3
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es de la formula (IV) o una sal o solvato del mismo:
imagen4
5 5. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1- 4 o una sal o solvato del mismo, en donde Z1, Z2, Z3 y Z4 son
todos CH.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una sal o solvato del mismo, en donde L es C(O).
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal o solvato del mismo, en donde 10 A se selecciona a partir de:
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o
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8. El compuesto de la reivindicacion 1, o una sal o solvato del mismo, cuyo compuesto se selecciona a partir de:
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acido 2-(4-(4-(5-(5-tert-butil-1,3,4-oxadiazol-2-ilamino)piridin-2-il)fenil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4-(5-((5-ciclobutil-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4-(5-((5-ciclobutil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4-(2-(5-ciclobutil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)pirimidin-5-il)fenil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4-(6-((5-ciclobutil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)piridin-3-il)fenil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4'-(5-ciclobutil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)bifenil-4-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4'-(5-ciclobutil-1,3,4-oxadiazol-2-ilamino)bifenil-4-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4'-(5-tert-butil-1,3,4-oxadiazol-2-ilamino)bifenil-4-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4'-((5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4'-(2-etil-N,4-dimetiloxazol-5-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4'-(2-etil-4-metiloxazol-5-carboxamido)bifenil-4-il)-.2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4-(5-(2-metil-5-(trifluorometil)oxazol-4-carboxamido)piridin-2-il)fenil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan- 1-il)acetico;
acido 2-(4-(4-(5-(2-etil-4-metiloxazol-5-carboxamido)piridin-2-il)fenil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4-(5-((5-(tert-butil)oxazol-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4'-((5-(tert-butil)oxazol-2-il)amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4'-((5-isobutil-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(4-(4'-((5-neopentil-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico;
acido 2-(1-(4'-((5-(tert-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-4-il)acetico;
acido 2-(1-(4'-((5-ciclobutil-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-4-il)acetico;
acido 2-(1-(4'-(2-etil-5-metiloxazol-4-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-4-il)acetico;
acido 2-(1-(4-(5-((5-ciclobutil-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-4-il)acetico;
acido 2-(4-(4'-((5-(tert-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)acetico;
acido 3-(4-(4'-((5-(tert-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-1-il)propanoico; o una sal o solvato del mismo;
acido 2-(1-(4'-((5-(tert-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-4-il)acetico;
acido 2-(4-(4'-(2-etil-4-metiloxazol-5-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico; y
acido 2-(4-(4'-((5-ciclobutil-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que es acido 2-(4-(4'-(5-ciclobutil-1,3,4-oxadiazol-2- ilamino)bifenil-4-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico, o una sal o solvato del mismo, que tiene la siguiente formula:
imagen8
5
10
15
20
25
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que es acido 2-(4-(4'-(2-etil-4-metiloxazol-5-carboxamido)-[1,1'- bifenil]-4-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)acetico, o una sal o solvato del mismo, que tiene la siguiente formula:
imagen9
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que es acido 2-(1-(4'-((5-(tert-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)- [1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-4-il)acetico, o una sal o solvato del mismo, que tiene la siguiente formula:
imagen10
12. Una composicion farmaceutica que comprende uno o mas vehlculos farmaceuticamente aceptables y una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11.
13. Una combination, en particular, una combination farmaceutica, que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y un segundo agente terapeuticamente activo.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para uso como un medicamento.
15. Un inhibidor de la DGAT1 de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para utilizar en la prevention, retraso de la progresion o tratamiento de una enfermedad o afeccion que se selecciona entre el slndrome de quilomicronemia, slndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteinemia Tipo V.
16. Un inhibidor de la DGAT1 de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para utilizar en la reduction de los niveles de trigliceridos posprandiales en los pacientes que sufren de una enfermedad o afeccion que se selecciona entre el slndrome de quilomicronemia, slndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteinemia Tipo V.
17. Un inhibidor de la DGAT1 de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para uso en la prevencion, retraso de la progresion o el tratamiento de pancreatitis en pacientes que sufren de una enfermedad o afeccion que se selecciona entre el slndrome de quilomicronemia, slndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteinemia Tipo V.
18. Un inhibidor de la DGAT1 de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para uso en la prevencion, retraso de la progresion o tratamiento de un slntoma seleccionado de episodios recurrentes de pancreatitis, la deposition de trigliceridos en la piel en forma de xantomas eruptivos, hepatoesplenomegalia, trigliceridos blancos lechosos en los vasos sangulneos en la parte posterior del ojo (lipemia retinalis), y deficits neurocognitivos leves.
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