ES2624557T3 - Composiciones farmacéuticas transdérmicas que comprenden un SERM - Google Patents

Composiciones farmacéuticas transdérmicas que comprenden un SERM Download PDF

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Abstract

Composición farmacéutica transdérmica para administración transdérmica a una superficie cutánea, donde dicha composición comprende: (i) 0,01 a 10 % (p/p), preferiblemente 2 a 5 % (p/p) de endoxifeno o una sal derivada farmacéuticamente aceptable, (ii) 60 a 80 % (p/p) de al menos un monoalcohol, donde al menos un monoalcohol está seleccionado de monoalcoholes C2-C4, preferiblemente, etanol o isopropanol, (iii) 0,1 a 10 % (p/p) de al menos un intensificador de penetración, donde al menos un intensificador de penetración es ácido oleico y con la condición de que el miristato de isopropilo se excluya, (iv) 0 a 5 % (p/p) de al menos un agente gelificante, preferiblemente, ácidos poliacrílicos, derivados celulósicos o mezclas derivadas, (v) 0,01 a 30 % (p/p) de al menos un hidratante, preferiblemente, glicerina, (vi) c.s.p 100 % (p/p) agua.

Description

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Composiciones farmaceuticas transdermicas que comprenden un SERM Campo de la invencion
[0001] La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen un SERM transdermico, tales como geles y a metodos de fabrication y uso de los mismos.
Antecedentes
[0002] La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen SERM, tales como geles y a metodos de fabricacion y uso del mismo.
[0003] Los moduladores selectivos de receptores de estrogeno (los SERM) son una clase de agentes farmacologicos anteriormente referida como anti-estrogenos, que generalmente se entiende que son compuestos capaces de bloquear el efecto de estradiol sin visualization de ninguna actividad estrogenica por si mismos.
Sin embargo, ahora tal description se conoce por ser incompleta.
El termino SERM ha sido acunado para describir compuestos que a diferencia de agonistas de estrogeno puro o antagonistas, tienen un modelo mezclado y selectivo de actividad agonista-antagonista de estrogeno, que en gran medida depende del tejido previsto.
El objetivo farmacologico de estos farmacos es producir acciones estrogenicas en aquellos tejidos donde estas acciones son beneficiosas (tales como hueso, cerebro, higado) y para no tener ninguna actividad o tener actividad antagonistica en tejidos tales como pecho y endometrio, donde las acciones estrogenicas (proliferation celular) pueden ser deletereas.
[0004] Los SERM han sido comercializados para administration oral.
Sin embargo, la administracion oral de principios activos, tales como los SERM lleva a efectos secundarios gastrointestinales y degradation de la sustancia activa por enzimas hepaticas.
Los SERM se metabolizan significativamente sobre el primer pasaje de higado y algunos de los metabolitos obtenidos no son tan activos como el mismo SERM.
Asi, alguna cantidad de SERM administrados por via oral se puede metabolizar en productos inactivos antes de alcanzar su objetivo final.
[0005] Por lo tanto, la administracion transdermica de principios activos medicinales representa una tecnica persuasiva, ya que es no invasiva y esta dotada de ciertas ventajas, tal como evitar la absorcion gastrointestinal pobre, la extraction hepatica alta y un alto efecto de primer paso.
[0006] Otra ventaja de aplicacion transdermica es asegurar que los agentes activos alcanzan selectivamente el tejido previsto correspondiente o areas para tratar tan rapidamente como sea posible.
Esto puede ser interesante particularmente en el caso de desequilibrio de estrogeno local tal como tumores localizados, tales como tumores de pecho, por ejemplo.
En estos casos, la administracion de SERM requiere un objetivo especifico para tejidos.
[0007] La WO 2008/070463 A divulga composiciones hidroalcoholicas para administracion topica que comprenden endoxifeno (0,01-0,20 % p/p), intensificador de penetration de miristato de isopropilo (0,1-2,0 % p/p), un alcohol (etanol o isopropanol) (50,0-80,0 % p/p), un vehiculo acuoso (solution tamponada de fosfato) (20,0-60,0 % p/p) y un agente gelificante (seleccionado de acido poliacnlico, hidroxipropilcelulosa y un derivado de celulosa ademas de la hidroxipropilcelulosa) (1,0-10,0 % p/p).
El documento tambien divulga el uso de dicha composition para el tratamiento e inhibition de enfermedades de pecho, en particular, cancer de mama.
[0008] La presente invencion proporciona composiciones adecuadas para administracion no oral de SERM y relativas a metodos de fabricacion y uso de estos.
Resumen
[0009] La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para administracion topica a una superficie cutanea donde la composicion comprende:
(i) 0,01 a 10 %(p/p), preferiblemente 2 a 5 % (p/p) de endoxifeno o una sal derivada farmaceuticamente aceptable,
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(ii) 60 a 80 % (p/p) de al menos un monoalcohol, donde al menos un monoalcohol se selecciona de monoalcoholes C2-C4, tales como etanol o isopropanol,
(iii) 0,1 a 10 % (p/p) de al menos un intensificador de penetracion, donde al menos un intensificador de penetracion es acido oleico y con la condicion de miristato de isopropilo se excluya,
(iv) 0 a 5 % (p/p) de al menos un agente gelificante, tal como acidos poliacrilicos, derivados celulosicos o mezclas derivadas,
(v) 0,01 a 30 % (p/p) de al menos un hidratante, tal como glicerina,
(vi) c.s.p 100 % (p/p) agua.
[0010] El monoalcohol se puede seleccionar del grupo que consiste en etanol e isopropanol.
[0011] El intensificador de penetracion es acido oleico con la condicion de que el miristato de isopropilo se excluya.
En otra forma de realizacion, el intensificador de penetracion es una mezcla de acido oleico y propilenglicol, con la condicion de que el miristato de isopropilo se excluya.
[0012] El agente gelificante se puede seleccionar del grupo que consiste en acidos poliacrilicos, derivados celulosicos y sus mezclas derivadas.
[0013] El hidratante puede comprender glicerina.
[0014] La invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica como se ha descrito anteriormente y en otra parte aqul para tratar un paciente en la necesidad de la misma, tal como un paciente que sufre un desequilibrio de estrogeno o un trastorno de pecho, o un paciente que sufre de enfermedades de pecho benignas, ginecomastia, cancer de mama, mastalgia y condiciones que implican un tejido de pecho denso.
[0015] La invencion tambien proporciona el uso de un SERM seleccionado del grupo que consiste en endoxifeno y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la preparacion de una composicion farmaceutica como se ha descrito anteriormente y en otra parte aqul, donde la composicion farmaceutica es para tratar a un paciente que sufre de un trastorno de pecho seleccionado de enfermedades de pecho benignas, ginecomastia, cancer de mama, mastalgia y condiciones que implican un tejido de pecho denso.
[0016] La invencion tambien proporciona un paquete de dosis, paquete de dosis unitario o paquete de dosis multiple con una composicion farmaceutica como se ha descrito anteriormente y en otra parte aqul.
[0017] La invencion tambien proporciona un dispensador, opcionalmente con bomba de mano, con una composicion farmaceutica como se ha descrito anteriormente y en otra parte aqui.
[0018] En una forma de realizacion, hay un proceso proporcionado para preparar una composicion farmaceutica como se ha descrito anteriormente y en otra parte aqui que incluye las etapas de preparacion de una mezcla que comprende:
(i) al menos un monoalcohol seleccionado de monoalcoholes C2-C4,
(ii) un SERM seleccionado del grupo que consiste en endoxifeno y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo,
(iii) un vehiculo acuoso,
(iv) al menos un intensificador de penetracion, donde al menos un intensificador de penetracion es acido oleico y con la condicion de que el miristato de isopropilo se excluya,
(v) opcionalmente, al menos un agente gelificante,
(vi) al menos un hidratante.
[0019] La invencion proporciona una composicion farmaceutica transdermica como se ha descrito anteriormente y en otra parte aqui, para usar en un metodo de administration de una cantidad terapeuticamente eficaz de un SERM seleccionado del grupo que consiste en endoxifeno y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo a un paciente con necesidad del mismo, que comprende la administracion de la composicion farmaceutica a una superficie de la piel del paciente por via transdermica.
Description detallada
[0020] Para los fines de esta divulgation y a menos que se especifique lo contrario, "un" o "una" significa "uno o mas."
[0021] A menos que se declare de otro modo, los porcentajes (%) se refieren a cantidades en peso basadas en peso
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total de la composition (p/p).
[0022] Conforme a un aspecto, la invention proporciona una composicion farmaceutica que comprende un SERM seleccionado del grupo que consiste en endoxifeno y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
En algunas formas de realization, la composicion es adecuada para administration transdermica o transcutanea.
[0023] Formulation de farmacos para administracion percutanea es una tecnica dificil e imprevisible. En particular, se ha probado que la formulacion de hormonas, esteroides y compuestos tipo esteroide para administracion percutanea es delicada, ya que cada ingrediente activo tiende a comportarse diferentemente en cuanto al flujo transdermico, por ejemplo.
[0024] Las composiciones descritas aqui se descubrieron sorprendentemente y de forma imprevista para producir buenos resultados en experimentos in vitro que miden el flujo transdermico del SERM en celulas Franz, como se ha ilustrado en los ejemplos.
Como se describe con mas detalle abajo, las predicciones in silico para flujo transdermico del SERM se efectuaron pero podrian no predecir resultados experimentales in vitro.
[0025] La composicion farmaceutica transdermica de la invencion para administracion transdermica a una superficie cutanea comprende:
(i) 0,01 a 10 % (p/p), preferiblemente 2 a 5 % (p/p) de endoxifeno o una sal farmaceuticamente aceptable derivada, (ii) 60 a 80 % (p/p) de al menos un monoalcohol, donde al menos un monoalcohol se selecciona de monoalcoholes C2-C4, preferiblemente, etanol o isopropanol, (iii) 0,1 a 10 % (p/p) de al menos un intensificador de penetration, donde al menos un intensificador de penetration es acido oleico y con la condition de que el miristato de isopropilo se excluya, (iv) 0 a 5 % (p/p) de al menos un agente gelificante, preferiblemente, acidos poliacrilicos, derivados celulosicos o mezclas derivadas, (v) 0,01 a 30 % (p/p) de al menos un hidratante, preferiblemente, glicerina y (vi) c.s.p 100 % (p/p) agua.
[0026] En algunas formas de realizacion, las composiciones segun la invencion no requieren ningun adhesivo, matriz o membrana para administracion, en contraste con parches o sistemas oclusivos.
Tales formas de realizacion ofrecen claras ventajas sobre composiciones conocidas que requieren un adhesivo, tal como evitar el uso de ingredientes potencialmente irritantes.
[0027] En algunas formas de realizacion, las composiciones de la invencion ofrecen otras ventajas, incluyendo ser no-irritantes para la piel y dando como resultado efectos secundarios limitados.
Las composiciones de la invencion pueden permitir una administracion local, no sistemica del SERM y suponer un efecto local del farmaco que evita efectos secundarios sistemicos, tales como irritation gastrointestinal o efectos atribuibles a la actividad androgenica, tal como acne, piel grasa o pelo, hirsutismo, aumento de peso, profundizacion de la voz y alopecia androgenica.
[0028] Como resultado de estas y otras ventajas, las composiciones facilitan la confianza del paciente.
Composiciones
[0029] Como se ha indicado anteriormente, la composicion farmaceutica transdermica para administracion transdermica a una superficie cutanea de la presente invencion comprende:
(i) 0,01 a 10 % (p/p), preferiblemente 2 a 5 % (p/p) de endoxifeno o una sal derivada farmaceuticamente aceptable, (ii) 60 a 80 % (p/p) de al menos un monoalcohol, donde al menos un monoalcohol se selecciona de monoalcoholes C2C4, preferiblemente etanol o isopropanol, (iii) 0,1 a 10 % (p/p) de al menos un intensificador de penetracion, donde al menos un intensificador de penetracion es acido oleico y con la condicion de que el miristato de isopropilo se excluya, (iv) 0 a 5 % (p/p) de al menos un agente gelificante, preferiblemente, acidos poliacrilicos, celulosicos o mezclas derivadas, (v) 0,01 a 30 % (p/p) de al menos un hidratante, preferiblemente, glicerina y (vi) c.s.p 100 % (p/p) agua.
[0030] En algunas formas de realizacion, la composicion comprende los componentes especificos.
En otras formas de realizacion, la composicion consiste en los componentes especificos.
Todavia en otras formas de realizacion, la composicion consiste esencialmente en los componentes especificos. Como se utiliza en este caso, "consiste esencialente en" los componentes especificos significa que la composicion incluye al menos los componentes especificos y tambien puede incluir otros componentes que materialmente no afectan a las caracteristicas basicas y nuevas de los componentes.
[0031] Como se ha indicado anteriormente, las composiciones de la invencion se adecuan a la administracion
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transdermica.
Por ejemplo, las composiciones pueden ser directamente aplicadas a una superficie de la piel, para aplicacion directa no oclusiva transdermico/transcutanea.
Como se utiliza en este caso, los terminos "directa"/ "directamente" y "no oclusiva" reflejan que las composiciones de la invencion no requieren de una matriz o membrana para efectuar la administracion y asi no se requieren para ser dispensadas via un parche, emplasto, sistema de cinta o similar.
Sin embargo, las composiciones de la invencion se pueden dispensar via un parche, emplasto, sistema de cinta o similar.
[0032] En algunas formas de realizacion, la cantidad de composition administrada es una cantidad definida, finita que proporciona una cantidad terapeuticamente eficaz (tal como una dosis diaria unica) del SERM.
[0033] Como se utiliza en este caso, la frase "cantidad terapeuticamente eficaz" significa una (dosificacion) de cantidad que consigue la respuesta farmacologica especifica para que el farmaco se administre en un paciente dado. Se enfatiza que una "cantidad terapeuticamente eficaz" de un farmaco que se administra a un sujeto particular en un caso particular no puede ser siempre eficaz en el tratamiento de las condiciones/enfermedades objetivo, incluso aunque tal dosificacion se cree que es una cantidad terapeuticamente eficaz por aquellos expertos en la tecnica. Los expertos en la tecnica reconoceran que la "cantidad terapeuticamente eficaz" puede variar de paciente a paciente o de condition a condition y puede determinar una "cantidad terapeuticamente eficaz" para una paciente/condicion dada por medios rutinarios.
[0033] Como se utiliza en este caso, la frase "cantidad terapeuticamente eficaz" significa una (dosificacion) de cantidad que consigue la respuesta farmacologica especifica para que el farmaco se administre en un paciente dado. Se enfatiza que una "cantidad terapeuticamente eficaz" de un farmaco que se administra a un sujeto particular en un caso particular no puede ser siempre eficaz en el tratamiento de las condiciones/enfermedades objetivo, incluso aunque tal dosificacion se cree que es una cantidad terapeuticamente eficaz por aquellos expertos en la tecnica. Los expertos en la tecnica reconoceran que la "cantidad terapeuticamente eficaz" puede variar de paciente a paciente o de condicion a condicion y puede determinar una "cantidad terapeuticamente eficaz" para una paciente/condicion dada por medios rutinarios.
[0034] En algunas formas de realizacion, la composicion se administra a una superficie de la piel sobre un area de superficie definida.
La administracion de una cantidad definida, finita de la composicion a un area de superficie definida permite controlar la cantidad de principio activo, es decir, el SERM, que se aplica a un area de superficie dada y asi se controla la concentration local.
Por el control (p. ej, limitation) de concentracion local, los efectos secundarios locales, tales como efectos androgenicos locales (incluyendo pero sin limitarse a acne y piel grasa), se pueden minimizar.
SERM
[0035] Como se ha indicado anteriormente, las composiciones de la invencion comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de un SERM seleccionado del grupo que consiste en endoxifeno y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
[0036] La composicion de la invencion comprende 0,1 a 10 % (p/p) del SERM, por ejemplo 0,05 a 5 % (p/p) y por ejemplo 0,5 a 1,5 % (p/p) del SERM.
Tipicamente, la composicion de la invencion puede comprender 0, 05 %, 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 0,6 %, 0,7 %, 0,8 %, 0,9, % 1 %, 1,5 % o 2 % (p/p) del SERM.
[0037] Como se utiliza en este caso, el termino "endoxifeno" se refiere a 4-hidroxi-N-desmetil-tamoxifeno y constituye un metabolito secundario de tamoxifeno.
[0038] La composicion de la invencion comprende 0,01 a 10 % (p/p) de endoxifeno, por ejemplo 0,5 a 6 % (p/p) y por ejemplo 2 a 5 % (p/p) de endoxifeno.
[0039] Los expertos en la tecnica entenderan que enantiomeros activos farmaceuticamente aceptables, isomeros, tautomeros, sales, quelatos y amidas de cada
SERM tambien se pueden usar.
Monoalcoholes
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[0040] Como se ha indicado anteriormente, las composiciones de la invention comprenden al menos un monoalcohol seleccionado de monoalcoholes C2-C4.
Como se utiliza en este caso el termino "monoalcohol" se refiere a una molecula organica que contiene al menos un atomo de carbono y solo un grupo alcoholico -OH.
[0041] Monoalcoholes C2-C4 ejemplares son etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol o mezclas derivadas.
En una forma de realization preferida, los monoalcoholes adecuados para las composiciones de la invencion son etanol e isopropanol.
[0042] La presencia de tal monoalcohol puede actuar como un solvente para el SERM.
Tipicamente, cuanto mas cantidad de SERM haya en la composition, mas monoalcohol se usara para solubilizar el SERM.
[0043] La presencia de tal monoalcohol tambien puede contribuir a acelerar el secado de la composicion sobre la piel.
[0044] El monoalcohol se usara en una cantidad entre 60 a 80 % (p/p) de la composicion total, por ejemplo en una cantidad de 60 %, 65 %, 70 %, 75 % u 80 % de la composicion total.
Intensificador de penetration
[0045] Un "intensificador de penetracion" es un agente conocido por acelerar la administration del farmaco a traves de la piel.
Estos agentes tambien pueden denominarse acceleradores, adyuvantes y promotores de absorcion, y son colectivamente denominados en este caso como "potenciadores".
Esta clase de agentes incluye aquellos con mecanismos diversos de acciones que incluyen los que tienen la funcion de mejorar la solubilidad y difusibilidad del farmaco, y los que mejoran la absorcion percutanea cambiando la capacidad del estrato corneo de retener humedad, reblandeciendo la piel, mejorando la permeabilidad de la piel, actuando como asistentes de penetracion o abridores de foliculo de pelo o cambiando el estado de la piel, tal como cambiando el estado o fluidez del Kpido intercelular de estrato corneo de dos capas.
[0046] Los potenciadores de penetracion pueden ser derivados funcionales de un acido graso, que incluye modificaciones isoestericas de acidos grasos o derivados no acidicos del grupo funcional carboxilico de un acido graso o modificaciones isoestericas del mismo en una forma de realizacion, el derivado funcional de un acido graso es un acido alcanoico insaturado donde el grupo -COOH se sustituye con un derivado funcional del mismo, tal como alcoholes, polioles, amidas y derivados sustituidos de los mismos, el termino "acido graso" significa un acido graso que tiene de cuatro (4) a veinticuatro (24) atomos de carbono.
Ejemplos no limitativos de potenciadores de penetracion incluyen acidos grasos C8-C22 tales como acido isoestearico, acido octanoico y acido oleico; alcoholes C8-C22 grasos tales como alcohol de oleil y alcohol de lauril; monogliceridos de acidos grasos C8-C22 tales como eter de polietilenglicol de alcohol de tetrahidrofurfurilo; polietilenglicol, propilenglicol; 2-(2-etoxietoxi)etanol; eter de monometil de dietilenoglicol; eteres de alquilaril de oxido de polietileno; eteres de monometil de oxido de polietileno; eteres de dimetil de oxido de polietileno; dimetilsulfoxido; glicerol; N-alquilopirrolidona y terpenos.
[0047] La composicion de la invencion comprende acido oleico como el intensificador de penetracion con la condition de que el miristato de isopropilo se excluya.
En otra forma de realizacion, el intensificador de penetracion es una mezcla de acido oleico y propilenglicol, con la condicion de que el miristato de isopropilo se excluya.
[0048] En una forma de realizacion preferida, los potenciadores de penetracion segun la presente invencion se introducen en una cantidad no-irritante y/o no sensibilizante.
Como se utiliza en este caso, la expresion "cantidad no irritante y/o no sensibilizante de al menos un potenciador de penetracion" se refiere a las cantidades que la persona experta en la tecnica consideraria bien toleradas por la piel humana, es decir, dermatologicemente aceptable.
Utilizando el conocimiento general comun, la persona experta puede determinar cantidades no-irritantes y/o no sensibilizantes de intensificador de penetracion.
En algunas formas de realizacion, la cantidad no-irritante y/o no sensibilizante produce una reaction adversa dermica no detectable o prolongada (por ejemplo, picor, enrojecimiento, quemazon) o produce solo una reaccion minima que generalmente se cree que es aceptable por pacientes y proveedores de cuidado de salud.
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[0049] En la invencion, el intensificador de penetracion se usara en una cantidad entre 0,1 % y 10 % (p/p) de la composition total.
Agentes gelificantes
[0050] Como se ha indicado anteriormente, las composiciones de la invencion pueden opcionalmente comprender al menos un agente gelificante.
[0051] Como se utiliza en este caso, el termino "agente gelificante" especifica un compuesto, opcionalmente de naturaleza polimerica con la capacidad de formar un gel cuando contacta con un solvente especifico, tal como agua. Agentes gelificantes (por ejemplo; espesantes) se conocen en la tecnica. Los agentes de gelificacion pueden actuar para aumentar la viscosidad de las composiciones farmaceuticas de la invencion.
Por ejemplo, un agente gelificante puede proporcionar la composicion con suficiente viscosidad para permitir la aplicacion facil de la composicion sobre la piel.
Adicionalmente o alternativamente, los agentes gelificantes pueden actuar de agentes de solubilization.
[0052] Los ejemplos de agentes gelificantes incluyen polimeros anionicos tales como polimeros a base de acido acrilico (incluyendo polimeros de acido poliacrilico, tal como CARBOPOL® por Noveon, Ohio), derivados quimicos de la celulosa, poloxameros y poloxaminas, mas precisamente, carbomeros que son polimeros basados en acido acrilico, tal como ® de CARBOPOL 980 o 940, 981 o 941, 1342 o 1382, 5984, 934 o 934P (® de CARBOPOL son normalmente polimeros de acido acrilico reticulados con sacarosa de alilo o alilpentaeritritol), Ultrez, Pemulen TR1® o TR2®, Synthalen CR, etc.; derivados quimicos de celulosa tales como carboximetilcelulosas, hidroxipropilcelulosas (Klucel®), hidroxietilcelulosas, etilcelulosas, hidroximetilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosas y similares, y mezclas de las mismas; poloxameros o copolimeros de polipropileno-polietileno tal como Lutrol® grade 68 o 127, poloxaminas y otros agentes gelificantes tales como quitosano, dextrano, pectinas y gomas naturales.
Cualquiera de uno o mas de estos agentes gelificantes se pueden utilizar solos o en combination en las composiciones farmaceuticas segun la invencion.
En un aspecto, el agente gelificante se selecciona del grupo que consiste en acidos poliacrilicos, derivados celulosicos y sus mezclas derivadas.
[0053] Tipicamente, el agente gelificante se usara en una cantidad que no excede el 5 % (p/p) de la composicion total, por ejemplo no mas de 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o 0,5 % (p/p) de la composicion total.
[0054] En una forma de realization de la invencion, el agente gelificante se usara en una cantidad de al menos 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,4 %, 0,05 %, 0,1 % o 0,2 % (p/p) de la composicion total.
[0055] En una forma de realizacion de la invencion, el agente gelificante se usara en una cantidad entre el 0,01 % y 5 % (p/p) de la composicion, por ejemplo en una cantidad entre 0,02 % y 3 %, entre 0,05 % y 2 % o entre 0,1 % y 1 % (p/p) de la composicion total.
Hidratantes
[0056] Como se ha indicado anteriormente, las composiciones de la invencion pueden opcionalmente comprender al menos un hidratante.
[0057] Como se utiliza en este caso "hidratante" especifica un agente que hidrata la piel.
Los hidratantes se conocen en la tecnica. Los hidratantes se pueden usar bien solos o en combinacion, incluyendo una combinacion de dos o tres (o mas) hidratantes diferentes, puede ser usada.
En algunas formas de realizacion, los hidratantes son seleccionados de emolientes y/o humectantes.
Como se utiliza en este caso, los "emolientes" especifican sustancias que ablandan la piel y tienden a mejorar la hidratacion de la piel.
Los emolientes se conocen bien en la tecnica e incluyen aceite mineral, vaselina, polideceno, isohexadecano, acidos grasos y alcoholes con de 10 a 30 atomos de carbono; pelargonico, laurico, miristico, palmitico, estearico, isoestearico, hidroxiestearico, oleico, linoleico, ricinoleico, araquidico, behenico y acidos euricicos y aceite de ricino de alcoholes, manteca de cacao, aceite de alazor, aceite de girasol, aceite de jojoba, aceite de semilla de algodon, aceite de maiz, aceite de oliva, aceite de higado de bacalao, aceite de almendras, aceite de aguacate, aceite de palma, aceite de sesamo, escualeno, aceite Kikui, aceite de soja, polietilenglicol, esteres de cera, cera de abejas, espermaceti, aceites de silicona, dimeticonas y ciclometiconas.
En algunas formas de realizacion, la composicion comprende uno o mas emolientes que sean liquidos a temperatura ambiente.
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[0058] Como se utiliza en este caso "humectantes" especifica sustancias higroscopicas que absorben agua desde el aire.
Los humectantes adecuados para usar en la invencion incluyen glicerina, propilenglicol, un poliol, sorbitol, maltitol, un poliol polimerico, polidextrosa, quillay, acido lactico y urea.
[0059] Los hidratantes adecuados para usar en la presente invencion pueden comprender aminas, alcoholes, glicoles, amidas, sulfoxidos y pirrolidonas.
En un aspecto, el hidratante se selecciona del grupo que consiste en acido lactico, glicerina, propilenglicol y urea.
[0060] El hidratante se usara en una cantidad que no exceda el 30 % (p/p) de la composicion total, por ejemplo no mas de 20% y por ejemplo no mas de 15 %, 10 %, 8 %, 7 % o 5 % (p/p) de la composicion total.
[0061] En una forma de realizacion de la invencion, el hidratante se usara en una cantidad de al menos 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,04 %, 0,05 %, 0,1 %, 0,2 % o 0,5 % (p/p) de la composicion total.
[0062] En la invencion, el hidratante se usa en cantidad entre 0,01 % y 30 % (p/p) de la composicion, por ejemplo, en una cantidad entre 0,05 % y 20 %, entre 0,1 % y 10 % o entre 0,5 % y 5 % (p/p) de la composicion total.
[0063] En una forma de realizacion, la composicion comprende entre 0,01 % y 30 % (p/p) de glicerina, por ejemplo, entre 0,05 % y 20 %, entre 0,1 % y 10 % o entre 0,5 % y 5 % (p/p) de glicerina.
Vehiculo acuoso
[0064] Como se ha indicado anteriormente, la composicion de la invencion comprende un vehiculo acuoso.
[0065] Los vehiculos acuosos se conocen en la tecnica. Segun un aspecto de la invencion, el vehiculo acuoso comprende, ademas de agua, ingredientes utiles para el ajuste del pH, por ejemplo al menos un agente tampon.
Los agentes tampon, incluyendo agentes tampon farmaceuticamente aceptables, se conocen en la tecnica. En un aspecto, el vehiculo acuoso comprende al menos un tampon, tipicamente seleccionado del grupo que consiste en tampones de citrato, tales como citrato sodico y/o citrato de potasio; tampones tris, tal como tris maleato; tampones de fosfato, incluyendo tampones tipo Sorensen, fosfato dibasico o monobasico, tal como sodio dibasico o fosfato monobasico.
[0066] En otro aspecto, la composicion farmaceutica de la invencion comprende ademas una base.
Ventajosamente, la base es una base farmaceuticamente aceptable y se puede seleccionar del grupo que consiste en trietanolamina, hidroxido sodico, hidroxido amonico, hidroxido potasico, arginina, aminometilpropanol o trometaminea y sus mezclas derivadas.
Donde el pH de la composicion farmaceutica no se optimiza para la administration transdermica, tal como donde el agente gelificante comprende al menos un polimero basado en acido acrilico, el uso de una base contribuye a la neutralization de la composicion farmaceutica, optimizando la composicion para administracion topica sobre una superficie cutanea.
Ademas, el uso de la base (neutralizar) puede permitir una inflamacion optima de las cadenas polimericas durante la neutralizacion de las cargas y la formation de sales de polimero.
En formas de realizacion donde el agente gelificante comprende un polimero basado en acido acrilico, la base tipicamente comprende trietanolamina.
El uso de una base tambien puede permitir que se consiga una viscosidad optima.
La persona experta sabra como elegir una cantidad adecuada de base para usar en la composicion y puede seleccionar la base basada en la naturaleza del agente gelificante presente en esta, y el contenido de alcohol de la composicion.
Por ejemplo, con carbomeros y/o si hay un alto contenido en alcohol, uno puede usar trometaminea y/o NaOH como una base, en cantidades elegidas para alcanzar el pH final deseado en la composicion.
Otros componentes opcionales
[0067] Las composiciones farmaceuticas de la invencion opcionalmente pueden comprender otros aditivos farmaceuticos usuales, incluyendo sal(es), estabilizador(es), antimicrobiano(s) tales como compuestos de parabeno, aroma(s) y/o propulsor(es).
[0068] Dependiendo de la naturaleza de los ingredientes seleccionados, puede ser ventajoso incluir un tensioactivo. Los tensioactivos se conocen en la tecnica y la persona experta puede seleccionar tensioactivos adecuados para usar en la presente invencion, tales como tensioactivos que son aceptables dermatologicemente y/o
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cosmeticamente.
[0069] Otros ejemplos incluyen tensioactivos anionicos tales como SDS (dodecilsulfato sodico) y similares, y tensioactivos cationicos tales como cetrimida (bromuro de alquiltrimetilamonio) y similares.
[0070] Tipicamente, los tensioactivos se usaran en las composiciones de la invencion en una cantidad que no excede el 5 % (p/p), por ejemplo no mas de 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o 0,5 % de la composicion total.
[0071] En una forma de realizacion de la invencion, los tensioactivos se usaran en las composiciones de la invencion en una cantidad de al menos 0,01 %, por ejemplo al menos 0,02 %, 0,05 % o 0,1 % de la composicion total.
Composiciones ejemplares
[0072] Las composiciones ejemplares no limitativas se proporcionan abajo.
Como se ha mencionado anteriormente, los porcentajes (%) se refieren a cantidades en peso basadas en el peso total de la composicion (p/p).
La suma de los componentes diferentes de la composicion se anade hasta 100 % (p/p) de la composicion total.
[0073] En una forma de realizacion, la composicion de la invencion comprende:
- (i) 3 a 6 % (p/p) de un SERM seleccionado del grupo que consiste en endoxifeno y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo,
- (ii) 0,9 % (p/p) de Carbopol 980 (neutralizado con 0,1 N NaOH),
- (iii) 0,5 % (p/p) de acido oleico,
- (iv) 67 % (p/p) de etanol,
- (vi) c.s.p 100 % (p/p) de agua.
Modos ejemplares de administracion
[0074] Las composiciones se pueden administrar por cualquier medio eficaz para aplicar la composicion a una superficie de la piel.
Por ejemplo, las composiciones se pueden aplicar manualmente sin o con un aplicador tal como un cuentagotas o pipeta, un aplicador tal como un hisopo, cepillo, tela, relleno, esponja o con cualquier otro aplicador, tal como un soporte solido comprendiendo papel, carton o un material de laminado, incluyendo material que comprende fibras flocadas, encoladas u otras fibras fijas.
Alternativamente, las composiciones se pueden aplicar como una pulverizacion de aerosol o no aerosol, a partir de un contenedor presurizado o no presurizado.
En algunas formas de realizacion, las composiciones se administran en dosis dosificadas, tales como a partir de un aplicador de dosis medida o a partir de un aplicador que comprende una dosis individual de la composicion.
Dispositivos
[0075] Un aspecto de la invencion proporciona un dispositivo para administrar las composiciones.
En una forma de realizacion, el dispositivo comprende un deposito con la composicion y un aplicador topico para aplicar la composicion a una superficie de la piel.
[0076] En una forma de realizacion, el dispositivo es un dispositivo opaco que protege la composicion de la invencion de los efectos adversos de luz.
Alguno de los SERM son ligeramente sensibles lo que se deteriora en una exposicion prolongada a la luz
[0077] El deposito puede ser de cualquier configuracion y cualquier material adecuado para contener la composicion. Por ejemplo, el deposito puede ser rigido o flexible, puede ser de una construccion unitaria (tal como un material moldeado) o se puede formar distintas piezas fijadas unidas, tales como por la laminacion, termosellado, encolado, soldadura, remachado, etc. Por ejemplo, el deposito puede comprender una pared laminada, dos paredes unidas sustancialmente paralelas en la proximidad de su periferia (donde las paredes pueden ser, por ejemplo, flexibles/deformables, formadas por un blister formado termicamente o rigido), o una pared inferior y una pared cilindrica, o cualquiera otra configuracion adecuada para contener la composicion.
En algunas formas de realizacion, el deposito comprende una bolsa, un estuche, un sobre, un blister, una ampolla, una pipeta, un frasco, un bote o una botella.
En algunas formas de realizacion, el deposito comprende una pared deformable que se adapta para accionar flujo de la composicion cuando se deforma, tal como las descritas en solicitudes de patente la WO9527569, la WO9615045 o la US5630531.
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Los depositos hermeticos deformables proporcionan una seguridad buena contra la fuga de la composicion y permiten una conservation mejorada de la composicion, protegiendolos de cualquier contacto atmosferico.
En algunas formas de realization, el deposito se adapta para contener una dosis individual de la composicion.
[0078] Como se utiliza en este caso "aplicador topico" especifica un aplicador de cualquier configuration y cualquier material adecuado para aplicar la composicion a una superficie de la piel.
El aplicador topico puede estar integramente formado con el deposito, de manera que el deposito y aplicador topico comprenden una construction unitaria o el aplicador topico puede ser separable de o proporcionado separadamente del deposito.
[0079] Por ejemplo, el aplicador topico puede comprender un cuentagotas, pipeta, hisopo, cepillo, tela, relleno, esponja o cualquier soporte solido, tal como un soporte que comprende papel, carton o un material de laminado, incluyendo material que comprende fibras flocadas, encoladas o fibras unidas de otro modo.
En algunas formas de realizacion, el aplicador se pre-carga con la composicion, por ejemplo, el aplicador se puede impregnar con la composicion, tal como con una dosis unitaria de la composicion.
En otras formas de realizacion, el aplicador se carga con la composicion durante el uso.
[0080] Alternativamente, el aplicador topico puede comprender un aerosol o dispositivo de pulverization no aerosol, tal como una bomba de mano.
[0081] En otras formas de realizacion, el aplicador topico es una abertura que permite que el producto se expanda a traves.
En algunas formas de realizacion, la abertura dispone de un dispositivo desmontable y reemplazable para el cierre y apertura de la abertura, tal como una tapa, obstaculizador o tapon, que se puede colocar dentro de o sobre la abertura tal como por insertion, atornillado, rotura, ajuste o de otro modo.
En otra forma de realizacion, la abertura dispone de un dispositivo desmontable y desechable para la apertura de la abertura, tal como cualquier revestimiento desmontable o secable, frangible, despegable o rompible sobre la abertura.
En otras formas de realizacion, la abertura dispone de una boquilla o valvula, tal como una valvula de dosis medida.
[0082] En algunas formas de realizacion, el aplicador topico se adapta para dar una dosis medida de la composicion, tal como una dosis unitaria de una cantidad terapeuticamente eficaz de la composicion.
En algunas formas de realizacion, el aplicador topico no es una jeringa y el dispositivo no comprende una jeringa para administration intravenosa.
[0083] En algunas formas de realizacion, el dispositivo comprende un deposito unico.
En otras formas de realizacion, el dispositivo contiene dos o mas depositos, donde cada deposito puede contener una dosis individual de la composicion o puede contener cualquier cantidad de la composicion.
En algunas formas de realizacion, el dispositivo comprende un aplicador unico para aplicar la composicion de dos o mas depositos.
En otras formas de realizacion, el dispositivo comprende un aplicador para aplicar la composicion de cada deposito.
[0084] En algunas formas de realizacion, la invention proporciona una dosis, dosis unitaria o dosis multiple de la composicion farmaceutica, tal como en un embalaje de dosis, un embalaje de dosis unitaria o un embalaje de dosis multiple.
En algunas formas de realizacion, el embalaje refleja un regimen de dosificacion o programa de aplicacion, tal como una administracion diaria, semanal o de dos veces por semana.
Ventajosamente, tal embalaje de la composicion farmaceutica facilita una aplicacion precisa de una cantidad de la composicion, tal como una cantidad terapeuticamente eficaz.
[0085] Segun una forma de realizacion, la composicion, dispositivo o paquete se proporciona junto con instrucciones para su uso conforme a los metodos aqui descritos.
Metodos terapeuticos
[0086] La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica segun la invencion para usar en un metodo para tratar a un paciente que sufre de un trastorno de pecho, que comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de la composicion farmaceutica.
[0087] El termino 'trato', ' tratar o ' tratamiento como se utiliza en este caso se refiere a la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica segun la invencion a un sujeto mamifero,
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incluyendo un macho humano o hembra, que sufre de una condicion, trastorno o enfermedad.
Segun algunos aspectos de la invencion, la administration puede suponer la prevention de que se produzca una enfermedad, trastorno o problema a una extension diagnosticable clinicamente a un paciente que puede estar predispuesto a la condicion, trastorno o enfermedad, pero todavia no esta diagnosticado como que tiene una enfermedad, trastorno o problema.
Conforme a otros aspectos, la administracion puede suponer inhibir una condicion, trastorno o enfermedad, por ejemplo, obstaculizar el desarrollo de la condicion, trastorno o enfermedad, aliviar la condicion, trastorno o enfermedad, por ejemplo, regresion de causa de la condicion, trastorno o enfermedad, o aliviar una condicion provocada por la enfermedad o trastorno, por ejemplo, parar o reducir un sintoma de la enfermedad o trastorno. Cualquier tal resultado puede constituir el logro de un efecto terapeutico destinado a un paciente.
[0088] En una forma de realization, la administracion se realiza aplicando una cantidad terapeuticamente eficaz de la composition de la invencion sobre una superficie de la piel de un paciente con necesidad de la misma.
En algunas formas de realizacion, el paciente que se va a tratar es un mamifero, tal como un humano.
El paciente puede ser un macho o una hembra.
En algunas formas de realizacion, tal como para el tratamiento de una enfermedad o problema de pecho, la composicion se aplica a un pecho.
En algunas otras formas de realizacion, tal como el tratamiento de un tumor localizado, la composicion se aplica a la parte de la piel donde el tumor esta localizado.
[0089] En algunas formas de realizacion, la administracion comprende ademas el frotamiento de la composicion en la piel del paciente.
Este frotamiento puede comprender, por ejemplo, el frotamiento suave de la composicion sobre el area de superficie seleccionada, de modo que la composicion sustancialmente penetra completamente en la piel del paciente.
[0090] La administracion puede seguir cualquier regimen de administracion adecuada, como se puede determinar por aquellos expertos en la tecnica. Por ejemplo, en un aspecto, el metodo de la invencion comprende la administracion una vez al dia.
En otro aspecto, el metodo comprende la administracion una o dos veces por semana.
Otros regimenes adecuados se incluyen dentro del campo de la invencion.
[0091] La presente invencion tambien se refiere al uso de una de las composiciones anteriores para la production de un medicamento para tratar a un paciente que sufre de un problema de pecho.
[0092] En particular, las composiciones farmaceuticas, geles, paquetes y contenedores de la invencion son utiles para:
- tratar a un paciente que sufre de o tiene riesgo de desarrollar un problema de pecho tal como:
- enfermedades que implican el tejido de pecho denso.
Los tejidos de pecho de densidad alta son un predictor de riesgo de cancer de mama y comprometen la sensibilidad mamografica, que es una principal emision para la detection y diagnostico de cancer.
El tejido de pecho denso puede ser difuso o nodular;
- enfermedades de pecho benignas.
La enfermedad de pecho benigna generalmente se refiere a una constelacion de anormalidades no malignas comunes en el tejido de pecho.
Estas anormalidades incluyen numerosas lesiones que tienen caracteristicas histologicas bien definidas y se pueden clasificar como proliferativas o no proliferativas.
Las enfermedades de pecho benignas ejemplares tratables por los presentes metodos incluyen adenosis, quistes, ectasia de conducto, fibroadenoma, fibrosis, hiperplasia, metaplasia y otros cambios fibrocisticos.
Cada una de estas enfermedades, frecuentemente referidas como "cambios" o "condiciones" debido a su prevalencia, tienen caracteristicas histologicas bien definidas y clinicas. "Adenosis" se refiere a una enfermedad glandular generalizada del pecho.
Implica tipicamente una ampliation de lobulos de pecho, que contienen mas glandulas de lo normal.
En "adenosis esclerosa" o "adenosis fibrosa" los lobulos extendidos se deforman por tejidos fibrosos tipo cicatrizal. Los "quistes" son sacos anormales Ilenos de material fluido o semi-solido y rayado por celulas epiteliales de pecho, desarrollas de estructuras lobulares.
Estos inician como exceso de fluido dentro de glandulas de pecho, pero pueden llegar a proporciones que se extienden alrededor del tejido de pecho y provocan dolor. "Fibroquisticos" son lesiones circunscritas por o situadas dentro de una cantidad conspicua de tejido conjuntivo fibroso. "Ectasia ductal" se refiere a una dilatation de conductos mamarios por lipido y detrito celular.
Rotura de los conductos induce a la infiltration por granulocitos y celulas de plasma. El "fibroadenoma"
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se refiere a tumores benignos que se derivan de epitelio glandular y contienen un estroma conspicuo de la proliferacion de fibroblastos y tejido conjuntivo. La "fibrosis" sencillamente se refiere a una prominencia de tejido fibroso en el pecho. La "hiperplasia" se refiere a un crecimiento excesivo de celulas, donde las diferentes capas de celulas alinean la membrana basal, sin formacion tumoral.
La hiperplasia aumenta el volumen de tejido mamario.
En la "hiperplasia epitelial" las celulas que alinean los conductos y los lobulos de pecho estan implicados, de forma que dan lugar a los terminos " hiperplasia ductal" e " hiperplasia lobular". Basada en una determination histologica, la hiperplasia se puede caracterizar como "usual" o "atipica". La "metaplasia" se refiere a un fenomeno donde un tejido diferenciado de un tipo se transforma en un tejido diferenciado de otro tipo.
La metaplasia frecuentemente resulta de un cambio medioambiental y permite a las celulas resistir mejor el cambio;
- ginecomastia. La ginecomastia es una condition clinica comun, que frecuentemente presenta secundariamente un trastorno subyacente, representando la proliferacion benigna y a veces dolorosa del tejido de pecho en chicos jovenes y varones adultos;
- cancer de mama, especialmente cancer de mama no invasivo;
- melanoma maligno;
- mastalgia. La mastalgia, llamada tambien "mastodinia" o dolor de pecho constituye el problema de pecho mas comun para el que las mujeres consultan profesionales medicos generales.
Su gravedad varia, pero la mastalgia puede se tan prolongada e intensa para interferir con actividades diarias normales e incluso para inhabilitar individuos afectados.
Mastalgia se puede clasificar segun tres fuentes generales de dolor: (1) dolor mamario ciclico, (2) dolor mamario no ciclico y (3) dolor extramammario.
Los resultados de mastalgia ciclica de ampliation de pecho fisiologica estan provocados por cambios vasculares dependientes de estrogeno, durante la fase luteal del ciclo menstrual y afecta a una mayoria de mujeres premenopausicas.
La mastalgia ciclica tambien puede reaparecer en mujeres postmenopausicas en la terapia de sustitucion estrogenica, con un efecto dosisdependiente. "La mastalgia no ciclica", como su nombre sugiere se refiere al dolor en el pecho que no sea relativo al ciclo menstrual.
Un numero de condiciones dan lugar a mastalgia no ciclica, incluyendo adenosis esclerosa, sindrome de Tietze y, raramente, cancer de mama.
Finalmente, la mastalgia extramamaria incluye dolor de pecho que se proyecta al pecho de otras fuentes, como ocurre, por ejemplo, cuando un paciente siente dolor de musculos o nervaduras que subyacen a las mamas.
- tratar un paciente que sufre de cancer localizado y/o tumores tales como tumores de pulmon;
- tratar un problema relativo al hueso, que comprende topicamente la administration a una superficie de la piel de un paciente en la necesidad de la misma, una cantidad terapeuticamente eficaz de una composition farmaceutica como se ha descrito anteriormente.
Dicho problema relativo al hueso se puede seleccionar del grupo que consiste en osteoporosis, osteoporosis asociada a la menopausia, osteoporosis inducida por el glucocorticoide, enfermedad de Paget, resorcion de hueso anormal, cancer de hueso, perdida de hueso (perdida de hueso generalizada y/o perdida de hueso localizada), metastasis de hueso (con o sin hipercalcemia), mieloma multiple y otras condiciones que caracterizan la fragilidad del hueso.
[0093] Las presentes composiciones farmaceuticas y geles tambien se pueden usar en "combination terapeutica" con uno o mas agente(s) activo(s).
[0094] En una forma de realization, las presente composiciones farmaceuticas y geles son especialmente adecuados para tratar pacientes para quienes otras terapias no les son eficaces o para tratar mujeres que experimentan una terapia de sustitucion hormonal (HRT)
Metodos de la fabrication de las composiciones
[0095] La invention tambien proporciona un proceso para la preparation de las composiciones farmaceuticas de la invencion, segun la reivindicacion 9.
Los expertos en la tecnica pueden preparar las composiciones farmaceuticas de la invencion por cualquiera de los medios adecuados, basados en el conocimiento general comun.
Por ejemplo, el SERM se puede disolver en el monoalcohol y mezclar con el solvente acuoso, seguido de la adicion de los otros excipientes, tales como el hidratante y mezclar adicionalmente.
Un agente gelificante, si esta presente, se puede introducir bajo agitation.
Un neutralizante, si esta presente, normalmente se anade a o cerca del extremo del metodo, tal como a la
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composition final de otro modo.
Por ejemplo, si la composition comprende Carbopol, NaOH o trietanolamina puede utilizarse para neutralizar la composition.
Otros componentes opcionales se pueden adicionar a otras etapas del metodo, conforme a procedimientos conocidos.
Por ejemplo, un conservante, si esta presente, se anade a un solvente apropiado, a cualquier tiempo adecuado del proceso.
Ejemplos
Ejemplo 1: endoxifeno Metodo de HPLC
[0096] El endoxifeno (mezcla de dos isomeros) se analizo por HPLC (Jasco, Japon, modelo PU-2080 Plus pump y automuestreador modelo AS-2051 Plus) usando la detection UV.
La resolution cromatografica se obtuvo en una C18 columna de fase inversa (5 pm, 250 mm x 4,6 mm, HiQ sil, KYA Tec, Japon) con una columna de protection (ODS Hypersil 5 pm 10 x 4 mm, Thermo Electron Corporation, UK).
La fase movil fue methanol:acetonitrilo:agua (350:350:300), 2 ml de acido acetico y 1 ml de trietanolamina.
La fase movil fue filtrada a traves de 0,45 pm PVDF (polimero de fluoruro de polivinilideno) filtro de membrana.
El volumen de inyeccion fue 50 pl y el caudal se ajusto a 0,7 ml/min.
La detection UV (modelo UV-2975 Plus) se realizo a 244 nm con un tiempo de ejecucuion de 12 minutos.
Los tiempos de retention para isomerol e isomero II fueron 7,8 min. y 8,7 min., respectivamente.
Cada experimento se efectuo por duplicado.
La calibration uso el metodo estandar externo.
La curva de calibration para endoxifeno se establecio en el rango 0,1 - 20 pg/mL. (El intervalo de linealidad para endoxifeno; r2=0.9999).
Preparation de soluciones madre
[0097] Las soluciones estandar de endoxifeno se prepararon por la disolucion de 5 mg de farmaco en 5 ml de etanol. Las diluciones se hicieron con 3% de solution de cetrimida.
Las muestras se filtraron a traves de 0,45 pm PVDF filtros de membrana.
Exactitud de ensayo y precision
[0098] La exactitud del metodo analitico se calculo del porcentaje de la cantidad adicionada conocida de analito recuperada en las muestras (±CV).
La exactitud del metodo de HPLC para endoxifeno fue evaluada por triplicado a tres concentraciones (0,1, 2,5 y 20 pg/mL).
[0099] La exactitud del metodo de HPLC para endoxifeno fue 104,09 % (CV: 5,69).
[0100] La precision se midio como el grado de repetibilidad del metodo analitico.
La precision se evaluo por triplicado a tres concentraciones (0,1, 2,5 y 20 pg/mL).
[0101] La repetibilidad CV para endoxifeno fue 0,99 %.
La estabilidad de endoxifeno en el medio de analisis (solution de cetrimida, 3 %)
[0102] La estabilidad de endoxifeno en el medio de analisis (3 % solution de cetrimida) fue determinada.
En varias veces durante 24 horas, se midio la concentration de endoxifeno en la muestra.
El endoxifeno fue estable en el medio de analisis durante 24 horas.
Especificidad del metodo
[0103] La especificidad del metodo fue determinada.
Un experimento de "falsa" difusion de piel se realizo sin farmaco en la camara donadora.
Despues de 24 horas, la fase receptora fue probada y sometida a analisis HPLC utilizando las condiciones anteriores.
El objetivo fue determinar si habia cualquier cantidad maxima de absorcion originada de la piel o el desde la fase
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50
receptora que contiene cetrimida que puede interferir con el analisis del farmaco.
Estudios de solubilidad
[0104] Las solubilidades saturadas de endoxifeno se determinaron en una mezcla de etanol/agua absoluta (70:30; p/p) por la agitacion de una cantidad excesiva de farmaco en 1 ml del sistema cosolvente durante al menos 24 horas a temperatura ambiente.
Las concentraciones de las soluciones saturadas se determinaron por analisis de HPLC despues de una dilucion apropiada.
[0105] La solubilidad de endoxifeno en un sistema etanol:agua (70:30 p/p) y en la solucion de cetrimida (3 %; p/v) fueron 38,72 mg/mL (n=1) y 6,26± 0,28 mg/mL (n=3), respectivamente.
Prediccion in silico de permeacion cutanea
[0106] La administracion transdermica de endoxifeno fue estimada in silico por el calculo de un flujo teorico maximo (Jmax) a traves de la piel segun el metodo siguiente:
El flujo maximo (Jmax) en el que una sustancia quimica puede cruzar la piel se consigue teoricamente cuando se mantiene en una solucion saturada (o en la forma de sustancia quimica nitida) en la superficie.
La ecuacion pertinente que se aplica en estas circunstancias es la primera ley de Fick:
] ~ _ * L'
•'max — , ^piei/nMcuto
h
*C
saturation
vehiculo
( Ecuacion 1)
donde D es la difusividad de la sustancia quimica a traves de la piel (tipicamente esta a traves del estrato corneo, la capa de la piel menos permeable y externa), h es la longitud de trayecto de difusion, Kpiel/vehiculo es el coeficiente de reparto del compuesto entre la piel y el vehiculo que contacta la superficie, y es su
solubilidad de saturacion en el vehiculo.
Kpiei/vehcuio se puede definir de la siguiente manera:
imagen1
saturation
piel
saturation
vehiculo
(Ecuacion 2)
C:
C
saturacion
donde y son las concentraciones en la piel y vehiculo respectivamente. La ecuacion
1 puede despues ser reducida a una forma mas simple
imagen2
que muestra que el flujo maximo conseguible a traves de la barrera es independiente de la formulacion, siempre que la formulacion este saturada.
Esto es, Jmax deberia ser constante siempre y cuando la sustancia quimica este en su actividad termodinamica maxima en el vehiculo (es decir, que este saturada) y siempre que los excipientes en la formulacion no cambien las propiedades de barrera de la piel (por ejemplo, muestren caracteristicas de impregnacion-mejora o de retardo).
[0107] Por lo tanto, si el valor de Jmax se puede predecir de los primeros principios, deberia luego ser posible con el conocimiento del grado de saturacion de la sustancia quimica en una formulacion particular, para calcular la maxima cantidad absorbida a traves de la piel despues de un escenario especifico.
[0108] Este objetivo se puede conseguir utilizando un algoritmo derivado por Potts & Guy (Pharm Res. 1992, 9(5), 663-9) de una base de datos extensa de los coeficientes de permeabilidad de aproximadamente 100 productos quimicos a traves de la piel humana in vitro seguida de su aplicacion en el agua.
El coeficiente de permeabilidad de un quimico (Kp) a partir de un vehiculo acuoso se define como:
5
10
15
20
25
30
35
is ^ ** piel/aguj , .. t.
A , =--------------------- ( Ecuacion 4)
p u v '
[0109] Analisis de regresion multiple de los valores experimentales de Kp contra varias variables fisicoquimicas lleva a la derivacion de una ecuacion (Potts & Guy 1992), que ha mostrado tener una potencia predictiva razonable:
log K p = -2.7 + 0.71* log P- 0.0061 *MW (Ecuacion 5)
donde P es el coeficiente de reparto de octanol-agua de la sustancia quimica y MW es su peso molecular.
[0110] En la forma anterior, las unidades de coeficiente de permeabilidad son cm/h.
Para productos quimicos muy lipofilicos es necesario corregir el valor de Kp calculado de la ecuacion 5 para tener en cuenta la aportacion de las capas de piel viva (epidermis viable y dermis) al proceso de permeacion (Cleek y Bunge, Pharm Res, 1993,10(4), 497-506):
imagen3
[0111] Combination de rendimientos de ecuaciones 1, 2 y 6:
imagen4
(Ecuacion 6)
( Ecuacion 7)
[0112] El coeficiente de permeabilidad se puede calcular de ecuaciones 5 y 6 y parametros fisicoquimicos disponibles facilmente (MW y log P), para los que una base de datos muy grande de valores existe o que puede estar calculada con muchos metodos diferentes disponibles en Internet.
Igualmente, hay un numero considerable de solubilidades acuosas tabuladas y/o accesibles via la red.
C saturation \
' y el coeficiente de reparto entre octanol y agua (logP) de endoxifeno se estimaron utilizando el calculador de explorador de propiedad Osiris (sistema de registro interno Actelion). (
http://www.chemexper.com).
[0114] Segun este calculador, las propiedades de una molecula dada se predicen por un metodo basado en fragmento por comparacion con moleculas para las que aquellas propiedades han sido determinadas experimentalmente (ver Balakin et al., Current Medicinal Chemistry, 2006, 13; p223-241, "In Silico approaches to prediction of aqueous and DMSO solubiliti of drug-like compounds: trends, problems and solutions" para una revision de la prediction en silico de solubilidad acuosa de compuestos tipo farmaco).
[0115] Se obtuvieron los resultados siguientes:
Tabla 1: flujo transdermico predicho para endoxifeno que utiliza las estimaciones de explorador de propiedad Osiris
Compuesto
MW Osiris predicciones Predicho Jmax (pg/cm2/h)
LogP
g ’ saturation aqua
Endoxifeno
373,5 5,33 8,90E-04 4,09E-02
[0116] El flujo maximo predicho para endoxifeno fue 0,041 pg/cm2/h que corresponde a una administracion de aproximadamente 0,98 pg/cm2 de farmaco en 24 horas.
[0117] La persona experta seria fuertemente disuadida por esta prediccion de imaginar una via de administracion
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45
transdermica para administrar endoxifeno, ya que el/ella esperaria resultados pobres y, en particular, valores de flujo pobre.
Asi, la prediccion in silico debilita seriamente la posibilidad de tratamiento transdermico con endoxifeno.
Estudio de permeacion cutanea
[0118] Estudios de permeacion cutanea se efectuaron usando celulas de difusion contigua opacas con un area de difusion eficaz de 0,71 cm2.
El compartimento receptor tenia un volumen de 3,2 ml y se mantuvo a 37±0,5C. La solucion receptora fue una solucion de cetrimida de 3 % p/v y permitio que las condiciones bajas se mantuvieran.
La fase receptora fue agitada magneticamente a 100 r.p.m.
Se uso la piel de cerdo abdominal dermatomada (750 pm).
Se permitio hidratar la piel con solucion salina isotonica durante 1 h antes de que el experimento comenzara.
A t = 0,3 ml de una solucion saturada de endoxifeno en 70:30 p/p etanol/agua se introdujo en la camara donadora.
Los experimentos se realizadon bajo oclusion completa.
La post-aplicacion, a tiempos programados (1, 9, 20 y 24 horas), 1 ml muestras se tomaron desde el compartimento de receptor y se sustituyeran con el mismo volumen de fluido de receptor fresco, equilibrado de temperatura.
Las muestras se filtraron a traves de 0,45 pm de PVDF filtros de membrana.
La cantidad de endoxifeno en las muestras se determino por HPLC utilizando el metodo anteriormente descrito.
[0119] Tabla 2 muestra la permeacion acumulativa (pg/cm2) de endoxifeno a traves de la piel de cerdo abdominal de una solucion saturada del farmaco en 70:30 p/p agua de etanol.
La cantidad de endoxifeno en la solucion donadora fue 30,46 mg/mL.
Tabla 2:
Tiempo (h)
Celula 1 pg/cm2 Celula 2 pg/cm2 Celula 3 pg/cm2 Celula 4 pg/cm2 Media (±SD) pg/cm2
1
- - - - -
9
0,71 0,53 - - 0,31±0,36
20
17,19 38,62 5,74 7,39 17, 24±15,13
24
36,35 81,16 15,11 16,53 37, 29±30,81
(-) por debajo del limite de detection (LOD) de 30ng/ml.
[0120] Por lo tanto, el flujo maximo determinado experimentalmente observado para endoxifeno despues de 24 horas fue alrededor de 37,29 pg/cm2.
Este valor es mas de un orden de magnitud mas alto (40 veces mas alto) que el predicho por los calculos in silico expuestos arriba de 4,09E-02 pg/cm2/h, que corresponde a la administracion de aproximadamente 0,98 pg/cm2 de farmaco en 24 horas.
Ejemplo 2 (no segun la invencion): citrato de droloxifeno
[0121] Se realizaron experimentos similares para citrato de droloxifeno.
Prediccion in silico de permeacion cutanea
[0122] La tabla 3 establece el flujo transdermico predicho para citrato de droloxifeno utilizando las estimaciones de explorador de propiedad Osiris, como se ha descrito anteriormente para endoxifeno.
Tabla 3:
Compuesto
MW Osiris predicciones Predicho Jmax (pg/cm2/h)
LogP
g ' saturation aqua
citrato de droloxifeno
387,52 6,15 3,19E-03 2,63E-01
[0123] El flujo maximo predicho para citrato de droloxifeno fue 0,263 pg/cm2/h que corresponde a una administracion de aproximadamente 6,3 pg/cm2 de farmaco en 24 horas.
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40
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50
Validacion de metodo de HPLC
[0124] El citrato de droloxifeno se analizo por HPLC (Jasco, Japan, modelo PU-2080 Plus pump y automuestreador modelo AS-2051 Plus) usando la deteccion UV.
La resolution cromatografica se obtuvo en una C18 columna de fase inversa (5 pm, 250 mm x 4,6 mm, HiQ sil, KYA Tec, Japan).
La fase movil fue metanol:acetonitrilo:agua (350:350:300), 2 ml de acido acetico y 1 ml de trietanolamina.
La fase movil fue filtrada a traves de 0,45 pm PVDF filtro de membrana.
El volumen de inyeccion fue 50 pl y el caudal fue ajustado a 1 ml/min.
La deteccion UV (modelo UV-2975 Plus) se realizo a 235 nm con un tiempo de ejecucion de 10 minutos.
El tiempo de retention fue 6,1 min. Cada experimento se efectuo por duplicado.
La calibration uso el metodo estandar externo.
La curva de calibracion para citrato de droloxifeno fue establecida en el rango 0,1 - 20 pg/mL. (El intervalo de linealidad para citrato de droloxifeno; r2=0,9999)
Exactitud de ensayo y precision
[0125] La exactitud del metodo analitico se calculo del porcentaje de la cantidad adicionada conocida de analito recuperada en las muestras (±CV).
La exactitud del metodo de HPLC para citrato de droloxifeno se evaluo por triplicado en tres concentraciones (0,1, 5 y 10 pg/mL).
[0126] La exactitud del metodo HPLC para citrato de droloxifeno fue 99,12 % (CV: 2,6)
[0127] La precision se midio como el grado de repetibilidad del metodo analitico.
La precision se evaluo por triplicado en tres concentraciones (0.1, 5 y 10 pg/mL).
[0128] La repetibilidad CV para citrato de droloxifeno fue 0,58 %
Estabilidad de citrato de droloxifeno en el medio de analisis (solution de cetrimida, 3 %)
[0129] El citrato de droloxifeno fue estable en el medio de analisis durante 24 horas.
Estudios de solubilidad
[0130] La solubilidad de citrato de droloxifeno en la mezcla de ethanol:agua (70:30; p/p) y solucion de cetrimida (3 %; p/v) fue 47,45±1,70 mg/mL y 8,9±0,2 mg/m, respectivamente (n=2).
Estudio de permeacion cutanea
[0131] La tabla 4 muestra la permeation acumulativa (pg/cm2) de citrato de droloxifeno a traves de piel de cerdo abdominal de una solucion saturada del farmaco en 70:30 p/p agua de etanol.
La cantidad de citrato de droloxifeno en la solucion donadora fue 45,93 ±1,15 mg/mL.
Tabla 4:
Tiempo (h)
Celula 1 pg/cm2 Celula 2 pg/cm2 Celula 3 pg/cm2 Celula 4 pg/cm2 Celula 5 pg/cm2 Celula 6 pg/cm2 Medio (±sd)2 pg/cm
1
- - - - - - -
9
- - - - - - -
20
0,38 * 1,12 0,69 * 0,30 0,62 ± 0,37
24
0,95 * 2,36 1,43 * 0,58 1,33 ± 0,77
*las cantidades son inferiores al limite de cuantificacion del metodo de analisis.
[0132] El flujo de estado estable maximo predicho in silico de citrato de droloxifeno fue 0,263 pg/cm2/h, que corresponde a la administration de aproximadamente 6,3 pg/cm2 de farmaco en 24 horas.
Los resultados experimentales indican una administracion inferior en 24 horas de 1,33 pg/cm2.
Ejemplo 3 (no segun la invention): citrato de clomifeno
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Se realizaron experimentos similares para citrato de clomifeno.
Prediccion in silico de permeacion cutanea
[0133] La tabla 5 muestra el flujo transdermico predicho para citrato de clomifeno utilizando las estimaciones de explorador de propiedad Osiris, como se ha mencionado anteriormente para endoxifeno.
Tabla 5:
Compuesto
MW Osiris predicciones Predicho Jmax (pg/cm2/h)
LogP
g ' saturacion aqua
citrato de clomifeno
405,97 7,15 3,80E-04 4,27E-02
Validacion de metodo de HPLC
[0134] Citrato de clomifeno (mezcla de isomeros E y Z) se analizo por HPLC (Jasco, Japon, modelo PU-2080 Plus pump y automuestreador modelo AS-2051 Plus) usando la deteccion UV.
La resolucion cromatografica se obtuvo en una columna C18 de fase inversa 36 (5 pm, 250 mm x 4,6 mm, HiQ sil, KYA Tec, Japan).
La fase movil fue acido metanol:agua:trifluoroacetico (75:25:0.1). La fase movil se filtro a traves de 0,45 pm PVDF filtro de membrana.
El volumen de inyeccion fue 50 pl y el caudal se ajusto a 0,6 ml/min.
La deteccion UV (modelo UV-2975 Plus) se realizo a 235 nm con un tiempo de ejecucion de 30 minutos.
Los tiempos de retencion para los dos isomeros fueron 16,6 y 19,0 min. Cada experimento se efectuo por duplicado. La calibration uso el metodo estandar externo.
La curva de calibracion para citrato de clomifeno se establecio en el rango 0,25 - 20 pg/mL. (El intervalo de linealidad para citrato de clomifeno fue; r2=0,9999)
Exactitud de ensayo y precision
[0135] La exactitud del metodo analitico se calculo del porcentaje de la cantidad adicionada conocida de analito recuperada en las muestras (±CV).
La exactitud del metodo de HPLC para citrato de clomifeno se evaluo por triplicado en tres concentraciones (0,25, 2,5 y 20 pg/mL).
[0136] La exactitud del metodo de HPLC para citrato de clomifeno fue 99,0 % (CV: 3,18).
[0137] La precision se midio como el grado de repetibilidad del metodo analitico.
La precision se evaluo por triplicado a tres concentraciones (0,25, 2,5 y 20 pg/mL).
[0138] La repetibilidad CV para citrato de clomifeno fue 0,56.
Estabilidad de citrato de clomifeno en el medio de analisis (solution de cetrimida, 3%)
[0139] El citrato de clomifeno fue estable en el medio de analisis durante 24 horas.
Estudios de solubilidad
[0140] Las solubilidades saturadas de citrato de clomifeno se determinaron en una serie de mezclas de etanol/agua (40:60, 50:50, 60:40 y 70:30, p/p) por la agitation de una cantidad excesiva de farmaco en 0,6 ml del sistema cosolvente durante al menos 24 horas a temperatura ambiente.
La solubilidad de farmaco tambien se determino en la solucion de 3% de cetrimida.
Las concentraciones de las soluciones saturadas se determinaron por analisis de HPLC despues de una dilucion apropiada.
[0141] Las solubilidades saturadas de citrato de clomifeno en una serie de mezclas de etanol/agua (n=3) se incluyen en la tabla 6.
5
10
15
20
25
30
35
40
EtOH: agua (p/p)
Expt 1 (mg/ml) Expt 2 (mg/ml) Expt 3 (mg/ml) Media (±SD) conc (mg/ml)
40:60
20,97 21,02 20,98 20, 99±0,03
50:50
35,36 33,36 35,81 34, 84±1,30
60:40
39,05 40,88 40,15 40, 03±0,92
70:30
42,64 40,90 41,69 41, 74±0,87
[0142] La solubilidad de citrato de clomifeno en una solucion de 3 % de cetrimida fue 24,76± 1,99 mg/ml.
Estudio de permeacion cutanea
[0143] La tabla 7 muestra la permeacion acumulativa (pg/cm2) citrato de clomifeno a traves de piel de cerdo abdominal a partir de una solucion saturada del farmaco en 70:30 p/p de etanol agua.
Tabla 7:
Tiempo (h)
Celula 1 pg/cm2 Celula 2 pg/cm2 Celula 3 pg/cm2 Celula 4 pg/cm2 Celula 5 pg/cm2 Celula 6 pg/cm2 Medio ± SD (pg/cm2)
1
- - - - - - -
9
- - - - - - -
20
0,94 - 1,20 - 1,18 3,62 1,74±1,26
24
1,73 0,56 2,31 0,61 2,55 6,78 2.42±2,29
[0144] El flujo de estado estable maximo predicho in silico de citrato de clomifeno fue 0,043 pg/cm2/h, que corresponde a la administracion de aproximadamente 1 pg/cm2 de farmaco en 24 horas.
Los resultados experimentales para la sal de citrato a partir de una solucion de etanol/agua indican un valor mas alto de 2,42 pg/cm2.
Ejemplo 4 (no segun la invencion): citrato de tamoxifeno
[0145] Se realizaron experimentos similares para citrato de tamoxifeno.
Prediccion de permeacion cutanea in silico
[0146] La tabla 8 muestra el flujo transdermico predicho para citrato de tamoxifeno utilizando las estimaciones de explorador de propiedad Osiris, como se ha mencionado anteriormente al endoxifeno.
Tabla 8:
Compuesto
MW Osiris predicciones Predicho Jmax (pg/cm2/h)
LogP
g ' saturation \w«1' aqua
citrato de tamoxifeno
371,52 6,82 1,08E-03 1,25E-01
Validacion de metodo de HPLC
[0147] Citrato de tamoxifeno fue analizado por HPLC (Jasco, Japan, modelo PU-2080 Plus pump y automuestreador modelo AS-2051 Plus) usando la deteccion UV.
La resolution cromatografica se obtuvo en una columna C18 de fase inversa (5 pm, 250 mm x 4,6 mm, HiQ sil, KYA Tec, Japon).
La fase movil fue metanol:agua:acido trifluoroacetico (75:25:0.1). La fase movil se filtro a traves de 0,45 pm PVDF filtro de membrana.
El volumen de inyeccion fue 50 pl y el caudal se ajusto a 0,6 ml/min.
La deteccion UV (modelo UV-2975 Plus) se realizo a 237 nm con un tiempo de ejecucion de 30 minutos.
El tiempo de retention para citrato de tamoxifeno fue 22,0 min. Cada experimento se efectuo por duplicado.
La calibration uso el metodo estandar externo.
La curva de calibracion para citrato de tamoxifeno se establecio en el rango 0,1 - 20 pg/mL. (El intervalo de linealidad para citrato de tamoxifeno fue; r2=0,9999).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Exactitud de ensayo y precision
[0148] La exactitud del metodo analitico se calculo del porcentaje de la cantidad adicionada conocida de analito recuperada en las muestras (±CV).
La exactitud del metodo de HPLC para citrato de tamoxifeno se evaluo por triplicado a tres concentraciones (0,1, 2,5 y 20 pg/mL).
[0149] La exactitud del metodo de HPLC para citrato de tamoxifeno fue 102,12 % (CV: 4,98).
[0150] La precision se midio como el grado de repetibilidad del metodo analitico.
La precision se evaluo por triplicado a tres concentraciones (0,1, 0,25 y 20 pgmL).
[0151] La repetibilidad CV para citrato de tamoxifeno fue 0,80 %.
Estabilidad de citrato de tamoxifeno en el medio de analisis (solucion de cetrimida, 3 %)
[0152] El citrato de tamoxifeno fue estable en el medio de analisis durante 24 horas.
Estudios de solubilidad
[0153] Las solubilidades saturadas de citrato de tamoxifeno se determinaron en una serie de mezclas de etanol/agua (40:60, 50:50, 60:40 y 70:30, p/p) por la agitacion de una cantidad excesiva de farmaco en 1 ml del sistema cosolvente durante al menos 48 horas a temperatura ambiente.
La solubilidad de farmaco tambien se determino en la solucion de 3% de cetrimida.
Las concentraciones de las soluciones saturadas se determinaron por analisis de HPLC despues de la dilucion apropiada.
[0154] Las solubilidades saturadas de citrato de tamoxifeno en una serie de mezclas de etanol/agua (n=3) se fijan en la siguiente tabla 9.
Tabla 9:
EtOH: agua (p/p)
Expt 1 (mg/ml) Expt 2 (mg/ml) Expt 3 (mg/ml) Media (±SD) conc (mg/ml)
40:60
19,44 19,06 18,93 19, 15±0,26
50:50
31,59 31,19 29,12 30, 63±1,33
60:40
40,51 40,70 41,35 40, 85±0,44
70:30
43,10 43,65 41,45 42, 73±1,15
[0155] La solubilidad de citrato de tamoxifeno en la solucion de 3 % de cetrimida fue 3,126± 0,064 mg/mL.
Estudio de permeacion cutanea
[0156] La tabla 10 muestra la permeacion acumulativa (pg/cm2) de citrato de tamoxifeno a traves de piel de cerdo abdominal a partir de una solucion saturada del farmaco en 70:30 p/p de etanol-agua.
Tabla 10:
Tiempo (h)
Celula 1 pg/cm2 Celula 2 pg/cm2 Celula 3 pg/cm2 Celula 4 pg/cm2 Celula 5 pg/cm2 Celula 6 pg/cm2 Medio (±sd)2 pg/cm
1
- - - - - - -
9
- - - - - - -
20
0,58 3,33 1,05 2,41 1,06 2,51 1,83±1,08
24
1,05 5,83 2,05 4,19 1,86 4,85 3,30±1,92
[0157] El flujo de estado estable maximo predicho in silico de tamoxifeno fue aproximadamente 0,125 pg/cm2/h, que corresponde a la administracion de aproximadamente 3 pg/cm2 de farmaco en 24 horas.
Los resultados experimentales para la sal de citrato de una solucion de etanol/agua indican un valor de 3,30 pg/cm2 que es muy cerca de esta prediccion.
Ejemplo 5 (no segun la invencion): 4-hidroxi tamoxifeno
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
[0158] Se realizaron experimentos similares para 4-OH tamoxifeno.
Prediccion de permeacion cutanea in silico
[0159] La tabla 11 muestra el flujo transdermico predicho para 4-OH tamoxifeno utilizando las estimaciones de explorador de propiedad de Osiris, como se ha mencionado anteriormente para endoxifeno.
Tabla 11:
Compuesto
MW Osiris predicciones Predicho Jmax (pg/cm2/h)
LogP
g ' saturation V--/ aqua
4-OH Tamoxifeno
387,52 5,91 2,99E-03 2,09E-01
Validacion de metodo de HPLC
[0160] 4-OH tamoxifeno (E/Z isomeros 50:50) se analizo por HPLC (Jasco modelo PU-2080 Plus pump y automuestreador modelo AS-2051 Plus) usando la deteccion UV.
La resolution cromatografica se obtuvo en una columna C18 de fase inversa (5 pm, 250 mm x 4.6 mm, HiQ sil, KYA Tec, Japan).
La fase movil fue metanol:acetonitrilo:agua (350:350:300), 2 ml de acido acetico y 1 ml de trietanolamina (pH 5,5±0,05).
La fase movil se filtro a traves de 0,45 pm PVDF filtro de membrana.
El volumen de inyeccion fue 50 pl y el caudal se ajusto a 1 ml/min.
El detector de UV (modelo UV-2975 mas) fue ajustado a 243 nm y el tiempo de ejecucion fue 10 min. Los tiempos de retention para el isomero I e isomero II fueron 5,7 y 6,3 min., respectivamente.
Cada experimento se efectuo por duplicado.
La calibration ha usado el metodo estandar externo.
Las curvas de calibracion para isomero I e isomero II se establecieron en el rango 0,25 - 50 pg/mL. (El intervalo de linealidad para 4-OH tamoxifeno fue; r2=0.9999).
[0161] El metodo de analisis de HPLC separo las dos cantidades maximas de isomero con alta resolucion en todas las concentraciones.
Exactitud de ensayo y precision
[0162] La exactitud del metodo analitico se calculo del porcentaje de la cantidad adicionada conocida de analito recuperada en las muestras (±CV).
La exactitud del metodo de HPLC para isomeros I y II fue evaluada por triplicado a dos concentraciones (0,25 pg/mL y 20 pg/mL).
[0163] La exactitud del metodo de HPLC (es decir, recuperaciones) para isomeros I y II fueron 98,42 % (CV: 0,78) y 98,13 % (CV: 0,87), respectivamente.
[0164] La precision se midio como el grado de repetibilidad del metodo analitico.
La precision se evaluo por triplicado a dos concentraciones (0,25 pg/mL y 20 pg/mL).
[0165] La repetibilidad CVs para isomeros I y II fueron 0,78 % y 0,87 %, respectivamente.
Estabilidad de 4-OH tamoxifeno en el medio de analisis (solution de cetrimida, 3 %)
[0166] 4-OH tamoxifeno (isomeros I y II) fue estable en el medio de analisis durante 30 horas.
Estudios de solubilidad
[0167] Las solubilidades saturadas de 4-OH tamoxifeno se determinaron en una serie de mezclas de etanol/agua (40:60, 50:50, 60:40 y 70:30, p/p) por la agitation de una cantidad excesiva de farmaco en 1 ml del sistema cosolvente durante al menos 24 horas a temperatura ambiente.
La solubilidad de farmaco tambien se determino en la solucion de 3 % de cetrimida.
Las concentraciones de las soluciones saturadas se determinaron por analisis de HPLC despues de la dilucion apropiada.
5 [0168] Las solubilidades saturadas de 4-OH tamoxifeno (cantidad total de isomero I + isomero II) en una serie de
mezclas de ofetanol/agua se fijan en la siguiente tabla 12 (n=3).
Tabla 12:
EtOH: agua (p/p)
Expt 1 (jg/ml) Expt 2 (jg/ml) Expt 3 (jg/ml) Concentration±SD media (jg/ml)
40:60
481 309 282 357 ±108
50:50
1101 1224 1228 1184±72
60:40
3763 3642 3603 3669 ± 83
70:30
8243 8390 8181 8271 ±108
10 [0169] La solubilidad de 4-OH tamoxifeno (cantidad total de isomero I + isomero II) en 3% solucion de cetrimida se
determino a 1431 ± 105 |jg/mL.
Estudio de permeacion cutanea
15 [0170] La tabla 13 muestra la permeacion acumulativa (jg/cm2) de 4-OH tamoxifeno a traves de piel de cerdo
abdominal a partir de una solucion saturada del farmaco en 70:30 v/v de etanol agua.
Tabla 13:
Tiempo (h)
Celula Celula 2 Celula 3 Celula 4 Celula 5 Celula 6 Celula 7 Celula 8 Celula 9 Celula 10 Media (± SD)
3
- - - - - - - - - - -
6
- - - - - - - - - - -
9
4,1 3,3 - - - - - - - - -
20
190,0 9,1 5,7 4,2 4,3 6,1 4,1 12,3 8,0 9,8 8,3 ± 4,7
24
27,3 12,1 9,0 6,3 7,8 9,7 7,9 18,1 12,2 14,3 12, 5 ± 6,3
20 [0171] El flujo de estado estable maximo predicho in silico fue 0,25 jg/cm2/h, que corresponde a la administracion de
aproximadamente 6 jg/cm2 de farmaco en 24 horas.
Los resultados experimentales para el 4-OH tamoxifeno a partir de una solucion de etanol/agua indican un valor mas alto de 12,5 jg/cm2.
25 Ejemplo 6 (no segun la invencion): toremifeno
[0172] Se realizaron experimentos similares para toremifeno.
Prediccion de permeacion cutanea in silico 30
[0173] La tabla 14 muestra el flujo transdermico predicho para toremifeno utilizando las estimaciones de explorador de propiedad Osiris, como se ha mencionado anteriormente para endoxifeno.
Tabla 14:
Compuesto
MW Osiris predicciones Predicho Jmax (jg/cm2/h)
LogP
saturation
Toremifeno
405,97 6,53 4,00E-04 3,67E-02
35
Validacion de metodo de HPLC
[0174] Toremifeno fue analizado por HPLC (modelo Jasco PU-2080 Plus pump y modelo automuestreador AS-2051
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Plus) usando deteccion UV.
La resolution cromatografica se obtuvo en una columna C18 de fase inversa (5 |jm, 250 mm x 4,6 mm, HiQ sil, KYA Tec, Japan).
La fase movil fue acetonitrilo: metanol:agua (31:50:19) y 0,35 ml de acido trifluoroacetico.
La fase movil fue filtrada a traves de 0,45 jm PVDF filtro de membrana.
El volumen de inyeccion fue 50 jl y el caudal se ajusto a 0,5 ml/min.
La deteccion UV (modelo UV-2975 Plus) se realizo a 237 nm con un tiempo de ejecucion de 13 minutos.
El tiempo de retention para toremifeno fue 9,2 min. Cada experimento se efectuo por duplicado.
La calibration uso el metodo estandar externo.
La curva de calibracion para toremifeno se establecio en el rango 0,1 - 10 jg/mL. (El intervalo de linealidad para toremifeno fue; r2=0.9999).
Exactitud de ensayo y precision
[0175] Exactitud del metodo analitico se calculo del porcentaje de la cantidad adicionada conocida de analito recuperada en las muestras (±CV).
La exactitud del metodo de HPLC para toremifeno se evaluo por duplicado a tres concentraciones (0,1, 0,25 y 10 jg/mL).
[0176] La exactitud del metodo de HPLC para toremifeno fue 97,77 % (CV: 2,77).
[0177] La precision se midio como el grado de repetibilidad del metodo analitico.
La precision se evaluo por duplicado a tres concentraciones (0,1, 0,25 y 10 jg/mL).
[0178] La repetibilidad CV para toremifeno fue 0,86 %.
La estabilidad de toremifeno en el medio de analisis (solution de cetrimida, 3 %)
[0179] Toremifeno fue estable en el medio de analisis durante 24 horas.
Estudios de solubilidad
[0180] Las solubilidades saturadas de toremifeno se determinaron en una serie de mezclas de etanol/agua (40:60, 50:50, 60:40 y 70:30, p/p) por agitation de una cantidad excesiva de farmaco en 1 ml del sistema cosolvente durante al menos 24 horas a temperatura ambiente.
La solubilidad de farmaco tambien se determino en la solucion de 3% de cetrimida.
Las concentraciones de las soluciones saturadas se determinaron por analisis de HPLC despues de la dilution apropiada.
[0181] Las solubilidades saturadas de toremifeno en una serie de mezclas de etanol/agua se explican en la tabla 15 (n=3).
Tabla 15:
EtOH: agua (p/p)
Expt 1 (jg/ml) Expt 2 (jg/ml) Expt 3 (jg/ml) Concentracion±SD media (jg/ml)
40:60
74,8 75,4 74 74, 7 ± 1,1
50:50
350 333 324 335 ± 15
60:40
1088 1063 1009 1054± 37
70:30
2861 2698 2623 2727±124
[0182] La solubilidad de toremifeno en una solucion de 3 % de cetrimida se determino a 302±14 jg/mL.
Estudio de permeation cutanea
[0183] La tabla 16 muestra la permeacion acumulativa (jg/cm2) de toremifeno a traves de piel de cerdo abdominal a partir de una solucion saturada del farmaco en 70:30 p/p etanol agua.
Tabla 16
| Tiempo (h) | Celula 1 | Celula 2 | Celula 3 | Celula 4 | Celula 5 | Medio ± SD |
1
- - - 3,38 - 3,38
9
- 0,25 0,52 5,35 - 1,53 ± 2,6
20
2,03 7,83 3,02 6,55 - 3,89 ± 3,2
24
3,35 9,65 4,30 7,47 0,62 5,08 ± 3,5
[0184] El flujo de estado estable maximo predicho in silico de toremifeno fue aproximadamente 0,037 pg/cm2/h, que corresponde a la administracion de aproximadamente 0,9 pg/cm2 de farmaco en 24 horas.
Los resultados experimentales indican una administracion mas alta de aproximadamente 5,08 pg/cm2.
5
[0185] Estos seis ejemplos indican que el flujo maximo determinado experimentalmente para cada SERM no estaba uniformemente en relaccion con el flujo predicho obtenido por los calculos in silico.
En cambio, el flujo maximo predicho para los SERM fue inferior, mas alto o comparativo al flujo maximo observado experimentalmente, dependiendo del SERM.
10
[0186] Por lo tanto, la persona experta no habria sido capaz de predecir de los calculos in silico que o cuales SERM seria(n) apropiado(s) para administrar via un trayecto de administracion transdermica, debido a que el flujo maximo conseguido experimentalmente podria no estar predicho.
De hecho, la prediccion in silico debilita seriamente la posibilidad de administracion transdermica de endoxifeno, 15 clomifeno y toremifeno, aunque los resultados experimentales indican que tal administracion transdermica de hecho se puede realizar.
Fuera de estos SERM, el endoxifeno, debido a su alto flujo maximo observado experimentalmente, es el SERM mas alentador para aplicacion transdermica y, por esta razon, se ha seleccionado en la presente invencion.
De hecho, para una aplicacion transdermica, es importante que el SERM tenga una alta permeacion de flujo, ya que 20 una cantidad menos importante de la composicion sera necesaria para aplicar a la piel para proporcionar una cantidad terapeuticamente eficaz de SERM a los tejidos.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Composicion farmaceutica transdermica para administracion transdermica a una superficie cutanea, donde dicha composition comprende:
    (i) 0,01 a 10 % (p/p), preferiblemente 2 a 5 % (p/p) de endoxifeno o una sal derivada farmaceuticamente aceptable,
    (ii) 60 a 80 % (p/p) de al menos un monoalcohol, donde al menos un monoalcohol esta seleccionado de monoalcoholes C2-C4, preferiblemente, etanol o isopropanol,
    (iii) 0,1 a 10 % (p/p) de al menos un intensificador de penetration, donde al menos un intensificador de penetration es acido oleico y con la condition de que el miristato de isopropilo se excluya,
    (iv) 0 a 5 % (p/p) de al menos un agente gelificante, preferiblemente, acidos poliacnlicos, derivados celulosicos o mezclas derivadas,
    (v) 0,01 a 30 % (p/p) de al menos un hidratante, preferiblemente, glicerina,
    (vi) c.s.p 100 % (p/p) agua.
  2. 2. Composicion farmaceutica transdermica segun la reivindicacion 1, donde al menos un intensificador de penetracion es una mezcla de acido oleico y propilenglicol.
  3. 3. Composicion farmaceutica transdermica, segun la reivindicacion 1, para usar en un metodo de administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de endoxifeno o la sal derivada farmaceuticamente aceptable, a un paciente en la necesidad de la misma, que comprende la administracion por via transdermica de dicha composicion a una superficie de piel de dicho paciente.
  4. 4. Composicion farmaceutica transdermica para uso segun la reivindicacion 3, donde el paciente padece de un problema de pecho.
  5. 5. Composicion farmaceutica transdermica, segun la reivindicacion 3, donde el paciente padece de desequilibrio de estrogeno.
  6. 6. Composicion farmaceutica transdermica, segun la reivindicacion 5, donde el desequilibrio de estrogeno es un problema de pecho seleccionado de enfermedades de pecho benignas, ginecomastia, cancer de mama, mastalgia y enfermedades que implican un tejido de pecho denso.
  7. 7. Paquete de dosis, paquete de dosis unitaria o paquete de dosis multiple con una composicion farmaceutica transdermica, segun la reivindicacion 1.
  8. 8. Dispensador, opcionalmente con bomba de mano, con una composicion farmaceutica transdermica, segun la reivindicacion 1.
  9. 9. Proceso para la preparation de una composicion farmaceutica transdermica, segun la reivindicacion 1, que incluye las etapas de preparacion de una mezcla que comprende:
    (i) al menos un monoalcohol seleccionado de monoalcoholes C2-C4,
    (ii) endoxifeno o sales farmaceuticamente aceptables del mismo,
    (iii) un vehiculo acuoso,
    (iv) al menos un intensificador de penetracion, donde al menos un intensificador de penetracion es acido oleico y con la condicion de que el miristato de isopropilo se excluya,
    (v) opcionalmente, al menos un agente gelificante,
    (vi) al menos un hidratante.
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