ES2624719T3 - Composición farmacéutica de liberación controlada con resistencia contra la influencia del etanol empleando un recubrimiento que comprende polímeros de vinilo neutros y excipientes - Google Patents

Composición farmacéutica de liberación controlada con resistencia contra la influencia del etanol empleando un recubrimiento que comprende polímeros de vinilo neutros y excipientes Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica de liberación controlada, que comprende un núcleo, que comprende un principio activo farmacéutico, por la cual el núcleo se recubre por una capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol que tiene el efecto de conferir el perfil de liberación del principio activo farmacéutico para ser resistente a la influencia del etanol bajo condiciones in vitro a pH 1,2 y/o a pH 6,8 en un medio tamponado según la USP con la adición de 40 % (v/v) de etanol, por la cual resistente a la influencia del etanol significa que el perfil de liberación no es acelerado más del 20 % y no es retardado más del 20 % bajo la influencia del medio que contiene 40 % de etanol en comparación con un perfil de liberación determinado en el mismo medio sin etanol, por la cual la capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol comprende al menos 70 % en peso de una mezcla de una porción polimérica a) y una porción de excipiente b), donde la porción polimérica a) consiste en un polímero o copolímero de vinilo insoluble en agua, esencialmente neutro, y la porción de excipiente b) consiste en los excipientes b1) 100 al 250 % en peso de un lubricante inerte no poroso, b2) 1 al 35 % en peso de un compuesto celulósico, b3) 0,1 al 25 % en peso de un emulsionante y adicionalmente o alternativamente a b3), b4) 0,1 al 30 % en peso de un plastificante por la cual los excipientes de la porción de excipiente b) se calculan cada uno en el peso seco de la porción de polímero a).

Description

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DESCRIPCION
Composicion farmaceutica de liberacion controlada con resistencia contra la influencia del etanol empleando un recubrimiento que comprende polfmeros de vinilo neutros y excipientes
Campo de la invencion
La invencion se refiere al campo de las composiciones farmaceuticas de liberacion controlada con resistencia contra la influencia del etanol.
Antecedentes tecnicos
El documento US 2003/0118641 A1 describe un procedimiento de reduccion del potencial de abuso de formas farmaceuticas orales que contienen opioides extrafoles. En este procedimiento, debe en particular provocarse la resistencia contra la extraccion del compuesto activo por medio de disolventes domesticos habituales, tales como alcohol isopropflico, vodka, vinagre de vino blanco, agua caliente o peroxidos, HCl 0,01 en alcohol diluido. Se propone formular el compuesto activo con un polfmero formador de matriz y un material de intercambio ionico, por ejemplo polfmeros de estireno-divinilbenceno, en forma micronizada. El material de intercambio ionico es crucial para la funcion de resistencia reducida a la extraccion del compuesto activo. El polfmero formador de matriz obviamente sirve de agente que confiere estructura para el nucleo farmaceutico. Se especifica una larga lista de posibles sustancias para los polfmeros formadores de matriz, que entre muchas otras sustancias tambien comprende polimetacrilatos. Agentes formadores de matriz preferidos son hidroxialquil CrC6-celulosas.
El documento US 2004/0052731 A1 describe una forma farmaceutica, en particular adecuada para compuestos activos opioides, que debe contribuir a la reduccion de la potencia de abuso como resultado de la administracion inapropiada. Se propone combinar una variante de compuesto lipofilo activo con un aditivo insoluble en agua, tal como, por ejemplo, un acido graso o polisacaridos solubles en agua reticulados.
El documento US 2005/0163856 A1 describe un procedimiento terapeutico para el tratamiento de pacientes que padecen dolor con una forma farmaceutica que contiene oxicodona que tiene potencial de abuso reducido como resultado de la disolucion en un disolvente y posterior administracion inapropiada. Para este fin, el compuesto activo debe formularse con un polfmero formador de matriz seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxietilcelulosa.
El documento WO 2006/094083 A1 describe una forma farmaceutica que tiene caractensticas de liberacion controlada de venlafaxina. Para la reduccion del potencial de abuso mediante la adicion de etanol, el compuesto activo se integra en una matriz de un polfmero reticulado gelificante, por ejemplo xantana. Pueden anadirse como aditivos polfmeros hidrofobos adicionales, entre otros tambien polimetacrilatos.
El documento WO 1994/022431 A1 describe una preparacion farmaceutica oral que contiene una cantidad terapeuticamente eficaz de morfina para administracion. Consiste en al menos 50 partfculas individuales con un tamano de partfcula individual en el intervalo de 0,7 a 1,4 mm. Cada partfcula tiene un nucleo que contiene una sal de morfina recubierta con una capa de barrera.
La capa de barrera contiene al menos un componente insoluble en agua seleccionado del grupo de etilcelulosa, copolfmeros sintetizados a partir de esteres acnlicos o metacnlicos y ceras naturales, y un plastificante, para proporcionar la liberacion de farmaco a traves de la capa de barrera del recubrimiento que es sustancialmente independiente del pH en el intervalo de 1,0 a 7,0. La concentracion en suero resultante de la morfina obtenida es al menos el 50 % de la maxima concentracion en suero durante al menos 12 horas despues de la administracion de una dosis unica de dicha preparacion.
El documento US 2007/053698 desvela metodos de administracion de liberacion sostenida de opioides, que incluyen, pero no se limitan a, hidromorfona y oxicodona, que presentan propiedades mejoradas con respecto a la co-ingestion con alcohol acuoso. El documento WO 2008/049657 A2 describe el uso de copolfmeros de (met)acrilato insolubles en jugo gastrico como material formador de matriz para reducir la influencia del etanol sobre la velocidad de liberacion del principio activo.
Problema y solucion
Se disenan composiciones farmaceuticas para liberar el principio activo en un modo de perfiles de liberacion reproducibles. Esto debe producir perfiles de nivel en sangre deseables y fiables que deben proporcionar un efecto terapeutico optimo. Si las concentraciones del nivel en sangre son demasiado bajas, el principio activo no producira un efecto terapeutico suficiente. Si las concentraciones del nivel en sangre son demasiado altas, esto puede producir efectos toxicos. En ambos casos, concentraciones del nivel en sangre no optimas de un principio activo pueden ser peligrosas para el paciente y, por tanto, deben evitarse. Existe un problema en que las relaciones ideales supuestas para la liberacion de principio activo durante el diseno de una composicion farmaceutica pueden ser alteradas por los habitos de vida generales, desconsideracion o por el comportamiento adictivo de los pacientes con respecto al uso del etanol o bebidas que contienen etanol. En estos casos, la forma farmaceutica que es en realidad disenada para
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un medio exclusivamente acuoso se expone ademas a un medio que contiene etanol de mayor o menor concentracion. Como las autoridades sanitarias como, por ejemplo, la Agencia Estadounidense del Medicamento (FDA) se centran cada vez mas en el problema del etanol, la resistencia al etanol puede ser un requisito de registro importante en el futuro cercano.
Como no todos los pacientes son conscientes del riesgo de tomar simultaneamente una forma farmaceutica de liberacion controlada y bebidas que contienen etanol, o no siguen o no son capaces de seguir advertencias apropiadas, consejo o recomendaciones, el objetivo es disenar composiciones farmaceuticas de liberacion controlada tal que su modo de accion este afectado tan poco como sea posible por la presencia de etanol.
Las composiciones farmaceuticas convencionales, tanto recubiertas como sin recubrir, normalmente no son en absoluto resistentes al alcohol. El problema de la presente invencion era proporcionar composiciones farmaceuticas de liberacion controlada que fueran resistentes a la influencia del etanol. Los medios tomados deben ser versatiles y aplicables a las composiciones farmaceuticas de liberacion controlada existentes sin alterar esencialmente sus perfiles de liberacion ya optimizados. Los medios tomados tambien deben ser versatiles y aplicables para el diseno de nuevas composiciones farmaceuticas de liberacion controlada y adaptables para una amplia gama de principios activos farmaceuticos.
Los problemas y objetivos se resuelven por una composicion farmaceutica de liberacion controlada, que comprende:
un nucleo, que comprende un principio activo farmaceutico (uno o mas), por la cual el nucleo se recubre por una capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol que tiene el efecto de conferir el perfil de liberacion del principio activo farmaceutico para ser resistente a la influencia del etanol bajo condiciones in vitro a pH 1,2 y/o a pH 6,8 en un medio tamponado segun la USP con la adicion de 40 % (v/v) de etanol,
por la cual resistente a la influencia del etanol significa que el perfil de liberacion no es acelerado mas del 20 % y no es retardado mas del 20 % bajo la influencia del medio que contiene 40 % de etanol en comparacion con un perfil de liberacion determinado en el mismo medio sin etanol,
por la cual la capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol comprende al menos 70 % en peso de una mezcla de una porcion polimerica a) y una porcion de excipiente b) por la cual
la porcion polimerica a) consiste en
un polfmero de vinilo o copolfmero de vinilo insoluble en agua esencialmente neutro, y la porcion de excipiente b) consiste en los excipientes
b1) 100 al 250 % en peso de un lubricante inerte no poroso, b2) 1 al 35 % en peso de un compuesto celulosico,
b3) 0,1 al 25 % en peso de un emulsionante y adicionalmente o alternativamente a b3), b4) 0,1 al 30 % en peso de un plastificante
por la cual los excipientes de la porcion de excipiente b) se calculan cada uno en el peso seco de la porcion de polfmero a).
A partir de un nucleo dado con un cierto principio activo y un perfil de liberacion deseado, un experto puede usar los elementos de la porcion polimerica a) y la porcion de excipiente b) para ajustar un equilibrio entre la aceleracion y el retardo en el medio con etanol para hacer coincidir tan proximo como sea posible el perfil de liberacion deseado en medios con y sin etanol. Como otra herramienta de ajuste, el experto puede tambien emplear el espesor de la capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol.
Composicion farmaceutica
El termino composicion farmaceutica segun la presente invencion debe entenderse en una forma amplia. El termino incluye composiciones farmaceuticas tales que requieren altos estandares para autorizacion por las autoridades sanitarias, ademas de tales composiciones farmaceuticas que tienen menores requisitos de autorizacion o no necesitan tener en absoluto autorizaciones especiales, por ejemplo los llamados dispositivos medicos o nutraceuticos.
Una composicion farmaceutica de liberacion controlada
Una composicion farmaceutica de liberacion controlada significa una composicion farmaceutica que incluye un componente farmaceutico activo que se formula con polfmeros formadores de pelfcula farmaceuticamente aceptables y opcionalmente con excipientes farmaceuticamente aceptables, donde la composicion farmaceutica muestra un perfil de liberacion reproducible dependiente del pH o independiente del pH. Ejemplos de composiciones
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farmaceuticas de liberacion controlada son composiciones farmaceuticas de liberacion inmediata, composiciones farmaceuticas con cubierta enterica, composiciones farmaceuticas de liberacion pulsada o composiciones farmaceuticas de liberacion sostenida.
Principios activos farmaceuticos
Clasificacion de la solubilidad en agua o en etanol
La presente invencion se refiere a la clasificacion de la solubilidad de principios activos farmaceuticos en agua o en etanol segun las tablas de referencia de la Farmacopea USP, que se citan aqrn:
Clasificacion
Partes de disolvente requeridas para una parte de soluto (entre 15 °C y 25 °C)
Muy soluble
inferior a 1
Libremente soluble
de 1 a 10
Soluble
superior a 10 a 30
Moderadamente soluble
superior a 30 a 100
Ligeramente soluble
superior a 100 a 1000
Muy ligeramente soluble
superior a 1000 a 10.000
Practicamente insoluble
superior a 10.000
Ejemplos:
Farmaco
Solubilidad en agua Solubilidad en etanol
Sulfato de morfina
Soluble Ligeramente soluble
HCl de diltiazem
Libremente soluble Moderadamente soluble
Succinato de metoprolol
Libremente soluble Moderadamente soluble
Carbamazepina
Practicamente insoluble Soluble
Teofilina
Ligeramente soluble Moderadamente soluble
Naloxona
Soluble Ligeramente soluble
Mesalazina
Muy ligeramente soluble Practicamente insoluble
La composicion farmaceutica de liberacion controlada segun la presente invencion puede usarse para principios activos farmaceuticos que tienen una solubilidad en etanol que se clasifica como ligeramente soluble, tal como opioides, por ejemplo sulfato de morfina, o antagonistas de opioides, por ejemplo naloxona. La solubilidad en agua se clasifica preferentemente como soluble.
La composicion farmaceutica de liberacion controlada segun la presente invencion puede usarse para principios activos farmaceuticos que tienen una solubilidad en etanol que se clasifica como moderadamente soluble, tal como diltiazem, metoprolol o teofilina. La solubilidad en agua en este caso puede oscilar de libremente soluble a ligeramente soluble.
La composicion farmaceutica de liberacion controlada segun la presente invencion puede usarse para principios activos farmaceuticos que tienen una solubilidad en etanol que se clasifica como practicamente insoluble, tal como mesalazina. La solubilidad en agua en este caso es muy ligeramente soluble, pero puede oscilar de soluble a muy ligeramente soluble.
Sustancias activas
La forma de dosificacion multicapa segun la invencion es teoricamente adecuada para cualquier sustancia activa. Informacion sobre especialidades farmaceuticas convencionales puede encontrarse en libros de referencia tales como el vademecum aleman o Merck Index.
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Los farmacos utilizados dentro del alcance de la invencion estan previstos para su uso sobre o en cuerpos humanos o de animal para
1. curar, aliviar, prevenir o detectar demencia, enfermedad, lesion corporal o dolencias patologicas;
2. identificar la afeccion, estado o funcionamiento del cuerpo, o estados mentales;
3. sustituir sustancias activas o fluidos corporales producidos por el cuerpo humano o de animal;
4. repeler, eliminar o neutralizar patogenos, parasitos o sustancias exogenas; o
5. influir en la afeccion, estado o funcionamiento del cuerpo, o estados mentales.
La formulacion segun la invencion es adecuada, en principio, para administrar cualquier sustancia farmaceutica activa o sustancia biologicamente activa que pueda administrarse preferentemente como un componente de una forma de dosificacion en multipartfculas, a partir de comprimidos que contienen pellas, minicomprimidos, capsulas, sobres, comprimidos efervescentes o polvos secos para suspension oral.
Clases terapeuticas
Estas sustancias farmaceuticamente activas pueden pertenecer a una o mas clases de sustancias activas, tales como agentes de reduccion de peso (supresores del apetito, agentes antiobesidad), agentes anti-acidosis, analepticos (antihipoxemicos), analgesicos (antirreumaticos), antihelmmticos, antialergicos, antianemicos, agentes antiarntmicos, antibioticos (antiinfecciosos), agentes anti-demencia (nootropicos), antidiabeticos, antidotos, antiemeticos (agentes antivertiginosos), antiepilepticos, agentes antihemorragicos (antifibrinolfticos y otros hemostaticos), antihipertensores, agentes antihipoglucemicos, agentes antihipotensores, anticoagulantes, antimicoticos, agentes antiparasfticos, antiflog^sticos, antitusivos (expectorantes), agentes antiarteriosclerosis, agentes balneoterapeuticos y agentes para terapia por calor, bloqueantes de receptores beta, bloqueantes de los canales de calcio e inhibidores del sistema de renina-angiotensina-aldosterona, bronquiolfticos (antiasmaticos), colagogos y terapeuticos de las vfas biliares, colinergicos, corticoides, agentes dermaticos, desinfectantes (antisepticos), agentes dieteticos (agentes nutricionales), agentes de diagnostico y agentes para preparar diagnosticos, diureticos, agentes que promueven la circulacion de la sangre, agentes de abstinencia (agentes para tratar adiccion), inhibidores enzimaticos, preparaciones para la deficiencia de enzimas, protemas de transporte, fibrinolfticos, geriatricos, preparaciones antigotosas, remedios para el resfriado y la gripe y remedios para toses y estornudos, remedios ginecologicos, remedios para las hemorroides (proctologicos), hepaticos, hipnoticos (sedantes), hormonas de la hipofisis, hormonas del hipotalamo y otros peptidos reguladores y sus inhibidores, inmunomoduladores, disoluciones para infusion e inyeccion estandar, disoluciones de perfusion de organos, agentes cardfacos, agentes anticaries, remedios de periodontitis y otras preparaciones dentales, preparaciones coronarias, laxantes, agentes hipolipemiantes, anestesicos locales (terapeuticos neurales), remedios gastrointestinales, remedios para migrana, preparaciones minerales, remedios orales y farmgeos, relajantes musculares, anestesicos, preparaciones para neuropatfa y otros agentes neurotropicos, oftalmicos, agentes antiosteoporosis (reguladores del metabolismo del calcio y de los huesos), agentes otologicos, agentes antiparkinsonianos y otros remedios para trastornos extrapiramidales, productos psicofarmaceuticos, rinologicos (remedios para los senos), roborantes (tonicos), preparaciones para la tiroides, sueros, inmunoglobulinas y vacunas, hormonas sexuales y sus inhibidores, espasmolfticos (anticolinergicos), inhibidores de la agregacion de trombocitos, remedios para la tuberculosis, inmunoestimulantes, urologicos, remedios para trastornos venosos, vitaminas, agentes para el tratamiento de heridas y cicatrices, citostaticos y otros agentes antineoplasicos y protectores, biomateriales, sinteticos medicos.
Sustancias activas
Ejemplos de sustancias activas adecuadas incluyen acido 5-aminosalidlico, abacavir, abarelix, abatacept, acamprosato, acarbosa, aceclofenaco, acido acetilsalidlico, acitretina, aclarubicina, actinomicina, aciclovir, adalimumab, adefovir, adefovir dipivoxilo, adenosina, adenosil metionina, adrenalina, adriacina, agalsidasa alfa, agalsidasa beta, aldesleucina, alefacept, alemtuzumab, alendronato, alfacalcidol, alfuzosina, alglucosidasa alfa, aliskireno, alitretinoma, alopurinol, almotriptan, alosetron, alefacept, alprazolam, alprostadilo, amantadina, ambrisentan, ambroxol, amifostina, amiodarona, amisulprida, amitriptilina, amlodipino, amoxicilina, anfotericina B, amprenavir, anagrelida, anakinra, anastrozol, androgeno, tiamina (aneurina), anidulafungina, apomorfina, aprepitant, aprotinina, argatroban, aripiprazol, trioxido de arsenico, artemeter, acido ascorbico, atazanavir, atenolol, atomoxetina, atorvastatina, atosiban, axeroftol, azatioprina, acido azelaico, azitromicina, aztreonam, balsalazida, derivados de acido barbiturico, basiliximab, becaplermina, beclometasona, bemiparina, benazeprilo, benidipino, benzodiazepino, betahistina, betametasona, bevacizumab, bexaroteno, bezafibrato, bicalutamida, bimatoprost, biotina, bisoprolol, bivalirudina, bortezomib, bosentan, toxina botulmica, brimonidina, brinzolamida, bucilamina, budesonida, budipino, bufexamaco, bumetanida, buprenorfina, bupropiona, butizina, calcitonina, calcio, antagonistas del calcio, candesartan, capecitabina, captoprilo, carbamazepino, carbetocina, carbidopa, carboplatino, acido carglumico, carvedilol, caspofungina, cefaclor, cefadroxilo, cefalexina, cefalosporina, cefdinir, cefditoren, cefepima, cefixima, cefotiam, cefozopran, cefprozilo, ceftriaxon, cefuroxima, celecoxib, cepecitabina, cerivastatina, cetirizina, cetrorelix, cetuximab, cevimelina, acido quenodesoxicolico, coriogonadotropina, ciclesonida, ciclosporina, cidofovir, cilastatina, cilostazol, cimetidina, cinacalcet, ciprofloxacina, cisplatino, citalopram, cladribina, claritromicina, acido
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clavulanico, clindamicina, clobetasol, clobutinol, clofarabina, clonidina, clopidogrel, cobalamina, codema, cafema, colesevelam, colestiramina, cotrimoxazol, acido cromogKcico, cromolina, cumarina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproterona, cisteamina, cistema, citarabina, dabigatran etexilato, daclizumab, dalfopristina, danaparoide, dapiprazol, daptomicina, darbepoetina, darifenacina, darunavir, dasatinib, deferiprona, deferasirox, desipramina, desirudina, desloratadina, desmopresina, desogestrel, desonida, dexibuprofeno, dexketoprofeno, dexrazoxano, diazepam, dibotermina alfa, diclofenaco, didanosina, dihidralazina, diltiazem, dimenhidrinato, sulfoxido de dimetilo, dimeticona, dipivoxilo, dipiridamol, disoproxilo, disopiramida, divalproex, docetaxel, docosan-1-ol, dolasetron, domperidona, donepezilo, dopamina, dornasa alfa, dorzolamida, doxazosina, doxercalciferol, doxifluridina, doxorubicina, doxilamina, dronabinol, droperidol, drospirenona, drotrecogina alfa, duloxetina, dutasterida, ebastina, ecabet, econazol, eculizumab, efalizumab, efavirenz, eflornitina, eletriptan, emedastina, emtricitabina, enalaprilo, encepur, enfurvirtida, enoxaparina, entacapona, entecavir, epalrestat, efedrina, epinastina, epinefrina, epirubicina, eplerenona, epoetina, eprosartan, eptacog alfa, eptifibatida, eptotermina alfa, erlotinib, ertapenem, escitalopram, esomeprazol, estradiol, estrogeno, etanercept, etenzamida, etinilestradiol, etofenamato, etofibrato, etofilina, etonogestrel, etoposido, etoricoxib, everolimus, exemestano, exenatida, ezetimiba, famciclovir, famotidina, farmorubicina,
faropenem daloxato, felbinaco, felodipino, fenofibrato, fentanilo, fenticonazol, fexofenadina, filgastrim, finasterida, fluconazol, fludarabina, flarizina, fluorometolona, fluorouracilo, fluoxetina, flupirtina, flurbiprofeno, flutamida, fluticasona, fluvastatina, fluvoxamina, folitropina, acido folico, fomepizol, fomivirsen, fondaparinux, formoterol, fosamprenavir, fosaprepitant dimeglumina, fosfomicina, fosinoprilo, frovatriptan, fulvestrant, furosemida, acido fusfdico, gabapentina, gadobenato, acido gadobenico, gadobutrol, gadodiamida, acido gadopentetico, galantamina, galopamilo, galsulfasa, ganciclovir, ganirelix, gatifloxacina, gefitinib, gemcitabina, gemfibrozilo, gentamicina,
gepirona, gestageno, gestodeno, ginkgo, glatiramero, glibenclamida, gliclazida, glimepirida, glipizida, glucagon, glucitol, glucosamina, glutation, gliburida, glicerol, trinitrato de glicerol, antibioticos de glucosido, goserelina,
granisetron, grepafloxacina, guanetidina, inhibidores de girasa, halofantrina, haloperidol, hemina, derivados de urea como antidiabeticos orales, heparina, glucosidos cardfacos, acido hialuronico, hidralazina, hidroclorotiazida, hidroxiomeprazol, hidroxizina, hormonas del hipotalamo, acido ibandronico, ibritumomab, ibuprofeno, idarubicina, idursulfasa, ifliximab, ifosfamida, iloprost, imatinib, imidaprilo, imiglucerasa, imipenem, imipramina, imiquimod, indinavir, indometacina, indoramina, infliximab, insulina glargina, insulina, interferon, interleucina, iohexol, iopamidol, iopromida, iosarcol, bromuro de ipratropio, irbesartan, irinotecan, isoconazol, isoprenalina, isosorbida, itraconazol, ivabradina, yodo, hierba de San Juan, sal de potasio, ketoconazol, ketoprofeno, ketotifeno, lacidipino, lamivudina, lamotrigina, lanreotida, lansoprazol, carbonato de lantano, laronidasa, latanoprost, leflunomida, lenalidomida,
lepirudina, lercanidipino, leteprinim, letrozol, leuprolida, levacetilmetadol, levafloxacina, levetiracetam, levobupivacama, levocabastina, levocetirizina, levodopa, levodropropizina, levofloxazina, levometadona, levonorgestrel, levotiroxina, licofelona, lidocama, limaprost, linezolida, liotironina, acido liponico, lisinoprilo, lisurida, lodoxamida, lofepramina, lomefloxacina, lomustina, loperamida, lopinavir, loratadina, lornoxicam, losartan, etabonato de loteprednol, lovastatina, loxoprofeno, lumefantrina, lumiracoxib, lutropina, magnesio, antibioticos de macrolidos, mangafodipir, manidipino, maprotilina, maraviroc, maxacalcitol, mebendazol, mebeverina, mecasermina, meclozina, acido mefenamico, mefloquina, melatonina, meloxicam, melfalan, memantina, menaquinona, menadiona, mepindolol, meprobamato, meropenem, mesalamina, mesalazina, mesuximida, metamizol, metaxalona, metformina, metadona, metotrexato, metoxi-polietilenglicol-epoetina beta, metil-(5-amino-4-opentanoate), metil-(5-amino-4-oxopentanoato) metil-naloxona, metil-naltrexona, metilfenidato, metilprednisolona, metixeno, metoclopramida, metoprolol, metronidazol, mianserina, mibefradilo, micafungina, miconazol, mifepristona, miglitol, miglustat, minociclina, minoxidilo, mirtazapino, misoprostol, mitomicina, mitoxantrona, mizolastina, modafinilo, moexiprilo, furoato de mometasona, montelukast, moroctocog alfa, morfina, mosaprida, moxifloxacina, alcaloides de cornezuelo, micofenolato mofetilo, nadifloxacina, nadroparina calcica, naftidrofurilo, nalbufina, naloxona, naproxeno, naratriptano, narcotina, natalizumab, natamicina, nateglinida, fenilbutirato de sodio, nebivolol, nefazodona, nelarabina, nelfinavir, neostigmina, neramexano, nesiritida, nevirapino, niacina, nicardipino, nicergolina, niketamida, nicorandilo, acido nicotmico, nifedipino, acido niflumico, nilotinib, nilvadipino, nimodipino, nimorazol, nimustina, nisoldipino, nitisinona, norelgestromina, norfloxacina, noscapina, novaminsulfona, nistatina, octreotida, ofloxacina, octreotrida, olanzapino, olmesartan, olopatadina, olsalazina, omalizumab, omeprazol, omoconazol, ondansetron, orlistat, oseltamivir, oxacefem, oxaceprol, oxacilina, oxaliplatino, oxaprozina, oxcarbazepino, oxiconazol, oxicodona, oximetazolina, paclitaxel, palifermina, paliperidona, palivizumab, palonosetron, panipenem, panitumumab, pantoprazol, acido pantotenico, paracetamol, hormona paratiroidea, parecoxib, paricalcitol, paroxetina, pegaptanib, pegaspargasa, pegfilgrastrim, peginterferon, pemetrexed, penciclovir, penicilina (oral), pentazocina, pentifilina, pentoxifillina, antibioticos de peptido, perflutreno, perindoprilo, perfenazina, petidina, extractos de planta, fenazona, feniramina, fenotiazinas, fenserina, fenilbutazona, acido fenilbutmco, fenitoma, filoquinona, pilsicainida, pimecrolimus, pimozida, pindolol, pioglitazona, piperacilina, piperazina, piracetam, pirenzepino, piribedilo, pirlindol, piroxicam, porffmero, posaconazol, pramipexol, pramlintida, pranlukast, pravastatina, prazosina, pregabalina, procama, promazina, derivados de acido propionico, propiverina, propofol, propranolol, propifenazona, prostaglandinas, protionamida, proxifilina, piridoxina, quetiapino, quinaprilo, quinupristina, rabeprazol, racecadotrilo, raloxifeno, raltegravir, ramiprilo, ranibizumab, ranitidina, ranolazina, rasagilina, rasburicasa, reboxetina, repaglinida, reproterol, reserpina, retapamulina, retinol, revofloxacina, ribavirina, riboflavina, rifampicina, rifaximina, riluzol, rimexolona, rimonabant, risedronato, risperidona, ritonavir, rituximab, rivastigmina, rizatriptan, rofecoxib, ropinirol, ropivacama, rosiglitazona, rosuvastatina, rotigotina, roxatidina, roxitromicina, rufinamida, ruscogenina, rutosido, sabadilla, salbutamol, acido salidlico, salmeterol, saperconazol, sargramostim, hormonas tiroideas, escopolamina, selegilina, sertaconazol, sertindol, sertralina, sevelamero, sevoflurano, sibutramina, sildenafilo, silicato, simvastatina, sirolimus, sitagliptina, sitaxentan, sitosterol, sivelestat, solifenacina, somatropina, sorafenib, sotalol, acido espaglummico, esparfloxacina,
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espectinomicina, espiramicina, espiraprilo, espironolactona, estavudina, estiripentol, estreptomicina, ranelato de estroncio, sucralfato, sufentanilo, sulbactam, sulfasalazina, sulfonamida, sulpirida, sultamicilina, sultiame, sumatriptan, sunitinib, cloruro de suxametonio, tacrina, tacrolimus, tadalafilo, tafluprost, taliolol, talsaclidina, tamoxifeno, tamsulosina, tandospirona, tasonermina, tazaroteno, tazobactam, tegafur, tegaserod, telbivudina, telitromicina, telmisartan, temocaprilo, temoporfina, temozolomida, temsirolimus, tenatoprazol, tenecteplasa, teniposido, tenofovir, tenoxicam, terazosina, terbinafina, terbutalina, terfenadina, teriparatida, terlipresina, tertatolol, testosterona, tetrabenazina, tetraciclina, tetrizolina, tezosentan, teobromo, teofilina, tiamazol, tiamina, tiotepa, trombina, tirotropina alfa, tiroxina, tiagabina, tiaprida, tibolona, ticlopidina, tigeciclina, tilidina, timolol, tinidazol, tioconazol, tioguanina, tiotropio, tioxolona, tipranavir, tirofiban, tiropramida, tizanidina, tobramicina, tocoferol alfa/beta/gamma/delta, tolazolina, tolbutamida, tolcapona, tolnaftato, tolperisona, tolterodina, topiramato, topotecan, torasemida, trabectedina, tramadol, tramazolina, trandolaprilo, tranilcipromina, trapidilo, trastuzumab, travoprost, trazodona, trepostinilo, triamcinolona, triamtereno, trifluperidol, trifluridina, trofosfamida, trimetazidina, trimetoprim, trimipramina, tripelenamina, triprolidina, tirofiban, tromantadina, trometamol, tropalpina, trovafloxacina, troxerutina, tripsina, tulobuterol, tiramina, tirotricina, urapidilo, acido ursodesoxicolico, ursodiol, valaciclovir, valdecoxib, valganciclovir, acido valproico, valsartan, vancomicina, vardenafilo, vareniclina, cloruro de vecuronio, venlafaxina, verapamilo, verteporfina, vidarabina, vigabatrina, vildagliptina, viloxazina, vinblastina, vincamina, vincristina, vindesina, vinorelbina, vinpocetina, viquidilo, voglibosa, voriconazol, warfarina, nicotinato de xantinol, ximelagatran, xipamida, zafirlukast, zalcitabina, zaleplon, zanamivir, ziconotida, zidovudina, ziprasidona, acido zoledronico, zolmitriptan, zolpidem, zonisamida, zopiclona, zotepina y similares.
Si se desea, las sustancias activas tambien pueden usarse en forma de sus sales farmaceuticamente utilizadas o derivados qmmicos con espectros de accion comparables o, si fuera necesario, ligeramente alterados, y en el caso de sustancias activas quirales, pueden usarse tanto isomeros opticamente activos como mezclas racemicas o mezclas diaestereoisomericas. Si se desea, los compuestos de la invencion tambien pueden contener dos o mas sustancias farmaceuticas activas.
Capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol
El termino capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol significa un recubrimiento sobre un nucleo, que comprende un principio activo farmaceutico, por el cual el recubrimiento comprende al menos el 70, al menos el 80 al menos el 90, al menos el 95, al menos el 99 o el 100 % en peso de una mezcla de una porcion polimerica a) y una porcion de excipiente b) por el cual la porcion polimerica a) consiste en un polfmero de vinilo o copolfmero de vinilo insoluble en agua esencialmente neutro, y
la porcion de excipiente b) consiste en los excipientes
b1) 100 al 250, 110 al 240, 150 al 220 % en peso de un lubricante inerte no poroso,
b2) 1 al 35, 2 al 30, 5 al 28 o 15 al 25 % en peso de un compuesto celulosico,
b3) 0,1 al 25, 0,8 al 20, 1 al 15 o 5 al 12 % en peso de un emulsionante y adicionalmente o alternativamente a
b3),
b4) 0,1 al 30, 1 al 25, 2 al 22 o 5 al 15 % en peso de un plastificante
por la cual los excipientes de la porcion de excipiente b) se calculan cada uno en el peso seco de la porcion de polfmero a). La porcion polimerica a) y la porcion de excipiente b) se mezclan uniformemente entre sl
Resistencia contra la influencia del etanol
Formulaciones farmaceuticas resistentes al etanol son formulaciones con cinetica de liberacion no significativamente afectada en presencia de etanol. La resistencia al etanol puede ser un requisito de registro importante en el futuro cercano. Las composiciones farmaceuticas convencionales, tanto recubiertas como sin recubrir, normalmente no son en absoluto resistentes al alcohol. Sorprendentemente se encontro que cuando recubrimientos que comprenden una capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol segun la presente invencion se aplican a nucleos que son composiciones farmaceuticas de liberacion inmediata, composiciones farmaceuticas de liberacion sostenida, composiciones farmaceuticas con cubierta enterica o composiciones farmaceuticas de liberacion pulsada, estos recubrimientos proporcionan una resistencia aceptable contra el alcohol. Una formulacion resistente al etanol tambien se llama algunas veces una formulacion resistente.
La resistencia contra la influencia del etanol (formulaciones farmaceuticas resistentes al etanol) se define en que el perfil de liberacion determinado bajo condiciones in vitro a pH 1,2 y/o a pH 6,8 en un medio tamponado segun la USP con la adicion de 40 % (v/v) de etanol no es acelerado mas del 20 %, preferentemente no mas del 10 %, y no es retardado mas del 20 %, preferentemente no mas del 10 %, bajo la influencia del medio que contiene 40 % de etanol en comparacion con un perfil de liberacion determinado en el mismo medio sin etanol. Generalmente, una aceleracion de un perfil de liberacion es mas cntico que un retardo. Por tanto, el lfmite superior para una aceleracion del perfil de liberacion es preferentemente no superior al 10 %, mas preferentemente no superior al 5 %, incluso mas preferentemente no hay en absoluto aceleracion del perfil de liberacion.
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Dependiendo de ciertas composiciones farmaceuticas, las condiciones aplicables de la prueba de la USP pueden variar, por ejemplo, si tiene que usarse el metodo de paleta o de cesta o la agitacion tiene que ser 50, 100 o 150 rpm. Para la determinacion de la resistencia al etanol no importa que la prueba de la USP se aplique para una cierta composicion farmaceutica, en tanto que sea la prueba relevante para cierta composicion farmaceutica y las condiciones de prueba con y sin etanol sean las mismas.
La resistencia contra la influencia del etanol en el sentido de la presente invencion debe probarse en un periodo relevante de la liberacion del principio activo, donde pueden esperarse resultados significativos. El periodo que es elegido significativamente es de o entre el 10 y el 80 % de la liberacion de la dosificacion total en el medio sin etanol. En este periodo, la resistencia contra la influencia del etanol debe determinarse a un numero n de al menos n=3, pero preferentemente superior a 3, por ejemplo n=4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 puntos de prueba uniformemente distribuidos. El numero de puntos de prueba elegidos significativos depende del periodo de tiempo total del perfil de liberacion de o entre el 10 y el 80 % de la liberacion de la dosificacion total. Cuanto mas largo sea el periodo de tiempo, mas puntos de prueba uniformemente distribuidos pueden elegirse significativamente. El primer punto de prueba debe ser el momento de tiempo de la primera hora entera o de media hora en o despues del momento de liberacion del 10 %. El ultimo momento de prueba debe ser el momento de tiempo de la ultima hora entera o de media hora en o antes del momento de liberacion del 80 %. El otro momento de prueba o momentos de prueba debe estar en el centro (n=3) o uniformemente distribuido (n>3) en el momento de tiempo de hora entera o de media hora en o entre la fase de liberacion del 10 y 80%. El porcentaje de aceleracion o retardo se calcula por la media aritmetica (promedio aritmetico) de los valores de n para dar la liberacion media aritmetica.
El termino "y/o" en "bajo condiciones in vitro a pH 1,2 y/o a pH 6,8" significa que puede haber diferentes condiciones significativas para diferentes composiciones farmaceuticas. La resistencia contra la influencia del etanol debe determinarse solo en un periodo relevante de la liberacion del principio activo.
Por ejemplo, las composiciones farmaceuticas de liberacion inmediata liberaran el principio activo en un periodo de tiempo corto que es normalmente inferior a 2 horas. En este caso, las condiciones in vitro a pH 1,2 que simulan el fluido gastrico son suficientes para la prueba. Normalmente no se necesita probar a pH 6,8.
Por otra parte, las composiciones farmaceuticas de liberacion sostenida tienen periodos mas largos de la liberacion del principio activo, por ejemplo, de 6 a 12 o incluso mas horas, con normalmente mas del 10 % de liberacion en el plazo de las dos primeras horas. En este caso es significativo probar bajo condiciones in vitro a pH 1,2 y a pH 6,8.
Se define que las composiciones farmaceuticas con cubierta enterica casi no muestran liberacion o inferior al 10 % de liberacion del principio activo en el plazo de las dos primeras horas a pH 1,2. En este caso, una prueba significativa requiere probar la resistencia al etanol ademas al final de la fase de pH 1,2 despues de 2 horas en el medio con y sin 40 % de etanol. Si hay una liberacion no superior al 10 % de la dosis total a pH 1,2 despues de 2 horas en el medio con 40 % de etanol, la prueba puede continuarse en la fase de liberacion del 10 % al 80 % a pH 6,8 como se trata anteriormente. Si ya debena ser superior al 10 % de liberacion a pH 1,2 despues de 2 horas en el medio con 40 % de etanol, se considera que la composicion farmaceutica enterica no es resistente a la influencia del etanol y no se requieren mas pruebas a pH 6,8.
Se define que las composiciones farmaceuticas de liberacion pulsada muestran un tiempo de retardo definido de varias horas, quizas 4, 5 o 6 horas, con casi ninguna liberacion o inferior al 10 % de liberacion del principio activo a pH 6,8 antes de que el principio activo sea liberado en la fase de pulso dentro de un periodo de tiempo comparativamente corto, quizas 1 o 2 horas. En este caso, una prueba significativa requiere probar la resistencia al etanol ademas al final de la fase de retardo en el medio con 40 % de etanol. Si hay una liberacion no superior al 10 % de la dosis total al final de la fase de retardo a pH 6,8 en el medio con 40 % de etanol, la prueba puede ser continuada en la fase de liberacion del 10 % al 80 % a pH 6,8 como se trata anteriormente. Si debena ser superior al 10 % de la dosis total al final de la fase de retardo a pH 6,8 en el medio con 40 % de etanol, se considera que la composicion farmaceutica pulsada no es resistente a la influencia del etanol y no se requieren mas pruebas a pH 6,8.
Los porcentajes de aceleracion o retardo bajo la influencia del medio que contiene 40 % de etanol se calculan por resta de los valores de liberacion individuales y el calculo del promedio aritmetico de los mismos. Los valores de liberacion n tomados del medio con etanol se restan de los valores de liberacion n correspondientes del medio sin etanol y se calcula el promedio aritmetico de las diferencias. Un resultado positivo representa una aceleracion de la liberacion; un resultado negativo representa una liberacion retardada.
Una composicion farmaceutica de liberacion controlada que cumple estas condiciones puede considerarse resistente a la liberacion cnticamente acelerada o retardo del compuesto activo por desconsideracion o por comportamiento adictivo de los pacientes con respecto al uso de etanol o bebidas que contienen etanol. Esta situacion se refiere esencialmente al consumo simultaneo o posterior de una bebida alcoholica junto con tomar la forma farmaceutica de liberacion controlada, de manera que la forma farmaceutica se expone a un medio fuerte que contiene etanol en el estomago o intestino.
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Sin embargo, el fin de la presente invencion es expresivamente no estimular, promover o hacer posible el consumo de bebidas que contienen etanol junto con formas farmaceuticas de liberacion retardada, sino aliviar o evitar las consecuencias posiblemente fatales del uso incorrecto intencionado o involuntario o abuso.
Ejemplo de calculo 1:
Si el promedio aritmetico calculado a partir de la liberacion de principio activo en el medio con etanol y sin etanol es 8 % (= mas 8 %), entonces hay una aceleracion producida por la influencia del etanol del 8 %. En este caso se considera que la composicion farmaceutica de liberacion controlada es resistente a la influencia del etanol debido a que esta dentro del lfmite de no mas del 20 % de aceleracion.
Ejemplo de calculo 2:
Si el promedio aritmetico calculado a partir de la liberacion de principio activo en el medio con etanol y sin etanol es menos del 23 %, entonces hay un retardo producido por la influencia del etanol del 23 %. En este caso no se considera que la composicion farmaceutica de liberacion controlada sea resistente a la influencia del etanol debido a que esta fuera del lfmite de no mas del 20 % de retardo.
Metodos de medicion
La medicion del porcentaje de cantidad de principio activo liberado puede llevarse a cabo, por ejemplo, por espectroscopfa UV en lmea a una longitud de onda adecuada para el compuesto activo respectivo. Tambien posible la determinacion por HPLC. La metodologfa es conocida para un experto en la materia.
La liberacion de principio activo puede determinarse segun la USP, en particular USP 32-NF27, Capttulo general <711>, Disolucion, Aparato 2 (cesta), Metodo <724> "Artfculos de liberacion retardada (con cubierta enterica)- General, Normal general de liberacion de farmacos", Metodo B (100 rpm, 37 °C), cesta tipo I, con la siguiente modificacion: Las formas farmaceuticas se prueban a pH 1,2 durante las 2 primeras horas usando medio HCl 0,1 N o a pH 6,8 usando un tampon fosfato (Farmacopea Europea (EP)), que se corresponde con un medio intestinal artificial. La medicion en el medio acuoso que contiene etanol se lleva a cabo usando 40 % de etanol (v/v) en el medio. Si es apropiado o se requiere para una cierta composicion farmaceutica de liberacion controlada, dependiendo del principio activo incluido y el tipo y tamano de la forma de liberacion (pella pequena o grande o comprimido pequeno o grande), en lugar del metodo de cesta puede usarse el metodo de paleta con 50, 100 o 150 rpm.
Nucleo
La composicion farmaceutica de liberacion controlada segun la presente invencion comprende un nucleo que comprende un principio activo farmaceutico y que puede ser una pella sin recubrir o una pella recubierta. El termino pella debe incluir en la presente granulos y comprimidos que pueden entenderse como pellas de tamano mas grande.
Pellas sin recubrir como nucleos
El nucleo puede comprender una pella de vehuculo neutra sin recubrir, por ejemplo perlas, encima de las que el principio activo esta unido en un aglutinante, tal como lactosa o polivinilpirrolidona. El nucleo puede comprender alternativamente una pella sin recubrir en forma de matriz polimerica sin recubrir en la que el principio activo esta unido. El nucleo puede comprender una pella sin recubrir que consiste en un principio activo cristalizado.
En el caso de un nucleo que es una pella sin recubrir, el recubrimiento con la capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol tiene las funciones de proporcionar en primer lugar la funcion de propiedades de liberacion deseadas a la composicion farmaceutica y en segundo lugar proporcionar resistencia contra la influencia del etanol.
Pellas recubiertas como nucleos
El nucleo puede comprender una pella recubierta que comprende un principio activo farmaceutico. La pella recubierta puede ser una composicion farmaceutica facilmente formulada o comercialmente disponible que debe ser recubierta por la capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol con el fin de conferir el perfil de liberacion del principio activo farmaceutico incluido para ser resistente a la influencia del etanol. La pella recubierta puede ser una formulacion farmaceutica de liberacion inmediata.
La pella recubierta puede ser una formulacion farmaceutica de liberacion sostenida. La pella recubierta puede ser una formulacion farmaceutica con cubierta enterica.
En el caso de un nucleo que es una pella recubierta, el recubrimiento con la capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol tiene la funcion de compensar la influencia del etanol de manera que sigan practicamente invariables las caractensticas de liberacion originales dentro de los lfmites definidos de aceleracion o retardo aceptables.
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Comprimidos recubiertos o no recubiertos como nucleos
El nucleo puede ser un comprimido recubierto o sin recubrir, preferentemente con un tamano o longitud en al menos una direccion de 1 a 50 o 10 a 25 mm. El comprimido puede tener, por ejemplo, la forma de una bola, una esfera, un disco o un torpedo. Preferentemente puede usarse un comprimido con cubierta enterica (resistente a los jugos gastricos) como nucleo.
Proceso de recubrimiento
La invencion desvela un proceso de preparacion de una composicion farmaceutica de liberacion controlada recubriendo un nucleo sin recubrir o recubierto que comprende un principio activo con la capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol por un proceso de pulverizacion, preferentemente por recubrimiento por pulverizacion en lecho fluidizado.
Peletizacion de nucleos que son pellas sin recubrir
Los nucleos que son pellas sin recubrir pueden fabricarse en un proceso de peletizacion. Se produce una pella redondeada que contiene principio activo con o sin un vetuculo neutro. Se produce un sustrato redondeado que contiene principio activo con o sin vetuculo neutro. Por medio de un proceso de lecho fluidizado, puede aplicarse lfquido a pellas de placebo u otros materiales de vehfculo adecuados, evaporandose el disolvente o agente de suspension. Segun el proceso de preparacion, puede anadirse una etapa de secado. La etapa de pulverizacion y posteriormente el secado pueden repetirse varias veces hasta que se aplique completamente la cantidad prevista de principio activo farmaceutico. Alternativamente puede usarse extrusion en humedo, extrusion del fundido, secado por pulverizacion, granulacion del fundido o granulacion en humedo para producir pellas sin recubrir.
El principio activo se pone, como regla general, es un disolvente organico o en agua y se mezcla. Con el fin de garantizar la capacidad de pulverizacion satisfactoria de la mezcla, normalmente es necesario formular una mezcla con viscosidad relativamente baja. La adicion de un detergente, por ejemplo Tween, en concentraciones del 0,1 al 20, preferentemente 0,5 al 10 % en peso, puede ser ventajosa para la reduccion de la tension superficial.
Ademas del principio activo, la suspension de pulverizacion puede contener ademas excipientes farmaceuticos: aglutinantes, tales como lactosa, polivinilpirrolidona (PVP), agentes de retencion de la humedad, promotores de la disgregacion, disgregantes, almidon y sus derivados, solubilizantes de azucar u otros.
Se conocen procesos de aplicacion apropiados, por ejemplo, de Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang "Uberzogene Arzneiformen" [Formas farmaceuticas recubiertas] Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Cap. 7, pp. 165-196.
El experto en la materia conoce ademas detalles de libros de texto. Vease, por ejemplo:
- Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie [Libro de texto de Tecnologfa farmaceutica]; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basle.
- Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie [Tecnologfa farmaceutica], George Thieme Verlag Stuttgart (1991), en particular los Capftulos 15 y 16, pp. 626 -642.
- Gennaro, A., R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsilvania (1985), Capftulo 88, pp. 1567-1573.
- List, P. H. (1982): Arzneiformenlehre [Teona de formas farmaceuticas], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.
Los nucleos de pellas pueden ser redondeados por procesos tales como aglomeracion en rotor, precipitacion o procesos de pulverizacion. En particular pueden aplicarse procesos de pulverizacion con vortex ultrasonicos para dar nucleos de pella todavfa sin recubrir de tamano definido, por ejemplo de 100 a 5000 pm. Esto tiene la ventaja de que el volumen de nucleo entero esta disponible para la carga de principio activo. La carga de principio activo puede asf aumentarse otra vez en relacion con la realizacion que tiene un nucleo inerte. Puede usarse un proceso de compactacion directa para producir nucleos para minicomprimidos. Ademas del principio activo farmaceutico, el nucleo de pella sin recubrir puede comprender excipientes farmaceuticos adicionales: aglutinantes tales como lactosa, polivinilpirrolidona (PVP), humectantes, promotores de la disgregacion, disgregantes, almidon y derivados del mismo, solubilizantes de azucar u otros.
Pellas recubiertas
La composicion farmaceutica de liberacion controlada segun la invencion puede caracterizarse por que la capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol esta presente en una cantidad de al menos el 2, al menos el 3, al menos el 4, al menos el 5, preferentemente del 10 al 500 % en peso calculado basandose en el peso del nucleo.
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La composicion farmaceutica de liberacion controlada puede estar preferentemente presente en forma de pellas recubiertas (nucleos), minicomprimidos con un diametro promedio global de 100 - 5000 pm, preferentemente 100 a 2000, lo mas preferentemente 300 a 1000 pm.
La composicion farmaceutica de liberacion controlada segun la invencion puede estar presente en forma de pellas recubiertas (nucleos) con un diametro promedio global en el intervalo entre 100 y 700 pm, preferentemente superior a 200 pm o superior a 500 pm o en el intervalo entre 250 y 400 pm.
La composicion farmaceutica de liberacion controlada segun la invencion puede estar presente en forma de minicomprimidos o comprimidos con un diametro promedio global en el intervalo entre 1400 y 5000 pm, preferentemente 1500 y 4000, lo mas preferentemente 1800 y 3500 pm.
Cuando las pellas recubiertas (nucleos) tienen un diametro promedio global en el intervalo entre 100 y 700 pm, preferentemente superior a 200 pm o superior a 500 pm o en el intervalo entre 250 y 400 pm, la capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol puede estar presente en una cantidad de al menos el 20, al menos el 30, al menos el 50, al menos el 100 % en peso calculado basandose en el peso del nucleo.
Cuando las pellas recubiertas (nucleos) tienen un diametro promedio global en el intervalo entre 1400 y 5000 pm, preferentemente superior a 2000 pm o superior a 2500 pm o en el intervalo entre 2500 y 3500 pm, la capa de recubrimiento debe estar presente en una cantidad de al menos el 10, al menos el 20, al menos el 30 % en peso calculado basandose en el peso del nucleo.
Minicomprimidos
Mediante los logros de la presente invencion es posible proporcionar minicomprimidos, por ejemplo en un tamano de 1 hasta 5 mm, con una capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol.
Comprimidos
Mediante los logros de la presente invencion es posible proporcionar comprimidos, por ejemplo en un tamano de 1 hasta 50 mm, con un recubrimiento resistente a los jugos gastricos y resistente al etanol.
Porcion polimerica a)
La porcion polimerica a) consiste en uno o mas de polfmero de vinilo o copolfmero de vinilo insoluble en agua esencialmente neutro. Preferentemente, la porcion polimerica a) esta presente en una cantidad de al menos el 3,0, al menos el 3,2, al menos el 3,5 al menos el 9, al menos el 15, al menos el 25, al menos el 35, % en peso calculado basandose en el peso del nucleo.
PoKmeros o copolimeros de vinilo insolubles en agua esencialmente neutros
El termino un polfmero o copolfmero de vinilo insoluble en agua esencialmente neutro no significa necesariamente un polfmero o copolfmero a1). El termino un polfmero o copolfmero de vinilo insoluble en agua esencialmente neutro se indica en el sentido de uno o mas polfmeros o copolimeros a1).
El termino polfmeros de vinilo o copolimeros de vinilo insolubles en agua esencialmente neutros pretende cubrir aquellos polfmeros o copolimeros que son insolubles en agua durante todo el intervalo de pH de 1 a 14 y solo hinchables en agua.
Un polfmero de vinilo se origina a partir de la polimerizacion de monomeros con grupos vinilo tales como monomeros (met)acnlicos.
Los polfmeros de vinilo insolubles en agua esencialmente neutros a1) estan presentes en la porcion polimerica a) en cantidades del 60 al 99, 75 al 98, 80 al 95 o 85 al 95 % en peso, basado en el peso seco de la porcion polimerica a).
Esencialmente neutro se indica en el sentido en que los polfmeros, si acaso, pueden contener solo pequenas cantidades de grupos ionicos. Aunque estan presentes pequenas cantidades de grupos ionicos, el comportamiento fisicoqmmico de tales polfmeros es casi el mismo que la fisicoqmmica de los polfmeros sin ningun grupo ionico. Esencialmente neutro se indica especialmente en el sentido en que los polfmeros contienen menos del 5, menos del 4, menos del 3, menos del 2 o menos del 1 % en peso de residuos de monomero con grupo laterales anionicos o cationicos. Preferentemente, los polfmeros de vinilo o copolimeros neutros insolubles en agua no contienen ningun grupo cationico. Lo mas preferentemente, los polfmeros o copolimeros de vinilo insolubles en agua esencialmente neutros no contienen ningun grupo ionico en absoluto y asf son polfmeros de vinilo insolubles en agua neutros (100 % neutros).
Los polfmeros (met)acnlicos insolubles en agua compuestos del 5 o 10 % en peso de residuos de monomero que contienen grupos amonio cuaternario cationicos, por ejemplo del tipo EUDRAGIT® RS o EUDRAGIT® RL, no son adecuados para los fines de la presente invencion, ya que las composiciones farmaceuticas resultantes no son suficientemente resistentes a la influencia del 40 % de etanol. Asf, polfmeros (met)acnlicos insolubles en agua que
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contienen al menos el 1 % en peso, al menos el 2 %, al menos el 3 % al menos el 4 % o al menos el 5 % en peso de residuos de monomero con grupos amonio cuaternario cationicos pueden excluirse del alcance de la presente invencion.
En general, solo uno o un tipo de polfmero o copolfmero de vinilo insoluble en agua esencialmente neutro esta presente en la composicion farmaceutica. Sin embargo, tambien es posible, si es apropiado, que dos o mas polfmeros o copoUmeros insolubles en agua o tipos de tales polfmeros o copolfmeros esten presentes juntos o en una mezcla.
Polimeros insolubles en agua del tipo de poli(acetato de vinilo)
Un poKmero o copoKmero de vinilo insoluble en agua esencialmente neutro adecuado puede ser del tipo de polfmeros de poli(acetato de vinilo) o copolfmeros derivados del mismo.
Ejemplos de polfmeros o copolfmeros del tipo poli(acetato de vinilo) insolubles en agua son poli(acetato de vinilo) (PVAc, Kollicoat), copolfmero de acetato de vinilo-vinilpirrolidona (Kollidon® VA64).
CopoKmeros (met)acrflicos insolubles en agua
Un polfmero o copoKmero de vinilo insoluble en agua esencialmente neutro adecuado puede ser el mas preferido del tipo de copolimeros (met)acnlicos.
Copolimeros de (met)acrilato neutros (tipo EUDRAGIT® NE)
Los copolimeros de metacrilato neutros o esencialmente neutros consisten al menos a un grado de mas del 95 % en peso, en particular a un grado de al menos el 98 % en peso, preferentemente a un grado de al menos el 99 % en peso, mas preferentemente a un grado del 100 % en peso, de monomeros de (met)acrilato con radicales neutros, especialmente radicales alquilo Ci a C4.
Monomeros de (met)acrilato adecuados con radicales neutros son, por ejemplo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo. Se da preferencia al metacrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de metilo.
Pueden estar presentes monomeros de metacrilato con radicales anionicos, por ejemplo acido acnlico y/o acido metacnlico, en pequenas cantidades de menos del 5 % en peso, preferentemente no superiores al 2 % en peso, mas preferentemente no superiores al 1 o 0,05 al 1 % en peso.
Ejemplos adecuados son copolimeros de (met)acrilato neutros o practicamente neutros compuestos de 20 al 40 % en peso de acrilato de etilo, 60 al 80 % en peso de metacrilato de metilo y 0 a menos del 5 % en peso, preferentemente 0 al 2 o 0,05 al 1 % en peso de acido acnlico o acido metacnlico (tipo EUDRAGIT® NE).
EUDRAGIT® NE y Eudragit® NM son copolimeros compuestos de unidades polimerizadas por radicales libres del 30 % en peso de acrilato de etilo y 70 % en peso de metacrilato de metilo.
Un polfmero insoluble en agua adecuado es un copolfmero compuesto de unidades polimerizadas por radicales libres de mas del 95 hasta el 100 % en peso de esteres de alquilo C1 a C4 de acido acnlico o metacnlico y menos del 5 % en peso de acido acnlico o metacnlico.
Porcion de excipiente b)
La capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol comprende ademas una porcion de excipiente b) que consiste en los excipientes
b1) 100 al 250 % en peso de un lubricante inerte no poroso, b2) 1 al 35 % en peso de un compuesto celulosico,
b3) 0,1 al 25 % en peso de un emulsionante y adicionalmente o alternativamente a b3),
b4) 0,1 al 30 % en peso de un plastificante
por el cual los excipientes de la porcion de excipiente b) se calculan cada uno en el peso seco de la porcion de polfmero a).
La porcion de excipiente b) puede consistir en los excipientes b1), b2), b3) y b4).
La porcion de excipiente b) puede consistir en los excipientes b1), b2) y b3).
La porcion de excipiente b) puede consistir en los excipientes b1), b2) y b4).
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En todos los casos, los excipientes citados suman el 100 %.
El lubricante inerte no poroso b1)
La porcion de excipiente b) de la capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol contiene 60 al 250, 90 al 240, 110 al 230 o 140 al 220 % en peso de un lubricante inerte no poroso, calculado basandose en el peso seco de la porcion polimerica a).
Los lubricantes (algunas veces tambien llamados deslizantes) son sustancias farmaceuticamente aceptables que ayudan a prevenir la aglomeracion de nucleos recubiertos de polfmero durante el proceso de recubrimiento.
Lubricantes porosos como los polvos de sflice no son adecuados para los fines de la presente invencion. Las estructuras porosas pueden posiblemente producir efectos capilares que promueven la penetracion potenciada del recubrimiento por medios acuosos que contienen alcohol (etanol).
Inerte significa que el lubricante normalmente no interacciona qmmicamente con otras sustancias y no es soluble o solo poco soluble en agua y/o etanol.
No soluble o solo poco soluble significa mas de 10 partes en peso de disolvente requeridas por 1 parte en peso de soluto. Ademas, los lubricantes inertes no porosos esencialmente no influyen en la temperatura de transicion vttrea de la mezcla de polfmero del recubrimiento.
Lubricantes como el monoestearato de glicerol (GMS), que pueden no aplicarse en cantidades suficientes a la capa de recubrimiento para transmitir la resistencia contra medios acuosos que contienen etanol, son por sf mismos no adecuados en el sentido de la invencion. Asf, el monoestearato de glicerol (GMS) no es inerte en el sentido de la invencion y asf se excluye.
El lubricante inerte no poroso puede ser un componente de sflice en capas, un pigmento o un compuesto de estearato.
El lubricante inerte puede ser estearato de Ca o de Mg. El lubricante inerte puede ser TiO2.
El lubricante inerte no poroso mas preferido es el talco. Entre los diferentes tipos de talco, se prefiere el talco con un tamano de partfcula medio, determinado por difraccion laser, en el intervalo de 12 a 50, preferido 15 - 25 pm, con respecto al talco con un tamano de partfcula medio de menos de 12 pm, determinado por difraccion laser. Se prefiere el talco con un tamano de partfcula medio, determinado por difraccion laser en el intervalo de 12 a 50, preferido 15 - 25 pm, debido a que parece potenciar la influencia de la cantidad total de la capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol en relacion con el nucleo (veanse los Ejemplos 1 - 6), ya que se observan ambos valores de aceleracion y de retardo (Ejemplos 1 - 3). Esto abre la oportunidad de un ajuste entre la aceleracion y el retardo usando el espesor del recubrimiento como un tipo de herramienta de calibracion. Cuando se usa talco con un tamano de partfcula medio inferior a 12 pm, determinado por difraccion laser, solo se observan valores de aceleracion (Ejemplos 4 - 6), que permite el ajuste en el lado de la aceleracion, pero no el ajuste entre la aceleracion y el retardo.
Compuesto celulosico b2)
La porcion de excipiente b) de la capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol contiene 1 al 35, 2 al 30, 5 al 28 o 15 al 25 % en peso de un compuesto celulosico b2), calculado basandose en el peso seco de la porcion polimerica a). El compuesto celulosico es preferentemente un compuesto celulosico neutro, mas preferentemente un derivado de celulosa soluble en agua. Un compuesto celulosico neutro puede ser un derivado de celulosa neutro y puede ser preferentemente un metil, etil o propil eter de celulosa. El compuesto celulosico neutro mas preferido es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilcelulosa (HEC), carboximetilcelulosa de sodio (Na-CMC) o metilcelulosa. Se cree que el compuesto celulosico protege que la capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol sea penetrada por el etanol. En presencia de etanol, podna producirse un tipo de hinchamiento que sellana los poros en la capa de recubrimiento.
Emulsionante b3)
La porcion de excipiente b) de la capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol puede contener 0,1 al 25, 0,8 al 20, 1 al 15 o 5 al 12 % en peso de un emulsionante, preferentemente un emulsionante no ionico, calculado basandose en el peso seco de la porcion polimerica a).
Los inventores han encontrado que la adicion de uno o mas emulsionantes en el recubrimiento parece mejorar la resistencia de la composicion farmaceutica indirectamente. Se supone que la presencia de un detergente en la suspension de pulverizacion promueve que el proceso de formacion de pelfcula llegue a ser mas completo. Una pelfcula mas completa parece ser mas resistente a la influencia del etanol que una pelfcula que se formo sin la presencia de una cierta cantidad de un emulsionante en el recubrimiento. Se supone que una pelfcula que se formo sin la presencia de ciertas cantidades de un emulsionante en el recubrimiento es un poco mas porosa que una pelfcula que se formo en presencia del emulsionante. Por tanto, la accion de un emulsionante en el proceso de
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formacion de pelfcula, aunque no completamente entendido, puede ser similar, pero no identica, al efecto de procesos de curado aplicados a las pellas recubiertas. Es ademas sorprendente que no parezca haber influencia negativa o cambios del propio perfil de liberacion ni cuando el etanol esta presente en el medio ni cuando no.
Preferentemente, el emulsionante es un derivado de polioxietileno de un ester de sorbitano o un eter de sorbitano.
El detergente mas preferido es monooleato de polioxietilen-sorbitano (monooleato de polietilenglicol-sorbitano, numero de registro CAS 9005-65-6, por ejemplo Tween® 80).
Plastificante b4)
La porcion de excipiente b) de la capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol puede contener 0,1 al 30, 1 al 25, 2 al 22 o 5 al 15% en peso de un plastificante (uno o mas), calculado basandose en el peso seco de la porcion polimerica a).
Los plastificantes pueden sustituir parcialmente o completamente el componente de emulsionante b3). El efecto tecnico podna ser similar al contribuido por los emulsionantes. Los plastificantes pueden influir en la funcionalidad de la capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol, dependiendo del tipo (lipofilo o hidrofilo) y la cantidad anadida. Los plastificantes logran mediante interaccion ffsica con los polfmeros de la mezcla de polfmero una reduccion en la temperatura de transicion vftrea y promueven la formacion de pelfcula, dependiendo de la cantidad anadida. Sustancias adecuadas normalmente tienen un peso molecular de entre 100 y 20.000 y comprenden uno o mas grupos hidrofilos en la molecula, por ejemplo grupos hidroxilo, ester o amino.
Ejemplos de plastificantes adecuados son citratos de alquilo, esteres de glicerol, ftalatos de alquilo, sebacatos de alquilo, esteres de sacarosa, esteres de sorbitano, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo y polietilenglicoles 200 a 12.000. Plastificantes preferidos son citrato de trietilo (TEC), citrato de acetiltrietilo (ATEC), sebacato de dietilo y sebacato de dibutilo (DBS). Adicionalmente debe hacerse mencion de esteres que son normalmente lfquidos a temperatura ambiente, tales como citratos, ftalatos, sebacatos o aceite de ricino. Se usan preferentemente esteres de acido cftrico y acido sebacmico.
La adicion de los plastificantes a la formulacion puede llevarse a cabo de una manera conocida, directamente, en disolucion acuosa o despues del pre-tratamiento termico de la mezcla. Tambien es posible emplear mezclas de plastificantes.
Excipientes farmaceuticos adicionales
Si la capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol comprende, consiste o contiene menos del 100 %, que puede ser 70, 80, 90, 95 o 99 % en peso, de la porcion polimerica a) y la porcion de excipiente b), puede comprender ademas o contener hasta el 30, hasta el 20, hasta el 10, hasta el 5 o hasta el 1 %, que puede ser el 30, 20, 10, 5 o 1 % en peso de excipientes farmaceuticos adicionales que son diferentes de los polfmeros de porcion polimerica a) y de los excipientes de la porcion de excipiente b). Asf, el termino excipientes farmaceuticos adicionales en el sentido de la presente invencion excluye polfmeros de vinilo o copolfmeros de vinilo insolubles en agua esencialmente neutros, lubricantes inertes no porosos, compuestos celulosicos, emulsionantes o plastificantes. La capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol y los excipientes adicionales suman el 100%. Los excipientes adicionales no contribuyen a o influyen en o interaccionan esencialmente con el efecto de conferir resistencia al etanol que es debida a la mezcla de porcion polimerica a) y la porcion de excipiente b). Tales excipientes adicionales pueden ser, por ejemplo, pigmentos. Lo mas preferentemente, no estan presentes excipientes farmaceuticos adicionales en la capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol.
Excipientes farmaceuticos adicionales habituales en la farmacia, ocasionalmente tambien denominados aditivos habituales, se anaden a la formulacion de la invencion, preferentemente durante la produccion de los granulos o polvos. Por supuesto, siempre es necesario que todos los excipientes o aditivos habituales empleados sean toxicologicamente aceptables y utiles en particular en medicamentos sin un riesgo para los pacientes.
Las cantidades empleadas dentro de los marcos anteriormente mencionados y el uso de los excipientes farmaceuticos adicionales en la farmacia para recubrimientos de medicamentos son conocidos para el trabajador experto. Ejemplos de posibles excipientes farmaceuticos adicionales habituales en la farmacia pueden ser, por ejemplo, antioxidantes, formadores de poros, agentes de brillo, sustancias aromatizantes o saborizantes. Pueden servir de adyuvantes de procesamiento y estan previstos para garantizar un proceso de produccion fiable y reproducible y buena estabilidad durante el almacenamiento a largo plazo o lograr propiedades ventajosas adicionales en la forma farmaceutica. Excipientes farmaceuticos adicionales pueden anadirse a las preparaciones de capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol antes de aplicar el recubrimiento por procesamiento por pulverizacion.
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Formas farmaceuticas en multiparticulas
La composicion farmaceutica de liberacion controlada segun la invencion puede tener la forma de pellas, que estan contenidas en una forma farmaceutica en multipartfculas, por ejemplo en forma de un comprimido, capsulas, sobres, comprimidos efervescentes o polvos reconstituibles.
Cubiertas superiores y sub-cubiertas
La composicion farmaceutica de liberacion controlada segun la invencion puede dotarse ademas o recubrirse con una sub-cubierta y/o una cubierta superior.
Una sub-cubierta puede localizarse entre el nucleo y la capa de recubrimiento que controla la liberacion de la sustancia activa farmaceutica (capa de control). Una sub-cubierta puede tener la funcion de separar sustancias del nucleo de sustancias de la capa de control que pueden ser incompatibles entre sr La sub-cubierta no tiene esencialmente influencia sobre las caractensticas de liberacion o sobre la resistencia al etanol. Una sub-cubierta es preferentemente esencialmente soluble en agua, por ejemplo puede consistir en sustancias como hidroxilpropilmetilcelulosa (HPMC) como formador de pelfcula. El espesor promedio de la capa de sub-cubierta es muy delgado, por ejemplo no superior a 15 pm, preferentemente no superior a 10 pm.
Puede estar presente una cubierta superior y es preferentemente esencialmente soluble en agua. Una cubierta superior puede tener la funcion de colorear la forma farmaceutica o proteger de influencias ambientales, por ejemplo, de la humedad durante el almacenamiento. La cubierta superior puede consistir en un aglutinante, por ejemplo un polfmero soluble en agua como un polisacarido o HPMC, o un compuesto de azucar como sacarosa. La cubierta superior puede contener excipientes farmaceuticos adicionales como pigmentos o lubricantes en pequenas cantidades. La cubierta superior no tiene esencialmente influencia sobre las caractensticas de liberacion o sobre la resistencia al etanol.
Las expresiones sub-cubierta y cubierta superior son muy conocidas para el experto en la materia.
Pigmentos en una cubierta superior
Como ya se ha establecido, pueden usarse pigmentos en la capa de recubrimiento en la funcion de lubricantes inertes no porosos para promover la resistencia contra la influencia del etanol. Si los pigmentos se anaden ademas como excipientes que no contribuyen a la invencion, pueden anadirse a una cubierta superior sobre la capa de recubrimiento para dar alguna coloracion. Los pigmentos que van a usarse en la funcion de lubricantes inertes no porosos en la capa de recubrimiento o como excipientes que no contribuyen a la invencion son generalmente, por supuesto, no toxicos y adecuados para fines farmaceuticos. Referente a esto, vease, por tanto, por ejemplo: Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fur Lebensmittel, Harald, Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV de 25.08.1980.
Ejemplos de pigmentos son dioxido de titanio, amarillo anaranjado, laca rojo carmesf, pigmentos coloreados basados en colorantes de alumina o azoicos, colorantes de acido sulfonico, amarillo anaranjado S (E110, C.I. 15985, FD&C Yellow 6), carmm de indigo (E132, C.I. 73015, FD&C Blue 2), tartrazina (E 102, C.I. 19140, FD&C Yellow 5), Ponceau 4R (E 125, C.I. 16255, FD&C Cochineal Red A), amarillo de quinolina (E 104, C.I. 47005, FD&C Yellow 10), eritrosina (E127, C.I. 45430, FD&C Red 3), azorubina (E 122, C.I. 14720, FD&C Carmoisina), amaranto (E 123, C.I. 16185, FD&C Red 2), verde brillante acido (E 142, C.I. 44090, FD&C Green S).
Los numeros E indicados para los pigmentos se refieren a una numeracion EU. Referente a esto, vease tambien "Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fur Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV de 25.08.1980. Los numeros de FD&C se refieren a la autorizacion en alimentos, farmacos y cosmeticos por la Agencia de Estadounidense del Medicamento (FDA) descrita en: Administracion de Alimentos y Farmacos, Centro de Seguridad de Alimentos y Nutricion Aplicada, Oficina de Cosmeticos y Colores: Tftulo 21 del Codigo de Normas Federales - Normas sobre el Color de Aditivos Parte 82, Listado de colores y especificaciones enumerados de forma provisional certificados (CFR 21 Parte 82).
Proceso para producir una forma farmaceutica segun la invencion
La composicion farmaceutica de liberacion controlada segun la invencion puede producirse de un modo en sf conocido por procesos farmaceuticamente habituales tales como compresion directa, compresion de granulos secos, humedos o sinterizados y posterior redondeado, extrusion en humedo y del fundido, granulacion en humedo o peletizacion directa o por union de polvos (deposicion en capas de polvo) sobre perlas libres de principio activo o nucleos neutros (perlas) o partfculas que contienen principio activo y aplicando el recubrimiento de polfmero en un proceso de pulverizacion o por granulacion en lecho fluidizado.
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Cantidades de la capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol en relacion con el nucleo
La composicion farmaceutica de liberacion controlada segun la invencion puede caracterizarse por que la porcion polimerica a) esta presente en una cantidad de al menos el 3,0, al menos el 3,2, al menos el 3,5 % en peso calculado basandose en el peso del nucleo.
La composicion farmaceutica de liberacion controlada segun la invencion se caracteriza porque el nucleo puede ser una pella recubierta o sin recubrir que tiene un diametro promedio en el intervalo entre 100 y 5000 pm. El nucleo puede ser tambien un comprimido recubierto o sin recubrir con un tamano en al menos una direccion de 1 a 50 o 10 a 25 mm. El comprimido puede tener, por ejemplo, la forma de una bola, una esfera, un disco o un torpedo.
Nucleos pequenos tienen una gran superficie en comparacion con nucleos grandes. Asf, la cantidad de capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol en % en peso que va a pulverizarse sobre nucleos pequenos es en general superior a la cantidad necesaria para que nucleos mas grandes confieran el mismo efecto o similar. Como es diffcil de definir y medir el espesor del recubrimiento en pm, los inventores han clasificado tres tipos de nucleos con diferentes diametros promedio para definir intervalos adecuados de cantidades de la capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol en % en peso.
Una composicion farmaceutica de liberacion controlada segun la invencion puede caracterizarse por que el nucleo tiene un diametro promedio en el intervalo entre 100 y 700 pm (nucleos pequenos) y la cantidad de sustancia seca de polfmero de la porcion de polfmero a) en la capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol es del 15 al 200, 25 al 300 o 50 al 500 % en peso calculado basandose en peso del nucleo.
Una composicion farmaceutica de liberacion controlada segun la invencion puede caracterizarse por que el nucleo tiene un diametro promedio en el intervalo de por encima de 700 y hasta 1400 pm (nucleos de tamano medio) y la cantidad de sustancia seca de polfmero de la porcion de polfmero a) en la capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol es del 10 al 150, 15 al 200 o 25 al 300 % en peso calculado basandose en peso del nucleo.
Una composicion farmaceutica de liberacion controlada segun la invencion puede caracterizarse por que el nucleo tiene un diametro promedio en el intervalo de por encima de 1400 y hasta 5000 pm (nucleos grandes) y la cantidad de sustancia seca de polfmero de la porcion de polfmero a) en la capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol es del 5 al 100, 10 al 120 o 20 al 150 % en peso calculado basandose en peso del nucleo.
Uso
La composicion farmaceutica de liberacion controlada dependiente del pH segun la invencion puede usarse para reducir el riesgo de liberacion potenciada del principio activo farmaceutico incluido despues de la ingestion oral por consumo simultaneo o posterior de bebidas que contienen etanol (uso incorrecto).
Ejemplos
Farmaco modelo
Se realizan estudios usando succinato de metoprolol y clorhidrato de naloxona, como farmaco modelo.
Estudios de disolucion Se prueban pellas recubiertas segun
USP 32-NF27, Capftulo general <711>, Disolucion, durante las dos primeras horas en fluido gastrico simulado a pH 1,2 y luego en medio tamponado a pH 6,8.
Parametros de disolucion:
Clorhidrato de naloxona
Aparato: USP tipo I (cesta)
RPM: 100/min.
Temperatura: 37,5 ± 0,5 °C Volumen de disolucion: 500 ml.
Volumen de extraccion: se extraen manualmente 5 ml usando pipeta, sin reposicion de medio. Modo de deteccion: HPLC
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Succinato de metoprolol
Aparato: USP tipo II (paleta)
RPM: 100/min.
Temperatura: 37,5 ± 0,5 °C Volumen de disolucion: 900 ml.
Modo de deteccion: UV-VIS en lmea Medio de disolucion 1:
Fluido gastrico simulado pH 1,2 (Farmacopea Europea = EP)
Medio de disolucion 2:
Fluido gastrico simulado pH 1,2 (Farmacopea Europea = EP) con 40 % (v/v) de etanol Medio de disolucion 3:
Solucion salina tamponada con fosfato pH 6,8 (Farmacopea Europea = EP)
Medio de disolucion 4:
Solucion salina tamponada con fosfato pH 6,8 (Farmacopea Europea = EP) con 40 % (v/v) de etanol Porcion polimerica a): Copolimero de vinilo insoluble en agua esencialmente neutro
Se usa EUDRAGIT® NE como copolfmero de vinilo en insoluble agua esencialmente neutro (porcion polimerica a)). EUDRAGIT® NE esta compuesto por unidades polimerizadas por radicales libres de 30 % en peso de acrilato de etilo y 70 % en peso de metacrilato de metilo.
Porcion de excipiente b)
Lubricante inerte no poroso b1):
Talc Pharma: Talco con un tamano de partfcula medio determinado con difraccion laser 19,3 pm (determinados 10 pm mediante sedimentacion)
Talc Pharma M: Talco con un tamano de partfcula medio determinado con difraccion laser 10,5 pm (determinados 4,7 pm mediante sedimentacion)
Compuesto celulosico b2): Hidroxipropilmetilcelulosa
Emulsionante b3): Polisorbato 80
Preparacion de nucleos sin recubrir que comprenden el principio activo
Se cargan esferas de azucar (perlas) de 1700 - 2000 micrometros con succinato de metoprolol o clorhidrato de naloxona en un procesador de lecho fluidizado usando pulverizacion de fondo.
Clorhidrato de naloxona
Se usa polivinilpirrolidona (Kollidon® K25) como aglutinante. Se recubren 900 g de nucleos de perlas con 270 g succinato de metoprolol unido en 80 g de aglutinante (Kollidon® K25).
Succinato de metoprolol
Se usa polivinilpirrolidona (Kollidon® K25) como aglutinante. Se recubren 900 g de nucleos de perlas con 90 g de succinato de metoprolol unido en 4,5 g de aglutinante (Kollidon® K25). Adicionalmente se usan 120 g de talco y 30 g de dioxido de silicio como lubricantes sobre los nucleos.
Disposicion en capas de farmaco
Se disuelven polivinilpirrolidona (Kollidon® K25) y el principio activo en agua mientras que se agita suavemente. Se dispersan lubricantes en agua aplicando fuerzas de cizallamiento altas. La suspension de lubricante se vierte en la disolucion de polivinilpirrolidona (Kollidon® K25) aplicando agitacion suave. La agitacion continua durante todo el proceso de recubrimiento.
Recubrimiento de los nucleos con la capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol
Preparacion de la suspension de recubrimiento:
Se disuelven o dispersan el lubricante inerte no poroso, el emulsionante y el compuesto celulosico (porcion de excipiente b)) en agua aplicando fuerzas de cizallamiento altas. Se vierte la suspension de lubricante en la 5 dispersion de EUDRAGIT® NE aplicando agitacion suave. La agitacion continua durante todo el proceso de recubrimiento.
Proceso de recubrimiento:
Se recubren pellas de farmaco en capas con diferentes suspensiones de recubrimiento en un aparato de lecho fluidizado bajo condiciones apropiadas, es decir, una tasa de pulverizacion de aproximadamente 10 - 20 g / min de 10 suspension de recubrimiento por kg de nucleos y una temperatura del lecho de aproximadamente 25 - 28 °C. La presion de atomizacion fue 1,5 a 2,2 bar a un diametro de boquilla de 1,2 mm. Despues del recubrimiento, las pellas se fluidizan a aprox. 40 °C y aprox. 45 % de HR durante media hora en un procesador de lecho fluidizado. Las pellas recubiertas tienen un diametro promedio de aproximadamente 2600 - 3000 pm.
Los nucleos recubiertos resultantes que comprenden el principio activo se probaron en los medios de disolucion 15 correspondientes a pH 1,2 y/o pH 6,8 sin y con 40 % (v/v) de etanol. Los resultados se muestran en las Tablas 1-2 y 2-2. Se usaron los valores de liberacion en las cifras en negrita para el calculo del promedio aritmetico como se trato anteriormente en “Resistencia contra la influencia del etanol”.
Discusion de los ejemplos
Los Ejemplos 1 a 3 en comparacion con los Ejemplos 4 a 6 muestran la influencia del tipo de talco. El Ejemplo 20 comparativo C1 muestra que no se logra resistencia al etanol con talco solo, pero sin el compuesto celulosico (HPMC = hidroxipropilmetilcelulosa) y sin el emulsionante (Polisorbato 80). El Ejemplo comparativo C3 es sin el compuesto celulosico (HPMC). El Ejemplo comparativo C2 es sin el emulsionante (Polisorbato 80). En ambos casos no se observa resistencia al etanol. La resistencia al etanol segun la invencion se encuentra en los Ejemplos 1 a 9. Los Ejemplos 2 y 6 muestran una aceleracion inferior al 10 % en el medio con etanol.
Ejemplo N.°
1 2 3 4 5 6
Pellas de farmaco
Naloxona Naloxona Naloxona Naloxona Naloxona Naloxona
Porcion polimerica a) [% en peso / nucleo]
EUDRAGIT NE
40 30 20 40 30 20
Porcion de excipiente b)
b1) Talc Pharma [% en peso/porcion polimerica a)]
210 210 210
b1) Talc Pharma M [% en peso/porcion polimerica a)]
210 210 210
b2) HPMC [% en peso/porcion polimerica a)]
20 20 20 20 20 20
b3) Polisorbato 80 [% en peso/porcion polimerica a)]
10 10 10 10 10 10
Aumento de peso total [% en peso/nucleo]
136 102 68 136 102 68
Liberacion de activo sin / con 40 % de EtOH [v/v]
1 h (pH 1,2) 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
2 h (pH 1,2) 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 6,3 0,0 0,0 0,0 2,7 11,5 25,2
3 h (pH 6,8) 0,0 0,0 2,7 3,1 3,6 17,6 0,0 0,0 4,9 18,2 38,2 45,3
4 h (pH 6,8) 2,6 0,0 5,6 11,1 16,6 37,7 3,2 15,2 23,3 37,1 59,0 60,0
5 h (pH 6,8) 5,4 0,0 15,7 19,2 34,7 54,5 12,2 30,4 40,0 50,7 74,1 72,6
6 h (pH 6,8) 13,0 4,0 26,1 24,4 47,5 66,2 23,7 42,4 53,6 62,6 83,6 82,1
8 h (pH 6,8) 30,4 15,8 47,2 58,9 66,9 82,8 43,2 62,3 73,4 80,6 94,1 93,6
10 h (pH 6,8) 45,9 28,8 64,8 77,1 78,8 95,6 59,4 77,7 84,9 91,0 97,7 99,0
12 h (pH 6,8) 58,3 40,2 76,1 85,2 87,1 100,0 71,9 87,0 91,5 96,6 100,0 100,0
16 h (pH 6,8) 75,9 59,1 92,6 94,8 94,9 100,0 86,5 95,9 97,1 98,8 100,0 100,0
20 h (pH 6,8) 86,5 71,7 99,4 97,5 98,3 100,0 93,2 98,3 98,5 98,9 100,0 100,0
24 h (pH 6,8) 92,7 79,3 99,5 98,2 99,7 100,0 96,9 99,3 99,3 99,1 100,0 100,0
Ejemplo N.°
1 2 3 4 5 6
Promedio aritmetico (cifras en negrita)
-15,1 +7,0 + 18,4 + 17,9 + 10,2 +5,1
n para el calculo
5 5 5 5 4 4
Resistencia al etanol
si si si si si si
Ejemplo N.°
C1 7 8 9 C2 C3
Pellas de farmaco
Succinato de metoprolol Succinato de metoprolol Succinato de metoprolol Naloxona Succinato de metoprolol Naloxona
Porcion polimerica a) [% en peso / nucleo]
EUDRAGIT NE
8 10 20 20 50 12
Porcion de excipiente b)
b1) Talc Pharma [% en peso/porcion polimerica a)]
200 200 200 200
b1) Talc Pharma M [% en peso/porcion polimerica a)]
200 210
b2) HPMC [% en peso/porcion polimerica a)]
20 20 10 10
b3) Polisorbato 80 [% en peso/porcion polimerica a)]
10 10 10 10
Aumento de peso total [% en peso/nucleo]
24 33 66 64 155 38,4
Liberacion de activo sin / con 40 % de EtOH [v/v]
1 h (pH 1,2) 5,8 78,1 10,8 20,2 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
2 h (pH 1,2) 19,4 97,1 63,1 77,9 0,0 0,0 0,0 13,4 2,4 11,5 0,0 18,4
3 h (pH 6,8) 36,7 100,0 79,9 92,0 21,8 35,3 5,9 33,4 7,5 30,5 1,8 40,3
4 h (pH 6,8) 56,7 100,0 91,5 97,5 41,4 61,1 22,6 47,7 15,6 51,2 4,7 53,5
5 h (pH 6,8) 72,0 100,0 95,5 100,0 57,3 73,2 40,6 60,5 26,5 66,2 8,5 66,1
6 h (pH 6,8) 83,0 97,4 100,0 68,6 80,3 54,4 72,2 40,0 76,6 12,9 78,4
8 h (pH 6,8) 93,7 83,5 87,4 75,5 89,9 61,8 87,9 22,3 88,9
10 h (pH 6,8) 91,4 93,0 86,9 96,2 84,2 92,9 36,9 94,3
12 h (pH 6,8) 95,5 96,9 93,6 98,0 93,8 96,7 50,5 94,9
16 h (pH 6,8) 98,9 99,9 98,1 99,9 69,8 94,9
20 h (pH 6,8) 99,7 98,9 83,3 94,3
Ejemplo N.°
C1 7 8 9 C2 C3
24 h (pH 6,8)
87,2 93,2
Promedio aritmetico (cifras en negrita)
+53,1 + 12,3 + 15,2 + 19,3 +34,5 +51,8
n para el calculo
4 3 4 4 4 5
Resistencia al etanol
no si si si no no

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica de liberacion controlada, que comprende
    un nucleo, que comprende un principio activo farmaceutico,
    por la cual el nucleo se recubre por una capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol que tiene el efecto de conferir el perfil de liberacion del principio activo farmaceutico para ser resistente a la influencia del etanol bajo condiciones in vitro a pH 1,2 y/o a pH 6,8 en un medio tamponado segun la USP con la adicion de 40 % (v/v) de etanol,
    por la cual resistente a la influencia del etanol significa que el perfil de liberacion no es acelerado mas del 20 % y no es retardado mas del 20 % bajo la influencia del medio que contiene 40 % de etanol en comparacion con un perfil de liberacion determinado en el mismo medio sin etanol,
    por la cual la capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol comprende al menos 70 % en peso de una mezcla de una porcion polimerica a) y una porcion de excipiente b), donde
    la porcion polimerica a) consiste en un polfmero o copolfmero de vinilo insoluble en agua, esencialmente neutro, y
    la porcion de excipiente b) consiste en los excipientes
    b1) 100 al 250 % en peso de un lubricante inerte no poroso, b2) 1 al 35 % en peso de un compuesto celulosico,
    b3) 0,1 al 25 % en peso de un emulsionante y adicionalmente o alternativamente a b3), b4) 0,1 al 30 % en peso de un plastificante
    por la cual los excipientes de la porcion de excipiente b) se calculan cada uno en el peso seco de la porcion de polfmero a).
  2. 2. Composicion farmaceutica de liberacion controlada segun la reivindicacion 1, caracterizada por que el nucleo que comprende el principio activo farmaceutico es una pella sin recubrir.
  3. 3. Composicion farmaceutica de liberacion controlada segun la reivindicacion 1, caracterizada por que el nucleo que comprende un principio activo farmaceutico es una pella recubierta.
  4. 4. Composicion farmaceutica de liberacion controlada segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizada por que la capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol comprende hasta 20 % en peso de excipientes farmaceuticos adicionales que son diferentes de los polfmeros de la porcion polimerica a) y de los excipientes de la porcion de excipiente b).
  5. 5. Composicion farmaceutica de liberacion controlada segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que el polfmero o copolfmero de vinilo insoluble en agua, esencialmente neutro, es un copolfmero compuesto de unidades polimerizadas por radicales libres de mas del 95 hasta el 100 % en peso de esteres de alquilo C1 a C4 de acido acnlico o metacnlico y menos del 5% en peso de acido acnlico o metacnlico.
  6. 6. Una composicion farmaceutica de liberacion controlada segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que el lubricante inerte no poroso es un componente de sflice en capas, un pigmento o un compuesto de estearato.
  7. 7. Una composicion farmaceutica de liberacion controlada segun la reivindicacion 6, caracterizada por que el lubricante inerte no poroso es talco.
  8. 8. Composicion farmaceutica de liberacion controlada segun la reivindicacion 6, caracterizada por que el lubricante inerte no poroso es estearato de Ca o de Mg.
  9. 9. Composicion farmaceutica de liberacion controlada segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por que el compuesto celulosico es un derivado de celulosa soluble en agua.
  10. 10. Composicion farmaceutica de liberacion controlada segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada por que el emulsionante es un emulsionante no ionico.
  11. 11. Composicion farmaceutica de liberacion controlada segun la reivindicacion 10, caracterizada por que el detergente es derivado de polioxietileno de un ester de sorbitano o un eter de sorbitano.
  12. 12. Composicion farmaceutica de liberacion controlada segun la reivindicacion 10 u 11, caracterizada por que el detergente es un monooleato de polietoxi-sorbitano.
  13. 13. Composicion farmaceutica de liberacion controlada segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada por que esta en forma de pellas contenidas en una forma farmaceutica en multipartfculas, en forma de
    5 un comprimido, capsulas, sobres, comprimidos efervescentes o polvos reconstituibles.
  14. 14. Un proceso de preparacion de una composicion farmaceutica de liberacion controlada segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 13 recubriendo un nucleo sin recubrir o recubierto que comprende un principio activo con una capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol por un proceso de pulverizacion o por recubrimiento por pulverizacion en lecho fluidizado.
    10 15. El uso de una composicion farmaceutica de liberacion controlada segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 13
    para reducir el riesgo de liberacion potenciada o reducida del principio activo farmaceutico incluido despues de la ingestion oral por consumo simultaneo o posterior de bebidas que contienen etanol.
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